DE3105588C2

DE3105588C2 -

Info

Publication number: DE3105588C2
Application number: DE3105588A
Authority: DE
Inventors: Paul Adrian Portage Mich. Us Aristoff; Robert Charles Kalamazoo Mich. Us Kelly; Norman Allan Galesburg Mich. Us Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-02-28
Filing date: 1981-02-16
Publication date: 1989-04-13
Also published as: SE8504617L; AU567392B2; AU6660681A; JPH048427B2; AU3820885A; IL61936A0; FR2484413B1; DE3105588A1; SE8504615D0; DE3153460C2; SE8504616D0; GB2070596A; CH655308A5; SE453594B; SE8504618L; IT1144901B; NL8100959A; IL61936A; FR2484413A1; IT8120019A0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen und neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Außerdem werden neue Methoden zur Verfügung gestellt, mit welchen gewisse dieser neuen Verbindungen verwendet werden für pharmazeutisch wertvolle Zwecke.

Die vorliegende Erfindung betrifft spezifisch neue Analoga von Prostacyclin oder PGI₂. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Analoge von Carbacyclin, modifiziert an der C-5- oder C-9-Stellung, z. B C-5 inter-Phenylen-Analoga von Carbacyclin, 5-Fluor-Analoga von Carbacyclin und 9β-Alkyl-Analoga von Carbacyclin.

Prostacyclin ist eine endogen hergestellte Verbindung in Säugern und ist strukturell biosynthetisch verwandt mit den Prostaglandinen (PG′s). Im speziellen weist Prostacyclin die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung der Formel I auf, wenn die C-5,6-Stellungen ungesättigt sind. Der Einfachheit halber wird Prostacyclin oftmals einfach als "PGI₂" bezeichnet. Carbacyclin, 6a-carba-PGI₂ weist die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung auf, welche in der Formel II angegeben ist, wenn die C-5,6-Stellungen ungesättigt sind. Gleichfalls wird der Einfachheit halber Carbacyclin bezeichnet als "CBA₂".

Ein stabiles, teilweise gesättigtes Derivat von PGI₂ ist PGI₁ oder 5,6-Dihydro-PGI₂, wenn die C-5,6-Stellungen gestättigt sind, dargestellt mit der Kohlenstoffatom-Numerierung in Formel II. Das entsprechende 5,6-Dihydro-CBA₂ ist CBA₁, dargestellt in Formel II.

Wie aus den Formeln I und II ersichtlich ist, können Prostacyclin und Carbacyclin einfach benannt werden als Derivate von PGF-Typ-Verbindungen, z. B. PGF₂ _α von Formel III. Entsprechend wird Prostacyclin einfach benannt als 9-Desoxy-6,9α-epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGF₁ und Carbacyclin wird benannt als 9-Desoxy-6,9α-methano-(5E)-5,6-didehydro-PGF₁. Für die Beschreibung von Prostacyclin und seine strukturelle Identifikation vergleiche man Johnson, et. al., Prostaglandins 12 : 915 (1976).

Der Einfachheit halber werden die neuen Prostacyclin- oder Carbacyclin-Analoga bezeichnet durch das einfache, Art-anerkannte System der Nomenklatur, welches beschrieben worden ist durch N. A. Nelson, J. Med. Chem. 17 : 911 (1974) für Prostaglandine. Entsprechend werden alle neuen Prostacyclinderivate hierin bezeichnet als 9-Desoxy-PGF₁-artige Verbindungen, PGI₂-Derivate oder vorzugsweise als CBA₁- oder CBA₂-Derivate.

In den hierin verwendeten Formeln bedeuten Bindungen an einen Ring mit gestrichelten Linien, daß sich die Substituenten in der "alpha" (α) Konfiguration befinden, also unterhalb der Ebene des genannten Ringes. Verbindungen an einen Ring mit einer dicken, ausgezogenen Linie bedeuten Substituenten in der "beta" (β) Konfiguration, also oberhalb der Ebene des genannten Ringes. Die Verwendung von Wellenlinien (∼) hierin bedeutet eine Bindung der Substituenten in der alpha- oder beta-Konfiguration oder ein Gemisch der alpha- und beta-Konfigurationen. Alternativ bedeuten Wellenlinien entweder eine E- oder Z-geometrische isomere Konfiguration oder das Gemisch davon.

Der Hydroxy-Substituent am C-15 in der Seitenkette in den hierin verwendeten Formeln ist in der S- oder R-Konfiguration, bestimmt durch die Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln, J. Chem. Ed. 41 : 16 (1964). Man vergleiche auch (Nature 212 : 38 (1966) für die Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, wobei diese Diskussion bei den neuen Prostacyclin oder Carbacyclin-Analoga hierin Verwendung findet. Die Moleküle von Prostacyclin und Carbacyclin haben je verschiedene Asymmetriezentern und können daher in optisch inaktiver Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, z. B. in der rechtsdrehenden und in der linksdrehenden Form. Wie gezeichnet, entspricht die Formel von PGI₂ jener, welche endogen hergestellt wird in Säugern. Im speziellen wird aufmerksam gemacht auf die stereochemische Konfiguration am C-8 (α), C-9 (a), C-11 (α) und C-12 (β) von endogen hergestelltem Prostacyclin. Das Spiegelbild der obigen Formel für Prostacyclin stellt das andere Enantiomer dar. Die racemische Form von Prostacyclin enthält eine gleiche Anzahl von beiden enantiomeren Molekülen.

Der Einfachheit halber bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin und Carbacyclin auf die optisch ative Form davon. Demgemäß bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin auf die Form davon, welche die gleiche absolute Konfiguration hat, wie jene, welche aus Säugern erhalten wird.

Der Ausdruck "Prostacyclin-artiges" Produkt, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgendein Cyclopentan-Derivat hierin, welches nützlich ist für wenigstens einen der gleichen pharmakologischen Zwecke, für welche Prostacyclin verwendet wird. Eine Formel, wie sie hierin gezeichnet ist und ein Prostacyclin-artiges Produkt oder ein Zwischenprodukt darstellt, welches bei der Herstellung davon verwendbar ist, stellt jenes spezielle Stereoisomere des Prostacyclin-artigen Produktes dar, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist, wie das Prostacyclin, welches von Säugern erhalten wurde, oder das spezielle Stereoisomer des Zwischenproduktes, welches nützlich ist bei der Herstellung des obigen Stereoisomeren des Prostacyclin-artigen Produktes.

Der Ausdruck "Prostacyclin-Analoga" oder "Carbacyclin-Analoga" bedeutet jenes Stereoisomer eines Prostacyclin-artigen Produktes, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist wie das Prostacyclin, welches aus Säugern erhalten wurde, oder ein Gemisch enthaltend das Stereoisomere die Enantiomeren davon. Im speziellen bezieht sich dort, wo eine Formel verwendet wird, um ein Prostacyclin-artiges Produkt hierin darzustellen, der Ausdruck "Prostacyclin-Analoga" oder "Carbacyclin-Analoga" auf die Verbindung mit dieser Formel oder ein Gemisch, enthaltend diese Verbindung und das Enantiomer davon.

Carbacyclin und nahe verwandte Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Siehe Japanese Kokai 63 059 und 63 060, ebenfalls zusammengefaßt als Derwent Farmdoc CPI Nummern 48 154B/26 und 48 155B/26. Siehe auch die Britischen publizierten Beschreibungen 20 12 265 und die Deutsche Offenlegungsschrift 29 00 352, zusammengefaßt als Derwent Farmdoc CPI Nummer 54 825B/30. Siehe ebenfalls die Britischen publizierten Anmeldungen 20 17 699, 20 14 143 und 20 13 661.

Die Synthese von Carbacyclin und verwandten Verbindungen ist in der chemischen Literatur abgehandelt, man vergleiche beispielsweise: Mortin, D. R., et al., J. Organic Chemistry, 44 : 2880 (1979); Shibasaki, M., et al. Tetrahedron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K., et al., Tetrahedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K. C., et al., J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A., et al., Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), und Hayashi, M., Chem. Lett. 1437-40 (1979); und Li, Tsung-tee, "A Facile Synthesis of 9(0)-Methano-prostacyclin", Abstract No. 378, (Organic Chemistry), und P. A. Aristoff, "Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I₂", Abstract No. 236 (Organic Chemistry) beide als Abstract of Papers (Part II)" am zweiten Kongress des nordamerikanischen Kontinents, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, 24-29 August 1980.

7-Oxo und 7-Hydroxy-CBA₂ Verbindungen sind beschrieben in der US-PS 41 92 891. 19-Hydroxy-CBA₂-Verbindungen sind beschrieben in der US-Serie Nr. 0 54 811, eingereicht am 5. Juli 1979. CBA₂-aromatische Ester sind beschrieben in der US-PS 41 80 657. 11-Desoxy-Δ¹⁰- oder Δ¹¹-CBA₂-Verbindungen sind beschrieben im Japanischen Kokai 77/24 865, publiziert am 24. Februar 1979.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen erläutert.

Mit Bezug auf die dort beschriebenen divalenten Substituenten (z. B. L₁ und M₁) sind diese divalenten Reste definiert als α-R_i : β-R_j, worin R_i den Substituenten darstellt des divalenten Teiles in der alpha-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des C-8- bis C-12-Cyclopentanringes und R_j bedeutet den Substituenten des divalenten Teiles in der beta-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des Ringes. Entsprechend ist, wenn M₁ definiert ist als α-OH : β-R₅, die Hydroxygruppe des M₁-Teiles in der alpha-Konfiguration, z. B. wie in obigem PGI₂, und der R₅-Substituent ist in der beta-Konfiguration.

Der Gehalt an Kohlenstoffatomen in verschiedenen Kohlenstoffatomen-enthaltenden Teilen wird angegeben durch einen Prefix, welcher die minimale und maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen im Teil angibt, z. B. gibt der Prefix (C_i-C_j) einen Teil von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" an Kohlenstoffatomen an. Demgemäß bedeutet (C₁-C₃)Alkyl eine Alkylgruppe von eins bis einschließlich drei Kohlenstoffatomen oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropyl-Gruppe.

Gewisse neue Prostacyclin Analoga, z. B. Verbindungen der Formel X, werden hierin alle als CBA₁- oder CBA₂-Verbindungen bezeichnet, kraft der Substitution von Methylen anstelle von Oxa im heterocyclischen Ring von Prostacyclin. CBA₂-Verbindungen sind jene, welche eine Doppelbindung aufweisen am C-5,6, währenddessen CBA₁-Verbindungen jene sind, welche am C-5,6 gesättigt sind.

Neue Verbindungen, worin Z₁ die Bedeutung hat von (Ph)-(CH₂)_g werden bezeichnet als inter-o-, inter-m- oder inter-p-Phenylen, abhängig davon, ob die Verknüpfung zwischen dem C-5 und dem -(CH₂)_g- Teil ortho, meta oder para ist.

Für jene Verbindungen, worin g Null, eins, zwei oder drei ist, werden die so beschriebenen Carbacyclin-Analoga weiter charakterisiert als 2,3,4-trinor-, 3,4-dinor- oder 4-nor-Verbindungen, weil in diesem Falle die X₁-beendete Seitenkette (nicht umfaßt ist das Phenylen) zwei, drei oder vier Kohlenstoffatome enthält, anstelle von fünf Kohlenstoffatomen, welche im PGI₂ enthalten sind. Das fehlende Kohlenstoffatom oder die fehlenden Kohlenstoffatome werden als die C-4- bis C-2-Stellungen betrachtet, so daß das Phenylen an die C-5- und C-1- bis C-3-Stellungen gebunden ist. Entsprechend werden diese Verbindungen als 1,5-, 2,5-, 3,5- und 4,5-inter-Phenylen-CBA-Verbindungen bezeichnet, wenn g Null, eins, zwei oder drei ist.

Jene CBA Analoga, worin Z₁ die Bedeutung hat von -CH₂-(CH₂)_f-CF₂-, werden charakterisiert als "2,2-Difluor"-Verbindungen. Für jene Verbindungen, worin f Null, zwei oder drei ist, werden die so beschriebenen Carbacyclin-Analoga weiter charakterisiert als 2-nor, 2a-homo oder 2a,2b-dihomo, weil in diesem Falle die X₁-beendete Seitenkette vier, sechs oder sieben Kohlenstoffatome enthält, anstelle von fünf Kohlenstoffatomen, welche im CBA₂ enthalten sind. Das fehlende Kohlenstoffatom wird als an der C-2-Stelle gebunden betrachtet, so daß das C-1-Kohlenstoffatom verbunden ist mit der C-3-Stellung. Das zusätzliche Kohlenstoffatom oder die zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die C-2- und C-3-Stellung eingeschoben betrachtet. Entsprechend werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome als C-2a und C-2b bezeichnet, wobei von der C-2-Stellung nach der C-3-Stellung gezählt wird.

Jene CBA Analoga, worin Z₁ die Bedeutung hat von trans-CH₂-CH=CH-, werden als "trans-2,3-Didehydro-CBA"-Verbindungen bezeichnet.

Die neuen Verbindungen, worin n 2 bedeutet, werden weiter charakterisiert als 7a-homo-CBA-Verbindungen, kraft des Cyclohexylringes, welcher den heterocyclischen Ring des Prostacyclins ersetzt.

Ferner werden die neuen Verbindungen als 9β-Alkyl-CBA-Verbindungen bezeichnet, wenn R₁₇ eine Alkylgruppe bedeutet.

Wenn R₁₆ und R₁₇ zusammengenommen -CH₂-(Methylen) bedeuten, werden die neuen Verbindungen als "6αβ,9β-Methano-CBA"-Verbindungen bezeichnet, kraft der Methylen-Brücke zwischen C-6a und C-9.

Wenn R₁₅ Fluor bedeutet, werden "5-Fluor-CBA"-Verbindungen beschrieben.

Wenn R₅ eine Methylgruppe bedeutet, werden alle Carbacyclin-Analoga als "15-Methyl-CBA"-Verbindungen bezeichnet. Ausgenommen für Verbindungen, worin Y₁ die Bedeutung hat von cis-CH=CH-, werden ferner Verbindungen, worin der M₁-Teil eine Hydroxylgruppe in der beta-Konfiguration enthält, zusätzlich als "15-epi-CBA"-Verbindungen bezeichnet.

Von den Verbindungen, worin Y₁ Bedeutung hat von cis-CH=CH- werden Verbindungen, worin der M₁-Teil eine Hydroxylgruppe in der alpha-Konfiguration enthält, als "15-epi-CBA"-Verbindungen bezeichnet. Für die Beschreibung dieser Konvention der Nomenklatur für die Identifizierung der C-15-Epimeren vergleiche man die US-PS 40 16 134, erteilt am 5. April 1977, und beachte speziell die Kolonnen 24-27 davon.

Hierin werden die neuen Carbacyclin-Analoga, welche -(CH₂)₂-, cis-CH=CH- oder -C≡C- als Y₁-Teil enthalten entsprechend als "13,14-Dihydro"-, "cis-13"- oder "cis-13,14-Didehydro"-Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ den geradkettigen Rest -C_mH_2m-CH₃ bedeutet, worin m weiter oben definiert worden ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als "19,20-dinor"-, "20-nor"-, "20-Methyl"- oder "20-Ethyl"-Verbindungen bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von eins, zwei, vier oder fünf. Wenn R₇ einen verzweigtkettigen Rest der Formel -C_mH_2m-CH₃ bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als "17-, 18-, 19- oder 20-Alkyl"- oder "17,17-, 17,18-, 17,19-, 17,20-, 18,18-, 18,19-, 18,20-, 19,19- oder 19,20-Dialkyl"-Verbindungen bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von 4 oder 5 und der unverzweigte Teil der Kette wenigstens n-Butyl ist, z. B. werden 17,20-Dimethyl-Verbindungen beschrieben, wenn m die Bedeutung hat von 5-(1-Methylpentyl).

Wenn wenigstens einer der Reste R₃ und R₄ nicht Wasserstoff bedeutet, werden die "16-Methyl" (einer und nur einer der Reste R₃ und R₄ bedeutet Methyl), "16,16-Dimethyl" (R₃ und R₄ bedeuten beide Methyl), "16-Fluor" (R₃ oder R₄ bedeutet Fluor), "16-16-Difluor" (R₃ und R₄ bedeuten beide Fluor) Verbindungen beschrieben. In jenen Verbindungen, worin R₃ und R₄ verschieden sind, enthalten die so dargestellten Prostacyclin-Analoga ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich: "(16S)" und "(16R)". Ferner wird in dieser Erfindung das C-16-Epimerengemisch "(16RS)" beschrieben.

Wenn X₁ die Bedeutung hat von -CH₂OH, werden die so beschriebenen Verbindungen als "2-Decarboxy-2-hydroxymethyl"-Verbindungen bezeichnet.

Wenn X₁ die Bedeutung hat von -COOR₁, werden hierin die neuen Verbindungen als CBA-artige-Ester und CBA-artige-Salze bezeichnet.

Beispiele einer Alkylgruppe mit eins bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen davon.

Beispiele einer (C₃-C₁₀)Cycloalkyl-Gruppe, welche ein Alkyl-substituiertes Cycloalkyl umfaßt, sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.

Beispiele einer (C₇-C₁₂)Aralkyl-Gruppe sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(1-Naphthylethyl) und 1-(2-Naphthylmethyl).

Die hierin offenbarten neuen CBA-Analoga produzieren gewisse Prostacyclin-ähnliche pharmakologische Wirkungen.

Entsprechend werden die neuen CBA-Analoga der allgemeinen Formel X verwendet als Mittel bei der Untersuchung, Verhinderung, Kontrolle und Behandlung von Krankheiten und anderen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugern, speziell beim Menschen, wertvollen Nutztieren, Haustieren, Tieren in zoologischen Gärten und bei Laboratoriums-Tieren (z. B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen). Im speziellen finden diese Verbindungen eine wertvolle Anwendung als anti-thrombische Mittel, anti-Geschwürmittel und anti-Asthmamittel, wie es weiter unten angegeben wird.

(a) Hemmung der Blutplättchenaggregierung

Diese hierin beschriebenen neuen CBA-Analoga sind wertvoll, wenn immer es gewünscht ist, zur Verbindung der Blutplättchenaggregierung, um, die haftende Eigenschaft der Blutplättchen zu reduzieren oder zu entfernen oder um die Bildung von Thromben bei Säugern, einschließlich dem Menschen, zu verhindern. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung und Verhinderung von myokardialen Infarkten, zur Behandlung und Verhinderung von postoperativen Thrombosen, zur Förderung des Offenstehens von vasculären Transplantaten in der Chirurgie, zur Behandlung von peripheren vaskulären Krankheiten und zur Behandlung von Zuständen wie etwa Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekte aufgrund von Lipämie, und weiteren klinischen Zuständen, bei welchen die zugrundeliegende Ätiologie zusammenhängt mit einem lipiden Ungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie. Andere in vivo Anwendungen umfassen geriatrische Patienten, um cerebrale Ischemieanfälle zu verhindern, und Langzeitprophylaxe, anschließend an myokardiale Infarkte und Schlaganfälle. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen systemisch verabreicht, beispielsweise intravenös, subcutan, intramuskulär und in der Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkungsdauer. Für die schnelle Wirksamkeit, insbesondere in Notfallsituationen, wird der intravenöse Weg der Verabreichung bevorzugt. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag werden angewandt, wobei die genaue Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten oder Tieres und von der Frequenz und vom Weg der Verabreichung abhängt.

Die bevorzugte Dosierungsform für diese Verbindungen ist die orale Dosierungsform, wobei andere, nicht-parenterale Wege (z. B. bukkal, rektal, sublingual) ähnlich angewandt werden, wobei die parenteralen Wege bevorzugt sind. Die oralen Dosierungsformen werden in herkömmlicher Art formuliert (Tabletten, Kapseln usw.) und werden 2-4mal täglich verabreicht. Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg pro kg an Körpergewicht pro Tag sind effektiv.

Die Zugabe von diesen Verbindungen zu Vollblut ergibt die Möglichkeit von in vitro Appliktionen wie etwa die Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungen-Maschinen verwendet werden soll. Zusätzlich kann Vollblut, welches diese Verbindungen enthält, durch Organe, z. B. Herz und Nieren, zirkulieren gelassen werden, welche von einem Spender entfernt worden sind, vorgängig der Transplantation. Diese Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Herstellung von Blutplättchen-reichen Konzentraten für die Behandlung von Thrombozytopenie, Chemotherapie und Bestrahlungstherapie. Für in vitro Appliktionen wird eine Dosis von 0,001 bis 1,0 µg pro ml an Vollblut benötigt. Für die Behandlung von peripheren vaskulären Krankheiten vergleiche die US-PS 41 03 026.

(b) Reduktion der gastrischen Sekretion

Diese hierin offenbarten neuen CBA-Analoga sind ebenfalls nützlich in Säugern, einschließlich dem Menschen und gewissen Nutztieren, beispielsweise Hunden und Schweinen, um die gastrische Sekretion zu reduzieren und zu kontrollieren, wobei die gastrointestinale Geschwürbildung reduziert oder vermieden wird, und wobei die Heilung von derartigen Geschwüren, welche bereits im gastrointestinalen Trakt bestehen, beschleunigt wird. Für diesen Zweck werden diese Verbindungen injiziert oder durch Infusion intravenös, subcutan oder intramuskulär verabreicht. Die Dosis bei einer Infusion erstreckt sich von 0,1 µg bis etwa 20 µg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder die tägliche Gesamtdosis beträgt bei der Injektion oder bei der Infusion etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Dosierung abhängt vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten oder des Tieres, und von der Häufigkeit und dem Wege der Verabreichung.

Vorzugsweise werden diese neuen Verbindungen jedoch oral oder durch andere nicht-parenterale Wege verabreicht. Bei der oralen Anwendung wird eine 1- bis 6malige tägliche Verabreichung in einem Dosisbereich von etwa 1,0 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt. Wenn einmal die Heilung der Geschwüre erreicht worden ist, wird die weitergeführte Dosierung, welche erforderlich ist, um einen Rückfall zu verhindern, nach unten angepaßt, so lange, bis der Patient oder das Tier asymptomatisch bleibt.

(c) NOSAC-induzierte Verletzungshemmung

Diese hierin offenbarten neuen CBA-Analoga sind ebenso nützlich bei der Verminderung der unerwünschten gastrointestinalen Effekte, welche aufgrund der systemischen Verabreichung von Entzündungs-hemmenden Prostglandin-Synthetase-Inhibitoren hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandin-Derivate und der Entzündungs-hemmende Prostglandin-Synthetase-Inhibitoren gemeinsam verabreicht. Siehe dazu Partridge, et al., US-PS No. 37 81 429 für eine Beschreibung dessen, daß der ulzerogene Effekt, induziert durch gewisse nicht-steroidale Entzündungs-hemmende Mittel, in Ratten gehemmt wird, durch gleichzeitige orale Verabreichung von gewissen Prostaglandinen. Entsprechend sind diese neuen CBA-Analoga beispielsweise nützlich für die Reduktion der unerwünschten gastrointestinalen Effekte, welche aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrühren. Dies sind Substanzen, welche von Partridge et al., speziell erwähnt werden als nicht-steroidale, Entzündungs-hemmende Mittel. Diese Verbindungen sind ebenfalls dafür bekannt, Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren zu sein.

Der Entzündungs-hemmende Synthetase-Inhibitor, z. B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird verabreicht auf irgendeinem im Stand der Technik bekannten Weg, um entzündete Zustände zu lindern, beispielsweise gemäß jeder Dosierungs-Behandlungsvorschrift und gemäß jedem bekannten Wege der systemischen Verabreichung.

(d) Bronchialerweiterung (anti-Asthma)

Diese hierin offenbarten neuen Analoga sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Asthma. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich als Bronchialerweiterer oder als Inhibitoren bei Mediator-induzierter Bronchokonstriktion, wie etwa SRS-A und Histamin, welche von Zellen freigesetzt werden, welche durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert worden sind. Demgemäß kontrollieren diese Verbindungen Spasmen und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie etwa bronchialer Bronchitis, Bronchiektasie, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in der Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in der Form von Suppositorien, parenteral, subcutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung bevorzugt ist in Notfallsituationen; durch Inhalation in der Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsvorrichtungen; oder durch Einblasung in der Form von Pulvern. Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1- bis 4mal täglich angewandt, wobei die exakte Dosierung abhängt vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten und von der Frequenz und dem Wege der Verabreichung. Für die oben angegebene Verwendung können diese CBA-Analoga vorteilhafterweise mit andern anti-asthmatischen Mitteln kombiniert werden, wie etwa sympathomimetischen Mitteln (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin, etc.); Xanthin-Derivaten (Theophyllin und Aminophyllin); und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon).

Diese Verbindungen werden wirksam verabreicht an menschliche Asthma-Patienten durch orale Inhalation oder durch Aerosol-Inhalation. Für die Verabreichung auf dem oralen Inhalationsweg mit herkömmlichen Vernebelungsvorrichtungen oder durch Sauerstoff-Aerosolbildung ist es von Vorteil, den unmittelbaren aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung bereitzustellen, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa einem Teil an Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile der Gesamtlösung. Gewöhnliche herkömmliche Zusatzstoffe können verwendet werden, um diese Lösungen zu stabilisieren oder um ein isotonisches Medium zu schaffen, beispielsweise können Natriumchlorid, Natriumzitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfid und ähnliches verwendet werden. Die Bereitstellung einer selbsttreibenden Dosierungseinheit für die Verabreichung des aktiven Bestandteiles in Aerosolform, geeignet für die Inhalationstherapie der Zusammensetzung, kann den aktiven Bestandteil, suspendiert in einem inerten Treibmittel (wie etwa einen Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan) zusammen mit einem co-Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, Duftstoffmaterialien und Stabilisatoren umfassen. Geeignete Mittel zur Anwendung der Aerosol-Inhalationstherapie-Technik sind beispielsweise vollumfänglich beschrieben in der US-PS 38 68 691.

Wenn X₁ die Bedeutung hat von -COOR₁, werden die neuen so beschriebenen CBA-Analoga verwendet für die weiter oben beschriebene Zwecke in der Form der freien Säure, in der Form der Ester oder in der Form von pharmakologisch annehmbaren Salzen. Wenn die Esterform verwendet wird, ist der Ester irgendeiner von denen, welche der oben stehenden Definition von R₁ entsprechen. Wie auch immer, ist es bevorzugt, daß der Ester eine Alkylgruppe ist mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen. Von den Alkyl-Estern sind der Methyl- und der Ethyl-Ester speziell bevorzugt wegen der optimalen Absorption der Verbindung durch den Körper oder durch das Experimentier-Tier-System; gerade Ketten von Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl sind speziell bevorzugt für die verlängerte Wirksamkeit.

Pharmakologisch annehmbare Salze von den neuen Prostaglandin-Analoga dieser Erfindung für die oben beschriebenen Zwecke sind jene mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammoniak, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Speziell bevorzugte Metallkationen sind jene, welche von den Alkalimetallen abgeleitet sind, z. B. Lithium, Natrium und Kalium, und jene, welche von den Erdalkalimetallen abgeleitet sind, z. B. Magnesium und Kalzium, und ebenso jene kationischen Formen von weiteren Metallen, z. B. Aluminium, Zink und Eisen, welche ebenfalls in den Bereich dieser Erfindung fallen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind jene, welche abgeleitet sind von primären, sekundären und tertiären Aminen. Beispiele von geeigneten Aminen sind Methylamin, Dimethylamin, Triemethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, α-Phenylethylamin, β-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin, Adamantylamin und die ähnlichen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen Amine, welche bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie auch die heterocyclischen Amine, beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkyl-Derivate davon, z. B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin wie auch Amine, welche wasserlösliche oder hydrophile Gruppen enthalten, z. B. Mono-, Di- und Tri-Ethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, tris(Hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und ähnliches. Weitere wertvolle Aminsalze der basischen Aminosäuresalze sind beispielsweise Lysin und Arginin.

Beispiele von geeigneten pharmakologisch annehmbaren quaternären Ammonium-Kationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriethylammonium.

Zur Erreichung der optimalen Kombination an biologischer Wirkungsspezifität, Leistungsfähigkeit und Dauer der Aktivität werden gewisse Verbindungen innerhalb des Bereichs dieser Erfindung bevorzugt.

Es ist bevorzugt, daß in der mit X₁-endenden Seitenkette der inter-p-Phenylen-CBA-Verbindungen g Null bedeutet, daß in inter-m-Phenylen-CBA-Verbindungen g Null oder
eins (vorzugsweise Null) bedeutet, und daß in inter-o-Phenylen-CBA-Verbindungen g Null, eins oder zwei (vorzugsweise eins) bedeutet. Inter-o- und inter-m-Phenylen-CBA-Verbindungen, vorzugsweise inter-m-Phenylen-CBA-Verbindungen sind bevorzugt. Zudem, wenn Z₁ die Bedeutung hat von -CH₂-(CH₂)_f-C(R₂)₂, bedeutet f vorzugsweise eins und R₂ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Wenn R₁₇ die Bedeutung hat von (C₁-C₄)-Alkyl, ist R₁₇ vorzugsweise Methyl. Ferner, wenn die C-12 Seitenkette den Rest -C_mH_2m-CH₂ enthält, so wird vorgezogen, daß m 3, 4 oder 5 bedeutet, am meisten bevorzugt ist 3. Wenn m 5 bedeutet, sind mehr gerade Ketten-Isomere-Formen bevorzugt, speziell Methyl-substituiertes Butyl.

Am meisten bevorzugt für die biologische Leistungsfähigkeit sind CBA₂-Analoga der Formel X, welche die gleiche C-5-isomere-Konfiguration aufweisen wie CBA₂ selbst.

Speziell bevorzugt sind jene Verbindungen, welche zwei oder mehr der obigen Vorzüge befriedigen. Weiter sind die obigen Vorzüge ausdrücklich dazu bestimmt, die bevorzugten Verbindungen innerhalb des Bereiches von jeder generischen Formel der neuen CBA-Analoga zu beschreiben, welche hierin offenbart werden.

Die Schutzgruppen innerhalb des Bereiches von R₁₀ (vgl. z. B. Formelschema H) sind irgendwelche Gruppen, welche ein Hydroxywasserstoff ersetzen und weder angegriffen werden noch reaktiv sind mit den Reagenzien, welche hierin zu den Transformationen an einer Hydroxygruppe verwendet werden. Die Schutzgruppen werden anschließend ersetzt mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoff bei der Herstellung der Prostaglandin-artigen Verbindungen. Verschiedene solche Schutzgruppen sind im Stand der Technik bekannt, z. B. Tetrahydropyranyl und substituiertes Tetrahydropyranyl. Man vergleiche beispielsweise E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Resarch, XII Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche als dienlich befunden wurden, umfassen:

(a) Tetrahydropyranyl;
(b) Tetrahydrofuranyl;
(c) eine Gruppe der Formel -C(OR₁₁) (R₁₂)-CH(R₁₃) (R₁₄), worin R₁₁ die Bedeutung hat von Alkyl von einem bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl von 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem bis drei Alkylresten mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen,
R₁₂ und R₁₃ haben die Bedeutung von Alkyl von eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit eins, zwei oder drei Alkylresten mit eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder, wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen sind zu -(CH)_a- oder wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen worden sind zu -(CH₂)_b-O- (CH₂)_c, worin a 3, 4 oder 5 bedeutet und b bedeutet 1, 2 oder 3, und c bedeutet 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß b plus c 2, 3 oder 4 ergibt, mit der weiteren Maßgabe, daß R₁₂ und R₁₃ gleich oder verschieden sein können, und R₁₄ hat die Bedeutung von Wasserstoff oder Phenyl; und
(d) Silylgruppen entsprechend dem Rest R₂₈, wie er hierin im folgenden noch beschrieben wird.

Wenn die Schutzgruppe R₁₀ die Bedeutung hat von Tetrahydropyranyl, so wird hierin das Tetrahydropyranyl-Ether-Derivat von irgendwelchen Hydroxyteilen der CBA-artigen Zwischenprodukte erhalten durch Reaktion der Hydroxy-enthaltenden Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, in der Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel, wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird verwendet in einem großen stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in der 4- bis 100fachen stöchiometrischen Menge. Die Reaktion ist normalerweise beendet in weniger als einer Stunde bei einer Temperatur von 20-50°C.

Wenn die Schutzgruppe Tetrahydrofuranyl ist, wird 2,3-Dihydrofuran verwendet, wie es in obigem Abschnitt beschrieben ist, anstelle von 2,3-Dihydropyran.

Wenn die Schutzgruppe einen Rest der Formel -C(OR₁₁) (R₁₂)-CH(R₁₃) (R₁₄) bedeutet, worin R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ weiter oben definiert sind, wird ein Vinylether oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung verwendet, z. B. 1-Cyclohexen-1-yl-methyl-ether oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran. Siehe beispielsweise C. B. Reese, et al., J. American Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für solche Vinylether und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie jene für das obengenannte Dihydropyran.

R₂₈ hat die Bedeutung einer Silylschutzgruppe der Formel -Si(G₁)₃. In einigen Fällen sind solche Silylierungen allgemein, indem sie alle Hydroxylgruppen in einem Molekül silylieren, währenddem in anderen Fällen sie selektiv sind, indem sie eine oder mehrere Hydroxylgruppen silylieren und wenigstens eine weitere Hydroxylgruppe unberührt bleibt. Für irgendeine dieser Silylierungen umfassen die Silylgruppen innerhalb des Bereiches von -Si(G₁)₃: Trimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triphenylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Methylphenylbenzylsilyl. Mit Bezug auf den Rest G₁ sind Beispiele von Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, sec-Butyl, Pentyl.

Beispiele von Aralykyl sind Benzyl, Phenethyl, α-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl und 2-(α-Naphthyl)ethyl. Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, sind p-Chlorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Tolyl, 2,4-Dichlorphenyl, p-tert-Butylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Diese Silylgruppen sind im Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise Pierce "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Ill. (1968). Wenn mit den silylierten Produkten in den folgenden Abschnitten beabsichtigt ist, sie einer chromatographischen Reinigung zu unterwerfen, dann soll die Verwendung von Silylgruppen vermieden werden, von denen bekannt ist, daß sie bei der Chromatographie sind (z. B. Trimethylsilyl). Ferner, wenn Silylgruppen selektiv eingeführt werden sollen, werden Silylierungsmittel verwendet, welche leicht erhältlich sind und dafür bekannt sind, daß sie bei der selektiven Silylierung verwendet werden können. Beispielsweise werden t-Butyldimethylsilyl-Gruppen verwendet, wenn eine selektive Einführung erforderlich ist. Ferner, wenn Silylgruppen selektiv hydrolysiert werden in der Gegenwart von Schutzgruppen entsprechend dem Rest R₁₀ oder Acylschutzgruppen, werden Silylgruppen verwendet, welche leicht erhältlich sind und von denen bekannt ist, daß sie leicht hydrolysierbar sind mit Tetra-n-butylammonium-fluorid. Eine speziell nützliche Silylgruppe für diesen Zweck ist t-Butyldimethylsilyl, weil andere Silylgruppen (z. B. Trimethylsilyl) nicht verwendet werden, wenn eine selektive Einführung und/oder Hydrolyse erforderlich ist.

Die Schutzgruppen, wie sie durch den Rest R₁₀ definiert sind, werden andererseits entfernt durch milde, saure Hydrolyse. Beispielsweise durch die Reaktion mit (1) Chlorwasserstoffsäure in Methanol; (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder (3) wäßriger Zitronensäure oder wäßriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C, wird die Hydrolyse der Schutzgruppe erreicht.

R₃₁ (vgl. z. B. Formelschema E) ist eine Hydroxy-Wasserstoffschutzgruppe, wie weiter oben angegeben. Als solche kann der Rest R₃₁ eine Acylschutzgruppe sein entsprechend R⁹, eine sauer hydrolysierbare Schutzgruppe entsprechend R₁₀, eine Silylschutzgruppe entsprechend R₂₈, oder eine Arylmethyl-Hydroxy-Wasserstoff ersetzende Gruppe entsprechend R₃₄.

Acyl-Schutzgruppen entsprechend dem Rest R₉ umfassen:

(a) Benzoyl;
(b) Benzoyl, substituiert mit einem bis 5 Alkyl mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl von 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sind;
(c) Benzoyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl von 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen;
(d) Naphthoyl;
(e) Naphthoyl, substituiert mit einem bis einschließlich 9 Alkylresten mit eins bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl von 7 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten an einem der beiden verbundenen aromatischen Ringe anders sind als Alkyl, und daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten an einem der beiden miteinander verbundenen Ringe 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind; oder
(f) Alkanoyl von 2 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen.

Hierin werden bei der Herstellung dieser Acyl-Derivate aus einer Hydroxy-enthaltenden Verbindung Verfahren verwendet, welche im Stand der Technik allgemein bekannt sind. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der Formel R₉OH, worin R₉ weiter oben definiert ist (z. B. Benzoesäure) mit der Hydroxy-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. p-Toluensulfonyl-chlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid, zur Reaktion gebracht; oder alternativ hierzu wird ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R₉)OH, z. B. Benzoesäure-anhydrid, verwendet.

Vorzugsweise erfolgt jedoch das im obigen Abschnitt beschriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten Acylhalogenids, z. B. R₉Hal, worin Hal die Bedeutung hat von Chlor, Brom oder Iod. Zum Beispiel wird Benzoyl-chlorid umgesetzt mit der Hydroxy-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart eines Wasserstoff-Chlorid-Bindemittels, z. B. ein tertiäres Amin wie etwa Pyridin, Triethylamin oder ähnliches. Die Reaktion wird ausgeführt unter einer Vielzahl von Bedingungen, unter Verwendung von Verfahren, welche im Stand der Technik allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet: eine Temperatur von 0-60°C in Kontaktbringen der Reaktanten in einem flüssigen Medium (z. B. in einem Überschuß an Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird entweder in der stöchiometrischen Menge oder in einem wesentlichen stöchiometrischen Überschuß verwendet.

Als Beispiele des Restes R₉ sind die folgenden Verbindungen erhältlich als Säuren (R₉OH), (R₉)₂O oder Acylchloride (R₉Cl): Benzoyl, substituiertes Benzoyl, z. B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Ethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, Phenyl(2-, 3- oder 4-)toluyl, (2-, 3- oder 4-)Phenethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenylethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder Terephthaloyl; 1- oder 2-naphthoyl; substituiertes Naphthoyl, z. B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)Ethyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)Nitro-1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Ethyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und Acetyl.

Es können dafür Benzoyl-chlorid, 4-Nitro-benzoyl-chlorid, 3,5-Dinitrobenzoyl-chlorid oder ähnliches verwendet werden, z. B. R₉Cl-Verbindungen, entsprechend den obigen R₉-Gruppen. Falls das Acyl-chlorid nicht erhältlich ist, wird es aus der entsprechenden Säure und Phosphor-Pentachlorid hergestellt, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Es ist bevorzugt, daß der R₉OH, (R₉)₂O oder R₉Cl-Reaktant nicht große hindernde Substituenten hat, z. B. tert-Butyl an beiden der Ring-Kohlenstoffatome, welche benachbart sind zur Carbonyl-verbundenen Seite.

Die Acyl-Schutzgruppen, entsprechend dem Rest R₉, werden entfernt durch Deacylierung. Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid werden wirksam verwendet bei umgebender Temperatur für diesen Zweck. Beispielsweise wird vorteilhaft Kaliumcarbonat oder -hydroxyd in wäßrigem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25°C verwendet.

R₃₄ ist definiert als irgendeine Arylmethyl-Gruppe, welche den Hydroxywasserstoff ersetzt in den Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen CBA-Analoga, wobei diese Gruppe anschließend ersetzbar ist durch Wasserstoff in den hierin verwendeten Verfahren zur Herstellung dieser betreffenden Prostaglandin-Analoga, und wobei diese Gruppe stabil ist mit Bezug auf die verschiedenen Reaktionen, welchen die R₃₄-enthaltenden Verbindungen ausgesetzt werden, und wobei dieser Rest eingeführt und anschließend entfernt wird durch Hydrogenolyse unter Bedingungen, welche im wesentlichen quantitative Ausbeuten an gewünschten Produkten ergeben.

Beispiele von Arylmethyl Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppen sind

(a) Benzyl;
(b) Benzyl, substituiert durch eins bis 5 Alkyl mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind;
(c) Benzhydryl;
(c) Benzhydryl, substituiert durch eins bis 10 Alkyl mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind an jedem der aromatischen Ringe;
(e) Trityl;
(f) Trityl, substituiert durch eins bis 15 Alkyl mit einem bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind in jedem der aromatischen Ringe.

Die Einführung solcher Ether-Verknüpfungen an die Hydroxy-enthaltenden Verbindungen hierin, speziell der Benzyl- oder substituierte Benzyl-Ether, erfolgt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z. B. durch die Reaktion der Hydroxy-enthaltenden Verbindungen mit dem Benzyl- oder substituierten Benzyl-Halogenid (Chlor, Brom oder Iod), entsprechend dem gewünschten Ether. Diese Reaktion erfolgt in der Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z. B. Silberoxid). Das Gemisch wird gerührt und auf eine Temperatur von 50-80°C erwärmt. Reaktionszeiten von 4 bis 20 Stunden sind gewöhnlich genügend.

Die hierin enthaltenen Formelschemata beschreiben die Verfahren, wobei die neuen Zwischenprodukte und Endprodukte hergestellt werden durch neue Verfahren. Mit Bezug auf diese Formelschemata haben die Symbole g, n, L₁, M₁, R₇, R₈, R₁₀, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₂₈, R₃₁, X₁, Y₁ und Z₁ die weiter oben angegebene Bedeutung. R₃₇ ist gleich (C₁-C₄)Alkyl aber anders als -CH₂OH. R₃₈ bedeutet -OR₃₁, Wasserstoff oder -CH₂OR₃₁, worin R₃₁ weiter oben definiert ist. R₂₇ ist gleich wie R₇. R₃₇ ist gleich wie R₁₇, aber anders als Wasserstoff. Ac bedeutet Acetyl. Z₂ ist gleich wie Z₁, bedeutet aber nicht -(Ph)-CH₂)_g-. Z₃ ist gleich wie Z₁, bedeutet aber nicht trans-CH₂-CH=CH-. M₆ bedeutet α-OR₁₀ : β-R₅ oder α-R₅ : β-OR₁₀, wobei R₅ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R₁₀ ist eine sauer hydrolisierbare Schutzgruppe.

Mit Bezug auf Formelschema A wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei das bekannte bicyclische Lacton der Formel XXI umgewandelt wird in das Carbacyclin-Zwischenprodukt der Formel XXV, welches nützlich ist bei der Herstellung der CBA-Verbindungen der Formel X, worin R₁₇ Alkyl bedeutet oder R₁₆ und R₁₇ bedeuten zusammengenommen Methano oder eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9. Mit Bezug auf Formelschema A wird die Verbindung der Formel XXI umgewandelt in die Verbindung der Formel XXII durch Behandlung mit dem Anion von Dimethyl-methylphosphonat. Verfahren für eine solche Reaktion sind im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z. B. Dauben, W. G., et al., JACS, 97 : 4973 (1975), worin eine Reaktion dieses Typus beschrieben wird.

Das Lactol der Formel XXII wird in das Diketon der Formel XXIII umgewandelt mittels Oxidationsverfahren, welche im Stande der Technik bekannt sind. Zum Beispiel wird das Collins-Reagens oder das Jones-Reagens in dieser oxidativen Umwandlung verwendet.

Das Diketon der Formel XXIII wird cyclisiert in die Verbindung der Formel XXIV mittels einer intramolekularen Horner-Emmons-Reaktion. Die chemische Methodologie für analoge Umwandlungen ist im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z. B. Piers, E., et al., Tetrahedron Letters, 3279 (1979) und Clark, R. D., et al., Synthetic Communications 5 : 1 (1975).

Die Verbindung der Formel XXIV wird umgewandelt in die neue Verbindung der Formel XXV, worin R₁₆ Wasserstoff bedeutet und R₃₇(=R₁₇) bedeutet Alkyl, durch Behandlung mit Lithium-dialkyl-cuprat. Das Lithium-dialkyl-cuprat wird hergestellt mit herkömmlichen Mitteln, z. B. durch Reaktion von wasserfreiem Kupfer-Iodid in Diethylether mit einem Alkyllithium in Diethylether, und wird anschließend mit den Verbindungen der Formel XXIV zur Reaktion gebracht, beispielsweise in Diethylether.

Die Verbindung der Formel XXIV wird in die neue Verbindung der Formel XXV umgewandelt, worin R₁₆ und R₃₇ zusammengenommen Methylen (-CH₂-) bedeuten, mit einem der beiden folgenden Verfahren. Beim ersten Verfahren wird die Verbindung der Formel XXV hergestellt durch Behandlung der Verbindung der Formel XXIV mit dem Anion von Trimethyloxosulfonium-iodid. Siehe dazu beispielsweise E. J. Corey, et al., JACS 87 : 1353 (1965). Bei diesem Verfahren wird das Anion bequem hergestellt durch die Behandlung von Trimethyloxosulfonium-iodid mit Natriumhydrid.

Beim zweiten Verfahren wird die Verbindung der Formel XXIV in die Verbindung der Formel XXV übergeführt, worin R₁₆ und R₃₇ zusammengenommen Methylen bedeuten, wobei zuerst die Verbindung der Formel XXIV in die entsprechende Hydroxymethyl-Verbindung der Formel XXVI übergeführt wird mittels photochemischer Addition von Methanol (siehe z. B. G. L. Bundy, Tetr. Lett. 1957, 1975), wonach die resultierende Hydroxymethylverbindung mit einem Überschuß (beispielsweise zwei Equivalente) an p-Toluolsulfonyl-chlorid in einer tertiären Aminbase behandelt wird, um das entsprechende Tosylat der Formel XXVII zu ergeben, und schlußendlich wird das resultierende Tosylat der Formel XXVII mit einer Base (z. B. Kalium-t-butoxid) behandelt, um die Cyclopropylverbindung der Formel XXV zu ergeben.

Mit Bezug auf Formelschema B wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei eine Verbindung der Formel XXXI, hergestellt in Übereinstimmung mit den Verfahren von Formelschema A, in die neuen CBA₂-Analoga der Formel XXXVI umgewandelt wird.

Die Verbindung der Formel XXXI wird in eine Verbindung der Formel XXXVI umgewandelt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind zur Herstellung von Carbacyclin. Siehe z. B. die obenerwähnten britischen publizierten Beschreibungen. Alternativ hierzu wird die Verbindung der Formel XXXI mit einer Verbindung der Formel XXXII umgesetzt, wobei diese nacheinander in die Verbindungen der Formeln XXXIII, XXXIV und XXXV umgewandelt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel XXXI unter Verwendung der Verbindung der Formel XXXII wird erzielt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise Moersch, G. W., J. Organic Chemistry, 36 : 1149 (1971) und Mulzer, J., et al., Tetrahedron Letters, 2949 (1978). Die Reaktanten der Formel XXXII sind bekannt im Stand der Technik oder können hergestellt werden mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe das Beispiel 4, welches ein solches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXII beschreibt.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird anschließend in die Verbindung der Formel XXXIV umgewandelt mittels decaboxylierender Dehydration. Verfahren für diese Reaktion sind im Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise Eschenmoser, A., et al., Helv. Chim. Acta. 58 : 1450 (1975), Hara, S., et al., Tetrahedron Letters, 1545 (1975) und Mulzer, J., et al., Tetrahedron Letters, 2953 (1978) und 1909 (1979).

Schlußendlich wird die Verbindung der Formel XXXV hergestellt aus der Verbindung der Formel XXXIV mittels selektiver Desilylierung. Solche Verfahren sind im Stand der Technik bekannt und verwenden dabei typischerweise Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid und Tetrahydrofuran. Siehe beispielsweise Corey, E. J., et al., JACS 94 : 6190 (1972).

Die Verbindung der Formel XXXV wird in verschiedene Säuren oder Ester der Formel XXVI umgewandelt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Unter diesem Aspekt sind die Verfahren speziell nützlich, welche in den weiter obenerwähnten britischen publizierten Beschreibungen enthalten sind und die Herstellung von Carbacyclin-Analoga beschreiben.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel XXXVI aus den Verbindungen der Formel XXXV erfolgt beispielsweise durch Oxidation zur entsprechenden Carbonsäure, gefolgt von der Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen an der C-11 oder C-15-Stellung des Moleküles. Solche Carbonsäuren werden anschließend verestert mit herkömmlichen Mitteln. Bei der Herstellung der primären Alkohole, entsprechend der Formel XXXVI, aus der Verbindung der Formel XXXV werden durch Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen am C-11 oder C-15 solche Produkte direkt erhalten. Die Hydrolyse wird erreicht mittels den oben beschriebenen Verfahren, z. B. milden, sauren Bedingungen bei erhöhten Temperaturen.

In Formelschema C wird ein Verfahren vorgestellt, worin die bekannten Verbindungen der Formel XLI in die Aldehyde der Formel XLIV umgewandelt werden, welche in Formelschema D verwendet werden zur Herstellung von inter-Phenylen-CBA-Verbindungen.

Mit Bezug auf Formelschema C wird die Verbindung der Formel XLII hergestellt aus den Verbindungen der Formel XLI mittels Reduktion. Herkömmliche Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind für die Umwandlung der Carbonsäuren in die entsprechenden primären Alkohole, werden dabei verwendet. Einer der extrem nützlichen, herkömmlichen Wege für diese Reduktion besteht darin, daß man beispielsweise Lithium-Aluminium-Hydrid als Reduktionsmittel einsetzt.

Die Verbindung der Formel XLIII wird anschließend hergestellt aus der Verbindung der Formel XLII mittels Monosilylierung. Im speziellen werden Verbindungen der Formel XLIII hergestellt, worin R₂₈ eine relativ stabile Silylgruppe bedeutet, am bevorzugtesten bedeuten sie t-Butyldimethylsilyl oder Phenyldimethylsilyl. Andere Silylgruppen, speziell Trimethyl-Silyl (TMS) sind nicht bevorzugt für die Verwendung im Zusammenhang mit den im Formelschema C aufgezeigten Verfahren.

Die monosilylierten Derivate der Formel XLIII werden hergestellt aus der Verbindung der Formel XLII, indem man die Verbindungen der Formel XLII mit etwa einer gleichen molaren Menge an Silylierungsmittel zur Reaktion bringt. Beispielsweise, wenn R₂₈ tert-Butyldimethylsilyl bedeutet, wird ein einziges Equivalent an t-Butyldimethylsilyl-chlorid verwendet für die Umwandlung. Entsprechend werden beide monosilylierten Derivate der Verbindung der Formel XLII hergestellt wie auch die bis-silylierten Derivate der Verbindung der Formel XLII. Aus diesem Produktgemisch wird die Verbindung der Formel XLIII gewonnen mittels herkömmlichen Verfahren, z. B. mittels Säulenchromatographie. Ansonsten erfolgt die Silylierung unter Bedingungen, welche herkömmlicherweise verwendet werden für die Silylierung von Hydroxylgruppen. Vergleiche auch die weiter obenstehende Diskussion.

Die Verbindung der Formel XLIV wird anschließend hergestellt aus der Verbindung der Formel XLIII mittels Oxidation des Alkohols der Formel XLIII in den entsprechenden Aldehyd. Herkömmliche Oxidationsmittel werden dabei verwendet, z. B. Mangandioxid.

Im Formelschema D wird ein Verfahren vorgestellt, worin die bekannten Ketone der Formel LI in die inter-Phenylen CBA₂-Analoga der Formel LX, welche hierin offenbart werden, übergeführt werden.

In Übereinstimmung mit Formelschema D wird die Verbindung der Formel LII hergestellt aus der Verbindung der Formel LI mittels Reduktion des Ketons der Formel LI in den entsprechenden sekundären Alkohol. Diese Reduktion erfolgt mittels herkömmlichen Mitteln unter Verwendung von einfach erhältlichen Reduktionsmitteln. Entsprechend wird gewöhnlich Natrium-, Kalium- oder Lithium-borhydrid in dieser Reduktion verwendet.

Danach wird der Alkohol der Formel LII in das entsprechende Mesylat (Methansulfonat) übergeführt. Herkömmliche Verfahren werden für die Umwandlung der Alkohole in die entsprechenden Mesylate verwendet. So wird der Alkohol der Formel LII mit Methansulfonylchlorid in der Gegenwart eines tertären Amins (z. B. Tri-ethylamin) umgesetzt bei der Herstellung der Verbindung der Formel LIII.

Weitere Sulfonyl-Derivate entsprechend dem Alkohol der Formel LII können verwendet werden anstelle der Verbindung der Formel LIII bei der Umwandlung in Formelschema D. Diese anderen Sulfonyl-Derivate sind vorzugsweise jene, welche abgeleitet sind von einfach erhältlichen Sulfonylierungsreagenzien, z. B. die entsprechenden Sulfonyl-Chloride. Eine speziell wichtige alternative Verbindung der Formel LIII ist das Tosylat (Toluolsulfonat) entsprechend der Verbindung der Formel.

Die Verbindung der Formel LIII oder ein anderes, dazu entsprechendes Sulfonat, wird in die Verbindung der Formel LIV umgewandelt mittels Behandlung mit Natrium-, Lithium- oder Kalium-Thiophenoxid. Das Thiophenoxid wird gewöhnlich hergestellt unmittelbar vor der Umwandlung, durch Mischen von annähernd gleichen molaren Mengen an Thiophenol und Base, z. B. Kalium-t-butoxid.

Diese Verbindung der Formel LIV wird anschließend in die entsprechende Verbindung der Formel LV oxidiert mittels Oxidation mit einem leicht erhältlichen Oxidationsmittel wie etwa m-Chlorperbenzoesäure.

Die Verbindung der Formel LV wird anschließend mit der Verbindung der Formel XLIX kondensiert, welche gemäß Formelschema C hergestellt worden ist, indem man zuerst die Verbindung der Formel LV mit einer starken Base behandelt, z. B. n-Butyllithium, um das entsprechende Anion der Verbindung der Formel LV herzustellen, gefolgt von der Behandlung des entsprechenden Anions mit dem Aldehyd der Formel XLIV und schlußendlich folgt die Behandlung des resultierenden Adduktes mit Essigsäure-Anhydrid, um die Acetylverbindung der Formel LVI zu ergeben.

Die Verbindung der Formel LVI wird anschließend in die Verbindung der Formel LVII übergeführt durch die Reaktion mit einem Natriumamalgam. Verfahren, mit welchen das Olefin der Formel LVII gebildet wird aus der Verbindung der Formel LV, sind analog zu bekannten Verfahren, welche beschrieben sind durch Kocienski, P. J., et al., "Scope and Stereochemistry of an Olefin Synthesis from β-Hydroxysulphones", JCS Perkin I, 829-834 (1978).

Die Verbindung der Formel LVII wird anschließend in die Verbindung der Formel LVIII übergeführt mittels selektiver Hydrolyse der Silylgruppe, entsprechend dem Rest R₂₈. Herkömmliche Mittel für diese Hydrolyse werden verwendet, z. B. Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid. Vergleiche auch die weiter oben enthaltene Diskussion für eine Beschreibung dieser Hydrolyse.

Die so hergestellten C-5 Diastereomeren der Formel LVIII werden geeignet gereinigt in die (5-E) und (5-Z) isomeren Formen. Diese Umwandlung erfolgt mittels herkömmlichen Mitteln, z. B. Säulenchromatographie.

Danach wird eines der (5-E) oder (5-Z) Isomeren der Formel LVIII in die Carbonsäure oder in den Ester der Formel LIX mittels herkömmlicher Oxidation umgewandelt, gegebenenfalls gefolgt von einer Veresterung. Ein speziell geeignetes Mittel für die Oxidation besteht darin, daß man das Jones-Reagenz verwendet, wobei auch andere Oxidationsmittel Verwendung finden. Die Veresterung erfolgt anschließend mittels Verfahren, welche nachfolgend beschrieben werden.

Schlußendlich werden die Produkte der Formel LX aus der Verbindung der Formel LIX hergestellt, indem man zuerst die Schutzgruppen unter sauren Bedingungen hydrolysiert, z. B. Gemische von Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure.

Ein speziell geeignetes Mittel zur Herstellung der Verbindung der Formel LX als eine freie Carbonsäure (X₁ bedeutet -COOH), besteht darin, daß man den entsprechenden Methyl-ester reinigt, gefolgt von einer Verseifung unter basischen Bedingungen (z. B. Behandlung mit Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kalium-Hydroxyd).

In Formelschema E wird ein Verfahren vorgestellt, worin die bekannte Verbindung der Formel LXI in ein Zwischenprodukt der Formel LXIII umgewandelt wird, welches nützlich ist bei der Herstellung der neuen CBA₂-Analoga.

Die Verfahren für die Umwandlung der Verbindung der Formel LXI in die Verbindung der Formel LXIII sind analog zu jenen, welche in Formelschemata A, B und D die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in die Verbindungen der Formel XXXVI und LX beschreiben (z. B. entsprechend zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXI in die Verbindung der Formel LXII ist in Formelschema A die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in die Verbindung der Formel XXV und entsprechend zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXII in die Verbindung der Formel LXIII ist in Formelschema D die Umwandlung der Formel LI in die Verbindung der Formel LX). Der Einfachheit halber können die Schutzgruppen R₃₁ und R₃₈ gleich oder verschieden sein, obwohl vorzugsweise solche Schutzgruppen verschieden sind, wobei die Hydrolyse einer Schutzgruppe entsprechend dem Rest R₃₁ erfolgt in der Gegenwart einer Schutzgruppe entsprechend dem Rest R₃₈.

In Formelschema F wird schließlich ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei die Verbindung der Formel LXXI, hergestellt gemäß Formelschema E, in das Carbacyclin-Analoge der Formel LXXII übergeführt wird, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Mit Bezug auf Formelschema F wird die Verbindung der Formel LXXI in die Verbindung der Formel LXXII übergeführt mittels selektiver Hydrolyse der Schutzgruppe entsprechend dem Rest R₃₁. Anschließend wird die Verbindung der Formel LXXII in die Verbindung der Formel LXXIII übergeführt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z. B. durch Oxidation des primären Alkohol der Formel LXXII in den entsprechenden Aldehyd, gefolgt von der Wittig-Oxylacylierung des Aldehyds und der Reduktion des resultierenden Ketons in den sekundären oder tertiären Alkohol, entsprechend dem Rest M₁. Für ein Beispiel der verschiedenen verwendeten Umwandlungen gemäß Formelschema F vergleiche man beispielsweise das Formelschema A (Teil VI) des US-PS 41 07 427, erteilt am 15. August 1978.

In Formelschema G wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei das neue Zwischenprodukt der Formel LXXXI, hergestellt in Übereinstimmung mit Formelschema A, in die entsprechenden Isomeren der Formeln LXXXVIII und LXXXIX der neuen C-6a- und/oder C-9-substituierten CBA₂-Analoga übergeführt wird.

Mit Bezug auf Formelschema G wird die Verbindung der Formel LXXXIII hergestellt aus dem Keton der Formel LXXXI mittels einer Wittig-ω-Carboxyalkylierung, unter Verwendung einer Triphenylphosphonium-Verbindung der Formel LXXXII. Die Wittig-Reaktion wird durchgeführt unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Prostaglandin- artigen Substanzen. Die Verbindung der Formel LXXXIII wird anschließend gegebenenfalls hydrolysiert, um die Carbonsäure- Produkte der Formel X zu ergeben, oder sie wird in den weiteren Umwandlungen gemäß Formelschema G in der Esterform verwendet.

Die so hergestellte Verbindung der Formel LXXXIII wird danach vorzugsweise direkt in die C-5-Isomeren der Formeln LXXXVIII und LXXXIX getrennt (z. B. mit chromatographischen Mitteln, gefolgt von der Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen an der C-11- oder C-15-Stellung im Molekül) oder alternativ hierzu wird die Verbindung in den Ester der Formel LXXXIV übergeführt mittels herkömmlichen Veresterungstechniken, z. B. Behandlung mit etherischem Diazomethan oder durch Behandlung mit Methyliodid. Der Ester der Formel LXXXIV wird anschließend in den entsprechenden primären Alkohol reduziert durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Lithium-Aluminium-Hydrid, mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind für die Herstellung von Prostaglandin- artigen primären Alkoholen aus den entsprechenden Prostaglandin-Estern.

Die Verbindung der Formel LXXXV stellt ein speziell geeignetes Zwischenprodukt dar für die einfache Trennung der C-5-Diastereomeren. Demgemäß kann die Verbindung der Formel LXXXV getrennt werden mittels herkömmlichen Mitteln für die Trennung von diastereomeren Gemischen, z. B. Säulenchromatographie, wobei die Verbindungen der Formeln LXXXVI und LXXXVII in isomerer, reiner Form erhalten werden. Diese primären Alkohole werden anschließend auf geeignete Art und Weise in die Produkte der Formeln LXXXVIII und LXXXIX übergeführt mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind. Für die Umwandlungen der Verbindung der Formel XXXV in die Verbindung der Formel XXXVI sei auf Formelschema B verwiesen.

Formelschema H stellt ein Verfahren zur Verfügung, worin die 5-Fluor-CBA₂-Verbindungen der Formel XCVII hergestellt werden aus den im Stand der Technik bekannten CBA₂- Zwischenprodukten der Formel XCIII. Siehe beispielsweise die Britische publizierte Patentanmeldung 20 14 143, speziell die Diskussion bezüglich des Schrittes (b) von Formelschema A. Dieses Sulfoximin der Formel XCI wird in das fluorierte Sulfoximin der Formel XCII umgewandelt, indem zuerst ein Anion der Verbindung der Formel XCII hergestellt wird, z. B. durch Behandlung mit n-Butyllithium in Hexan, wonach anschließend das resultierende Anion mit einer Fluor- Quelle behandelt wird. Speziell bevorzugt als eine Fluor- Quelle ist Perchloryl-fluorid (FC10₃).

Die so hergestellte Verbindung der Formel XCII und die bekannte, weiter oben beschriebene Verbindung der Formel XCIII werden anschließend verwendet bei der Herstellung der Verbindung der Formel XCIV mittels bekannten Verfahren. Es sei wieder auf Schritt (b) in Formelschema A der Britischen publizierten Patentanmeldung 20 14 143 verwiesen.

Die so hergestellt Verbindung der Formel XCIV wird anschließend in den primären Alkohol der Formel XCV umgewandelt mittels Hydrolyse unter milden, sauren Bedingungen (z. B. Gemisch von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran), wie es im Stand der Technik bekannt ist. Danach wird der primäre Alkohol der Formel XCV in die entsprechende Carbonsäure der Formel XCVI oxidiert unter Verwendung von herkömmlichen Mitteln. Beispielsweise wird durch eine Behandlung mit Sauerstoff und einer wäßrigen Suspension von Platinoxid bei umgebender Temperatur und unter Druck die Carbonsäure der Formel LXXVI erhalten. Anschließend wird die Verbindung der Formel gegebenenfalls vereestert.

Die isomeren Verbindungen der Formel XCIV bis Formel XCVII werden geeignet getrennt bei irgendeinem Schritt im Verfahren gemäß Formelschema H, aber am besten geeignet und bevorzugt ist die Trennung des diastereomeren Gemisches der Formel XCIV. Herkömmliche Mittel, z. B. Säulenchromatographie, werden in dieser Trennung verwendet.

In Formelschema I wird ein fakultatives Verfahren vorgestellt, wobei die bekannte Verbindung der Formel CI in die Produkte der Formel CIII übergeführt wird. Mit Bezug auf Formelschema I wird die Verbindung der Formel XCII hergestellt aus der Verbindung der Formel XCI mittels dem Verfahren, welches im Formelschema H beschrieben ist für die Herstellung der Verbindung der Formel XCVII aus der Verbindung der Formel XCIII. Dieses CBA₂-Zwischenprodukt der Formel CII wird anschließend in die Verbindung der Formel CIII umgewandelt, mittels den Verfahren, welche in Formelschema F beschrieben sind für die Umwandlung der Verbindung der Formel LXXI in die Verbindung der Formel LXXIII.

In Formelschema J werden die bevorzugten Verfahren für die Herstellung der CBA-Analoga der Formel X zur Verfügung gestellt, worin Z₁ die Bedeutung hat von trans-CH₂-CH= CH-. Bezüglich Formelschema J hat R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder ein Kation und ist vorzugsweise ein Niederalkyl. Die Verbindung der Formel CXIV wird hergestellt aus der Verbindung der Formel CXI, indem zuerst das α-Phenylselenyl-Derivat davon hergestellt wird, gefolgt von der Dehydrophenylselenierung, wobei der α, β-ungesättigte Ester der Formel CXIII hergestellt wird. Dieser Ester wird anschließend in die freie Säure (X₁ bedeutet -COOH) der Formel CXIV übergeführt mittels Verwendung und diese freie Säure wird verschiedene weitere Verbindungen der Formel CXIV umgewandelt, wie es im Formelschema H angegeben ist (siehe die Umwandlung der Verbindung der Formel XCVI in die Verbindung der Formel XCVII).

Formelschema K zeigt das bevorzugte Verfahren, wobei die CBA-Zwischenprodukte der Formel VI hergestellt werden, worin Z₁ die Bedeutung hat von trans-CH₂-CH=CH-. Mit Bezug auf Formelschema K wird die Verbindung der Formel CXXI in die Verbindung der Formel CXXIII umgewandelt mittels Verfahren, welche jenen analog sind, die in Formelschema J für die Herstellung der Verbindung der Formel CXIV aus der Verbindung der Formel CXI beschrieben sind.

Für eine detaillierte Beschreibung der Methodologie, welche in den Formelschemata J-K verwendet wird, sei auf die Diskussion im Britischen Patent 20 14 143 und auf die darin enthaltenen Referenzen hingewiesen.

Die Formelschemata L-O stellen Verfahren zur Verfügung, wobei CBA₂-Zwischenprodukte und Analoga verwendet werden für die Synthese der entsprechenden CBA-Zwischenprodukte und Analoga.

In Formelschema L wird das bevorzugte Verfahren für die Herstellung der CBA₁-Zwischenprodukte der Formel VII zur Verfügung gestellt, worin Z₁ die Bedeutung hat von trans-CH₂- CH=CH-. Mit Bezug auf Formelschema L wird die Verbindung der Formel CXXXI, welche hergestellt worden ist wie die Verbindung der Formel CXXII in Formelschema K, in die Verbindung der Formel CXXXII reduziert mittels herkömmlicher Verfahren. Für eine Diskussion von solchen Verfahren und allgemeinen Methodologien für die Umwandlung von CBA₂-Zwischenprodukten und Analoga in die entsprechenden CBA₁-Zwischenprodukte und Analoga sei auf die Britische publizierte Patentanmeldung 20 17 699 verwiesen. Beispielsweise wird eine katalytische Hydrierung mit herkömmlichen Katalysatoren unter atmosphärischem Druck verwendet.

Danach wird diese Verbindung der Formel CXXXII nacheinander umgewandelt in den α, β-ungesättigten Ester der Formel CXXXIII und in das CBA₁-Zwischenprodukt der Formel CXXXIV mittels Verfahren, welche in Formelschema J-K beschrieben sind (z. B. wie die Umwandlung der Verbindung der Formel CXII in die entsprechenden Verbindungen der Formel XCIV und wie die Umwandlung der Verbindung der Formel CXXII in die Verbindung der Formel CXXIII).

Anderweitig werden die CBA₁-Zwischenprodukte der Formel VII hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren gemäß Formelschema M, wobei die Verbindung der Formel CXLI, hergestellt wie weiter oben beschrieben, reduziert wird zu den Zwischenprodukten der Formel CXLII mittels Techniken, welche in Formelschema L und in den darin zitierten Referenzen beschrieben sind.

Formelschema N beschreibt die Herstellung von verschiedenen CBA₁-A Analoga aus den Verbindungen der Formel CLI, welche in den Formelschemata L und M hergestellt worden sind. Die in Formelschema N verwendeten Verfahren sind jene, welche in obigem Formelschema F beschrieben sind.

Schlußendlich stellt Formelschema O ein alternatives Verfahren für die Herstellung der CBA₁-Analoga der Formel CLXII direkt aus den CBA₂-Analoga der Formel CLXI zur Verfügung. Diese Umwandlung in Formelschema O erfolgt durch die direkte Reduktion der Verbindung der Formel CLXI mittels Verfahren, welche in Formelschema M und in den darin zitierten Referenzen beschrieben sind. Formelschema O stellt ein speziell geeignetes Verfahren dar für die Herstellung von CBA₁-Analoga, worin Y₁ die Bedeutung hat von -CH₂CH₂-.

Wenn der Alkyl-ester erhalten worden ist, und wenn eine Säure gewünscht wird, werden Verseifungsverfahren verwendet, wie sie im Stand der Technik bekannt sind für PGF- artige Verbindungen.

Wenn eine Säure hergestellt worden ist und ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-ester gewünscht ist, wird die Veresterung vorteilhafterweise ausgeführt durch Interaktion der Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff. Wenn beispielsweise Diazomethan verwendet wird, wird der Methylester hergestellt. Eine ähnliche Verwendung von Diazoethan, Diazobutan und 1-Diazo-2-ethylhexan und Diazodecan, ergibt beispielsweise die Ethyl-, Butyl- und 2-Ethylhexyl- und Decylester. Gleichfalls ergeben Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan den Cyclohexyl- und Benzyl-ester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird ausgeführt, indem man die Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, mit dem Säure-Reaktanten, vorzugsweise im gleichen oder in einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel, mischt. Nachdem die Veresterungsreaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Ester wird gereinigt, falls dies gewünscht ist, mittels herkömmlichen Verfahren, vorzugsweise durch Chromatographie. Es wird vorgezogen, daß der Kontakt des Säurereaktanten mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger ist als notwendig, um die gewünschte Veresterung zu erreichen, vorzugsweise etwa eine bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekül-Veränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoff sind im Stand der Technik bekannt oder können hergestellt werden mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Vol. 8, Seiten 389-394 (1954).

Ein alternatives Verfahren für die Alkyl-,Cycloalkyl- oder Aralkyl-Veresterung des Carboxy-Teiles der Säure- Verbindungen umfaßt die Transformation der freien Säure in das entsprechende substituierte Ammoniumsalz, gefolgt von der Interaktion von diesem Salz mit einem Alkyl-iodid. Beispiele von geeigneten Iodiden sind Methyl-iodid, Ethyl-iodid, Butyl-iodid, Isobutyl-iodid, tert-Butyl-iodid, Cyclopropyl- iodid, Cyclopentyl-iodid, Benzyl-iodid, Phenethyl-iodid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, hergestellt mit den erfindungsgemäßen Verfahren, in der Form der freien Säure, werden in die pharmakologisch annehmbaren Salze übergeführt mittels Neutralisation mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base; Beispiele davon entsprechen den Kationen und Aminen, welche hierin weiter oben aufgeführt sind. Diese Umwandlungen werden ausgeführt mittels einer Vielzahl von Verfahren, von welchen im Stand der Technik bekannt ist, daß sie im allgemeinen nützlich sind für die Herstellung von anorganischen Salzen, z. B. Metall- oder Ammonium-Salzen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitscharakteristiken des speziellen herzustellenden Salzes ab. Im Falle der anorganischen Salze ist es gewöhnlich geeignet, eine erfindungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, welches eine stöchiometrische Menge eines Hydroxides, Carbonates oder Bicarbonates enthält, entsprechend dem gewünschten anorganischen Salz. Zum Beispiel ergibt die Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Durch die Verdampfung des Wassers oder durch die Hinzugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels von mäßiger Polarität, z. B. ein niederer Alkohol oder ein niederes Alkanon, wird das feste anorganische Salz erhalten, falls diese Form erwünscht wird.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele des ersteren Lösungsmittels sind Ethanol, Aceton und Ethylacetat. Beispiele des letzteren Lösungsmittels sind Diethylether und Benzol. Wenigstens eine stöchiometrische Menge des Amins, entsprechend dem gewünschten Kation, wird anschließend zu dieser Lösung hinzugefügt. Wenn das resultierende Salz nicht ausfällt, wird dieses gewöhnlich in fester Form erhalten mittels Verdampfung. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann irgendein Überschuß leicht entfernt werden mittels Verdampfung. Es ist bevorzugt, stöchiometrische Mengen von den weniger flüchtigen Aminen zu verwenden.

Salze, worin das Kation ein quaternäres Ammonium ist, werden erhalten, indem man eine erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxides in wäßriger Lösung mischt, gefolgt von der Verdampfung des Wassers.

Die vorliegende Erfindung wird noch umfassender verstanden durch die Handhabung der folgenden Beispiele:

Beispiel 1 3-Oxo-7α-tetrahydropyran-2-yloxy-6β[(3′S)- 3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl]- bicyclo[3,3,0]-act-1-en (Formel XXIV: R₁₈ ist Tetrahydropyranyloxy; Y₁ ist trans-CH= CH-, M₆ ist α-Tetrahydropyranyloxy: β-H, L₁ ist α-H:β-H, R₂₇ ist n-Butyl und n ist die ganze Zahl eins) Vergleiche Formelschema A

A. Zu einer gerührten Lösung von 19 ml (170 mMol) Dimethyl-methylphosphat und 600 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -78°C und unter einer Argonatmosphäre wurden tropfenweise während 5 Min. 110 ml (172 mMol) einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von -78°C gerührt, mit 25,4 g 3α,5α-Dihydroxy- 2β-(3α-hydroxy-trans-1-octenyl)-1α-cyclopentan-essigsäure- lacton-bis(tetrahydropyranyl)ether in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde versetzt, und während einer Stunde bei einer Temperatur von -78°C und während vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde anschließend abgeschreckt mittels Zugabe von 10 ml Eisessig, verdünnt mit 700 ml Kochsalzlösung, und mit Diethylether (3 × 700 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden gewaschen mit 200 ml Bicarbonat und 500 ml Kochsalzlösung und wurden anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 37 g der Verbindung der Formel XXII als öligen, weißen Festkörper zu ergeben: 3-Dimethyl- phosphonomethyl-3-hydroxy-2-oxy-7α-tetrahydropyran-2-yloxy- 6β[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl]-bicyclo [3,3,0]octan. Die Kristallisation des Rohproduktes aus Hexan und Ether ergab 22,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Kieselgel DC. R_f= 0,22 in Ethylacetat. Der Schmelzbereich betrug 89-93°C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,72 (Doublett, J= 11 Hz) und 3,83 (Doublett, J= 11 Hz)δ. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden sind 3340, 1250, 1185, 1130, 1075 und 1030 cm^-1.

B. Zu einer Lösung von 10,0 g des Produktes aus Teil A in 75 ml Aceton und unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -10°C wurden während 30 Minuten 9,0 ml an Jones-Reagenz hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von -10°C gerührt und anschließend mit 4 ml 2-Propanol abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert vom grünen Rückstand und der größte Teil des Acetons wurde entfernt unter einem reduzierten Druck. Das Aceton-Konzentrat wurde anschließend in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter reduziertem Druck ergab 8,2 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy- 6-desbutyl-6-dimethylphosphonomethyl-6-keto-PGE₁-11,15- bis(tetrahydropyranylether). Die Chromatographie des Produktes der Formel XXIII an 600 g Kieselgel, wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,95 g des reinen Produktes der Formel XXIII. Kieselgel DC. R_f (in 20% Aceton in Methylenchlorid)= 0,22. Charakteristische NMR- Absorptionen wurden beobachtet bei 3,14 (Doublett, J= 23 Hz) und 3,80 (Doublett, J= 11 Hz), 5,4-5,8 (m)δ. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1715, 1260, 1200, 1185, 1130, 1030, 970, 870 cm^-1.

C. Eine Suspension von 5,37 g des Produktes aus Beispiel 1, Teil B, 1,33 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,37 g 18-Kronen-6-ether in 200 ml Toluol wurde auf eine Temperatur von 75°C während sechs Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, anschließend abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, 200 ml eines 3 : 1 Wasser : Kochsalz-Lösungsgemisch und 200 ml Kochsalzlösung, und anschließend getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Der Großteil der Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde filtriert durch 50 g Kieselgel, wobei mit 250 ml Ethylacetat eluiert wurde, und wobei man 3,9 g des Produktes der Formel XXIV erhielt: 3-Oxo-7α-tetrahydropyranyl-2-yloxy- 6β[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yl-trans-1′-octenyl]bicyclo [3,3,0]oct-]-en. Das rohe Produkt wurde chromatographiert an 300 g Kieselgel, wobei mit 60 : 40 Hexan : Ethylacetat eluiert wurde, um 2,39 g des reinen Titelproduktes zu ergeben. Kieselgel DC. R_f= 0,22 in 60 : 40 Hexan : Ethylacetat. NMR- Absorptionen wurden beobachtet bei 5,18-5,86 (m) und 5,94 (breites Singlett) δ. Infrarot-Absortionsbanden wurden beobachtet bei 1710 und 1632 cm^-1.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung der verschiedenen 3α,5α-Hydroxy-2-substituierten-1α- cyclopentan-essigsäure-δ-lactone der Formel XXI, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung hat von eins.

Ferner wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3α,5α-Dihydroxy- 2-substituierten 1α-cyclopentan-propionsäure-δ-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung hat von zwei.

Ferner wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 5α-Hydroxy-2- substituierten-1α-cyclopentanalkanon-säure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin R₁₈ Wasserstoff bedeutet. Schlußendlich wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3a-Hydroxymethyl-5α-hydroxy- 2-substituierten-1α-cyclopentanalkanonsäure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin R₁₈ die Bedeutung hat von -CH₂OR₁₀.

Beispiel 2 3-Oxo-8α-tetrahydropropan-2-yloxy-7β[(3′S)- 3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl] bicyclo[4,3,0]non-1-en (Formel XXIV: R₁₈, Y₁, M₆, R₇ sind in Beispiel 1 definiert und n ist die ganze Zahl zwei Vergleiche Formelschema A

A. Eine Lösung von 2,05 ml (18,9 mMol) Dimethylmethylphosphonat und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und tropfenweise mit 11,8 ml (18,9 mMol) einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach dem Rühren während 30 Min. bei einer Temperatur von -78°C wurde das resultierende Gemisch tropfenweise während 25 Min. mit 4,25 g 3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-hydroxy-trans-1- octenyl)-1a-cyclopentan-propionsäure-δ-lacton-11,15-bis (tetrahydropyranyl-ether) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend während einer Stunde bei einer Temperatur von -78°C gerührt. Die Lösung wurde anschließend bei umgebender Temperatur während zwei Stunden gerührt und abgeschreckt mittels Zugabe von 1,2 ml Essigsäure. Das Gemisch wurde anschließend zu 250 ml Kochsalzlösung und 200 ml Diethylether gegeben. Die wäßrige und die organische Schichten wurden anschließend getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 5,6 g der rohen Verbindung der Formel XXII als ein Öl zu ergeben: 3-(Dimethylphosphonomethyl)-3-hydroxy-2-oxa-8α-tetrahydropyran- 2-yl-oxy-7β[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy- trans-1′-octenyl]-bicyclo[4,3,0]nonan. Die Chromatographie an Kieselgel, wobei mit 4 : 1 Ethylacetat : Aceton eluiert wurde, ergab 4,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 5,15-5,65 (Multiplet) δ. Kieselgel DC. R_f= 0,34 in 4 : 1 Ethylacetat : Aceton. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 1235 und 1030 cm^-1.

B. Eine Suspension von 3,42 g Chromtrioxid und 80 ml Methylenchlorid wurde mit 5,8 ml Pyridin behandelt, bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Min. gerührt und mit 3 Schöpflöffeln trockener Diatomeenerde versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend mit 3,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 8 ml trockenem Dichlormethan behandelt, während 30 Min. bei umgebender Temperatur unter Stickstoff gerührt, durch 30 g Kieselgel filtriert (eluiert wurde mit 200 ml Ethylacetat und Aceton, 2 : 1) und unter reduzierten Druck eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (3,73 g) an 120 g Kieselgel, wobei mit Ethylacetat und Aceton (4 : 1) eluiert wurde, ergab 2,07 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy-5-despropyl-6- dimethylphosphonomethyl-5-keto-PGE₁-11,15-bis(tetrahydropyranylether-). Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740 und 1715 cm^-1.

Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,1 (Doublett, J= 23 Hz) und 3,8 (Doublett, J= 11 Hz) δ.

C. Eine Suspension von 12 mg von 50% Natriumhydrid in Mineralöl und 3 ml Diglyme wurde bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Suspension wurde anschließend mit 150 mg des Produktes aus Teil B in 3 ml Diglyme behandelt. Nach einer Stunde wurde das Kühlbad entfernt und die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Temperatur unter Argon gerührt. Nach einer Gesamtzeit von 20 Stunden seit der Hinzugabe des Reaktanten der Formel XXIII, wurde die resultierende Lösung hinzugegeben zu 30 ml Wasser und wurde mit 90 ml Diethylether extrahiert. Der etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung (30 ml), getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, eingeengt unter reduziertem Druck zu einem braunen Öl (110 mg) und an 10 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexan und Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde. Entsprechend wurden 15 mg der Verbindung der Formel XXIV hergestellt: 3-Oxo-8α-tetrahydropyran- 2-yloxy-7β-[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl] bicyclo[4,3,0]non-1-en. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,7 (breites Singlett) und 5,3-6,0 (Multiplett) δ. Eine IR-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 1670 cm^-1.

Alternativ hierzu wurde die obige Verbindung der Formel XXIV wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 150 mg des Produktes aus Teil B und 5 ml trockenes Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre wurde tropfenweise versetzt mit 0,5 ml von 0,52 M Kaliumhydrid und 18-Kronen-6-ether (Aldrich Chemical Co. Catalog Handbook of Fine Chemicals 1979-1980, Milwaukee, Wisconsin, Seite 133; Pedersen, J. C., JACS 92 : 386 (1970) in Tetrahydrofuran (hergestellt aus 800 mg Kaliumhydrid und 1,0 g 18-Kronen-6-ether in 8,7 ml trockenem Tetrahydrofuran). Nach dem Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 0°C unter Argon wurde das Gemisch versetzt mit 30 ml Wasser, extrahiert mit 90 ml Diethylether und der etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduzierten Druck eingeengt und an 9 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat und Hexan eluiert wurde. Dabei wurde das Produkt (40 mg) der Formel XXIV erhalten. Kieselgel DC. R_f= 0,30 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1).

Beispiel 3 1β-Methyl-3-oxo-7α-tetrahydropyran-2-yl- oxy-6β-[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy- trans-1′-octenyl]-bicyclo-[3,3,0]octan (Formel XXV: R₁₈, Y₁, M₆, n, L₁, R₇ sind wie in Beispiel 1 definiert, R₁₆ bedeutet Wasserstoff und R₃₇ bedeutet Methyl Vergleiche Formelschema A

Eine Suspension von 2,70 g wasserfreiem Kupferiodid wurde gerührt in 100 ml wasserfreiem Diethylether bei einer Temperatur von -20°C unter einer Argonatmosphäre und wurde tropfenweise versetzt mit 20,0 ml einer 1,4 M etherischen Lösung von Methyllithium. Die resultierende Lösung wurde anschließend während 15 Min. bei einer Temperatur von -20°C gerührt und während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von -20°C mit einer Lösung von 2,00 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das Rühren wurde während weiterer 1,5 Stunden bei einer Temperatur von -20°C fortgeführt, und das resultierende Gemisch wurde in 200 ml 1 M wässriges Ammoniumchlorid gegeben. Die wäßrige und die organische Schicht wurden anschließend getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,4 g des Titelproduktes als ein schwach grünes Öl zu ergeben. Die Chromatographie an 25 g Kieselgel, wobei mit Hexan in Ethylacetat (3 : 1) eluiert wurde, ergab 2,0 g des Titelproduktes als ein farbloses Öl. Charakteristische NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 1,18, 3,20-4,43, 4,70 und 5,2-5,9 δ. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1665, 1200, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 980 und 870 cm^-1. Silicagel DC. R_f= 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3).

Mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, wurde jedes der verschiedenen neuen Zwischenprodukte der Formel XXV in eine 9β-Methyl-CBA₂-Verbindung oder in eine CBA₁-Verbindung übergeführt, mittels Verfahren, welche hierin im folgenden erläutert werden, oder welche bekannt sind aus den Britischen publizierten Beschreibungen 20 13 661, 20 14 143 und 20 17 699.

Beispiel 4 5-Carboxypentanol-t-butyldimethylsilylether

Eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 100 ml Methanol und Wasser (4 : 1) wurde mit 10 ml Caprolacton versetzt und bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt, wonach Toluol hinzugegeben wurde, wobei 15 g eines Festkörpers erhalten wurden, rohes 5-Carboxypentanol.

Der obige Festkörper wurde suspendiert in 300 ml Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre, abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C, versetzt mit 35 g Imidazol, gerührt während 15 Min. bei einer Temperatur von 0°C und während 15 Min. bei umgebender Temperatur, abgekühlt auf 0°C und mit 39 g t-Butyldimethyl-silylchlorid versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschließend auf umgebende Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach 26 Stunden wurde die resultierende Lösung mit 8 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser und 40 ml Methanol versetzt, wobei das Rühren aufrechterhalten wurde unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach 13 Stunden wurde die Suspension angesäuert auf einen pH-Wert von 4 mit 500 ml 1-N-wäßriger Salzsäure, anschließend gesättigt mit Natriumchlorid und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschließend gewaschen mit 1-N-wäßrigem Natriumhydroxid. Die basischen Extrakte wurden anschließend angesäuert auf einen pH-Wert von 4 mit konzentrierter Salzsäure, gesättigt mit Kochsalz und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 22,6 g einer gelben Flüssigkeit zu ergeben: 5-Carboxypentanol-t-butyldimethylsilyl-ether. Die Chromatographie an 800 g Kieselgel, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1 : 9 bis 1 : 1) eluiert wurde, ergab 14,8 g an 5- Carboxypentanol-t-butyldimethylsilyl-ether. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,5 (Singlett) und 0,90 (Singlett) δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3000 (breit) und 1700 cm^-1.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, aber unter Verwendung aller verschiedener Lactone, entsprechend den ω-Carboxyalkanol- Verbindungen der Formel XXXII, wurden alle der verschiedenen denen Produkte der Formel XXXII hergestellt.

Beispiel 5 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl- 5-carboxy-6-hydroxy-9β-methyl-CBA₁- 11,15-bis(tetrahydropyran)ether (Formel XXXIII: R₂₈ ist t-Butyldimethylsilyl, Z₂ ist -(CH₂)₃-, n ist 1 und R₁₆, R₁₈, R₃₇, M₆, L₁ und R₄ sind in Beispiel 3 definiert Vergleiche Formelschema B

Eine Lösung von 0,58 ml trockenem Diisopropylamin und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre wurde mit 2,6 ml einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, während 5-10 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit 0,50 g des Titelproduktes aus Beispiel 4 in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 15 Min. bei einer Temperatur von 0°C und während einer Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit 0,91 g des Titelproduktes aus Beispiel 3 in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt, und langsam auf umgebende Temperatur unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Danach wurden 130 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschließend in 4 ml 1-N-wäßriger Salzsäure und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Titelprodukt zu ergeben.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXI, beschrieben im Anschluß an Beispiel 1, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIII hergestellt, worin R₂₈ die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl und Z₂ bedeutet -(CH₂)₃-.

Beispiel 6 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl- 9β-methyl-CBA₂-11,15-bis-(tetrahydropyranylether) (Formel XXXIV: R₂₈, Z₂, n, R₁₈, Y₁, M₆, L₁ und R₇ sind in Beispielen 1 und 5 definiert

Das Reaktionsprodukt aus Beispiel 5 (1,37 g) und 16 ml Methylenchlorid wurden mit 2,9 ml Dimethylformamid- dineopentyl-acetal versetzt, w 85764 00070 552 001000280000000200012000285918565300040 0002003105588 00004 85645ährend 3 Stunden bei umgebender Temperatur unter Stickstoff gerührt, zu 160 ml Eiswasser und 40 ml Kochsalzlösung gegeben und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschließend mit 150 ml Natriumbicarbonat und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Titelprodukt zu ergeben. Die Chromatographie an 100 g Kieselgel, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab das reine Titelprodukt.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, aber unter Verwendung aller der beschriebenen Verbindungen der Formel XXXIII, beschrieben im Anschluß an Beispiel 5, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV hergestellt, worin R₂₈ die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl und Z₂ bedeutet -(CH₂)₃-.

Beispiel 7 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9β-methyl-CBA₂- 11,15-bis(tetrahydropyranyl)ether (Formel XXXV: Z₂, n, R₁₆, R₃₇, R₁₈, Y₁, M₆, L₁ und R₇ sind in den Beispielen 1 und 5 definiert Vergleiche Formelschema B

Eine Lösung von 0,71 g des Titelproduktes aus Beispiel 6 und 16 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 3,2 ml einer 0,75 molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch langsam auf umgebende Temperatur aufgewärmt wurde, wurde über Nacht gerührt, und anschließend wurden 150 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschließend gewaschen mit 0,5 N-wäßrigem Kaliumbisulfat, 100 ml Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat und eingeengt unter reduziertem Druck, um das rohe Titelprodukt zu ergeben. Die Filtration durch 25 g Kieselgel mit 200 ml Ethylacetat und Hexan ergab 0,61 g des weiter gereinigtem Produktes. Die Chromatographie an Kieselgel, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab das reine Titelprodukt.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV, beschrieben in und im Anschluß an Beispiel 6, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt, worin Z₂ die Bedeutung hat von -(CH₂)₃-.

Gemäß dem Verfahren der Beispiele 5, 6 und 7, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXII, beschrieben in und im Anschluß an Beispiel 4, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt.

Unter Verwendung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, beschrieben in und im Anschluß an diese Beispiele, und aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXII, beschrieben in und im Anschluß an Beispiel 4, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt.

Beispiel 8 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9β-methyl-CBA₂ (Formel XXXVI: X₁ ist -CH₂OH, Z₂ ist -(CH₂)₃, R₈ ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₁ ist α-OH:β-H, L₁ ist α-H:β-H und R₇ ist n-Butyl Vergleiche Formelschema B

Das Titelprodukt aus Beispiel 7 (0,25 g) wurde mit 9 ml Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (6 : 3 : 1) vereint und auf eine Temperatur von 37-40°C während 2 Stunden erwärmt. Anschließend wurde das resultierende Gemisch gekühlt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um das rohe Titelprodukt zu ergeben. Die Chromatorgraphie an Kieselgel ergab das reine Titelprodukt.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung aller der verschiedenen primären Alkohole der Formel XXXV, beschrieben in und im Anschluß an Beispiel 7, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Produkte der Formel XXXVI hergestellt, worin R₁ die Bedeutung hat von -CH₂OH.

Beispiel 9 o-(t-Butyldimethylsilyloxyethyl)benzaldehyd (Formel XLIV: R₂₈ ist t-Butyldimethylsilyloxy und g bedeutet eins Vergleiche Formelschema C

A. Zu einem Gemisch aus 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid und 400 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise und unter Rühren 18 g Homophthalsäure (Aldrich Chemical Company) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Geschwindigkeit der Zugabe der Tropfen wurde so gewählt, daß ein milder Rückfluß aufrechterhalten wurde während dem Verlauf der exothermen Reaktion. Das resultierende Gemisch wurde anschließend auf Rückflußtemperatur während 5 Stunden erwärmt, abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und 7,6 g Wasser in 50 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Anschließend wurden 27 ml 10% wäßriges Natriumhydroxid hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt, filtriert und die Filterfestkörper wurden gewaschen mit 150 ml Tetrahydrofuran. Das Filtrat und das Tetrahydrofuran aus dem Waschprozeß wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, um 14,0 g des rohen Diols der Formel XXXII zu ergeben: 2-(o-Hydromethylphenyl)ethanol. Die Chromatographie an 1,2 kg Kieselgel, desaktiviert durch die Hinzugabe von 240 ml Ethylacetat, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab 13,5 g des Produktes der Formel XLII. Der Schmelzbereich betrug 41,5-43°C.

B. Zu einer Lösung von 13,5 g des Reaktionsproduktes aus Teil A in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 9,05 g Imidazol gegeben. Die resultierende Lösung wurde anschließend auf eine Temperatur von -5°C abgekühlt und 13,9 g t-Butyldimethylsilyl-chlorid wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend während 20 Min. auf dieser Temperatur gehalten und wurde danach auf umgebende Temperatur erwärmt. Nach einer Stunde wurde das resultierende Gemisch mit 500 ml Hexan und Diethylether (2 : 1) und 250 ml Wasser und Kochsalzlösung (1 : 1) geschüttelt. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein rohes Gemisch an mono- und bis-Silyl-ethern zu ergeben, entsprechend dem Ausgangsmaterial aus Teil A. Dieses Gemisch wurde anschließend an 2 kg Kieselgel chromatographiert, welches desaktiviert war mit 400 ml Ethylacetat, und wobei mit 25% Ethylacetat und Skellysolve B eluiert wurde, wobei man 6,82 g des Produktes der Formel XLIII erhielt: o-(t-Butyldimethylsilyloxyethyl)- phenylmethanol. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20-7,52, 4,57, 3,91 (t, J= 6,1), 2,93 (t, J= 6,1), 0,82 und -0,08 δ. Silicagel DC. R_f= 0,54 in 25% Ethylacetat und Hexan.

C. Ein Gemisch aus 5,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil B, 100 ml Trichlormethan und 25 g aktivierten Mangandioxid (MnO₂) wurde bei umgebender Temperatur während vier Stunden gerührt. Chloroform (100 ml) wurde anschließend hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Waschen der Filterfestkörper mit 200 ml Trichlormethan wurde das resultierende Filtrat und die Waschflüssigkeit unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, welcher das Titelprodukt enthielt. Die Chromatographie an 400 g Kieselgel, desaktiviert mit 80 ml Ethylacetat, wobei mit 25% Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, ergab 2,93 g des reinen Titelproduktes. Kieselgel DC. R_f= 0,74 in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 10,34, 7,25-8,00, 3,89 (t, J= 6,0), 3,27 (t, J= 6,0), 0,83 und -0,09 δ. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 265 (M+l) und weitere Peaks mit abnehmbarer Intensität bei m/e 75, 207, 73, 133, 223, 208, 77, 177, 76 und 105.

Gemäß dem Formelschema C beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Säuren der Formel XXXI, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Aldehyds der Formel XXXIV hergestellt, worin R₂₈ die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl.

Beispiel 10 m-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)benzaldehyd (Formel XLIV: g ist Null und R₂₈ ist t-Butyldimethylsilyl) Vergleiche Formelschema C

A. Zu einer Lösung aus 10,0 g m-(Hydroxymethyl)phenylmethanol in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 7,35 g Imidazol gegeben. Die resultierende Lösung wurde anschließend abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und 11,3 g t-Butyldimethylsilylchlorid wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend gerührt unter Kühlung während 15 Min. und wurde danach auf umgebende Temperatur erwärmt. Nach 90 Min. wurde das resultierende Gemisch in 400 ml Hexan und Diethylether (2 : 1) und 200 ml Wasser und Kochsalzlösung (2 : 1) geleert. Die organische Schicht wurde anschließend nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung (1 : 1, 300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Gemisch an mono- und bis-t-Butyldimethylsilyloxyether zu ergeben, entsprechend der Verbindung der Formel XXXII. Dieses Gemisch von Produkten wurde anschließend an 1,4 kg Kieselgel chromatographiert, welches desaktiviert wurde durch die Hinzugabe von 280 ml Ethylacetat, und wobei eluiert wurde mit 25-40% Ethylacetat in Hexan, und man erhielt 7,65 g des reinen Produktes der Formel XLIII: m-(t- Butyldimethylsilyloxymethyl)phenylmethanol. Kieselgel DC. R_f= 0,46 in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,25, 4,72, 4,60, 2,23, 0,92 und 0,09 δ. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 251 (M⁺-l) und weitere Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 235, 121, 195, 237, 105, 133, 75, 89, 236 und 119.

B. Ein Gemisch aus 5,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 100 ml Trichlormethan und 25 g aktiviertem Mangandioxid (MnO₂) wurde bei umgebender Temperatur während 4 Stunden gerührt. Chloroform (100 ml) wurde anschließend hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde Diatomeenerde filtriert. Die Filterfestkörper wurden gewaschen mit 200 ml Trichlormethan und das Filtrat und das Trichlormethan aus dem Waschvorgang wurden anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, um 5,2 g des rohen Titelproduktes zu ergeben. Die Chromatographie an 400 g Kieselgel, welches mit 80 ml Ethylacetat desaktiviert war, und wobei mit Ethylacetat und Hexan (1 : 3) eluiert wurde, ergab 3,65 g des reinen Titelproduktes. Kieselgel DC. R_f= 0,46 in 10% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 10,00 7,26-7,86, 4,81, 0,95 und 0,11 δ.

Beispiel 11 3-Phenylsulfonyl-7α-tetrahydropyran-2-yloxy- 6-β[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans- 1′-octenyl]-bicyclo-[3,3,0]octan (Formel LV: n bedeutet die ganze Zahl eins, R₁₈ ist Tetrahydropyranyloxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₆ ist α-Tetrahydropyranyloxy:β-Wasserstoff, L₁ ist α-Wasserstoff:β-Wasserstoff, R₁₆ und R₁₇ bedeuten beide Wasserstoff, und R₂₇ bedeutet n-Butyl) Vergleiche Formelschema D

A. Natriumborhydrid (0,38 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 2,90 g 3-Oxo-7α-tetrahydropyran-2-yloxy- 6β-[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl]-bicyclo [3,3,0]octan in 25 ml 95% wäßrigem Ethanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt. Danach wurde das resultierende Gemisch in 100 ml Kochsalzlösung und 200 ml Ethylacetat geleert. Die organische Schicht wurde unmittelbar danach gewaschen mit Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,94 g des Alkohols der Formel LII zu ergeben: (3RS)-3- Hydroxy-7α-tetrahydropyran-2-yloxy-6β-[(3′S)-tetrahydropyran- 2-yloxy-trans-1′-octenyl]bicyclo[3,3,0]-octan. Infrarot- Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600 und 3450 cm^-1 und keine Carbonyl-Absorption war vorhanden. Kieselgel DC. R_t= 0,63 und 0,67 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1).

B. Zu einer Lösung aus 2,9 g des Reaktionsproduktes aus Teil A in 25 ml trockenem Dichlormethan und 1,4 ml (1,02 g) Triethylamin bei einer Temperatur von 0°C wurden unter Rühren 0,57 ml (0,848 g) Methansulfonyl-chlorid während 5 Min. hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend während weiteren 20 Min. gerührt und mit 160 ml Diethylether und 80 ml kalter (0°C) verdünnter, wäßriger Salzsäure geschüttelt. Die organische Schicht wurde danach nacheinander gewaschen mit Kochsalzlösung, verdünntem, wäßrigem Kaliumbicarbonat, und Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 3,5 g der rohen Verbindung der Formel LIII zu ergeben: (3RS)-3-Hydroxy-7α-tetrahydropyran-2-yloxy-6β-[(3′S)- 3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octentyl]bicyclo[3,3,0]- octan-3-methylsulfonat.

C. Thiophenol (1,13 ml, 1,21 g) wurde hinzugegeben zu einem Gemisch aus 1,12 g Kalium-t-butoxid in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) unter einer Stickstoffatmosphäre. Zu der so hergestellten Lösung aus Kalium-thiophenoxid wurden 3,5 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 8 ml Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei umgebender Temperatur während 16 Stunden gerührt, wonach weiteres Kalium-t-butoxid hinzugegeben wurde, wobei die Lösung eine klare, gelbe Farbe annahm. Das resultierende Gemisch wurde danach während weiteren 4 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, mit 100 ml Diethylether und 100 ml Hexan verdünnt, mit 5% wäßrigem Kaliumhydroxid (200 ml) und mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 5 g eines Rückstandes aus der rohen Verbindung der Formel LIV zu ergeben: 3-Phenylthio-7-α-tetrahydropyran- 2-yloxy-6β-[(3′S)-3′-tetrahyropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl] bicyclo[3,3,0]octan. Die Chromatographie an 300 g Kieselgel, welches desaktiviert war mit 40 ml Diethylether und 40 ml Trichlormethan, und wobei mit 5% Diethylether in Trichlormethan eluiert wurde, ergab 3,1 g des reinen Produktes. Kieselgel DC. R_f= 0,75 in 10% Ethylacetat in Dichlormethan.

D. Zu einer Lösung aus 3,1 g des Reaktionsproduktes aus Teil C und 50 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 0°C wurden unter Rühren während 10 Min. 2,43 g 85% m-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei einer Temperatur von 0°C während 30 Min. gerührt, mit 150 ml trockenem Ethylether verdünnt, mit eiskaltem, verdünntem, wäßrigem Kaliumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 3,4 g des rohen Titelproduktes zu ergeben. Die Chromatographie an 350 g Kieselgel, welches desaktiviert war mit 70 ml Ethylacetat, und wobei mit 500 ml 30-50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 2,90 g des reinen Titelproduktes als ein Gemisch der C-6-Isomeren. Kieselgel DC. R_f= 0,41, 0,45 und 0,48 in 30% Ethylacetat in Hexan (Stereoisomere). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,52-8,02, 5,30-5,67, 4,70 und 3,30-4,13 δ.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 wurde jede Verbindung der Formel LI in die entsprechende 3-Phenylsulfonyl- Verbindung der Formel LV übergeführt.

Beispiel 12 (5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂ (Formel LX: X₁ ist -COOH, g ist 1, n ist 1, R₁₆ und R₁₇ sind Wasserstoff, R₈ ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₁ ist α-OH:β-H, L₁ ist α-H:b-H und R₇ ist n-Butyl), sein Methyl-ester und die entsprechenden (5Z) Isomere davon Vergleiche Formelschema C

A. Zu einer Lösung aus 1,26 g des Titelproduktes aus Beispiel 11 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurden tropfenweise und unter Rühren 1,48 ml einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan während 1 Min. hinzugegeben. Nach 10 Min. wurden 0,66 g des Titelproduktes aus Beispiel 4 in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 45 Min. wurden 0,26 ml destilliertes Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Das Rühren wurde anschließend fortgeführt bei einer Temperatur von -78°C während 3 Stunden und bei umgebender Temperatur während weiteren 2 Stunden. Das resultierende Gemisch wurde anschließend geschüttelt mit 120 ml Diethylether und 80 ml gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid. Die organische Schicht wurde anschließend mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,21 g des Produktes der Formel LVI als ein Isomerengemisch zu ergeben: 3-[α-Acetoxy-o-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)- α-tolyl]-3-phenylsulfonyl-7α-(tetrahydropyran- 2-yl)oxy-6β-[(3′S)-3′-(tetrahydropyran-2-yl)oxy- trans-1′-octenyl]bicyclo[3,3,0]-octan. R₂₈, g, R₁₇, n, R₁₈, Y₁, M₆, L₁ und R₂₇ sind in Beispielen 9 und 11 definiert. Kieselgel DC. R_f-Bereich 0,30-0,53 (8 Flecken) (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan.

B. Das Gemisch der isomeren Produkte aus Teil A (2,21 g) und 40 ml Methanol und 20 ml Ethylacetat wurden bei einer Temperatur von -20°C mit Spänen aus 5,6% Natriumamalgam während 60 Min. gerührt. Nach dem Dekantieren der Flüssigkeit wurde überschüssiges Amalgam und Festkörper gespült durch Dekantieren unter Verwendung von 200 ml Diethylether. Die organischen Lösungen wurden anschließend vereint, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,8 g an rohem 2-Decarboxy- 2-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2,5-inter-o-phenylen-3,4- dinor-CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) zu ergeben. Die Chromatographie an 250 g Kieselgel, welches desaktiviert war mit 50 ml Diethylether, und wobei mit 30% Diethylether in Hexan eluiert wurde, ergab 1,06 g des reinen Produktes. Kieselgel DC. R_f-Werte bei 0,49, 0,56 und 0,62 (Stereoisomere) in 30% Diethylether und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,54, 5,22-5,80, 4,72, 3,38-4,16 und 2,74-3,00 δ.

C. Eine Lösung aus 1,06 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde behandelt mit 3,2 ml 0,75 N Tetra-n-butylammonium-fluorid in Tetrahydrofuran bei umgebender Temperatur während 40 Min. Das resultierende Gemisch wurde anschließend verdünnt mit 125 ml Diethylether. Die resultierende Lösung wurde danach gewaschen mit Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand aus isomeren Produkten der Formel LVIII zu ergeben: (5E)- und (5Z)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,5-inter-o- phenylen-3,4-dinor-CBA₂-11,15-bis-(tetrahydropyranyl-ether). Die Chromatographie an 100 g Kieselgel, welches desaktiviert war mit 20 ml Ethylacetat, und wobei mit 25-50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 0,40 g des (5Z) Isomeren und 0,51 g des (5E) Isomeren. Für das (5Z) Isomere betrugen die Kieselgel DC. R_f-Werte 0,31 und 0,35 (Stereosisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,51, 5,10-5,72, 4,69, 3,32-4,16 und 2,76-3,00δ. Für das (5E) Isomere wurden Kieselgel DC. R_f-Werte beobachtet bei 0,20 und 0,24 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NRM-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,19, 6,50, 5,10-5,64, 4,70, 3,32-4,10 und 2,88-3,01δ.

D. Zu einer Lösung aus 400 mg des (5Z) Reaktionsproduktes aus Teil C in 20 ml trockenem Aceton bei einer Temperatur von -50°C wurden unter Rühren 1,0 ml Jones-Reagenz hinzugegeben (folgendermaßen hergestellt:26,72 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, verdünnt mit Wasser auf ein Volumen auf 100 ml). Das resultierende Gemisch wurde anschließend auf eine Temperatur von -20°C während einer Zeitspanne von 20 Min. erwärmt und bei einer Temperatur von -20°C während 30 Min. gerührt. Überschüßiges Jones-Reagenz wurde anschließend zerstört durch die Hingabe von 0,5 ml Isopropanol. Nach 5 Min. wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Ethylacetat und 80 ml Kochsalzlösung, welche 0,5 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, geleert. Die organische Schicht wurde anschließend zweimal in 50 ml Wasser, welches eine Spur (10 Tropfen) an konzentrierter Salzsäure enthielt, zweimal in 50 ml Wasser und in Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde danach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 360 mg an rohem (5Z)-2,5-inter-o- Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether), eine Verbindung der Formel LIX, zu ergeben. Die rohe Verbindung der Formel LIX wurde anschließend in 30 ml Diethylether aufgenommen und im Gemisch aus 15 ml Wasser und 5 ml Methanol, welches eine Spur (10 Tropfen) an 45% wäßrigem Kaliumhydroxid enthielt, extrahiert. Die Extraktion wurde sechsmal wiederholt, bis die Säure vollständig extrahiert war aus der etherischen Lösung. Die wäßrigen Extrakte wurden anschließend angesäuert auf einen pH-Wert von 2 und wurden mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand aus dem reinen Titelprodukt zu ergeben. Das Kieselgel-DC war eine Schliere mit einem R_f-Wert von 0,50 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1). Die gereinigte Säure wurde anschließend in den entsprechenden Methylester übergeführt durch Behandlung mit überschüssigem, etherischem Diazomethan während 10 Min. Anschließend an diese Veresterung wurde das resultierende Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und mit verdünntem, wäßrigem Kalumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen zu einem Rückstand ergab die Chromatographie an 20 g Kieselgel, welches desaktiviert war mit 4 ml Ethylacetat, und wobei eluiert wurde mit 10% Ethylacetat in Trichlormethan, 210 mg an (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-methyl-ester- 11,15-bis(tetrahydropyranylether). Kieselgel DC. R_f-Werte waren 0,52, 0,56 und 0,60 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,45, 5,34-5,78, 4,70, 3,68 und 3,30-4,28δ.

E. Ein Gemisch aus 200 mg des Methylesters aus Teil D, 5 ml Essigsäure, 2,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran wurde auf eine Temperatur von 40°C erwärmt und während 4 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend verdünnt mit 100 ml Ethylacetat und wurde gewaschen mit einem Gemisch aus 6 g 85% wäßrigem Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 30 g Eis, weiter wurde mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 180 mg an rohem (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-methyl-ester zu ergeben. Die Chromatographie an 20 g Kieselgel, welches desaktiviert war mit 4 ml Ethylacetat, und wobei mit 100 ml 50%Ethylacetat in Trichlormethan und mit 100 ml 50% Aceton in Trichlormethan eluiert wurde, ergab 105 mg des reinen Produktes. Kieselgel DC: R_f = 0,57 in 40% Aceton und Trichlormethan und R_f = 0,62 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,43, 5,45-5,59, 3,65, 3,40-4,20 und 3,18δ. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 75, 74, 147, 43, 129, 41, 45, 167, 59 und einen M⁺-C₅H₁₁ Peak bei 485,2513.

F. Zu einer Lösung aus 105 mg des Reaktionsproduktes aus Teil E in 5 ml Methanol und 2,5 ml Wasser unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,33 g Kaliumcarbonat hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei umgebender Temperatur während 20 Stunden gerührt, wonach eine kleine Quantität (5 Tropfen) an 45% wäßrigem Kaliumhydroxid hinzugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde während weiteren 4 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat und überschüssiger, kalter, verdünnter, wäßriger Salzsäure geschüttelt. Die organische Schicht wurde anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 100 mg an reinem (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂ zu ergeben. Kieselgel DC. R_f = 0,56 im A-IX-Lösungsmittelsystem (die organische Phase eines equilibrierten Gemisches aus Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser, 9 : 2 : 9 : 10). Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 75, 129, 167, 74, 55, 69, 57, 147 und 45 und einem M⁺-CH₃ Peak bei 599,3418.

G. Gemäß dem Verfahren aus Teil D wurden 510 mg des (5E) Reaktionsproduktes aus Teil C in 310 mg (5Z)-2,5- inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether), Silicagel DC. R_f = 0,41 in 25% Ethylacetat und Hexan, welches 1% Essigsäure enthielt, und 220 mg (5Z)-2,5-inter-o- Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether)- methyl-ester, Kieselgel DC. R_f-Werte waren 0,48, 0,51 und 0,56 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan, umgewandelt. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,43, 5,26-5,64, 4,70, 3,65 und 3,30-4,10δ.

H. Gemäß dem Verfahren aus Teil E, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil G (210 mg) in 110 mg (5Z)-2,5-inter-o- Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-methylester umgewandelt. Kieselgel DC. R_f = 0,57 in 40% Aceton und Trichlormethan und R_f = 0,46 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,22, 6,44, 5,32-5,47, 3,68, 3,50-4,08 und 3,10w. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender In tensität bei m/e 73, 75, 129, 227, 167, 55, 57, 173, 74, 466 und einen M⁺-CH₃-Peak bei 541, 3198.

I. Gemäß dem Verfahren von Teil F wurde das Reaktionsprodukt aus Teil H (110 mg) in 102 mg in 102 mg (5E)-2,5-inter- o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂ umgewandelt. Kieselgel DC. R_f= 0,50 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 167, 129, 524, 453, 285, 147, 434, 213 und einen M⁺-CH₃-Peak bei 599,3424.

Beispiel 13 (5E)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂, sein Methyl-ester und die entsprechenden (5Z)-Isomeren Vergleiche Formelschema D

A. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12, Teil A, wurde eine Lösung aus 1,26 g des Titelproduktes aus Beispiel 6 und 0,62 g des Titelproduktes aus Beispiel 5 in 2,3 g der Verbindung der Formel LVI übergeführt. Kieselgel DC. R_f-Bereich 0,37-0,56 (7 Flecken) (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat in Hexan.

B. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil A (2,3 g) in 1,0 g der isomeren Verbindungen der Formel LVII übergeführt: (5E)- und (5Z)-2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-1,5-inter- m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranylether). Kieselgel DC. R_f-Werte bei 0,47, 0,54 und 0,58 (Stereoisomere) in 30% Diethylether und Hexan.

C. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12, Teil C, wurden 1,0 g des Isomerengemisches des Reaktionsproduktes aus Teil B in 0,51 g (5Z)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-1,5- inter-m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether) und 0,40 g (5E)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl- 1,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether) umgewandelt. Für das (5Z)-Isomer betrugen die Kiesel DC. R_f-Werte 0,31 und 0,35 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,18, 6,36, 5,19-5,65, 4,63, 4,58, 3,31-4,08 und 2,92 δ. Für das (5E)-Isomer betrugen die Kieselgel DC. R_f- Werte 0,23 und 0,27 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,19, 6,37, 5,29-5,72, 4,67, 4,60, 3,30-4,17 und 2,78 δ.

D. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12, Teil D, wurden 510 mg des (5Z)-Reaktionsproduktes aus Teil C in 310 mg (5Z)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-11,15- bis(tetrahydropyranylether) und 240 mg (5Z)-1,5-inter-m- Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-methyl-ester-11,15-bis(tetrahydropyranyle-ther) umgewandelt. Für die Säure ergab die Kieselgel DC. eine Schliere mit einem R_f-Wert von etwa 0,54 in 50% Ethylacetat und Hexan. Für den Methylester betrugen die Kieselgel DC. R_f-Werte 0,58, 0,63 und 0,68 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,28-8,00, 6,40, 5,13-5,75, 4,71, 3,89 und 3,28- 4,08 δ.

E. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12, Teil E, wurden 240 mg des Methylester-Produktes aus Teil D in 140 mg (5Z)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-methylester umgewandelt. Kieselgel DC. R_f=0,49 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,28-7,93, 6,40, 5,34-5,48, 3,88 und 3,32 δ. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 83, 85, 73, 47, 213, 75, 129, 48, 87, 77 und einen M⁺-CH₃-Peak bei 527,2996.

F. Zu einer Lösung aus 140 mg des Reaktionsproduktes aus Teil E in 6 ml Methanol und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 0,20 g 85% Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei umgebender Temperatur während 7 Stunden gerührt, mit 200 ml Ethylacetat und überschüssiger kalter, verdünnter, wäßriger Salzsäure geschüttelt. Die organische Schicht wurde anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 110 mg an reinem (5Z)-1,5-inter-m- Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂ zu ergeben. Kieselgel DC. R_f= 0,60 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 271, 394, 129, 420, 510, 75, 147, 32, 74 und einen M⁺-CH₃-Peak bei 585,3234.

G. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12, Teil D, wurden 400 mg des (5E)-Reaktionsproduktes aus Teil C in 260 mg (5E)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-11,15- bis(tetrahydropyranylether) und 190 mg (5E)-1,5-inter-m- Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranylet-her) umgewandelt. Für die Säure zeigte das Kieselgel DC. eine Schliere mit einem R_f-Wert von etwa 0,36 in 50% Ethylacetat und Hexan. Für den Methylester betrugen die Kieselgel DC. R_f-Werte 0,50, 0,53 und 0,57 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,38-7,95, 6,42, 5,13-5,75, 4,68, 3,89 und 3,30- 4,09 δ.

H. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12, Teil E, wurden 190 mg des Reaktionsproduktes aus Teil G in 81 mg (5E)- 1,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-methylester umgewandelt. Kieselgel DC. R_f=0,51 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,30-7,93, 6,43, 5,45-5,59, 3,89, 3,50-4,14 und 3,09 δ. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 213, 129, 75, 83, 452, 173, 85, 262, 362 und ein M⁺-CH₃-Peak bei 527,2996.

I. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 13, Teil F, wurden 81 mg des Reaktionsproduktes aus Teil H in 65 mg (5E)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂ umgewandelt. Kieselgel DC. R_f=0,60 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 271, 394, 75, 510, 129, 420, 147, 173, 395 und einen M⁺-CH₃-Peak bei 585,3227.

Gemäß dem Verfahren der Beispiele 12-13, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LV, beschrieben in und im Anschluß an Beispiel 11, in allen verschiedenen Verbindungen der Formel XLIV, beschrieben in und im Anschluß an Beispiel 9 und 10, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel L in der Form der freien Säure oder in der Form der Methylester hergestellt.

Beispiel 14 9β-Methyl-CBA₂-methyl-ester-11,15-bis(tetrahydroxypyranylether) Formel LXXXIV: R₁₆ ist Wasserstoff, R₃₇ ist Methyl, Z₂ ist -(CH₂)₃- und R₁₈, Y₁, M₆, L₁ und R₇ sind in Beispiel 3 definiert) und die entsprechenden (5E) und (5Z) freien Säuren (Formel LXXXIII) Vergleiche Formelschema G

A. Eine Suspension von 57% Natriumhydrid in Mineralöl (1,90 g) wurde mit Hexan gewaschen und mit 130 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) versetzt. Die resultierende Suspension wurde auf eine Temperatur von 65°C während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, und die resultierende Lösung wurde auf eine Temperatur von 15°C abgekühlt und tropfenweise während 15 Min. mit 10,0 g 4-Carboxybutyl- triphenyl-phosphonium-bromid versetzt. Die resultierende orange Lösung wurde während 15 Min. bei einer Temperatur von 10°C gerührt und anschließend tropfenweise während 15 Min. mit einer Lösung aus 2,12 g des Titelproduktes aus Beispiel 3 in 20 ml trockenem DMSO versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschließend bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 60 Stunden gerührt, mit 15 ml Wasser behandelt, während 30 Min. bei umgebender Temperatur gerührt, in 200 ml Eiswasser und 100 ml Kochsalzlösung gegeben, mit 1 N wäßriger Salzsäure angesäuert und mit 900 ml Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden gewaschen mit 1 Liter Wasser und 200 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 4,8 eines gelben Öles zu ergeben, nämlich der Carbonsäure der Formel LXXXIII.

B. Das Produkt der Formel LXXXIII und 42 ml Diisopropylethylamin in 120 ml Acetonitril wurden bei einer Temperatur von 10°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml Methyliodid behandelt und langsam auf umgebende Temperatur erwärmt. Die resultierende Suspension wurde anschließend während 16 Stunden gerührt, mit 3,0 ml Methyliodid behandelt, während weiteren 2 Stunden gerührt, mit 500 ml Kochsalzlösung versetzt und mit 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen mit 250 ml 0,5 N Kaliumbisulfat, 250 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und 250 ml Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen festen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde anschließend an 500 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 8% Aceton in Hexan eluiert wurde, um 2,25 g des Titelproduktes der Formel LXXXIV zu ergeben. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,9, 1,05, 1,08, 3,66, 3,02- 4,35, 4,70 und 4,95 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1730, 1670, 1645, 1200, 1165, 1135, 1080, 1035, 1020, 980 und 870 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,46 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3) und R_f=0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 6).

C. Alternativ hierzu wurden die isomeren Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Teil A in die (5E)- und (5Z)- freien Säuren Titelprodukte aufgetrennt mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem Kieselgel, wobei mit 10-30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Ketone der Formel LXXXI anstelle des Produktes aus Beispiel 3, wurden alle der verschiedenen Methylester der Formel LXXXIV hergestellt, worin Z₂ die Bedeutung hat von -(CH₂)₃-.

Ferner wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, aber unter Anwendung einer ω-Carboxytriphenylphosphonium- Verbindung der Formel LXXXII, worin Z₂ eine andere Bedeutung hat als -(CH₂)₃-, jedes der verschiedenen Ketone der Formel LXXXI in den entsprechenden Ester der Formel LXXXIV übergeführt, worin Z₂ eine andere Bedeutung hat als -(CH₂)₃-.

Beispiel 15 (5Z)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9β-methyl- CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (Formel LXXXVI: R₁₆, R₃₇, Z₂, R₁₈, M₆, L₁ und R₇ sind in Beispiel 14 definiert) und sein (5E)-Isomer (Formel LXXXVII) Vergleiche Formelschema G

Eine Suspension von 0,16 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit 1,98 g des Titelproduktes aus Beispiel 14 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die resultierende Suspension wurde während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C und anschließend während 1 Stunde bei umgebender Temperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde anschließend auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, abgeschreckt durch die Hinzugabe von 0,16 ml Wasser und 0,16 ml 15% wäßriges Natriumhydroxid. Nach einstündigem Rühren bei umgebender Temperatur, wurde nach der Behandlung mit Magnesiumsulfat und der Filtration durch Diatomeenerde, un dem Spülen mit Diethylether ein Gemisch erhalten, welches unter reduziertem Druck eingeengt wurde. Das resultierende Produkt, 0,25 g, wurde an 180 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,03 g des Produktes der Formel LXXXVII und 1,06 g des Produktes der Formel LXXXVI. Beim Produkt der Formel LXXXVI wurden NMR-Absorptionen (CDCl₃) beobachtet bei 0,90, 1,09, 3,2-4,4, 4,72, 5,0-5,9 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3470, 1760, 1200, 1135, 1120, 1075, 1035, 1020 und 980 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,29 in Ethylacetat und Hexan (35 : 65). Beim Produkt der Formel LXXXVII wurden NMR-Absorptionen (CDCl₃) beobachtet bei 0,90, 1,05, 3,2-4,4, 4,6-4,95, 5,05-5,97 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3470, 1670, 1200, 1125, 1110, 1080, 1035, 1020 und 985 cm^-1. Silicagel DC. R_f=0,36 in Ethylacetat und Hexan 35 : 65).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 15, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Ester der Formel LXXXIV, beschrieben im Anschluß an Beispiel 14, wurden alle primären Alkohole der Formel LXXXVI und der Formel LXXXVII hergestellt.

Beispiel 16 (5Z)-9β-Methyl-CBA₂-methylester (Formel LXXXVIII: X₁ ist -COOCH₃, R₈ ist Hydroxy, M₁ ist α-OH : β-H und R₁₆, R₁₇, L₁, R₇, Y₁ und Z₂ sind in Beispiel 15 definiert) Vergleiche Formelschema G

A. Eine Lösung des Titelproduktes der Formel LXXXVI aus Beispiel 15 in 38 ml Aceton bei einer Temperatur von -20°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde während 5 Min. mit 1,9 ml Jones-Reagenz (hergestellt durch Auflösen von 133,6 g Chromtrioxid in 115 ml konzentrierter Schwefelsäure und unter Verdünnen mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml) versetzt, während 2 Stunden bei einer Temperatur von -20°C gerührt, gequenscht durch die Hinzugabe von 2,3 ml Isopropanol, während 40 Min. bei einer Temperatur von -20°C gerührt, mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 400 ml Ethylacetat extrahiert, mit 600 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 1,01 g Carbonsäure entsprechend dem primären Alkohol der Formel LXXXVI als ein schwachgrünes Öl anfielen.

B. Eine Lösung des Produktes aus Teil A in 11 ml Acetonitril bei einer Temperatur von 15°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 4,1 ml Diisopropylethylamin und 1,5 ml Methyliodid versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschließend bei umgebender Temperatur während 17 Stunden gerührt, mit 0,3 ml Methyliodid versetzt, während 2 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, mit 50 ml 0,5 M Kaliumbisulfat, 50 ml wäßrigem Natriumbicarbonat und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 1,02 g des Methylesters anfielen, entsprechend dem Carbonsäure-Produkt aus Teil A.

C. Eine Lösung des Produktes aus Teil B in 56 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1 : 2: 4) wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden erwärmt, abgekühlt, mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit 400 ml Diethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschließend mit 600 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,9 g des rohen Titelproduktes als ein gelbes Öl anfielen. Die Chromatographie an 100 g Kieselgel, wobei mit Hexan und Ethylacetat (3 : 7) eluiert wurde, ergab 0,39 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,89, 1,08, 3,5-4,35, 3,66, 5,0-5,7 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1370, 1240, 1225, 1195, 1170, 1070, 1020 und 970 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,22 in Ethylacetat und Hexan (7 : 3).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 16, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LXXXVI, beschrieben im Anschluß an Beispiel 15, wurden alle der verschiedenen 9β-Methyl-CBA₂-Verbindungen der Formel LXXXVIII hergestellt, worin X₁ die Bedeutung hat von -COOR₁.

Beispiel 17 (5E)-9β-Methyl-CBA₂-methylester (Formel LXXXIX: R₁₆, P₁₇, X₁, Z₂, R₈, R₁, M₁, L₁ und R₇ sind in Beispiel 16 definiert) Vergleiche Formelschema G

A. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 16, Teil A, wurden 0,60 g des Produktes der Formel LXXXVII aus Beispiel 15 in die Carbonsäure übergeführt, entsprechend dem primären Alkohol der Formel LXXXVII, wobei man 0,66 g eines grünen Öles erhielt.

B. Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 16, Teil B, wurde das Produkt aus obigem Teil A (0,66 g) in den Methylester übergeführt, entsprechend dem Carbonsäure-Produkt aus Teil A, wobei 0,58 g eines gelben Öles anfielen.

C. Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 16, Teil C, wurde das Produkt aus obigem Teil B (0,58 g) in 0,25 g des Titelproduktes übergeführt, wobei man ein farbloses Öl erhielt. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,90, 1,05, 3,30, 3,66, 3,75-4,25, 5,0-5,7 δ. Infrarot-Absorptionen wurden beobachtet bei 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1250, 1225, 1195, 1170, 1075, 1020 und 970 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,22 in Ethylacetat und Hexan (3 : 7).

Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 17, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LXXXVII, beschrieben im Anschluß an Beispiel 15, wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel LXXXIX hergestellt, worin X₁ die Bedeutung hat von -COOCH₃.

Beispiel 18 (5Z)-9β-Methyl-CBA₂

Eine Lösung von 0,28 g des Titelproduktes aus Beispiel 16 in 8 ml Methanol wurde bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und mit 1 ml 8 M wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde anschließend während 5 Stunden bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, mit 90 ml Eis und Kochsalzlösung verdünnt, auf einen pH-Wert von 2 mit 1 N Salzsäure angesäuert, mit 360 ml Ethylacetat extrahiert, mit 120 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei man 0,25 g des rohen Titelproduktes erhielt. Die Chromatographie an 30 g Kieselgel, wobei mit dem A-IX-Lösungsmittelsystem (die organische Phase eines equilibrierten Gemisches aus Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser 9 : 2 : 5 : 10) extrahiert wurde, ergab 0,235 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,89, 1,08, 3,5-4,35, 5,0-5,7, 6,05 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2660, 1710, 1240, 1205, 1175, 1130, 1075, 1055, 1020 und 970 cm^-1. Silicagel DC. R_f=0,25 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 18 wurden alle der verschiedenen Methylester, hergestellt gemäß Beispiel 16, in die entsprechenden Carbonsäuren umgewandelt.

Beispiel 19 (5E)-9β-Methyl-CBA₂

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 18 wurden 0,25 g des Titelproduktes aus Beispiel 17 in 0,21 g des Titelproduktes übergeführt, wobei man ein farbloses Öl erhielt. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,90, 1,06, 3,5-4,3, 5,0-5,7 und 5,93 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2660, 1710, 1300, 1240, 1175, 1130, 1075, 1055, 1020 und 970 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,27 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Alle verschiedenen Carbonsäuren entsprechend den Formeln LXXXVIII und LXXXIX, worin X₁ die Bedeutung hat von -COOH, können hergestellt werden aus den entsprechenden Reaktionsprodukten der Formel LXXXIII mittels saurer Hydrolyse der Tetrahydropyranolether-Schutzgruppen am C-11 und C-15. (Die (5Z)-Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Beispiel 14, Teil C, ergeben die Produkte der Formel LXXXVIII; und die (5E)-Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Beispiel 14, Teil C, ergeben die Produkte der Formel LXXXIX.)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Methylester der Formel LXXXIX, beschrieben im Anschluß an Beispiel 17, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Carbonsäuren hergestellt.

Beispiel 20 2β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5β-methyl- 7-oxo-3α-tetrahydropyran-2-yl-oxy- bicyclo[3,3,0]octan (Formel LXII: n ist die ganze Zahl eins, R₃₁ bedeutet t-Butyldimethylsilyl, und R₃₈ ist Tetrahydropyranyloxy) Vergleiche Formelschema E

A. Eine Lösung von 40,6 g 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy- 2β-hydroxymethyl-1α-cyclopentanessigsäure-ω-lacton in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 25 g Imidazol in 28 g t-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschließend während 67 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt, dreimal mit 500-ml-Portionen Diethylether extrahiert, gewaschen mit 500 ml 10% wäßrigem Kaliumbisulfat, 500 ml wäßrigem Natriumbicarbonat und 500 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem reduzierten Druck eingeengt, um 59,9 g 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2β- (t-butyldimethylsilyloxymethyl)-1α-cyclopentanessigsäure- ω-lacton als einen weißen Festkörper zu ergeben. NMR- Absorption (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,06, 0,91, 2,1-3,12, 3,74, 4,94-5,54, 7,24-7,67 und 7,9-8,2 δ. Infrarot- Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1780, 1720, 1600, 1585, 1490, 1270, 1255, 1180, 1115, 1100, 1070, 1050, 830, 790 und 710 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,20 in Ethylacetat und Hexan (1 : 4).

B. Eine Lösung von 59,1 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 500 ml absolutem Methanol wurde unter Rühren bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 35 ml einer 25%-Lösung aus Natriummethoxid und Methanol versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschließend während 90 Min. bei umgebender Temperatur gerührt und abgeschreckt durch die Hinzugabe von 9,5 ml Eisessig. Das Methanol wurde entfernt unter reduziertem Druck, und der resultierende Rückstand wurde mit 500 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend mit zwei 500-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat in 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 58 g eines öligen Festkörpers zu ergeben, nämlich rohem 3α,5a-Dihydroxy-2β-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- 1α-cyclopentanessigsäure-ω-lacton. Dieses rohe Produkt wurde anschließend an 800 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 20-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt das reine Titelprodukt als einen weißen kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 60,5°C bis 62°C. NMR- Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,06, 0,90, 1,7- 3,0, 3,67, 3,9-4,4 und 4,7-5,13 δ. Kieselgel DC. R_f=0,3 in 50% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine Lösung von 37,3 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 400 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 18 ml Dihydropyran und 0,14 g Pyridin-hydrochlorid ersetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Temperatur während 13 Stunden gerührt, mit weiteren 3 ml an Dihydropyran und 30 mg Pyridinhydrochlorid versetzt, während weiteren 3 Stunden gerührt, mit zwei 400-ml-Portionen an gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 49 g eines schwachgelben Öles zu ergeben, nämlich rohes 5α- Hydroxy-3α-tetrahydropyran-2-yloxy-2β-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- 1α-cyclopentanessigsäure-ω-lacton. Die Chromatographie an 800 g Kieselgel, wobei mit 0-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 37 g des reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,05, 0,90, 1,62, 2,0-3,0, 3,6, 3,2- 4,4, 4,67 und 4,8-5,2 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1789, 1255, 1160, 1116, 1080, 1035, 1020, 1005, 975, 835 und 775 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,25 in Hexan und Ethylacetat (2 : 1).

D. Eine Lösung aus 28 ml Dimethyl-methylphosphat in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -70°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 160 ml 1,56 M n-Butyllithium in Hexan behandelt, und während 30 Min. bei einer Temperatur von -70°C gerührt. Das resultierende Gemisch, gehalten bei einer Temperatur von -70°C, wurde anschließend tropfenweise während 30 Min. mit 41,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil C in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschließend bei einer Temperatur von -70°C während einer Stunde gerührt, erwärmt, während weiteren 2,5 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, gequentscht durch die Hinzugabe von 14 ml Eisessig, in 1 Liter Kochsalzlösung geleert, mit drei 700-ml-Portionen Diethylether extrahiert, mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 63 g eines gelben Öles zu ergeben, nämlich rohen 6β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)- 3-dimethyl-phosphonomethyl-3-hydroxy- 2-oxa-7α-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octans. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit 50-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 44,2 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,05, 0,89, 1,23-3,02, 2,2-4,37, 4,70 und 4,99 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3380, 1255, 2235, 1120, 1050, 1035, 835 und 775 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,25 in Ethylacetat.

E. Eine Suspension von 29,2 g Chromtrioxid in 700 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre rasch mit 50 ml Pyridin versetzt, mit trockener Diatomeenerde behandelt, während 5 Min. gerührt und anschließend mit 23,8 g des Titelproduktes aus Teil D in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschließend während 45 Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und durch 300 g Kieselgel filtriert, wobei mit 2 Litern Ethylacetat in Aceton (2 : 1) eluiert wurde. Nach dem Einengen unter reduziertem Druck erhielt man 24 g eines braunen, gelben Öles, nämlich rohen 3β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)- 2α-(2′-dimethylphosphonomethyl-2′-oxomethyl)- 4α-tetrahydropyranyloxy-pentanons. Hochdruckflüssigkeits- Chromatographie von 12 g des rohen Produktes an Kieselgel, wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,54 g des reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,05, 0,38, 2,8-4,5, 3,77 und 4,86 δ. Infrarot-Absorptionen wurden beobachtet bei 1745, 1715, 1255, 1130, 1115, 1060, 1025, 835, 810 und 775 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,27 in 20% Aceton in Methylchlorid und R_f=0,3 in Ethylacetat.

F. Eine entgaste Suspension von 0,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil E, 0,15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,59 g 18-Kronen-6-ether in 20 ml Toluol wurde bei einer Temperatur von 75°C während 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und anschließend auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde anschließend nacheinander gewaschen mit 20 ml Kochsalzlösung, einer Lösung aus 15 ml Wasser und 5 ml Kochsalzlösung, und 20 ml Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen braunen Rückstand zu ergeben, nämlich rohes 6β-t-Butyldimethylsilyloxymethyl- 7α-tetrahydropyran-2-yl-oxybicyclo[3,3,0]oct-1-en-2-on, welches durch 7 g Kieselgel filtriert wurde, und wobei mit Hexan und Ethylacetat (70 ml, 1 : 1) eluiert wurde, und wobei man 0,31 g des Produktes als ein Öl erhielt. Die Hochdruckflüssigkeits- Chromatographie (10-ml-Fraktionen, 3,8 ml/ Minute Flußgeschwindigkeit) an Kieselgel, wobei mit Hexan und Ethylacetat (3 : 1) eluiert wurde, ergab 0,20 g des reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) des Trimethylsilyl-Derivates wurden beobachtet bei 0,06, 0,90, 1,20-3,20, 3,20-4,85 und 5,85-6,0 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1710, 1630, 1250, 1130, 1115, 1075, 1030, 965, 870, 835, 810, 775 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,34 in Hexan und Ethylacetat (2 : 1).

G. Eine Suspension von 0,35 g wasserfreiem Kupferiodid in 12 ml wasserfreiem Diethylether wurde bei einer Temperatur von -20°C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 2,0 ml 1,4 M Methyllithium versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschließend bei einer Temperatur von -20°C während 15 Min. gerührt, bei einer Temperatur von -20°C tropfenweise während 1,5 Stunden mit einer Lösung von 0,22 g des Reaktionsproduktes aus Teil F in 12 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von -20°C während 2 Stunden gerührt, in 50 ml 1 M wäßriges Ammoniumchlorid gegeben, mit 150 ml Diethylether extrahiert, mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,23 g des rohen Titelproduktes als ein schwachgelbes Öl zu ergeben. Die Chromatographie an 30 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1 : 4) eluiert wurde, ergab 0,22 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,05, 0,90, 1,16, 1,3-2,9, 3,3-4,4 und 4,63 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1255, 1135, 1110, 1095, 1075, 1035, 1020, 835 und 775 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,32 in Ethylacetat und Hexan (1 : 4).

Beispiel 21 N-Methyl-(1-fluor-5-tetrahydropyranyloxypentyl)- phenylsulfoximin (Formel XCII: Z₂ ist -(CH₂)₃₂- und R₁₀ ist Tetrahydropyranyl Vergleiche Formelschema H

Diisopropylamin (0,59 g) wurde in 21 ml Tetrahydrofuran gelöst und das resultierende Gemisch wurde auf eine Temperatur von -78°C unter Rühren unter einer Argonatmosphäre abgekühlt. Danach wurde Triphenylmethan hinzugegeben, welches als Indikator diente, und eine Lösung von n-Butyllithium und Hexan wurde tropfenweise hinzugegeben, bis das resultierende Gemisch eine rosarote Farbe angenommen hatte. Nach dem Rühren während weiteren 75 Min. wurde das resultierende Gemisch mit 1,50 g N-Methyl-(5-tetrahydropyranyloxypentyl)- phenlsulfoximin, gelöst in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von -78°C gerührt. Danach wurde im Überschuß Perchlorylfluorid (FClO₃) durch die Lösung während 4-5 Min geblasen, wobei während dieser Zeitspanne auch ein Argonstrom durch das Gemisch aus Sicherheitsgründen hindurchgeblasen wurde. Das resultierende Gemisch wurde anschließend während weiteren 90 Min. bei einer Temperatur von -78°C gerührt, und danach wurde die die Reaktion abgeschreckt durch die Hinzugabe von 5% wäßrigem Natriumbicarbonat. Nach der Equilibrierung des Reaktionsgemisches auf umgebende Temperatur wurde das Gemisch mit weiterem 5% wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,64 g eines gelben Öles zu ergeben. Die Chromatographie an Kieselgel-Kolonnen in einer Serie, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1 : 1) eluiert wurde, ergab 0,18 g des Titelproduktes der Formel XCII als ein Diastereomerengemisch. Kieselgel DC. R_f-Werte in Ethylacetat und Hexan (1 : 1) betrugen 0,54 (weniger polares Isomere) und 0,45 (polareres Isomere). NMR-Absorptionen (CDCl₃) für das weniger polare Isomere wurden beobachtet bei 1,2-2,15, 3,65, 3,68, 3,1-4,1, 4,4-4,8, 5,5 und 7,4-8,1 δ. NMR-Absorptionen (CDCl₃) für das polarere Isomere wurden beobachtet bei 1,15- 2,20, 3,63, 3,1-4,1, 4,45-4,65, 5,27 und 7,4-8,1 δ.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 21, aber unter Verwendung aller verschiedenen Phenylsulfoxamine der Formel XCI, wurden alle verschiedenen entsprechenden fluorierten Phenylsulfoxamine der Formel XCII hergestellt.

Beispiel 22 5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-CBA₂- 1,11,15-tris(tetrahydropyranyl-ether) (Formel XCIV: R₁₆ und R₁₇ sind beide Wasserstoff, R₁₀ ist Tetrahydropyranyl, Z₂ bedeutet -(CH₂)₃-, n ist die ganze Zahl Eins, R₁₈ bedeutet Tetrahydropyranyloxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₆ ist α-Tetrahydropyranyloxy : β-Wasserstoff, R₃ und R₄ des L₁-Teiles bedeuten beide Wasserstoff, und R₇ ist n- Butyl) Vergleiche Formelschema H

Diisopropylamin (164 mg) und Triphenylmethan (1,5 mg) wurden in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf eine Temperatur von -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium und Hexan wurde hinzugegeben, bis eine schwach rosarote Farbe erhalten wurde. Diese Lösung wurde anschließend während weiteren 80 Min. gerührt. Danach wurden 0,488 g des Titelproduktes aus Beispiel 21 in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugegeben. Anschließend wurden 608 mg 7-Oxo-3α-tetrahydropyran-2-yloxy- 2β-[(3′S)-3′-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1′-octenyl]-bicyclo[3,3,0]o-ctan (Formel XCIII: R₁₆, R₁₇, n, R₁₈, Y₁, M₆, L₁ und R₇ sind für das Titelprodukt definiert) in 4 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Nach 4 Min. wurde das resultierende Gemisch gequenscht durch die Hinzugabe von gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid, und Ethylacetat wurde danach zum Reaktionsgemisch gegeben, welches bei einer Temperatur von -78°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde aufgewärmt, bis Festkörper ausfielen. Anschließend wurde weiteres Ethylacetat hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Kochsalzlösung extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde danach über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt.

Ein Aluminiumamalgam wurde anschließend hergestellt, indem 0,31 g Aluminium mit einer Maschenzahl von 20 mit 2,5 ml wäßrigem Quecksilberchlorid zur Reaktion gebracht wurden, gefolgt von dem Waschen mit Ethylacetat und Diethylether. Der Rückstand aus der Ethylacetat-Schicht (beschrieben im vorhergehenden Abschnitt) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde anschließend mit Aluminiumamalgam, 2 ml Wasser und 1 ml Eisessig behandelt. Das resultierende Gemisch wurde danach während 2 Stunden bei einer Temperatur von 0°C nd während 16 Stunden bei einer Temperatur von 20°C gerührt. Das Reaktionsgut wurde danach mit Ethylacetat verdünnt und mit Diatomeenerde filtriert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit 5% wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,96 g eines öligen Rückstandes zu ergeben. Die Chromatographie an 100 g Kieselgel und unter Eluieren mit 500 ml 15% Ethylacetat in gemischten Hexanen, 500 ml 25% Ethylacetat in gemischten Hexanen, 300 ml 50% Ethylacetat in gemischten Hexanen und 800 ml 50% Aceton in Methylenchlorid, wobei 20-ml-Fraktionen genommen wurden, ergab ein weniger polares Isomeres in den Fraktionen 22-26 (80 mg) und ein polares Isomeres in den Fraktionen 30-36 (74 mg). Diese Isomeren stellen die C-5-Diastereomeren des Produktes der Formel XCIV dar. Das weniger polare Isomere zeigte NMR- Absorptionen (CDCl₃) bei 0,65-2,65, 3,15-4,15, 4,35-4,75 und 5,25-5,75 δ. Für das polare Isomere wurden NMR-Absorptionen (CDCl₃) beobachtet bei 0,6-2,65, 3,10-4,15, 4,40-4,7 und 5,2-5,7 δ. Kieselgel DC. R_f=Wert für das weniger polare Isomere ist 0,66, und der R_f-Wert für das polarere Isomere ist 0,57 in Ethylacetat und gemischten Hexanen (3 : 7).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 22, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Ketone der Formel XCIII wurden alle der verschiedenen Zwischenprodukte der Formel XCIV erhalten, worin Z₂ die Bedeutung hat von -(CH₂)₃-.

Ferner wurden gemäß den Verfahren von Beispiel 22, aber unter Ersatz aller verschiedenen fluorierten Phenylsulfoximine, beschrieben im Anschluß an Beispiel 21, aus den verschiedenen Ketonen der Formel XCIII alle verschiedenen Produkte der Formel XCIV hergestellt, worin Z₂ eine andere Bedeutung hat als -(CH₂)₃-.

Beispiel 23 5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-CBA₂ (polareres Isomere) (Formel XCV: R₁₆, R₁₇, Z₂, n, R₈, M₁, L₁ und R₇ haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 17) Vergleiche Formelschema H

Das Titelprodukt aus Beispiel 22 (74 mg) wurde in 2 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran, Wasser und Eisessig (2 : 2 : 1) gelöst, und das resultierende Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei umgebender Temperatur während 17 Stunden gehalten, anschließend wurde es auf eine Temperatur von 40°C während 7 Stunden erwärmt, und schlußendlich wurde es bei einer Temperatur von 23°C während weiteren 24 Stunden gehalten. Das resultierende Gemisch wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 52 mg des rohen Titelproduktes zu ergeben. Die Chormatographie an Kieselgel, wobei mit Aceton und Methylenchlorid (60 : 40) eluiert wurde, ergab 19 mg des reinen Titelproduktes. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,6-2,60, 2,60-3,30, 3,30-4,15, 5,1-5,9 w. ¹³C-NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 135,8, 133,0, 117,5 (d, J=18 Hz) 77,4, 73,3, 62,6, 57,6, 46,4, 41,1, 38,0, 37,2, 36,2 (d, J=5 Hz), 31,9, 31,8, 31,2, 29,5 (d, J=29 Hz), 25,2, 22,5, 14,0. Kieselgel DC. R_f=0,280 in Aceton und Methylenchlorid (1 : 1).

Beispiel 24 5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-CBA₂ (weniger polares Isomere)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 23 wurden 85 mg des weniger polaren Titelproduktes aus Beispiel 22 in 25 mg des reinen Titelproduktes übergeführt. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,5-2,5, 3,1-4,75 und 5,05- 5,8 δ. ¹³C-NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 137,0, 132,6, 77,0 73,6, 62,3, 57,4, 45,5, 41,6, 36,9, 36,5, 34,4 (d, J=3,1 Hz), 32,5 (d, J=5,4 Hz), 31,8, 31,7, 29,2 (d, J=28,9 Hz), 25,4, 22,6, 22,4 und 14,0 δ. Kieselgel DC. R_f =0,33 in Aceton und Methylenchlorid.

Gemäß dem Verfahren aus Beispielen 23 und 24, aber unter Verwendung der verschiedenen diastereomeren Produkte, beschrieben im Anschluß an Beispiel 22, wurden alle der verschiedenen Diastereomeren entsprechend der Formel XCV hergestellt.

Beispiel 25 5-Fluor-CBA₂ (polares Isomere) (Formel LXXVI: Z₂, n, R₈, Y₁, M₁, L₁ und R₇ sind in Beispiel 23 definiert) Vergleiche Formelschema H

Der Platinoxidkatalysator wurde hergestellt durch Suspendieren von 46 mg 85%igem Platinoxid in 9 ml Wasser und Hydrieren des resultierenden Gemisches bei umgebender Temperatur und unter Druck während 34 Min. Zu dieser Suspension wurden 58 mg Natriumbicarbonat und 18 mg des Titelproduktes aus Beispiel 23, gelöst in 2 ml Aceton, hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend auf eine Temperatur von 60°C erwärmt; und Sauerstoff wurde während 80 Min. hindurchgeblasen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch Diatomeenerde filtriert, und der Filterkuchen wurde in Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend angesäuert auf einen pH-Wert von 4 mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogensulfat und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 21 mg des reinen Titelproduktes zu ergeben. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,6-2,8, 3,0-4,2 und 4,65- 5,8 δ. ¹³C-NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 176,9, 135,5, 133,2, 118,5 (d, J=17,5 Hz), 77,7, 73,5, 57,3, 46,5, 41,0, 38,2, 37,0, 36,2 (d, J=4,8 Hz), 32,3, 31,7, 31,1 (d, J=13,5 Hz), 28,5 (d, J=28,3 Hz) 25,2, 22,6, 21,0 und 14,0 δ. Kieselgel DC. R_f=0,39 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Beispiel 26 5-Fluor-CBA₂ (weniger polares Isomere)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 wurden 24 mg des Titelproduktes aus Beispiel 24 in 23 mg des reinen Titelproduktes übergeführt. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,6-2,9, 3,3-4,2, 5,0-6,0 δ. ¹³C-NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 176,8, 135,4, 132,9, 118,3 (d, J=18,2 Hz), 77,6, 73,4, 57,2, 46,3, 41,2, 37,8, 36,8, 34,6 (d, J=2,7 Hz), 32,8, 32,4, 31,7, 28,7 (d, J=28,4 Hz), 25,2, 22,6, 21,1 und 14,0 δ. DC. R_f=0,50 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Die Reaktionsprodukte aus den Beispielen 25-26 wurden als Diastereomerengemische der (5E)- und (5Z)-geometrischen Isomeren erhalten. Diese geometrischen Isomeren wurden charakterisiert hierin als "weniger polare" und "polarere" Isomere, basierend auf dem DC.-Wanderverhalten. Die Isomeren von diesem 5-Fluor-CBA₂-Verbindungen entsprechen den (5E)- und (5Z)-geometrischen Isomeren von CBA₂ selbst. Auf der Basis der relativen biologischen Aktivitäten ergab das polarere 5-Fluor-CBA₂-Isomere potentere pharmakologische Effekte, und auf dieser Basis konnte ihm die (5Z)-Struktur zugewiesen werden, basierend einzig auf pharmakologischen Betrachtungen. Wie auch immer, die ¹³C-NMR-Daten weisen für das polarere Isomere darauf hin, daß er der (5E)-Struktur der 5-Fluor-CBA₂-Verbindung entspricht.

Gemäß dem Verfahren der Beispiele 25-26 wurden alle der verschiedenen 5-Fluor-CBA₂-Diastereomeren der Formel XCVI aus den Ausgangsmaterialien hergestellt, welche im Anschluß an Beispiel 24 beschrieben sind.

Ferner wurden gemäß den Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, alle verschiedenen 5-Fluor-CBA₂- Verbindungen, welche in und im Anschluß an die Beispiele 24-25 beschrieben sind, in die entsprechenden 5-Fluor-CBA₂-Analoga der Formel XCVII übergeführt.

Beispiel 27 (5Z)-9β-Methyl-CBA₂-adamantylamin-Salz

Das Titelprodukt aus Beispiel 18 (54 mg), (5Z)- 9β-Methyl-CBA₂, in 6 ml Diethylether wurde mit 23 mg Adamantylamin vermengt. Nach 10 Min. bildete sich der Niederschlag, welcher danach während 12 Stunden gerührt wurde, abdekantiert und unter reduziertem Druck eingeengt wurde, um 68 mg eines Festkörpers zu ergeben, nämlich das reine Titelprodukt. Der Schmelzbereich betrug 110-114°C.

Beispiel 28 (5Z)-9β-methyl-CBA₂-Kalziumsalzhydrat

Das Titelprodukt aus Beispiel 18 (0,95 g), 9β-Methyl- (5Z)-CBA₂, Kalziumoxid (0,064 g), frisch gekochtes Wasser (9,2 ml) und detilliertes Tetrahydrofuran (6 ml), wurden vereint und auf eine Temperatur von 50°C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und während 20 Min. gerührt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde anschließend in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und achtmal eingeengt, um einen cremefarbigen Schaum zu ergeben. Dieser Schaum wurde anschließend in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und in wasserfreien Diethylether (95 ml) getropft. Die resultierende Suspension wurde anschließend während 15 Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde anschließend mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und während 20 Stunden unter reduziertem Druck bei umgebender Temperatur getrocknet, um 0,686 g des Titelproduktes zu ergeben. Der Schmelzbereich betrug 101-108°C. Nach atmosphärischer Equilibrierung betrug der Schmelzbereich 80- 117°C. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3330, 1670, 1555, 1455, 1345, 1310, 1270, 1075, 1020 und 970 cm^-1.

Beispiel 29 8α-Hydroxy-7β-(3α-hydroxy-trans-1-octenyl)- tricyclo[4,3,1]nonan-4-on-8,3′-bis(tetrahydropyranyl- ether) (Formel XXV: R₁₈, Y₁, M₆; L₁; R₂₇ und n sind in Beispiel 1 definiert, R₁₆ und R₃₇ bedeuten zusammengenommen -CH₂-) Vergleiche Formelschema A

A. Das Titelprodukt der Formel XXIV aus Beispiel 1 (4,0 g) und Benzophenon (2 g) in einem Liter Methanol wurden während 3 Stunden photolysiert (350-nm-Lampe), währenddem Argon durch die Lösung geblasen wurde. Das Methanol wurde anschließend entfernt, indem unter reduziertem Druck eingeengt wurde, und der Rückstand wurde an 600 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch eluiert wurde, welches sich von Ethylacetat in Hexan (1 : 3) bis 100% Ethylacetat erstreckte. Die Verbindung der Formel XXVI, nämlich 1β-Hydroxymethyl-7α-hydroxy-6β-(6′α-hydroxy-trans-1′-octenyl)bicyclo[3,3,0]octan-3-on-7,3′-bis(tetrahyd-ropyranylet her) wurde als ein weißer Festkörper erhalten (3,45 g). Die Kristallisation aus Ethylacetat in Hexan ergab einen weißen Festkörper mit einem Schmelzbereich von 65-70°C. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,89, 1,17-2,90, 2,92-4,40, 4,69 und 5,24-5,77 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3420, 1730, 1200, 1125, 1110, 1070, 1040, 1020 und 970 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,29 in Hexan und Ethylacetat (1 : 4).

B. Eine Lösung von 0,6 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 0,49 g p-Toluolsulfonylchlorid in 30 ml Pyridin wurde auf eine Temperatur von 0°C unter Argon während 70 Stunden abgekühlt, in 100 ml Eis gegeben, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether (800 ml) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und chromatographiert, wobei mit 50% bis 80% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde. um 0,49 g der Verbindung der Formel XXVII zu ergeben, nämlich 3-Oxo- 7α-tetrahydropyran-2-yloxy-6β-[(3′s)-3′-tetrahydropyran-2- yloxy-trans-1′-octenyl]-1β-(p-toluolsulfonyl)-oxymethylbicyclo[3,3,0]octan, welche als ein farbloses Öl anfiel. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,88, 1,06- 2,9, 2,45, 3,17-4,35, 4,52-4,83, 5,2-5,8, 7,37 und 7,81 δ. Infratrot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740, 1600, 1360, 1200, 1190, 1175, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 970 und 820 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,45 oder 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1 oder 1 : 2).

C. Eine entgaste Lösung von 0,49 g des Reaktionsproduktes aus Teil B und 1 ml t-Butanol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre mit 0,8 ml 1,7 M Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 5 Min. wurde die Reaktion erwärmt, und die resultierende braune Lösung wurde während 3 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Danach wurden 90 ml Kochsalzlösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit 270 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschließend mit 100 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,37 g eines braunen Öles zu ergeben, und an 40 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexan und Ethylacetat (2 : 1) eluiert wurde, und man erhielt 0,32 g des reinen Titelproduktes der Formel XXV als ein farbloses Öl.

D. Alternativ hierzu wurde eine Suspension von 207 mg 57% Natriumhydrid in Mineralöl und 1,08 g Trimethyloxosulfoniumiodid tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre mit 6 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die resultierende graue Aufschlämmung wurde anschließend bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt, mit 2,03 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 4 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt, und während 2 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 50°C fortgeführt, das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt und anschließend mit drei 100-ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinten etherischen Extrakte wurden anschließend mit 200 ml Wasser und mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, wobei ein braunes Öl anfiel, und chromatographiert an 250 g Kieselgel, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1 : 2) eluiert wurde, und man erhielt 453 mg des reinen Titelproduktes.

E. Für das Titelprodukt, hergestellt entsprechend obigem Teil C oder Teil D, wurden NMR-Absorptionen (CDCl₃) beobachtet bei 0,25-2,75, 3,15-4,39, 4,68 und 5,2-5,8 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1725, 1665, 1135, 1080, 1040, 1020 und 980 cm^-1.

Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 446, und der Kieselgel-DC.-R_f-Wert in Ethylacetat und Hexan betrug 0,30.

Beispiel 30 (5Z)- und (5E)-6aβ,9β-Methano-CBA₂ (Formel X: X₁ ist -COOH, Z₁ ist -(CH₂)₃-, R₁₅ ist Wasserstoff, R₁₆ und R₁₇ bedeuten zusammengenommen Methano, n ist Eins, R₈ ist Hydroxy, X₁ ist trans-CH=CH-, M₁ ist α-OH : β-H, L₁ ist α-H : β-H, R₇ ist n-Butyl und die C-5-, C-6- Stellungen sind ungesättigt Vergleiche Formelschema G

A. Eine Suspension von 452 mg 57% Natriumhydrid in Mineralöl und 30 ml Dimethylsulfoxid wurde auf eine Temperatur von 65°C während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, auf eine Temperatur von 17°C abgekühlt und anschließend während 15 Min. mit 2,39 g 4-Carboxybutyl- triphenylphosphonium- bromid versetzt. Die resultierende rote Lösung wurde anschließend während 15 Min. bei einer Temperatur von 17-20°C gerührt, mit einer Lösung aus 716 mg des Titelproduktes aus Beispiel 29 und 6 ml trockenem Diemethylsulfoxid versetzt, während 43 Stunden bei einer Temperatur von 40°C gerührt, auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit 3,5 ml Wasser behandelt, während 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, in 75 ml Wasser und Kochsalzlösung (2 : 1) hinzugegeben, mit 1 N wäßriger Salzsäure angesäuert und anschließend mit 225 ml Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurde danach mit 375 ml Wasser und 75 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an 150 g mit Säure gewaschenem Kieselgel chromatographiert, wobei mit 10-25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 290 mg (5Z)-6aβ,9β-Methanol-CBA₂-11,15-bis(tetrahydropyranylether), 70 mg (5E)-6aβ,9β-Methano-CBA₂-11,15- bis-(tetrahydropyranylether) und 400 mg eines Gemisches aus (5E)- und (5Z)-Isomeren der Formel LXXXIII. Die Rechromatographie des Isomerengemisches an 150 g mit Säure gewaschenem Kieselgel ergab weitere 50 mg des (5E)-Isomeren und 180 mg des (5Z)-Isomeren.

Für das (5Z)-Isomere wurden NMR-Absorptionen (CDCl₃) beobachtet bei 0,5-2,85, 3,22-4,4, 4,70, 4,9-5,75 und 10,1 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600-3000 (eine breite Bande), 1740, 1710, 1240, 1210, 1135, 1080, 1035, 1020, 980 und 870 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,27 in Hexan, Ethylacetat und Essigsäure (64 : 34 : 1). Für das (5E)- Isomere wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei 0,40-2,70, 3,2-4,4, 4,70, 5,0-5,8 und 8,82 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600-3000, 1740, 1719, 1460, 1445, 1200, 1135, 1075, 1035, 1020 und 980 cm^-1. Kieselgel DC. R_f =0,32 in Hexan, Ethylacetat und Essigsäure (65 : 34 : 1).

B. Eine Lösung von 446 mg des (5Z)-Reaktionsproduktes aus Teil A in 44 ml Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (6 : 3 : 2) wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden erwärmt, abgekühlt und in 200 ml Kochsalzlösung gegeben, mit 160 ml Ethylacetat in Hexan (3 : 2) extrahiert, mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 120 ml Ethylacetat und Hexan (3 : 2) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,38 g eines gelben Öles anfielen, und chromatographiert an 60 g mit Säure gewaschenem Kieselgel, wobei mit 70% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 170 mg des reinen (5Z)-Titelproduktes als ein farbloses Öl zu ergeben. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,5-2,90, 0,89, 4,05, 4,85-5,8 und 6,13 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 2260, 1710, 1245, 1240, 1075, 1025 und 970 cm^-1. Das Massenspektrum des tris- Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 578,3653. Kieselgel DC. R_f=0,30 im A-IX-Lösungsmittelsystem (die organische Phase eines equilibrierten Gemisches von Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser: 9 : 2 : 5 : 10).

C. Gemäß dem Verfahren von obigem Teil B wurden 90 mg des (5E)-Reaktionsproduktes aus Teil A in 46 mg des (5E)-Titelproduktes übergeführt, wobei dieses als ein farbloses Öl erhalten wurde, NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,40-2,8, 0,89, 4,06 und 5,0-5,85 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2630, 1710, 1070 und 970 cm^-1. Das Massenspektrum zeigte einen Hochauflösungs- Peak bei 578,3664. Kieselgel DC. R_f=0,32 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Gemäß dem Verfahren der Beispiele 27-29 wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel X, worin R₁₆ und R₁₇ Methano bedeuten, aus den entsprechenden Reaktanten der Formel LXXXI aus Formelschema G hergestellt.

Demgemäß liefern die obigen Beispiele Verfahren zur Herstellung aller der verschiedenen erfindungsgemäßen CBA-Analoga der Formel X.

Formeln Formeln (Zwischenprodukte) Formelschema A Formelschema B Formelschema C Formelschema D Formelschema E Formelschema F Formelschema G Formelschema H Formelschema I Formelschema J Formelschema K Formelschema L Formelschema M Formelschema N Formelschema O

Claims

1. Carbacyclin-Analoge der allgemeinen Formel worin bedeuten:
n 1 oder 2;
L₁ α-R₃ : β-R₄ und/oder α-R₄ : β-R₃, wobei R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten und wobei gilt, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
M₁ α-OH : β-R₅ oder α-R₅ : b-OH mit R₅ = Wasserstoff oder Methyl;
R₇ -C_mH₂_m-CH₃ mit m = einer ganzen Zahl von 1 bis einschließlich 5;
R₈ Hydroxy;
R₁₅ Wasserstoff oder Fluor;
R₁₆ allein Wasserstoff; oder zusammen mit R₁₇-CH₂-;
R₁₇ allein (1) Wasserstoff oder
(2) (C₁-C₄)Alkyl;
oder zusammen mit R₁₆-CH₂-;
X₁ (1) -COOR₁ mit R₁=
(a) Wasserstoff,
(b) (C₁-C₁₂)Alkyl,
(c) (C₃-C₁₀)Cycloalkyl,
(d) (C₇-C₁₂)Aralkyl, oder
(e) ein pharmakologisch annehmbares Kation; oder
(2) -CH₂-OH;
Y₁ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C≡C-; und
Z₁ (1) -CH₂-(CH₂)_f-C(R₂)₂- mit R₂ = Wasserstoff oder Fluor und f = 0, 1, 2 oder 3,
(2) trans-CH₂-CH=CH-, oder
(3) -(Ph)-(CH₂)_g- mit (Ph) = 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen und g = 0, 1, 2, oder 3;
wobei gilt, daß
(1) R₁₅, R₁₆ und R₁₇ nur dann gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Z₁ -(Ph)-(CH₂)_g- bedeutet, und daß
(2) Z₁ nur dann -(Ph)-(CH₂)_g- bedeutet, wenn R₁₅ Wasserstoff bedeutet.

2. (5E)-5-Fluor-CBA₂.

3. (5E)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-CBA₂.

4. (5E)-9β-Methyl-CBA₂.

5. (5Z)-9β-Methyl-CBA₂.

6. (5Z)-6aβ,9β-Methano-CBA₂.

7. (5Z)-9β-Methyl-CBA₂-Kalziumsalzhydrat.