DE3153390C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Carbacyclin-Zwischenprodukte
(CB-Zwischenprodukte) zur Herstellung
von Carbacyclinanalogen der Formel X gemäß
DE-OS 31 05 588. Den Carbacyclin-Zwischenprodukten gemäß der Erfindung kommen die im Patentanspruch definierten Formeln IV und V zu.
Mit Bezug auf die vorstehend beschriebenen divalenten
Substituenten L₁ und M₆ sind die Reste R₃ und R₄ bzw. OR₁₀ und R₅
definiert als α-R i : β-R j , worin R i den Substituenten
des divalenten Teiles in der alpha-Konfiguration in
bezug auf die Ebene des C-8- bis C-12-Cyclopentanringes
und R j den Substituenten des divalenten Teiles in
der beta-Konfiguration in bezug auf die Ebene des Ringes darstellt.
Hydroxygruppe des M₆-Teiles in der alpha-Konfiguration,
z. B. wie in PGI₂, und der R₅-Substituent ist in der
beta-Konfiguration.
Von den Verbindungen, worin Y₁ cis-CH=CH-
bedeutet, werden Verbindungen, worin der M₆-Teil eine Hydroxylgruppe
in der alpha-Konfiguration enthält, als "15-epi-CB"-Zwischenprodukte
bezeichnet (Für eine Beschreibung
dieser Konvention der Nomenklatur für die Indentifizierung
der C-15 Epimeren vergleiche US-PS 40 16 184 insbesondere
die Spalten 24-27).
Demzufolge sind Carbacyclin-Zwischenprodukte mit Y₁
gleich -(CH₂)₂-, cis-CH=CH- oder -C≡C-
als "13,14-Dihydro", "cis-13" oder "13,14-Didehydro"
Verbindungen bezeichnet.
Wenn R₇ den geradkettigen Rest -C m H₂ m -CH₃ bedeutet,
worin m = 1 bis 5, werden die so
beschriebenen Verbindungen als "19,20-dinor", "20-nor",
"20-Methyl" oder "20-Ethyl" Verbindungen bezeichnet, wenn
m die Bedeutung hat von eins, zwei, vier oder fünf. Wenn
R₇ einen verzweigtkettigen Rest der Formel -C m H₂ m -CH₃ bedeutet,
werden die so beschriebenen Verbindungen als "17-,
18-, 19- oder 20-Alkyl" oder "17,17-, 17,18-, 17,19-, 17,20-,
18,18-, 18,19-, 18,20-, 19,19- oder 19,20-Dialkyl"-Verbindungen
bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von 4 oder 5
und der unverzweigte Teil der Kette wenigstens n-Butyl ist,
z. B. werden "17,20-Dimethyl" Verbindungen beschrieben, wenn
m die Bedeutung hat von 5-(1-Methylpentyl).
Wenn wenigstens einer der Reste R₃ und R₄ nicht
Wasserstoff bedeutet,
werden die
"16-Methyl" (einer und nur einer der Reste R₃ und R₄ bedeutet
Methyl), "16,16-Dimethyl" (R₃ und R₄ bedeuten beide
Methyl), "16-Fluor" (R₃ oder R₄ bedeutet Fluor), "16,16-Difluor"
(R₃ und R₄ bedeuten beide Fluor) Verbindungen beschrieben.
In jenen Verbindungen, worin R₃ und R₄ verschieden
sind, enthalten die so dargestellten Carbacyclin-Zwischenprodukte
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend
sind zwei epimere Konfigurationen möglich: "(16S)" und
"(16R)". Ferner wird in dieser Erfindung das C-16 Epimerengemisch
"(16RS)" beschrieben.
Die aus den erfindungsgemäßen Carbacyclin-Zwischenprodukten
herstellbaren Carbacyclin-Analogen der Formel X gemäß DE-OS 31 05 588 besitzen
gewisse Prostacyclin-ähnliche pharmakologische Wirkungen
und werden folglich
als Mittel bei der Untersuchung,
Verhinderung, Kontrolle und Behandlung von Krankheiten und
anderen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugern,
speziell beim Menschen, wertvollen Nutztieren, Haustieren,
Tieren in zoologischen Gärten und bei Laboratoriums-Tieren
(z. B. Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen) verwendet. Im speziellen
gelangen die Verbindungen der Formel X als
anti-thrombische Mittel, anti-Geschwürmittel und anti-Asthmamittel
zum Einsatz (vgl. hierzu DE-OS 31 05 588).
Am meisten bevorzugt im Hinblick auf die biologische Leistungsfähigkeit
der daraus herstellbaren CBA₂-Analogen der Formel X sind solche Carbacyclin-Zwischenprodukte, welche die gleiche
C-5 isomere Konfiguration aufweisen wie CBA₂ selbst.
Die Schutzgruppen innerhalb des Bereiches von R₁₀
sind irgendwelche Gruppen, welche ein Hydroxywasserstoffatom
ersetzen und weder angegriffen werden noch
mit den Reagenzien, welche hierin zu den Transformationen
an einer Hydroxygruppe verwendet werden, reaktiv sind. Die Schutzgruppen
werden anschließend mittels saurer Hydrolyse durch
Wasserstoff bei der Herstellung der Carbacyclin-Analogen der Formel X ersetzt.
Verschiedene solche Schutzgruppen sind im
Stand der Technik bekannt, z. B. Tetrahydropyranyl und substituiertes
Tetrahydropyranyl. Man vergleiche beispielsweise
E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation
Conferences on Chemical Research, XII Organic, Synthesis,
Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche als dienlich
befunden wurden, umfassen:
(a) Tetrahydropyranyl;
(b) Tetrahydrofuranyl;
(c) eine Gruppe der Formel -C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₃)(R₁₄), worin R₁₁ die Bedeutung hat von Alkyl von eins bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl von 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit eins bis drei Alkylresten mit eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen,
R₁₂ und R₁₃ haben die Bedeutung von Alkyl von eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit eins, zwei oder drei Alkylresten mit eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder, wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen sind zu -(CH₂) a - oder wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen worden sind zu -(CH₂) b -O-(CH₂) c , worin a 3, 4 oder 5 bedeutet und b bedeutet 1, 2 oder 3, und c bedeutet 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß b plus c 2, 3 oder 4 ergibt, mit der weiteren Maßgabe, daß R₁₂ und R₁₃ gleich oder verschieden sein können, und
R₁₄ die Bedeutung von Wasserstoff oder Phenyl hat; und
(d) Silylgruppen entsprechend dem Rest R₂₈, wie er hierin im folgenden noch beschrieben wird.
(a) Tetrahydropyranyl;
(b) Tetrahydrofuranyl;
(c) eine Gruppe der Formel -C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₃)(R₁₄), worin R₁₁ die Bedeutung hat von Alkyl von eins bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl von 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit eins bis drei Alkylresten mit eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen,
R₁₂ und R₁₃ haben die Bedeutung von Alkyl von eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit eins, zwei oder drei Alkylresten mit eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder, wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen sind zu -(CH₂) a - oder wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen worden sind zu -(CH₂) b -O-(CH₂) c , worin a 3, 4 oder 5 bedeutet und b bedeutet 1, 2 oder 3, und c bedeutet 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß b plus c 2, 3 oder 4 ergibt, mit der weiteren Maßgabe, daß R₁₂ und R₁₃ gleich oder verschieden sein können, und
R₁₄ die Bedeutung von Wasserstoff oder Phenyl hat; und
(d) Silylgruppen entsprechend dem Rest R₂₈, wie er hierin im folgenden noch beschrieben wird.
Wenn die Schutzgruppe R₁₀ die Bedeutung hat von
Tetrahydropyranyl, so wird hierin das Tetrahydropyranyl-Ether-Derivat
von irgendwelchen Hydroxyteilen der CBA-Zwischenprodukte
erhalten durch Reaktion der Hydroxy-enthaltenden
Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten
Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, in der Gegenwart
von einem sauren Kondensationsmittel, wie etwa p-Toluolsulfonsäure
oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird
in einem großen stöchiometrischen Überschuß verwendet,
vorzugsweise in der 4- bis 100fachen stöchiometrischen
Menge. Die Reaktion ist normalerweise in weniger
als einer Stunde bei einer Temperatur von 20-50°C beendet.
Wenn die Schutzgruppe Tetrahydrofuranyl ist, wird
2,3-Dihydrofuran, wie es in obigem Abschnitt beschrieben
ist, anstelle von 2,3-Dihydropropan verwendet.
Wenn die Schutzgruppe einen Rest der Formel -C(OR₁₁)
(R₁₂)-CH(R₁₃) (R₁₄) bedeutet, worin R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ vorstehend
definiert sind, wird ein Vinylether oder eine
ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung verwendet,
z. B. 1-Cyclohexan-1-yl-methyl-ether oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2 H-pyran.
Siehe beispielsweise C. B. Reese,
et al., J. American Chemical Society 89, 3366 (1967). Die
Reaktionsbedingungen für solche Vinylether und ungesättigten
Verbindungen sind ähnlich, wie jene für das oben genannte
Dihydropyran.
R₂₈ hat die Bedeutung einer Silylschutzgruppe
der Formel -Si(G₁)₃. In einigen Fällen sind solche Silylierungen
allgemein, indem sie alle Hydroxylgruppen in einem
Molekül silylieren, währenddem sie in anderen Fällen selektiv
sind, indem sie eine oder mehrere Hydroxylgruppen silylieren
und wenigstens eine weitere Hydroxylgruppe unberührt
bleibt. Für irgendeine dieser Silylierungen umfassen
die Silylgruppen innerhalb des Bereiches von -Si(G₁)₃: Trimethylsilyl,
Dimethylphenylsilyl, Triphenylsilyl, t-Butyl-dimethylsilyl
oder Methylphenylbenzylsilyl. Mit Bezug auf
den Rest G₁ sind Beispiele von Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl,
Isobutyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Pentyl.
Beispiele von Aralkyl sind Benzyl, Phenetyhl, α-Phenylethyl,
3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl und 2-(α-Naphthyl)ethyl.
Beispiele von Phenyl, welches mit Halogen
oder Alkyl substituiert ist, sind p-Chlorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Tolyl,
2,4-Dichlorphenyl, p-tert-Butylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl
und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.
Diese Silylgruppen sind im Stand der Technik bekannt.
Siehe beispielsweise Pierce "Silylation of Organic
Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Ill. (1968).
Wenn mit den silylierten Produkten in den folgenden Abschnitten
beabsichtigt ist, sie einer chromatographischen
Reinigung zu unterwerfen, dann soll die Verwendung von
Silylgruppen vermieden werden, von denen bekannt ist, daß
sie bei der Chromatographie unstabil sind (z. B. Trimethylsilyl).
Ferner werden, wenn Silylgruppen selektiv eingeführt werden
sollen, solche Silylierungsmittel verwendet, welche
leicht erhältlich sind und dafür bekannt sind, daß sie bei
der selektiven Silylierung verwendet werden können. Beispielsweise
werden t-Butyldimethylsilyl-Gruppen verwendet,
wenn eine selektive Einführung erforderlich ist. Ferner werden,
wenn Silylgruppen in der Gegenwart
von Schutzgruppen entsprechend dem Rest R₁₀ oder
Acylschutzgruppen selektiv hydrolysiert werden, solche Silylgruppen verwendet, welche
leicht erhältlich sind und von denen bekannt ist, daß sie
mit Tetra-n-butylammonium-fluorid leicht hydrolysierbar sind.
Eine speziell nützliche Silylgruppe für diesen Zweck ist
t-Butyldimethylsilyl, weil andere Silylgruppen (z. B. Trimethylsilyl)
nicht verwendet werden, wenn eine selektive Einführung
und/oder Hydrolyse erforderlich ist.
Die Schutzgruppen, wie sie durch den Rest R₁₀ definiert
sind, werden andererseits durch milde, saure
Hydrolyse entfernt. Beispielsweise wird durch die Reaktion mit (1) Chlorwasserstoffsäure
in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wäßriger Zitronensäure
oder wäßriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen
unterhalb 55°C die Hydrolyse der Schutzgruppe
erreicht.
Bedeutet R₃₂ eine Hydroxyl-Wasserstoff ersetzende Gruppe, kann es
sich hierbei um eine
Acylschutzgruppe R₉ eine sauer hydrolysierbare
Schutzgruppe entsprechend R₁₀, eine Silylschutzgruppe
entsprechend R₂₈, oder eine Arylmethyl-Hydroxy-Wasserstoff
ersetzende Gruppe R₃₄ handeln.
Acyl-Schutzgruppen R₉ umfassen:
(a) Benzoyl;
(b) Benzoyl, substituiert mit einem bis 5 Alkyl-Resten mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl von 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sind;
(c) Benzoyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl von 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen;
(d) Naphthoyl;
(e) Naphthoyl, substituiert mit einem bis einschließlich 9 Alkylresten mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl von 7 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten an einem der beiden verbundenen aromatischen Ringe anders sind als Alkyl, und daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten an einem der beiden miteinander verbundenen Ringe 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind; oder
(f) Alkanoyl von 2 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatome.
(a) Benzoyl;
(b) Benzoyl, substituiert mit einem bis 5 Alkyl-Resten mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl von 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sind;
(c) Benzoyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl von 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen;
(d) Naphthoyl;
(e) Naphthoyl, substituiert mit einem bis einschließlich 9 Alkylresten mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl von 7 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten an einem der beiden verbundenen aromatischen Ringe anders sind als Alkyl, und daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten an einem der beiden miteinander verbundenen Ringe 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind; oder
(f) Alkanoyl von 2 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatome.
Hierin werden bei der Herstellung dieser Acyl-Derivate
aus einer Hydroxy-enthaltenden Verbindung Verfahren
verwendet, welche im Stand der Technik allgemein bekannt
sind. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der
Formel R₉OH, worin R₉ weiter oben definiert ist (z. B. Benzoesäure)
mit der Hydroxy-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart
eines Dehydratisierungsmittels, z. B. p-Toluolsulfonyl-chlorid
oder Dicyclohexylcarbodiimid, zur Reaktion gebracht;
oder alternativ hierzu wird ein Anhydrid der aromatischen
Säure der Formel (R₉)OH, z. B. Benzoesäure-anhydrid,
verwendet.
Vorzugsweise erfolgt jedoch das im obigen Abschnitt
beschriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten Acylhalogenids,
z. B. R₉Hal, worin Hal die Bedeutung von Chlor,
Brom oder Iod hat. Zum Beispiel wird Benzoyl-chlorid
mit der Hydroxyl-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart
eines Wasserstoff-Chlorid-Bindemittels, z. B. ein tertiäres
Amin wie etwa Pyridin oder Triethylamin umgesetzt. Die
Reaktion wird ausgeführt unter einer Vielzahl von Bedingungen,
unter Verwendung von Verfahren, welche im Stand der Technik
Technik allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde
Bedingungen verwendet: eine Temperatur von 0-60°C in Kontaktbringen
des Reaktanten in einem flüssigen Medium (z. B in einem
Überschuß an Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel
wie etwa Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel
wird entweder in der stöchiometrischen Menge oder in
einem wesentlichen stöchiometrischen Überschuß verwendet.
Als Beispiele des Restes R₉ sind die folgenden Verbindungen
als Säuren (R₉OH), (R₉)₂O oder Acylchloride
(R₉Cl) erhältlich:
Benzoyl, substituiertes Benzoyl, z. B.
(2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Ethylbenzoyl,
(2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl,
2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl,
2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl,
Phenyl(2-, 3- oder 4-)toluyl, (2-, 3- oder 4-)Phenethylbenzoyl,
(2-, 3- oder 4-)Nitrobenzyol, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)Dinitrobenzoyl,
2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl,
2-Nitro-6-phenylethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethylbenzoyl,
2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-Nitrol-2-phenethylbenzoyl;
mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl
oder Terephthaloyl; 1- oder 2-naphthoyl; substituiertes
Naphthoyl, z. B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-1-naphthoyl,
(2- oder 4-)Ethyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl,
4,5-Dimethyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl,
8-Benzyl-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)Nitro-1-naphthoyl,
4,5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl,
4-Ethyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl
und Acetyl.
Es können dafür Benzoyl-chlorid, 4-Nitro-benzoyl-chlorid
oder 3,5-Dinitrobenzoyl-chlorid verwendet
werden, z. B. R₉Cl-Verbindungen, entsprechend den obigen R₉-Gruppen.
Falls das Acyl-chlorid nicht erhältlich ist, wird
es aus der entsprechenden Säure und Phosphor-Pentachlorid
hergestellt, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Es ist
bevorzugt, daß der R₉OH, (R₉)₂O oder R₉Cl Reaktant nicht
große hindernde Substituenten hat, z. B. tert-Butyl an beiden
der Ring-Kohlenstoffatome, welche benachbart sind zur
Carbonyl-verbundenen Seite.
Die Acyl-Schutzgruppen, entsprechend dem Rest R₉,
werden durch Desacylierung entfernt. Alkalimetallcarbonat
oder -hydroxid werden bei umgebender
Temperatur für diesen Zweck wirksam verwendet. Beispielsweise wird vorteilhaft
Kaliumcarbonat oder -hydroxyd in wäßrigem Methanol
bei einer Temperatur von etwa 25°C verwendet.
R₃₄ ist definiert als irgendeine Arylmethyl-Gruppe,
welche in den CB-Zwischenprodukten
bei der Herstellung der verschiedenen CBA-Analogen den Hydroxywasserstoff ersetzt.
Diese Gruppe wird anschließend
bei der Herstellung der entsprechenden CB-Analogen durch Wasserstoff ersetzt.
Diese Gruppe ist bei den verschiedenen
Reaktionen, welchen die R₃₄-enthaltenden Verbindungen
ausgesetzt werden, und wobei dieser Rest eingeführt und anschließend
durch Hydrogenolyse unter Bedingungen entfernt wird,
welche im wesentlichen quantitative Ausbeuten an
gewünschten Produkten ergeben, stabil.
Beispiele von Arylmethyl Hydroxy-Wasserstoff ersetzende
Gruppen sind
(a) Benzyl;
(b) Benzyl, substituiert durch einen bis 5 Alkyl-Reste mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind;
(c) Benzhydryl;
(d) Benzhydryl, substituiert durch einen bis 10 Alkylreste mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten an jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sind;
(e) Trityl;
(f) Trityl, substituiert durch einen bis 15 Alkylreste mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten in jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sind.
(a) Benzyl;
(b) Benzyl, substituiert durch einen bis 5 Alkyl-Reste mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind;
(c) Benzhydryl;
(d) Benzhydryl, substituiert durch einen bis 10 Alkylreste mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten an jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sind;
(e) Trityl;
(f) Trityl, substituiert durch einen bis 15 Alkylreste mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten in jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sind.
Die Einführung solcher Ether-Verknüpfungen an die
Hydroxy-enthaltenden Verbindungen hierin, speziell der Benzyl-
oder substituierte Benzyl-Ether, erfolgt mittels Verfahren,
welche im Stand der Technik bekannt sind, z. B.
durch die Reaktion der Hydroxy-enthaltenden Verbindung mit
dem Benzyl- oder substituierten Benzyl-Halogenid (Chlor,
Brom oder Iod), entsprechend dem gewünschten Ether. Diese
Reaktion erfolgt in der Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels
(z. B. Silberoxid). Das Gemisch wird gerührt
und auf eine Temperatur von 50-80°C erwärmt. Reaktionszeiten
von 4 bis 20 Stunden sind gewöhnlich genügend.
Die hierin enthaltenen Formelschemata beschreiben
Verfahren, nach denen die neuen CB-Zwischenprodukte
hergestellt werden.
In den Formelschemata haben die
Symbole n, L₁, M₆, R₇, R₁₀,
R₁₆, R₁₈, R₃₂ und Y₁ die
angegebenen Bedeutungen.
R₄₇ ist C₁- bis
C₄-Alkyl oder zusammen mit R₁₆ -CH₂-.
Ac bedeutet Acetyl.
Mit Bezug auf das beigefügte Formelschema wird ein Verfahren zur
Verfügung gestellt, wobei das bekannte bicyclische Lacton
der Formel XXI in das Carbacyclin-Zwischenprodukt
der Formel XXV umgewandelt wird, welches nützlich ist bei der Herstellung
von CB-Analogen der Formel X, worin R₁₇ Alkyl
bedeutet oder R₁₆ und R₁₇ zusammengenommen Methano
oder eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9 bedeuten. Mit
Bezug auf Formelschema A wird die Verbindung der Formel XXI
in die Verbindung der Formel XXII durch Behandlung
mit dem Anion von Dimethyl-methylphosphonat umgewandelt. Verfahren
für eine solche Reaktion sind im Stand der Technik bekannt.
Vergleiche z. B. Dauben, W. G., et al., JACS, 97 : 4973 (1975),
worin eine Reaktion dieses Typus beschrieben wird.
Das Lactol der Formel XXII wird in das Diketon der
Formel XXIII mittels Oxidationsverfahren umgewandelt, welche
im Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel wird das
Collins-Reagens oder das Jones-Reagens bei dieser oxidativen
Umwandlung verwendet.
Das Diketon der Formel XXIII wird
mittels einer intramolekularen
Horner-Emmons-Reaktion in die Verbindung der Formel XXIV cyclisiert. Die chemische Methodologie für
analoge Umwandlungen ist im Stand der Technik bekannt. Vergleiche
z. B. Piers, E., et al., Tetrahedron Letters, 3279
(1979) und Clark, R. D., et al., Synthetic Communications
5 : 1 (1975).
Die Verbindung der Formel XXIV wird durch Behandlung mit Lithium-dialkyl-cuprat in
die neue Verbindung der Formel XXV umgewandelt, worin R₁₆ = H und
R₄₇ Alkyl bedeutet.
Das Lithium-dialkyl-cuprat wird
mit herkömmlichen Mitteln, z. B. durch Reaktion von
wasserfreiem Kupfer-Iodid in Diethylether mit einem Alkyllithium
in Diethylether hergestellt und wird anschließend mit den
Verbindungen der Formel XXIV zur Reaktion gebracht, beispielsweise
in Diethylether.
Die Verbindung der Formel XXIV wird mit einem der beiden folgenden Verfahren in die neue Verbindung
der Formel XXV umgewandelt, worin R₁₆ und R₄₇ zusammengenommen
Methylen (-CH₂-) bedeuten.
Beim ersten Verfahren wird die Verbindung
der Formel XXV durch Behandlung der Verbindung
der Formel XXIV mit dem Anion von Trimethyloxosulfonium-iodid
hergestellt. Siehe dazu beispielsweise E. J. Corey, et al.,
JACS 87 : 1353 (1965). Bei diesem Verfahren wird das Anion
durch die Behandlung von Trimethyloxosulfonium-iodid
mit Natriumhydrid bequem hergestellt.
Beim zweiten Verfahren wird die Verbindung der Formel
XXIV in die Verbindung der Formel XXV übergeführt, worin R₁₆
und R₄₇ zusammengenommen Methylen bedeuten, wobei zuerst die
Verbindung der Formel XXIV in die entsprechende Hydroxymethyl-Verbindung
der Formel XXVI übergeführt wird mittels photochemischer
Addition von Methanol (siehe z. B. G. L. Bundy,
Tetr. Lett. 1957, 1975), wonach die resultierende Hydroxymethylverbindung
mit einem Überschuß (beispielsweise zwei
Equivalente) an p-Toluolsulfonyl-chlorid in einer tertiären
Aminbase behandelt wird, um das entsprechende Tosylat der
Formel XXVII zu ergeben, und schlußendlich wird das resultierende
Tosylat der Formel XXVII mit einer Base (z. B.
Kalium-t-butoxid) behandelt, um die Cyclopropylverbindung
der Formel XXV zu ergeben.
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen CB-Zwischenprodukte zu DB-Analogen der Formel X ergibt sich aus der DE-OS 31 05 588 z. B. Formelschemata B ff. Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher veranschaulichen.
A. Zu einer gerührten Lösung von 19 ml (170 mMol)
Dimethyl-methylphosphonat und 600 ml trockenem Tetrahydrofuran
bei einer Temperatur von -78°C und unter einer Argonatmosphäre
wurden tropfenweise während 5 Min. 110 ml (172 mMol)
einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben.
Die resultierende Lösung wurde während 30 Min. bei
einer Temperatur von -78°C gerührt, mit 25,4 g 3α,5α-Dihy
droxy-2β-(3α-hydroxy-trans-1-octenyl)-1α-cyclopentan-essigsäure-lacton-bis(tetrahydropyranyl)ether
in 100 ml trockenem
Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde versetzt
und während einer Stunde bei einer Temperatur von
-78°C und während vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion wurde anschließend mittels Zugabe
von 10 ml Eisessig abgeschreckt, mit 700 ml Kochsalzlösung verdünnt
und mit Diethylether (3 × 700 ml) extrahiert. Die vereinigten
etherischen Schichten wurden mit 200 ml Bicarbonat
und 500 ml Kochsalzlösung gewaschen und wurden anschließend
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem
Druck eingeengt, um 37 g der Verbindung der Formel
XXII als öligen, weißen Festkörper zu ergeben: 3-Dimethyl-
phosphonomethyl-3-hydroxy-2-oxy-7α-tetrahydropyran-2-yloxy-
6β[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl]-bicyclo[3,3,0]oc-tan.
Die Kristallisation des Rohproduktes aus
Hexan und Ether ergab 22,1 g des gereinigten Produktes der
Formel XXII. Silicagel DC. Rf = 0,22 in Ethylacetat. Der
Schmelzbereich betrug 89-93°C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet
bei 3,72 (Doublett, J=11 Hz) und 3,83 (Doublett,
J=11 Hz)δ. Charakteristische Infrarot-Adsorptionsbanden sind
3340, 1250, 1185, 1130, 1075 und 1030 cm-1.
B. Zu einer Lösung von 10,0 g des Produktes aus
Teil A in 75 ml Aceton und unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre
bei einer Temperatur von -10°C wurden während
30 Minuten 9,0 ml an Jones-Reagenz hinzugegeben. Die resultierende
Suspension wurde während 30 Min. bei einer Temperatur
von -10°C gerührt und anschließend mit 4 ml 2-Propanol
abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden vom grünen
Rückstand abdekantiert und der größte Teil des Acetons wurde
unter einem reduzierten Druck entfernt. Das Aceton-Konzentrat
wurde anschließend in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter,
wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend
mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter reduziertem
Druck ergab 8,2 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descar
boxy-6-desbutyl-6-dimethylphosphonomethyl-6-keto-PGE₁-11,15-bis(tetr-ahydropyranylether).
Die Chromatographie des Produktes
der Formel XXIII an 600 g Silicagel, wobei mit 20% Aceton
in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,95 g des reinen
Produktes der Formel XXIII. Silicagel DC. Rf (in 20%
Aceton in Methylenchlorid) = 0,22. Charakteristische NMR-Absorptionen
wurden beobachtet bei 3,14 (Doublett, J = 23 Hz)
und 3,80 (Doublett, J = 11 Hz), 5,4-5,8 (m)δ. Charakteristische
Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745,
1715, 1260, 1200, 1185, 1130, 1030, 970, 870 cm-1.
C. Eine Suspension von 5,37 g des Produktes aus Beispiel
1, Teil B, 1,33 g wasserfreies Kaliumcarbonat und
5,37 g 18-Kronen-6-ether in 200 ml Toluol wurde auf eine
Temperatur von 75°C während sechs Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre
erwärmt, anschließend auf eine
Temperatur von 0°C abgekühlt und mit 200 ml Kochsalzlösung,
200 ml eines 3 : 1-Wasser : Kochsalz-Lösungsgemisches und 200 ml
Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Der Großteil der Lösungsmittel wurde
unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde
durch 50 g Silicagel filtriert, wobei mit 250 ml Ethylacetat
eluiert wurde und wobei man 3,9 g des Produktes der
Formel XXIV erhielt: 3-Oxo-7α-tetrahydropyranyl-2-yloxy-
6β [(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yl-trans-1′-octenyl]bicyclo
[3,3,0]oct-1-en. Das rohe Produkt wurde
an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 60 : 40 Hexan : Ethylacetat eluiert
wurde, um 2,39 g des reinen Titelproduktes zu ergeben.
Silicagel DC. Rf = 0,22 in 60 : 40 Hexan : Ethylacetat. NMR-Absorptionen
wurden beobachtet bei 5,18-5,86 (m) und 5,94
(breites Singlett)δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet
bei 1710 und 1632 cm-1.
Gemäß dem Verfahren a), aber unter Verwendung
verschiedener 3α,5α-Hydroxy-2-substituierten-1α-cyclopentan-essigsäure-δ-lactone
der Formel XXI, wurden
verschiedene Verbindungen der Formel
XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung eins hat.
Ferner wurden gemäß Verfahren a),
aber unter Verwendung verschiedener 3α,5α-Dihydroxy-2-substituierten
1α-cyclopentan-propionsäure-δ-lactone
der Formel XXI, verschiedene Verbindungen
der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung
zwei hat.
Ferner wurden gemäß dem Verfahren a),
aber unter Verwendung verschiedener 5α-Hydroxy-2-substituierten-1α-cyclopentalkanon-säure-lactone
der
Formel XXI, Verbindungen der Formel XXIV
mit R₁₈ gleich Wasserstoff hergestellt. Schlußendlich
wurden gemäß dem Verfahren a), aber unter Verwendung
verschiedener 3α-Hydroxymethyl-5α-hydroxy-2-substituierten-1α-cyclopentanalkanonsäure-lactone
der Formel
XXI, verschiedene Verbindungen der Formel XXIV
mit R₁₈ gleich -CH₂OR₁₀ hergestellt.
A. Eine Lösung von 2,05 ml (18,9 mMol) Dimethylmethylphosphonat
und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran wurde
bei einer Temperatur von -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre
gerührt und tropfenweise mit 11,8 ml (18,9 mMol) einer
1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt.
Nach dem Rühren während 30 Min. bei einer Temperatur von
-78°C wurde das resultierende Gemisch tropfenweise während
25 Min. mit 4,25 g 3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-hydroxy-trans-1-
octenyl)-1α-cyclopentan-propionsäure-δ-lacton-11,15-bis
(tetrahydropyranyl-ether) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran
versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend
während einer Stunde bei einer Temperatur von -78°C gerührt.
Die Lösung wurde anschließend bei umgebender Temperatur
während zwei Stunden gerührt und mittels
Zugabe von 1,2 ml Essigsäure abgeschreckt. Das Gemisch wurde anschließend
zu 250 ml Kochsalzlösung und 200 ml Diethylether gegeben.
Die wäßrige und die organische Schicht wurden anschließend
getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal
mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden
anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 5,6 g
der rohen Verbindung der Formel XXII als ein Öl zu ergeben:
3-(Dimethylphosphonomethyl)-3-hydroxy-2-oxa-8α-tetra
hydropyran-2-yl-oxy-7β[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl]-bicyclo[4,3,0]no-nan.
Die Chromatographie
an Silicagel, wobei mit 4 : 1 Ethylacetat : Aceton eluiert wurde,
ergab 4,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII.
Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei
5,15-5,65 (Multiplet)δ. Silicagel DC. Rf = 0,34 in 4 : 1
Ethylacetat : Aceton. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden
wurden beobachtet bei 3350, 1235 und 1030 cm-1.
B. Eine Suspension von 3,42 g Chromtrioxid und 80 ml
Methylenchlorid wurde mit 5,8 ml Pyridin behandelt, bei umgebender
Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während
30 Min. gerührt und mit 3 Schöpflöffeln trockener Diatomeenerde
versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend
mit 3,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 8 ml trockenem
Dichlormethan behandelt, während 30 Min. bei umgebender
Temperatur unter Stickstoff gerührt, durch 30 g Silicagel
filtriert (eluiert wurde mit 200 ml Ethylacetat und Aceton,
2 : 1) und unter reduzierten Druck eingeengt. Die Chromatographie
des Rückstandes (3,73 g) an 120 g Silicagel, wobei
mit Ethylacetat und Aceton (4 : 1) eluiert wurde, ergab 2,07 g
des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy-5-despropyl-6-
dimethylphosphonomethyl-5-keto-PGE₁-11,15-bis(tetrahydropyranylether-).
Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden
wurden bei 1740 und 1715 cm-1 beobachtet.
Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet
bei 3,1 (Doublett, J = 23 Hz) und 3,8 (Doublett, J = 11 Hz)δ.
C. Eine Suspension von 12 mg von 50% Natriumhydrid
in Mineralöl und 3 ml Diglyme wurde bei einer Temperatur
von 0°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Suspension
wurde anschließend mit 150 mg des Produktes aus Teil B in
3 ml Diglyme behandelt. Nach einer Stunde wurde das Kühlbad
entfernt und die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Temperatur
unter Argon gerührt. Nach einer Gesamtzeit von 20
Stunden seit der Hinzugabe des Reaktanten der Formel XXIII,
wurde die resultierende Lösung zu 30 ml Wasser hinzugegeben
und mit 90 ml Diethylether extrahiert. Der etherische
Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem
Druck zu einem braunen Öl (110 mg) eingeengt und an 10 g Silicagel
chromatographiert, wobei mit Hexan und Ethylacetat
(1 : 1) eluiert wurde. Entsprechend wurden 15 mg der Verbindung
der Formel XXIV hergestellt: 3-Oxo-8α-tetrahydropyran-
2-yloxy-7b-[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl]bicyclo[4,3,0]no-n-1-en.
NMR-Absorptionen wurden beobachtet
bei 4,7 (breites Singlett) und 5,3-6,0 (Multiplett)δ.
Eine IR-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 1670 cm-1.
Alternativ hierzu wurde die obige Verbindung der
Formel XXIV wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 150 mg des Produktes aus Teil B und
5 ml trockenes Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von 0°C
unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit
0,5 ml von 0,52 M Kaliumhydrid und 18-Kronen-6-ether (Aldrich
Chemical Co. Catalog Handbook of Fine Chemicals 1979-1980,
Milwaukee, Wisconsin, Seite 133; Pedersen, J. C., JACS 92 : 386
(1970)) in Tetrahydrofuran (hergestellt aus 800 mg Kaliumhydrid
und 1,0 g 18-Kronen-6-ether in 8,7 ml trockenem
Tetrahydrofuran versetzt. Nach dem Rühren während einer Stunden bei
einer Temperatur von 0°C unter Argon wurde das Gemisch
mit 30 ml Wasser versetzt, mit 90 ml Diethylether
extrahiert und der etherische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
unter reduziertem Druck eingeengt und an 9 g Silicagel chromatographiert,
wobei mit Ethylacetat und Hexan eluiert wurde.
Dabei wurde das Produkt (40 mg) der Formel XXIV erhalten. Silicagel
DC. Rf = 0,30 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1).
Eine Suspension von 2,70 g wasserfreiem Kupferiodid
wurde in 100 ml wasserfreiem Diethylether bei einer
Temperatur von -20°C unter einer Argonatmosphäre gerührt und
tropfenweise mit 20,0 ml einer 1,4 M etherischen
Lösung von Methyllithium versetzt. Die resultierende Lösung wurde
anschließend während 15 Min. bei einer Temperatur von -20°C
gerührt und während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von
-20°C mit einer Lösung von 2,00 g des gemäß Verfahren a) C. erhaltenen
Produkts der Formel XXIV in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt.
Das Rühren wurde während weiteren 1,5 Stunden bei einer Temperatur
von -20°C fortgeführt und das resultierende Gemisch
wurde in 200 ml 1 M wäßriges Ammoniumchlorid gegeben. Die
wäßrige und die organische Schicht wurden anschließend
getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether
(400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden anschließend mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem
Druck eingeengt, um 2,4 g des erfindungsgemäßen CB-Zwischenproduktes als ein
schwach grünes Öl zu ergeben. Die Chromatographie an 25 g
Silicagel, wobei mit Hexan in Ethylacetat (3 : 1) eluiert
wurde, ergab 2,0 g des Titelproduktes als ein farbloses Öl.
Charakteristische NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet
bei 1,18, 3,20-4,43, 4,70 und 5,2-5,9δ. Charakteristische
Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei
1745, 1665, 1200, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 980 und 870 cm-₁.
Silicagel DC. Rf = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3).
Mittels Verfahren (z. B. GB-PS 20 13 661, 20 14 143 und 20 17 699 oder gemäß den Beispielen der DE-OS 31 05 588)
wurden verschiedene neue CB-Zwischenprodukte
der Formel XXV in 9β-Methyl-CBA₂-Verbindungen
oder CBA₁-Verbindungen übergeführt.
Claims (1)
- Carbacyclin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV und V worin
n 1 oder 2 bedeutet;
L₁ bedeutet α-R₃ : β-R₄, α-R₄ : β-R₃, oder ein Gemisch von α-R₃ : β-R₄ und α-R₄ : β-R₃, wobei R₃ und R₄ die Bedeutung haben von Wasserstoff, Methyl oder Fluor und gleich oder verschieden sind, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
M₆ bedeutet α-OR₁₀ : β-R₅ oder α-R₅ : β-OR₁₀, wobei R₅ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R₁₀ eine sauer hydrolysierbare Schutzgruppe ist,
R₇ hat die Bedeutung von -C m H₂ m -CH₃, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
R₁₆ bedeutet Wasserstoff oder zusammen mit R₄₇ -CH₂-;
R₁₈ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR₁₀ oder -CH₂OR₁₀, worin R₁₀ eine sauer hydrolysierbare Schutzgruppe ist;
R₃₂ bedeutet Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Wasserstoff ersetzende Gruppe;
R₄₇ bedeutet
(1) C₁- bis C₄-Alkyl oder
(2) -CH₂OH
und
Y₁ die Bedeutung von trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C≡C- hat.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US06/125,608 US4338457A (en) | 1980-02-28 | 1980-02-28 | Composition and process |
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Publications (1)
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| US4487960A (en) * | 1982-04-19 | 1984-12-11 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
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