DE3006708A1

DE3006708A1 - Thromboxananaloge und thromboxanzwischenprodukte

Info

Publication number: DE3006708A1
Application number: DE19803006708
Authority: DE
Inventors: Jun Douglas Ross Morton
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-02-22
Publication date: 1980-09-25
Also published as: FR2451374A1; GB2064539A; NL8001318A; GB2046733B; IT8048063A0; GB2046733A; FR2451374B1; BE882196A; CH646163A5; JPS55127385A; US4243592A; GB2064539B

Description

Henkel, Kern, Feiler & ΗέπζεΕ Patentanwälte

before the

European Patent Office

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

TUC 3526 - Dr.F/rm

THE ÜPJ0HN COMPANY
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Thromboxananaloge und Thromboxanzwischenprodukte

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Thromboxananaloge und -zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue Analoge des Thromboxans B₂.

Dem Thromboxan B₂ bzw.

kommt die Formel:

11a

und die darin eingezeichnete Kohlenstoffatomnumerierung zu. Wie aus Formel I hervorgeht, läßt sich TXB₂ andererseits auch als 11a-Homo-11a-oxa-PGF_2a bezeichnen. Zu Vergleichszwecken kommt dem PGF_2a bzw. Prostaglandin F₂ die Formel:

COOH

II

20

zu. Bezüglich einer Erläuterung der biologischen Herstel-

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lung von TXB₂ sei auf Samuelsson "Proceedings of the National Academy of Sciences USA", 71, 3400 bis 3404 (1974) verwiesen. Die chemische Herstellung von Thromboxan B₂ und zahlreicher Analoger desselben ist aus der US-PS 4 070 384 bekannt.

Bezüglich einer detaillierten Erörterung verwandter Prostaglandine, z.B. des Prostaglandins F_2a der Formel II, siehe Bergstrom und Mitarbeiter in "Pharmacological Review", Band 20, Seite 1 (1968).

Wie aus den Formeln I und II hervorgeht, besitzen beide Thromboxane B₂ und KJF_2a mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Diese Moleküle können folglich entweder in racemischer, d.h. optisch inaktiver Form oder in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen, z.B. in rechts- und linksdrehender Form, vorliegen. Bezüglich der Formeln I und II gilt, daß die aus biologischen Quellen erhaltene jeweilige optisch aktive Form von TXB₂ und PGF_2a das durch diese Formeln dargestellte Enantiomere ist. Aus Bequemlichkeitsgründen wird mit dem Ausdruck "Thromboxan¹¹ oder ^ΠΤΧΒ^Π die optisch aktive Form der dadurch gekennzeichneten thromboxanartigen Verbindung bezeichnet, die dieselbe absolute Konfiguration wie aus biologischen Quellen erhaltenes TXB₂ bzw. PGF_2a aufweist.

Der Ausdruck "Thromboxanzwischenprodukt¹¹ dient für beliebige heterocyclische oder acyclische Verbindungen, die sich bei der Herstellung der verschiedenen erfindungsgemäßen Thromboxan-B₂-Analogen verwenden lassen. Venn eine Formel zur Bezeichnung eines Thromboxanzwischenprodukts verwendet wird, steht jede derartige Formel für das spezielle Stereoisomere des Thromboxanzwischenprodukts, das sich zur Herstellung des TXB-Analogen derselben relativen stereochemi-

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sehen Konfiguration, wie sie das aus biologischen Quellen erhältliche TXB₂ aufweist, eignet.

Der Ausdruck "thromboxanartig" bzw. "TXB-artig" steht für sämtliche verschiedenen heterocyclischen Derivate der noch zu beschreibenden Art, die die später angegebenen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen. Die für die thromboxanartigen Verbindungen angegebenen Formeln geben jeweils dasjenige Stereoisomere wieder, das dieselbe relative ster/eochemische Konfiguration wie biosynthetisch gewonnenes TXB₂ aufweist. Der Ausdruck "Thromboxananaloges" steht für dasjenige Stereoisomere einer TXB-artigen Verbindung, die dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus biologischen Quellen erhaltenes TXB₂ oder eine Mischung mit diesem Stereoisomeren und dessen Enantiomeren aufweist. Insbesondere dann, wenn eine Formel zur Darstellung einer thromboxanartigen Verbindung dient, bezeichnet der Ausdruck "Tnromboxananaloges* die Verbindung der betreffenden Formel oder eine Mischung aus dieser Verbindung und deren Enantiomeren. In denjenigen Formeln, die keinen heterocyclischen Ring enthalten, bei denen also beispielsweise der Ring gespalten ist oder erst in späteren Reaktionsstufen eingeführt wird, ist die Übereinkunft, nach welcher Substituenten an asymmetrischen Zentren entweder mit alpha oder mit beta bezeichnet werden, oben angegeben. Dies gilt aber im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die den Ring vor seiner Spaltung oder vor seiner Synthese in den folgenden Reaktionsstufen umfassen.

Wie bereits angegeben, ist Thromboxan B₂ bekannt (vgl. Samuel sson aaO). Auch zahlreiche Thromboxan-^-Analoge und

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deren Verwendung als Steuermittel für den Gebärzyklus sind bekannt (vgl. US-PS 4 070 384).

Aus der BE-PS 830 423 und "Tetrahedron Letters", Band 43, Seiten 3715 bis 3718 (1975) sind bestimmte 11-oxaprostaglandinartige Verbindungen bekannt.

Aus den US-PS 3 950 363 und 4 028 354 sind andere heterocyclische Ringanaloge der Prostaglandine einschließlich der 9a,11a- oder 11a,9a-epoxymethano-9,11-didesoxy-PGF-artigen Verbindungen bekannt. Schließlich sind aus der US-PS 4 112 224 verwandte Azo- und Epoxyiminoverbindungen bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind.

(1) Thromboxananaloge der Formel:

πι

worin bedeuten:

einen Rest der Formeln:

(1) trans-CH-CH-,

(2) cis-CH»CH-,

(3) -CH₂CH^¹ oder

(4) -C5C-;

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-X-

(X-R₅ :ß-OH, α-ΟΗ:β-^ oder a-H:ß-H mit R₅ gleich einem Wasserstoffatom oder Methylrest;

cc-R,:ß-R^, <x-R^:ß-R, oder ein Gemisch aus a-R^ß-R^ und ß-R,:a-R^ mit rZ und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Fluoratomen oder Methylresten, wobei gilt, daß lediglich einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

einen Rest der Formeint

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) cis-CH»CH-CH₂-(CH₂)_g-CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-/

(4) -(CH₂)₃-(CH₂)_g- CH₂-,

(5) -(CH₂)_r(CH₂)_g-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(7) -(CHg)₂-O-(CH₂) -CH₂- oder

(8) trans-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH=CH-mit g » 1, 2 oder 3;

(1) einen Rest der Formel -(CH₂)_m-CH, mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis einschließlich 5;

(2) einen Fhenoxyrest,

(3) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Phenoxyrest, wobei gilt, daß nicht mehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkylresten bestehen,

(4) einen Phenylrest,

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(5) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Fhenylrest,

(6) einen Fhenylmethyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylrest oder

(7) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Phenylmethyl-, Fhenyläthyl- oder Fhenylpropylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkylresten bestehen und ferner, daß Ry lediglich dann für einen Phenoxy- oder substituierten Fhenoxyrest steht, wenn IU und R^, die gleich oder verschieden sein könnest, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen;

(1) einen Rest der Formel -COOR₁ mit R^ gleich einem

(a) Wasserstoffatom,

(b) Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en),

(c) Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

(d) Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

(e) Fhenylrest,

(f) 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkylsubstituierten Fhenylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) oder

030039/064 i

(g) Fhenylrest, der In p-Stellung dtirch

(I) -NH-CO-R₂₅

(II) -CO-R₂₆

(III) -0-CO-R₂₇

(IV) -CH=N-NH-CO-NH₂,

worin R₂₅ einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder -NH₂-ReSt entspricht, R₂^ einen Methyl-, Phenyl-, -NH₂- oder Methoxyrest darstellt und R₂₇ für einen Phenyl- oder Acetamidophenylrest steht, substituiert ist,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz im Falle, daß R₁ ein Wasserstoffatom darstellt;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH;

(3) einen Rest der Formel -COL^, worin L^ einen

(a) Aminorest der Formel ~^NR2'j^R22 ^{mit R}21 ^³¹^ ^2» die gleich oder verschieden sein können, jeweils gleich einem

(I) Wasserstoffatom,

(II) Alkylrest mit 1 bis einschließlich Kohlenstoffatom(en),

(III) Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

(IV) Aralkylrest mit 7 bis einschließlich Kohlenstoffatomen,

(V) Phenylrest,

(VI) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich Kohlenstoffatom(en)) oder nitrosubstituierten Fhenylrest,

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(VII) Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) Carbamoylallcylrest mit 2 bis einschlieJ lieh 5 Kohlenstoffatomen,

(IX) Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlicl 5 Kohlenstoffatomen,

(X) Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen,

(XI) Benzoylalkylrest mit 7 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatomen,

(XII) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom! hydroxy-, alkoxy- (mit 1 bis einschlief lieh 3 Kohlenstoffatom(en)), carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) oder nitrosub stituierten Benzoylalkylrest,

(XIII) Pyridylrest,

(XIV) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl-

(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Pyridylrest,

(XV) Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen,

(XVI) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy- oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylalkylrest,

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(XVII) Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließ lich 4 Kohlenstoffatom(en),

(XVIII) Dihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder

(XIX) Trihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

wobei gilt, daß nicht gleichzeitig beide Reste R₂₁ und R₂₂ andere Reste als Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen dürfen;

(b) einen Cycloaminorest in Form eines

(I) Pyrrolidino-,

(II) Piperidino-,

(III) Morpholine-,

(IV) Piper azino-,

(V) Hexamethylenimine-,

(VI) Pyrrolino-,

(VII) 3,4-Didehydropiperidinyl- oder

(VIII) Pyrrolidinorests oder eines durch einen oder zwei Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) substituierten Piperidino-, Morpholino-, Piperazine-, Hexamethylenimine-, Pyrrolino- oder 3»4-Didehydropiperidinylrests;

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR₂₅COR₂₁, worin R₂, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ mit Ausnahme von Wasserstoff die angegebene Bedeutung besitzt, oder

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(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -

worin R₂^ und R₂, die unter (c) angegebene Be deutung besitzen,

darstellt, oder

(4) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L,, worin L₂ und L,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit 1 bis einschließ lich 4 Kohlenstoffatom(en) entsprechen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze
im Falle, daß X₁ für -CH₂NL₂L, steht,

(2) Thromboxanzwischenprodukte der Formeln:

IV

O H O' V ^CH₂O-C-R₁₂

CH₂OH

CH₂O-C-Ri₂

VI

M₁ L₁

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VII

oder

VIII

worin L₁, M₁, Ry, X₁ und Y₁ die angegebene Bedeutung besitzen und ferner bedeuten:

■ =1 oder 2; g =1,2 oder 3;

α-Re: B-OR₁₀, Gc-OR_{1 Q}: B-R₅ oder <x-H:ß-H mit R₁₀ gleich einem stabilen, säurehydrolysierbaren, blockierenden Rest;

ein Wasserstoff- oder Fluoratom;

einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atonfen), einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Phenylrest; und

einen stabilen, hydrolysierbaren, blockierenden Rest.

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Die zweiwertigen Substituenten, z.B. L₁, und H₁, werden definiert als a-R^ß-R., worin R^ den Substituenten der zweiwertigen Einheit in α-Konfiguration zum Ring und Rj den Substituenten der zweiwertigen Einheit in ß-Konfiguration zur Ringebene darstellen. Wenn folglich M₁ als a-OH:ß-Rc definiert ist, befindet sich der Hydroxyrest der H₁-Einheit in ^-Konfiguration, d.h. wie bei TXB₂ der Formel I, und der R₅-Substltuent in ß-Konfiguration. Nicht sämtliche Kohlenstoff atome, an denen solche zweiwertige Einheiten hängen, stellen asymmetrische Zentren dar. Venn beispielsweise beide Valenzbindungen durch Wasserstoffatome hergestellt werden, z.B. L₁ oder M₁ = a-H:ß-H, dann gibt es kein asymmetrisches Zentrum.

Sämtliche neuen Thromboxananalogen werden als 9,11-Didesoxy-1O-oxa-TXB-Verbindungen bezeichnet, da, bezogen auf das Thromboxan B₂, der Methylenrest am C-10 durch einen Oxarest ersetzt ist und an den C-9 und C-11 Hydroxylreste fehlen. Wenn ferner M₁ cc-H:ß-H darstellt, werden die Thromboxananalogen weiterhin als 9,11,15-Tridesoxy-1 O-oxa-TXB-Verbindungen bezeichnet, da auch der C-15-Hydroxyrest des Thromboxans B₂ bei solchen Verbindungen fehlt.

Wenn der Rest R₁- für einen Methylrest steht, werden die Thromboxananalogen sämtliche als ⁿ15-Methyl-TXB°-Verbindungen bezeichnet. Mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen der Rest Y₁ der Formel cis-CH=CH- entspricht, werden die Verbindungen, deren Einheit M₁ einen Hydroxylrest in ß-Konfiguration enthält, zusätzlich als 15-Epi-TXB-Verbindungen bezeichnet. Bei den Verbindungen, bei denen der Rest Y₁ der Formel CIs-CH=CH- entspricht, werden lediglich diejenigen Verbindungen, bei denen die Einheit M₁ einen Hydro-

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xylrest in α-Konfiguration aufweist, als 15-Epi-TXB-Verbindungen bezeichnet. Bezüglich einer Beschreibung dieser Nomenklaturübereinkunft zur Identifizierung von C-15-Epimeren vgl. US-PS 4 016 184, insbesondere Spalten 24 bis 27.

Diejenigen TXB-Analogen, bei denen Z₁ den Formeln CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- oder CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-entspricht, werden als TXB₂-Verbindungen bezeichnet. Letztere Verbindungen werden ferner als 2,2-difluor-TXB₂-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3, werden die dadurch festgelegten Prostaglandinanalogen als 2a-Homo- oder 2a, 2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet, da in diesem Falle die Seitenkette mit dem endständigen Rest X₁ anstelle der 7 Kohlenstoffatome in PGF_2a 8 bzw. 9 Kohlenstoffatome enthält. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden so angesehen, als ob sie zwischen den C-2- und C-3-Stellungen eingefügt worden wären. Folglich werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome als C-2a und C-2b (ausgehend von C-2 nach C-3) bezeichnet.

Wenn der Rest Z₁ den Formeln -(CH₂ K-(CH₂) -CH₂- oder -(CH₂),-(CH₂) -CF₂- entspricht und g die angegebene Bedeutung besitzt, werden die Verbindungen als TXB₁-Verbindungen bezeichnet. Wenn g « 2 oder 3» werden sie auch hler als 2a-Homo- und 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Z₁ der Formel -CH₂-O-CH₂-(CH₂ ^e~^CH2"" ^ent" spricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 5-0Xa-TXB₁ -Verbindungen bezeichnet. Wenn g » 2 oder 3» werden die betreffenden Verbindungen auch hler zusätzlich als 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet.

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Venn der Rest Z₁ der Formel CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂- entspricht und g die angegebene Bedeutung besitzt, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als cis-4,5-Didehydro-TXB..-Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3, werden die betreffenden Verbindungen auch hier als 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Z₁ der Formel -(CH₂)₂-0-(CH₂) -CH₂- entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 4-Oxa-TXB^-Verbindungen bezeichnet. Ähnlich werden, wenn der Rest Z₁ der Formel trans-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH=CH- entspricht, die Verbindungen als trans-2,3-Didehydre-TXB.j -Verbindungen bezeichnet.

Die neuen Prostaglandinanalogen, die als Einheit T₁ einen Rest der Formel -(CH₂)₂-, cis-CH=CH- oder -CsC-enthalten, werden folglich als 13,14-Dihydro-, cis-13- oder 13,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Ry der Formel -(CH₂)_m-CH, entspricht und m die angegebene Bedeutung besitzt, werden die dadurch festgelegten Verbindungen (wenn m = 1, 2, 4 bzw. 5) als 19,20-Dinor-, 20-Nor-, 20-Methyl- oder 20-Äthylverbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Ry einem Fhenylrest entspricht und keiner der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als i6-Phenyl-17,i8,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = O. Wenn der Rest Ry einen substituierten Ehenylrest darstellt, heißen die entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen. Wenn einer und lediglich

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- aar -

einer der Reste R, und R^ für einen Methylrest steht oder beide Reste R, und R^ Methylreste darstellen, werden die entsprechenden Verbindungen mit Ry in der in diesem Absatz definierten Bedeutung als 16-Fhenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen oder 16-Methyl-16-phenyl- oder -16-(substituiertes phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Ry einen Phenylmethylrest darstellt, heißen die entsprechenden Verbindungen ^-Fhenyl-iSjig^O-trinor-Verbindungen. Wenn der Rest Ry einem substituierten Phenylmethylrest entspricht, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-i8,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet.

Steht der Rest Ry für einen Phenyläthylrest, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 18-Fhenyl-19,20-dinor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = O. Venn s « 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-Verbindungen bezeichnet.

Steht der Rest Ry für einen Fhenylpropylrest, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 19-Fhenyl-20-nor-Verbindungen bezeichnet. Im Falle, daß der Rest Ry für einen substituierten Fhenylpropylrest steht, heißen die entsprechenden Verbindungen 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-Verbindungen.

Steht Ry für einen Phenoxyrest und keiner der Reste R, oder R^ für einen Methylrest, werden die dadurch definierten Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Im Falle, daß der Rest Ry einem substi-

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uO

tuierten Fhenoxyrest entspricht, heißen die entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen. Steht einer und lediglich einer der Reste R-x und R₁, für einen Methylrest oder stellen beide Reste R, und R^ Methylreste dar, kommen den entsprechenden Verbindungen mit Ry in der in diesem Absatz definierten Bedeutung die Bezeichnungen 16-Fhenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19_t20-trinor- bzw. iö-Methyl-16-phenoxy- oder -16-(substituiertes phenoxy)-i8,19,20-trinor-Verbindungen zu.

Sofern mindestens einer der Reste R* und Ra eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, werden die dadurch definierten Verbindungen (mit Ausnahme der 16-Fhenoxy- oder 16-Fhenylverbindungen, vgl. oben) als 16-Methyl- (nur einer der Reste R, und R^ bedeutet einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-(beide Reste R, und R^ stehen für Methylreste), 16-Fluor- (lediglich einer der Reste R* und R^ steht für ein Fluoratom) oder 16,16-Difluor-Verbindungen (beide Reste R, und R^ bedeuten Fluoratome) bezeichnet. Sofern bei solchen Verbindungen die Reste R, und R^ eine unterschiedliche Bedeutung besitzen, enthalten die betreffenden Prostaglandinanalogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Folglich sind zwei epimere Konfigurationen möglich (16S) und (16R). Weiterhin gibt es das C-16-Epimerengemisch (16RS).

Wenn der Rest X₁ der Formel -CH₂ ⁰H entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxymethylverbindungen bezeichnet.

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Im Falle, daß der Rest X₁ der Formel -CH₂NL₂L, entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-(substituiertes Amino)-methyl-Verbindungen bezeichnet. Steht der Rest X₁ für einen solchen der Formel -COL^, werden die entsprechenden Verbindungen als TXB-artige Amide bezeichnet. Wenn schließlich der Rest X₁ einen solchen der Formel -COOR₁ bedeutet, heißen die dadurch festgelegten Verbindungen TXB-artige Ester und TXB-artige Salze.

Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (X₁ entspricht der Formel -COOR₁, R₁ steht für einen p-substituierten Ehenylrest) sind:

p-Acetamidophenyl-, p-Benzamidophenyl-, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenyl-, ρ-(p-Benzamidobenzamido)-phenyl-, ρ-Amidocarbonylamidophenyl-, p-Acetylphenyl-, p-Benzylphenyl-, p-Amidocarbonylphenyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-Benzoyloxyphenyl-, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)-phenyl- und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

Beispiele für die neuen Amide (X₁ entspricht der Formel -COL^) sind:

(1) Amide mit Alkylaminoresten der Formel -NR₂₁R₂₂, nämlich Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid_f n-ündecylamid und n-Dodecylamid und deren Isomere, ferner Dimethylamid, Diäthylamid, D-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Äthylpropylamid, Äthylbutylamid und Propylbutylamid.

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Amide mit Cycloalkylaminoresten sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentylamid und N-Äthyl-N-cyclohexylamid.

Amide mit Aralkylaminoresten sind Benzylamid, 2-Fhenyläthylamid und N-Methyl-N-benzylamid.

Amide mit substituierten Fhenylaminoresten sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Äthylanilid, tert.-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid.

Amide mit Carboxyalkylaminoresten sind Carboxymethylamid, Carboxyätiiylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid.

Amide mit Carbamoylalkylaminoresten sind Carbamoylmethylamid, Carbamoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid.

Amide mit Cyanoalkylaminoresten sind Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid.

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Amide mit Acetylalkylaminoresten sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid.

Amide mit Benzoylalkylaminoresten sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid.

Amide mit substituierten Benzoylalkylaminoresten sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3 ₁ 4_f5-^rimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Äthylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-C5hlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3»4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Hydroxymethylbenzoyläthylamid, p-Methylbenzoyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Äthylbenzoyläthylamid, tert.-Butylbenzoyläthylamid, p-Carboxybenzoyläthylamid, m-Methoxycarbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid, o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Qilorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-

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Äthylbenzoylpropylantid, tert.-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoyl butylamid, 2,4-Diaethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, m-Äthylbenzoylbutylamid, o-Äthylbenz oylbutylamid, tert.-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid.

Amide mit PyTidylaminoresten sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und Jf'-Pyridylamid.

Amide mit substituierten Pyridylaminoresten sind 4-Methyla-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid.

Amide mit Pyridylalkylaminoresten sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, iT-Pyridylmethylamid, a_Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, Γ-Pyridyläthylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, ίΤ-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und ΐΓ-Pyridylbutylamid.

Amide mit substituierten Pyridylalkylamidoresten sind 4-Methyl-a-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid,

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4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlor-a-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamId, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyridylbutylamid, 4-C3ilor-ß-pyridylbutylainid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid.

Amide mit Hydroxyalkylaminoresten sind Hydroxymethylamid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydroxyätaylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, )f-Hydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)-äthylamid, 1-(Hydroxymethyl)-propylamid, (^-Hydroxymethyl)-propylamid und α,α-Dimethyl-ß-hydroxyäthylamid.

Amide mit Dihydroxyalkylaminoresten sind Dihydroxymethylamid, α,α-Dihydroxyäthylamid, α,β-DihydroxyäthyleLmid, ß,ß-Dihydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxypropylamid, α,β-Dihydroxypropylamid, α,^-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, β,Γ-Dinydroxypropylamid, Γ,Γ-Dihydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxymethylamid_f 1-(Hydroxymethyl)-I-hydroxyäthylamld, α,α-Dilaydroxybutylamid, α,β-Dihydroxybutylamid, α, Jf-Dihydroxybutylamid, α, i-Dihydroxybutylamid, ß, ß-Dihydroxybutylamid, ß, ^Dihydroxybutylamid, ß, S -Dihydroxybutylamid, Γ,Γ-Dinydroxybutylamid, Γ, δ-Dihydroxybutylamid, 6 ,6-Dihydroxybutylamid xand 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid.

Amide mit Trihydroxyalkylaminoresten sind Tris-(hydroxymethyl)-methylamid tmd 1,3-Dihydro3cy-2-hydΓoxymet3lylpΓopylamid.

(2) Amide mit Cycloaminoresten sind Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamld, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.

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(3) Amide mit Carbonylaminoresten der Formel -NR₂^COR₂₁ sind Methylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid.

(4) Amide mit Stilfonylaminoresten der Formel -NR₂^SO₂R₂₁ sind Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylreste oder deren Isomere.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen einschließlich von alkylsubstituierten Cycloalkylresten sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Fhenäthyl-, 1-Fhenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-reste.

Beispiele für 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Di-

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chlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.

Beispiele für substituierte Phenoxy-, Fhenylmethyl-, Fhenyläthyl- oder Fhenylpropylreste der Einheit R~ sind (o-, m- oder p-)-Tolyl-, (ο-, m- oder p-)-Äthylphenyl-, 2-Äthyltolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)-Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)-tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-PΓopyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)-Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chloΓphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)-Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oder ρ-)-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)-Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenyl-, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)-methylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyloxy-, 2-Äthyltolyloxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, 5-Äthyl-m-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)-tolyloxy-, 4-IsopΓopyl-2,6-xylyloxy-, 3-Propyl-4-äthylphenyloxy-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2»4-»5-)-Trimethylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-tolyloxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, 2-Chlor-p-tolyloxy-, (3,4,5- oder 6-)-Chlor-o-tolyloxy-, 4-Chlor-2-propylphenoxy-, 2-

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Isopropyl^-chlorphenoxy-, 4-Chlor-3_f5-xylyloxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyloxy-, 4-Chlor-3-fluorphenoxy-, (3- oder 4-)-Chlor-2-fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Trifluormethylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Äthoxyphenoxy-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenoxy-, 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)-methylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Tolylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenylmethyl-, 2-Äthyltolylmethyl-, 4-Äthyl-o-tolylmethyl-, 5-Äthyl-m-tolylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Propylphenylmethyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)-tolylmethyl-, 4-Is opropyl-2,6-xylylmethyl-, 3-Propyl-4-äthylphenylmethyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenylmethyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-tolylmethyl-, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenylmethyl-, 2-Chlor-p-tolylmethyl-, (3,4,5- oder 6-)-Chlor-o-tolylmethyl-, 4-ChloΓ-2-pΓopylphenylmethyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenylmethyl-, 4-Chlor-3,5-xylylmethyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenylmethyl-, 4-Chlor-3-fluorphenylmethyl-, (3- oder 4-)-Chlor-2-fluorphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Trifluormethylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Äthoxyphenylmethyl-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenylmethyl- oder 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)-methoxyphenylmethylreste.

Die neuen erfindungsgemäßen TXB-Analogen besitzen eine hohe Aktivität als Inhibitoren des Thromboxansynthetaseenzymsystems. Folglich können diese Verbindungen an Säugetiere und Menschen verabreicht werden, wenn aus medizinischen Gründen dieses Enzymsystem inhibiert werden soll. So eignen sich beispielsweise diese neuen Verbindungen als ent-

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zündungshemmende Mittel bei Säugetieren und insbesondere Menschen. Zu diesem Zweck werden sie systemisch, vorzugsweise oral, verabreicht. Zur Linderung von auf entzündliche Zustände, z.B. rheumatische Arthritis, zurückgehende Schmerzen ist eine orale Gabe von 0,05 bis 50 mg/kg Patientenkörpergewicht angezeigt. In schweren entzündlichen Fällen kann auch eine intravenöse Verabreichung erfolgen. Vorzugsweise wird (werden) hierbei bis zur Linderung der Schmerzen 0,01 bis 100 ug/kg/min infundiert. Bei Verwendung zu diesem Zweck verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen nur geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als die zur Behandlung von Entzündungen bisher verwendeten bekannten Synthetaseinhibitoren, wie Acetylsalicylsäure und Indomethacin. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht werden, werden sie gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, Bindemitteln und dergleichen zu Tabletten, Kapseln oder flüssigen Zubereitungen verarbeitet. Zum intravenösen Gebrauch werden sterile isotonische Lösungen bevorzugt.

Ferner eignen sich die neuen erfindungsgemäßen TXB-Analogen zur Behandlung von Asthma. Sie eignen sich beispielsweise als Bronchodilatoren oder als Ambozeptoren (mediators), z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Somit vermögen diese Verbindungen Spasmen zu bekämpfen und bei Erkrankungen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektasis, Pneumonie und Emphysem, das Atmen zu erleichtern. Zu die- . sen Zwecken werden die Verbindungen in den verschiedensten Verabreichungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, verabreicht. In Not-

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fällen wird eine intravenöse Verabreichung bevorzugt. WeIterhin werden sie in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte inhaliert oder in Pulverform eingeblasen taw. eingeatmet. Angezeigt sind Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und der Route der Verabreichung ab. Auf diesem Anwendungsgebiet können die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise mit sonstigen antiasthmatischen Mitteln, z.B. Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden (vgl. US-PS 3 644 638).

Weiterhin können die neuen erfindungsgemäßen TXB-Analogen bei Säugetieren und Menschen als Mittel zum Durchgängigmachen der verstopften Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck beträgt die Dosis etwa 10 11g mit etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Vehikels oder als Aerosolspray (beide für topische Anwendung).

Die neuen erfindungsgemäßen TXB-Analogen vermögen ferner eine Blutplättchenaggregation zu inhibieren, den klebrigen Charakter der Plättchen zu vermindern und die Bildung eines Thrombus bei Säugetieren (z.B. Kaninchen und Ratten) und Menschen zu verhindern. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung postoperativer Thrombosen, zur Förderung der Durchgängigkeit von chirurgisch verpflanzten Gefäßtransplantaten und zur Behandlung von Erkrankungen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekten infolge von Lipämie und sonstigen klinischen Erscheinungsbildern, bei denen die Ätio-

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logie auf ein Lipidungleichgewicht oder eine Hyperlipidämie zurückgeht. Zu diesen Zwecken werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. IM ein rasches Ansprechen zu erreichen, insbesondere in Notfällen, wird die intravenöse Verabreichungsroute bevorzugt. Es empfehlen sich Dosen im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Häufigkeit und Route der Verabreichung ab.

Schließlich eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutereatzstoffen oder sonstigen Flüssigkeiten, die bei der künstlichen extrakorporealen Zirkulation oder Perfusion isolierter Körperteile, z.B. von Gliedern oder Organen, gleichgültig, ob sie noch mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind, abge- oder entnommen sind und konserviert werden oder zu Transplantationszwecken vorbereitet werden oder sich bereits an einem neuen Körper befinden. Während dieser Zirkulations- und Perfusionsvorgänge neigen miteinander verbackene Blutplättchen zum Blockieren der Blutgefäße und von Teilen der Umwälzvorrichtung. Diese Blockade läßt sich bei der Anwesenheit der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen vermeiden. Zu diesem Zweck werden die betreffenden Verbindungen nach und nach oder als Einzel- oder Mehrfachdosis in das zirkulierende Blut, in Spenderblut, in den (noch am ursprünglichen Körper vorhandenen oder davon entnommenen) perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder an zwei oder mehreren der genannten Stellen in einer gesamten Dauerdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 umgewälzter

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Flüssigkeit eingespeist. Besonders zweckmäßig ist es, die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen bei Versuchstieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, zu den angegebenen Zwecken einzusetzen, um neue Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedtransplantation zu entwickeln.

Wenn der Rest X₁ der Formel -COOR₁ entspricht, können die entsprechenden TXB-Analogen auf den genannten Anwendungsgebieten in Form der freien Säure, in Esterform oder in Form pharmakologlsch akzeptabler Salze zum Einsatz gelangen. Bei Verwendung der Esterform kann es sich um einen unter die Definition von R₁ fallenden beliebigen Ester handeln. Bevorzugt sollte es sich jedoch um Alkylester mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), insbesondere (aus Gründen einer optimalen Absorption der betreffenden Verbindung durch den Körper oder durch das VersuchstiersystemX₁ um die Methyl- und Äthylester bzw. (im Hinblick auf eine möglichst lange Aktivität im Körper oder dem Versuchstier) um geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylester, handeln.

Zu dem angegebenen Zweck verwendbare pharmakologisch akzeptable Salze der neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen enthalten als pharmakologisch akzeptable Metallkationen -Ammonium-, Aminkat ionen oder quaternär en Ammoniumkationen.

Bevorzugte Metallkationen sind Alkalimetallkationen, z.B. Lithium-, Natrium- und Kaliumkationen, und Erdalkalimetallkationen, z.B. Magnesium- und Calciumkationen. Geeignet sind ferner Kationen sonstiger Metalle, z.B. von Aluminium, Zink und Eisen.

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Fharmakologisch akzeptable Amlnkationan leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamln, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Bbienyläthylamin, ß-Fhenyläthylamin, Ithylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatisch« Amine mit bis zu und einschließlich 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren kurzkettige Alkylderivate, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(ptert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Weiter eignen sich Aminsalze basischer Aminosäuren, z.B. von Lysin und Arginin.

Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quaternär e Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraäthylammoniu»> Benzyltrimethylammonium- oder Phenyltriäthylammoniumkationen.

Wenn der Rest X^ der Formel -CHpNL₂L, entspricht, können die zu dem genannten Zweck verwendbaren neuen erfindungsgemäßen TXB-Analogen in Form der freien Base oder als

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pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze zum Einsatz gelangen.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder -2-(substituiertes aminomethyl)-TXB-analogen sind deren Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulf onate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und dergleichen, die man durch !Ansetzen des TXB-Analogen mit der stochiometrischen Menge der dem pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalz entsprechenden Säure erhält.

Im Hinblick auf eine optimale Kombination einer spezifischen biologischen Ansprechbarkeit, Stärke und Aktivitätsdauer werden bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise sollte in der 8a-Seitenkette g entweder für 1 oder 3, insbesondere für 1 stehen, d.h. der natürlichen Kettenlänge von TXB₂ entsprechen. Wenn die C-12-Seitenkette einen Rest der Formel -(CH₂ J_1n-CE, enthält, sollte in . zweckmäßigerweise 3 oder 4, vorzugsweise 3 bedeuten. Wenn der Rest Ry aromatischer Natur ist, sollte er für einen gegebenenfalls substituierten Phenoxy-, Phenyl- oder Phenyl methylrest stehen. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen der Rest Ry für einen substituierten Phenoxy- oder Pnenylalkylrest steht, sollte dieser lediglich einen oder zwei Substituenten in Form von Chlor- oder Fluoratomen oder Trifluormethylresten aufweisen. Ferner sollten bei denjenigen Verbindungen, bei denen der Rest Ry aromatischer Natur ist, die Reste R, und Rr vorzugsweise beide für Wasserstoffatome stehen.

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Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen MLj cc-H:ß-H bedeutet.

Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen, die zwei oder mehrere der genannten bevorzugten Reste enthalten. Die angegebenen Präferenzen dienen ausgesprochen dazu, die bevorzugten Verbindungen im Rahmen irgendeiner allgemeinen Formel der neuen erfindungsgemäßen Prostaglandlnanalogen zu beschreiben.

Die später folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen Verfahren, nach denen sich die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen herstellen lassen. In den in den Reaktionsschemata angegebenen Formeln besitzen m, g, L., M₁, My, Ry, R₁₂, R,^, Y₁ und X₁ die angegebene Bedeutung. Z^ steht für einen n-Butylboronylrest. R^g stellt einen Alkyl-, vorzugsweise Methylrest dar. ρ entspricht einer ganzen Zahl 2-m. .. -

Als stabile, durch Säure hydrolysierbare, blockierende Reste R₁₀ der Einheit My kommen solche Reste in Frage, die ein Hydroxylwasserstoffatom ersetzen und weder durch die bei den Umwandlungen verwendeten Reaktionsteilnöhmer angegriffen werden noch mit diesen ebenso reagieren wie Hydroxylreste und die bei der Darstellung der prostaglandinartigen Verbindungen anschließend durch Wasserstoffatome ersetzbar sind. Einige blockierende Reste sind bekannt, z.B. Tetrahydropyranyl- und substituierte Tetrahydropyranylreste (vgl. E.J. Corey in "Organic Synthesis", Seiten 51 bis 79 (1969) "Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research", 12). Erfindungsgemäß geeignete blockierende Reste sind:

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a) der Tetrahydropyranylrest

b) der Tetrahydrofuranylrest

c) ein Rest der Formel -C-(OR₂₁ XR₂₂)-CH(R₂₃J(R₂^) und

In der Formel c) bedeuten:

R₂₁ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatom (en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls ein- bis 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en)) Etoenylrest;

und R₂,, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) Fhenylrest oder zusammen einen Rest der Formeln -(CIL,) oder -(CH₂)^-O-(CH₂)_c mit a = 3, 4 oder 5 oder b = 1, 2 oder 3 und c = 1, 2 oder 3_f wobei gilt, daß b plus c = 2, 3 oder 4, und

ein Wasserstoff atom oder einen Fhenylrest.

In der Formel d) bedeuten:

und R₂₇, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-

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rest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en)) Fhenylrest, wobei mindestens einer der Reste Rgc, R25 und Rgy vorzugsweise für einen tertiären Alkyl-, insbesondere einen tert.-Butylrest steht.

Wenn der stabile, durch eine Säure hydrolysierbare, blockierende Rest R₁Q ein Tetrahydropyranylrest ist, erhält man bei der Reaktion der Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydroehlorid, das Tetrahydropyranylätherderivat des Hydroxylrests des TXB-artigen Zwischenprodukts. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in der 4- bis 100-fachen stöchiometrischen Menge, zum Einsatz gebracht. Die Umsetzung ist üblicherweise in weniger als 1 h bei 20° bis 50⁰C beendet.

Wenn es sich bei dem blockierenden Rest um einen Tetrahydrofuranylrest handelt, wird bei der geschilderten Umsetzung anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dlhydrofuran verwendet.

Wenn der blockierende Rest der Formel -C(OR₂₁)(R₂₂J-mit R₂₁ bis R₂A in der angegebenen Bedeutung entspricht, gelangt als geeigneter Reaktionsteilnehmer ein Vinylether, bei spielsweise Isobutylvinyläther, oder ein beliebiger Vinyläther der Formel C(OR₂₁J(R₂₂)^C(R₂,)(R24) oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung, beispielsweise 1-Cyclohexen-1-yl-methyläther oder 4,5-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, zum Einsatz (vgl. C.B. Reese und Mitar-

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belter in "Journal of the Chemical Society", Band 89, Seite 3366 (1967)). Die Reaktionsbedingungen für solche Vinyläther und ungesättigten Verbindungen entsprechen den bei Verwendung von Dihydropyran eingehaltenen Reaktionsbedingungen. Wenn es sich schließlich bei dem stabilen, durch Säure hydrolysierbaren Rest um einen Silylrest handelt, bedient man sich bekannter Maßnahmen (vgl. beispielsweise Pierce "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968)).

Die blockierenden Reste R₁₀ werden durch milde saure Hydrolyse, beispielsweise durch Umsetzung mit (1) wäßriger Salzsäure, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wäßriger Zitronensäure oder Phosphorsäure in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen unter 55°C entfernt. Andererseits lassen sich Silylreste nach den von E.G. Corey und Mitarbeitern in "JACS", Band 94, Seite 6190 (1972), d.h. durch Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, entfernen.

Der Rest K^. stellt einen stabilen, einer Hydrogenolyse zugänglichen blockierenden Rest in Form eines beliebigen Arylmethylrests, der das Hydroxylwasserstoffatom der Zwischenprodukte bei der Herstellung der verschiedenen Thromboxananalogen ersetzt und bei den folgenden Reaktionsstufen zur Herstellung der Thrombozananalogen durch ein Wasserstoff atom austauschbar ist, dar. Er muß gegenüber den verschiedenen Reaktionsbedingungen, denen die Zwischenprodukte ausgesetzt werden, stabil, einführbar und anschließend durch Hydrogenolyse unter Bedingungen, die die gewünschten Produkte in praktisch quantitativer Ausbeute liefern, entfernbar sein.

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Beispiele für solche Arylmethylreste sind

(a) der Benzylrest,

(b) ein 1- bis 5-fach alkyl- (mit 1 bis einschließlich

4 Kohlenstoffatom(en)), chlor-, brom-, Jod-, fluor-, nitro- oder phenylalkylsubstituierter (mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) Benzylrest, wobei gilt, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sein können;

(c) der Benzhydrylrest;

(d) ein 1- bis 10-fach alkyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)), chlor-, brom-, jod-, fluor-, nitro- oder phenylalkylsubstituierter (mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) Benzhydrylrest, wobei gilt, daß die verschiedenen Substituenten in Jedem aromatischen Ring gleich oder verschieden sein können;

(e) der Tritylrest; und

(f) der 1- bis 15-fach alkyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)), chlor-, brom-, Jod-, fluor-, nitro- oder phenylalkylsubstituierte. (mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) Tritylrest, wobei gilt, daß die verschiedenen Substituenten an den verschiedenen aromatischen Ringen gleich oder verschieden sein können.

Die Einführung solcher Ätherbindungen in deren hydroxyhaltige Vorläufer erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen der hydroxyhaltigen Verbindung mit dem gegebenenfalls substituierten Benzylhalogenid (z.B. -chlorid, -bromid oder -jodid) entsprechend dem gewünschten

030039/0641

Äther. Diese Umsetzung verläuft in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, z.B. von Silberoxid. Das Gemisch wird unter Rühren auf eine Temperatur von 50° bis 80⁰C während 4 bis 20 h lang erwärmt.

Die Arylmethylreste werden nachher durch Hydrogenolyse, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, über 5 bis 10% Palladium auf Kohle entfernt (vgl. US-PS 4 070 384 bezüglich solcher Reste und ihre Benutzung bei der Synthese von Thromboxananalogen).

03G039/0641

Reaktionsschema A

Cl

COOH

XXI

CH₂OR₃^

XXII CH₂OR₃₁,

030039/0641

XXIII

^CH₂OH J₂OR₃*

O CH₂-O-C-R₁₃

O S^* CH₂OR₃U

xxv XXVI

HO

-,

HO "^

XXVII

0 CH₂O-C-Ri₂

CH₂OR

3U

XXVIII

XXIX

030039/0641

Die Verbindungen der Formel XXI werden von R. C. Kelly und Mitarbeitern in "Tetrahedron Letters", Band 37, Seiten 3279 bis 3282 (1976) "Synthesis of Thromboxane B₂" und in der US-PS 4 070 384 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel XXII erhält man aus den Verbindungen der Formel XXI durch übliche Veresterung. Zu diesem Zweck geeignete Veresterungsverfahren für Prostaglandine sind aus der US-PS 4 016 184 bekannt. Wenn es sich bei dem Rest R. um einen Alkylrest handelt, bedient man sich ätherischer Diazoalkane oder AlkylJodide. Aus Gründen einer möglichst einfachen Synthese entsprechend Reaktionsschema A werden die einfachen Alkylester, insbesondere die Methylester, bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel XXIII erhält man aus den Verbindungen der Formel XXII durch Glycolisierung. Zur Glycolisierung besonders gut geeignete Reaktionsteilnehmer sind Osmiumtetroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, und N-Methylmorpholin-N-oxiddihydrat. Die Glycolisierung erfolgt in analoger Weise zu den aus der US-PS 4 020 173, insbesondere Spalte 18, bekannten Verfahren.

Danach werden die Verbindungen der Formel XXIII durch Oxidation mit Bleitetraacetat und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Verbindungen der Formel XXIV überführt. Diese Oxidation verläuft nach zu aus der US-PS 4 070 384, Spalte 58, und der US-PS 4 020 173, Spalte 44, Beispiel 17, bekannten Verfahren analogen Verfahren.

030039/06Λ1

Die Verbindungen der Formel XXIV werden durch n-Butylboronisierung in Verbindungen der Formel XXV überführt. Diese Umsetzung verläuft nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen der Verbindungen der Formel XXIV mit einem geringen Überschuß an n-Butylboronsäure bei erhöhten Temperaturen. Diese cyclisierende n-Butylboronisierung verläuft entsprechend Spalten 73 und 74 der US-PS 4 016 184.

Danach werden die Verbindungen der Formel XXV durch Veresterung in Verbindungen der Formel XXVI überführt. Zur Durchführung dieser Umsetzung kann man sich üblicher Veresterungsverfahren bedienen. So wird beispielsweise das dem gewünschten Ester entsprechende Säurechlorid in einem tertiären Aminlösungsmittel, beispielsweise Pyridin, zum Einsatz gebracht. Aus Bequemlichkeitsgründen werden bei der Synthese gemäß Reaktionsschema A als Ester vorzugsweise die Alkanoate, beispielsweise Pivalate, verwendet.

Die Verbindungen der Formel XXVII erhält man aus den Verbindungen der Formel XXVI durch Decycloboronisierung. Bei der Durchführung dieser Umsetzung wird ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, z.B. Natriumbicarbonat oder Lithium- oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohol mit einer Verbindung der Formel XXVI vereinigt (vgl. US-PS 4 016 184).

Die Verbindungen der Formel XXVII werden dann durch Acetalcyclisierung in Verbindungen der Formel XXVIII überführt. Zu diesem Zweck gelangt Dimethoxymethan mit einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, zum Einsatz. Die Umsetzung verläuft bei Rückflußtemperaturen und ist üblicherweise in einigen h

030039/06Λ1

SS

beendet. Bei dieser Umsetzung werden geeignete organische Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, verwendet. Die Verbindungen der Formel XXVIII werden in üblicher bekannter Weise rein dargestellt.

Schließlich werden die Verbindungen der Formel XXVIII durch katalytische Hydrogenolyse in die Verbindungen der Formel XXIX überführt.

Reaktionsschema B

CH₂O-C-R₁₂

Y₁-C-J-R₇ M₁ L₁

CH₂O-C-R

₁₂

Y₁-C—~C—R7 Vh L₁

XXXI

XXXII XXXIII

030039/0641

CH₂OH

XXXIV

,-C-C-R, M₇ L₁

XXXV

XXXVI

Gemäß Reaktionsschema B wird die gemäß Reaktionsschema A (Verbindung der Formel XXIX) erhaltene Verbindung XXXI in ein Zwischenprodukt der Formel XXXIV mit voll-entwickelter C-12-Seitenkette überführt. Die Reaktionsfolge des Reaktionsschemas B verläuft in üblicher bekannter Welse.

Zunächst werden die Verbindungen der Formel XXXI gemäß den US-PS 4 016 184 und 4 112 224 in Verbindungen der Formel XXXII überführt. Aus ersterer US-PS sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXII, bei denen der Rest M₁ einen Hydroxylrest enthält, aus letzterer US-

0 300 39/064 1

PS Verbindungen mit M₁ gleich a-H:ß-H bekannt.

Bezüglich der US-PS 4 016 184 vgl. auch die Reaktionsfolge des Reaktionsschemas A bezüglich der Umwandlung der Verbindungen der Formel XV in Verbindungen der Formel XIX* Bezüglich der US-PS 4 112 224 vgl. die Reaktionsfolge des Reaktionsschemas A: Dehydroxylierung der Verbindungen der Formel XXXIX am C-15 zu Verbindungen der Formel XXXI; oder Reaktionsschema B, Formeln XLII bis XLIV, wobei die C-12-Seitenkette ohne vorhandene Hydroxylfunktionalität eingeführt wird.

Die Thromboxananalogen mit voll-entwickelter C-12-Kette erhält man aus den entsprechenden Aldehyden der Verbindungen der Formel XXXI durch Wittig-Oxalkylierung. Reaktionsteilnehmer bei solchen Oxalkylierungen sind bekannt bzw. lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. D.H. Wadsworth und Mitarbeiter in "Journal of Organic Chemistry", Band 30, Seite 680 (1965)). Bei der Herstellung solcher Thromboxanzwischenprodukte mit entwickelter C-12-Seitenkette werden im Rahmen der Wittig-Reaktion bestimmte Phosphonate verwendet. Diese Phosphonate entsprechen der allgemeinen Formel (R₁CO)₂-PO-CH₂-CO-C(L₁)-R™, worin L₁ und Ry die angegebene Bedeutung besitzen und R₁C für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en) steht.

Phosphonate der angegebenen Formel erhält man in üblicher bekannter Weise (vgl. Wadsworth und Mitarbeiter aaO). Üblicherweise wird ein geeigneter aliphatischer Säureester mit dem Anion von unter Verwendung von n-Butyllithium hergestelltem Dimethylmethylphosphonat kondensiert. Zu diesem Zweck bedient man sich Säuren der allgemeinen Formel

030039/0641

HOOC-C(L₁ )-FU in Form ihrer ktirzkettigen Alkylester, vorzugsweise ihrer Methyl- oder Äthylester. Die Methylester erhält man beispielsweise ohne Schwierigkeiten durch Umsetzen der entsprechenden Säuren mit Diazomethan.

Wenn beispielsweise der Rest Ry einen gegebenenfalls substituierten Fhenoxyrest darstellt und beide Reste R, und R^ der Einheit L₁ für Wasserstoffatome stehen, sind die entsprechenden gegebenenfalls substituierten Fhenoxyessigsäurederivate entweder bekannt oder leicht herstellbar. Bekannt sind Säuren, deren Rest Ry für einen Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)-Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-ithylphenoxy-, 4-Äthyl-otolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-tert.-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, (o-, m- oder ρ-)-Trifluormethylphenoxy- oder (o-, m- oder p-)-Methoxyphenoxyrest steht.

Weiterhin sind zahlreiche gegebenenfalls substituierte 2-Phenoxypropionsäuren verfügbar. Diese lassen sich zur Herstellung von Säuren der angegebenen Formel verwenden, wobei lediglich einer der Reste R, und R^ der Einheit L₁ einen Methylrest darstellt und der Rest Ry für einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest steht. Verfügbare gegebenenfalls substituierte 2-Phenoxypropionsäuren sind solche, bei denen der Rest Ry einem p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, (4- oder 6-)-Chlor-o-tolyloxy-, Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)-Tolyloxy-, 3,5-Xylyloxy- oder m-Trifluormethylphenoxyrest entspricht.

030039/0641

Schließlich sind auch noch zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-substituierte)-Fnenoxypropionsäuren, die sich zur Herstellung der genannten Säuren mit R, und R^ der Einheit L₁, gleich Methylresten und Ry gleich einem gegebenenfalls substituierten Fhenoxyrest eignen, bekannt. Bei diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-substituierten)-phenoxypropionsäuren steht der Rest Ry für einen Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-_f 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxyrest.

Auch noch andere phenoxysubstituierte Säuren sind ohne weiteres verfügbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung aliphatischer a-Halogensäuren oder -ester und Natriumphenoxid oder einem substituierten Natriumphenoxid herstellbar. Hierbei wird das substituierte Natriumphenoxid beispielsweise mit der aliphatischen α-Chlorsäure oder deren Alkylesterderivat unter Erwärmen umgesetzt, wobei eine Säure der angegebenen allgemeinen Formel anfällt. Diese wird aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Reinigungsmaßnahmen gewonnen.

Es sind auch phenylsubstituierte Säuren der angegebenen Formel mit Ry gleich einem gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Fhenylalkylrest bekannt.

Wenn beispielsweise der Rest Ry einen gegebenenfalls substituierten Fhenylmethylrest darstellt und beide Reste R* und R^ der Einheit L₁ Wasserstoffatome darstellen, stehen folgende gegebenenfalls substituierte Fhenylproplonsäuren mit dem Rest Ry gleich einem (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5-

030039/064 1

- yr -

b 3P06708

oder 3,4-)-Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)-Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dimethoxyphenylrest zur Verfügung.

Wenn lediglich einer der Reste FL· und R^ der Einheit L₁ einen Methylrest darstellt und der Rest Ry für einen gegebenenfalls substituierten Fhenylmethylrest steht, stehen beispielsweise folgende 2-Methyl-3-phenyl- oder -(substituierte )-phenylpropionsäuren mit Ry gleich einem Fhenyl-, o-Chlorphenyl-, (o- oder p-)-Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)-Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- oder (2,3-, 3,4- oder 4,5-)-Dimethoxyphenylrest zur Verfügung.

Wenn beide Reste R, und R^ Methylreste darstellen und für einen gegebenenfalls substituierten Fhenylmethylrest steht, sind die folgenden 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder -(substituierte )-phenylpropionsäuren mit Ry gleich einem Fhenyl- oder p-Methylphenylrest verfügbar.

Wenn einer der Reste R^ und R^ ein Fluoratom darstellt und der Rest Ry für einen gegebenenfalls substituierten Fhenylmethylrest steht, steht beispielsweise die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung.

Rienylsubstltuierte Säuren der angegebenen Art mit Ry gleich einem Aralkylrest erhält man in üblicher bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzen eines Gemischs einer geeignet methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure mit einer Lösung eines sekundären Amins, z.B. Diisopropylamin, und n-Butyllithium in einem organischen Verdünnungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, und dem geeignet substituierten Benzylchlorid.

030039/0

64 30067OH

Die genannte Umsetzung verläuft glatt, üblicherweise bei O⁰C. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher bekannter Weise rein dargestellt.

Säuren der angegebenen Formel, in denen Ry einen n-Alkylrest darstellt, sind ohne weiteres verfügbar.

Venn beispielsweise beide Reste R, und Ra der Einheit L₁ Wasserstoffatome darstellen, stehen als Säuren Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure zur Verfügung.

Wenn beispielsweise lediglich einer der Reste R, und R^ der Einheit L₁ einen Methylrest darstellt, stehen als 2-Methylalkancarbonsäuren Butter-, Pentan-, Hexan-» Heptan- und Octansäure zur Verfügung.

Wenn beispielsweise einer der Reste R, und R^ der Einheit L₁ ein Fluoratom darstellt, stehen als 2-Fluoralkancarbonsäuren beispielsweise Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure zur Verfügung.

Die Säuren der angegebenen Formel mit Ry gleich einem Alkylrest und R, und R^ der Einheit L₁ Fluoratomen erhält man in üblicher Weise aus den entsprechenden 2-0xoalkancarbonsäuren, z.B. Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure. Die Umwandlung dieser 2-Oxoalkancarbonsäuren zu den entsprechenden 2,2-Difluoralkancarbonsäuren erfolgt in üblicher bekannter Weise unter Verwendung bekannter ketonischer Fluorierungsmittel, z.B. MoFg.BF,.

Das trans-Enonester-Produkt der Wittig-Reaktion kann dann katalytisch hydriert (Y₁ = -CH₂CE₂-O' photoisomerlsiert (Y₁ = cis-CH-CH-) oder dihalogeniert/didehydrohalogeniert

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(Y₁ = -CsC-) werden. Dies hängt im einzelnen von dem gewünschten Produkt der Formel XXXII ab.

Der durch Wittig-Oxalkylierung eingeführte Cbcorest wird in üblicher bekannter Weise zu der Einheit M₁ reduziert.

Die jeweilige 3-Oxoverbindung wird durch Reduktion der 3'-Oxoeinheit und gegebenenfalls Abtrennung der 3^fct- und 3'ß-Hydroxyepimeren in das entsprechende 3'α- oder 3'ß-Hydroxycyclische Acetallacton mit M₅ gleich a-H:ß-OH bzw. a-OH:ß-H überführt. Zu dieser Reduktion werden bekannte ketonische carbonylreduzierende Mittel, die weder Ester- noch Säuregruppen oder Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (im Falle, daß eine solche Reduktion unerwünscht ist) reduzieren, verwendet. Beispiele für solche Reduktionsmittel sind Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydride, Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkylborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. In Fällen, in denen eine Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden muß, können andererseits auch Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran) verwendet werden.

Zur Herstellung von am C-15 epimerisch reinen Thromboxananalogen wird die jeweilige 15-Epiverbindung in üblicher bekannter Weise aus dem Gemisch abgetrennt. Zu diesem Zweck bedient man sich in vorteilhafter Weise einer Silicagelchromatographie.

Die 3'-Oxoverbindung wird in dem entsprechenden (3¹RS)-3'-Methyl-cyclischen Acetalester mit M₁ gleich einem Gemisch von a-CH,:ß-OH und a-OH:ß-CH, überführt, indem die

030039/0641

3-Qxoverbindung mit einem Grignard-Reagens (CH₅MgHaI mit Hal gleich einem Chlor-, Brom- oder Jodatom) umgesetzt wird. Der Grignard-Komplex wird danach hydrolysiert, beispielsweise in üblicher bekannter Weise mit einer gesättigten wäSrigen Ammoniumchloridlösung. Ein anderes Verfahren zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine (3'RS)-3^f-Methylverbindung besteht in einer Umsetzung der 3'-Oxoverbindung mit Trimethylaluminium.

Das bevorzugte Verfahren zur Trennung dieser (3¹RS)-3'-Methylepimeren besteht in einer Auftrennung der entsprechenden C-15-Epimeren der TXB-artigen Methylester mittels Silica« gelchromatographie oder Hochdruckflüssigchromatographie.

Wenn VL » a-H:ß-H, wird die 3'α- oder 3'ß-Hydroxyverbindung von Sauerstoff befreit (deoxygenated), indem sie zunächst in ein Derivat (z.B. einen Silyläther) überführt und dann durch Reduktion, beispielsweise mit metallischem Lithium in Gegenwart eines primären Amins, von Sauerstoff befreit, d.h. reduziert wird (vgl. US-PS 4 112 224).

Danach werden die Verbindungen der Formel XXXII durch Verätherung in Verbindungen der Formel XXXIII, bei denen Mj einen Hydroxylrest enthält, überführt. Die gewünschte Ätherfunktionalität wird in üblicher bekannter Weise eingeführt.

Die Verbindungen der Formel XXXIII werden durch Verseifung des Esters unter basischen Bedingungen in Verbindungen der Formel XXXIV überführt. Zu diesem Zweck bedient man sich üblicher für die Verseifung von Acylschutzresten bekannter Maßnahmen, z.B. werden Alkalimetallcarbonate oder -hydroxide, wie Kaliumcarbonat oder -hydroxid in Methanol, oder methanolisches Natriummethoxid verwendet.

030039/0641

Die Alkohole der Formel XXXIV werden dann in Üblicher bekannter Weise, z.B. durch Moffatt-Qxidation oder Collins-Oxidation in situ, zu Verbindungen der Formel XXXV oxidiert. Die Verbindungen der Formel XXXVI erhält man durch Hydrolyse (wenn M₁ J <x-H:ß-H) der Verbindungen der Formel XXXV nach üblichen bekannten Verfahren.

Reaktionsschema C

α^ CH₂OH

Y₁-C-C-R₇ M₇ L₁

>^ >- (CHa)₂-O-CH₂-(CH₂L-CH₂-X₁

χ · . ^s

I XLII

I I

CC I I

M₇ L₁

(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)-CH₂-X₁

Cl

^O ^Y₁-C-C-R₇

XLIII

H Il

M₁ L₁

030039/064

Gemäß dem Reaktionsschema C werden Verbindungen der Formel XLI In Verbindungen der Formel XLIII mit Z₁ gleich einem Rest der Formel -CH₂-O-CH₂-(CH₂)--CH₂- überführt. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der Formel XLI in Verbindungen der Formel XLII mit X₁ gleich einem Rest der Formel -COOR₁ überführt. Dies geschieht durch Verätherung gemäß der US-PS 3 931 279. Danach werden die entsprechenden Alkohole (X₁ = -CH₂OH) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (vgl. US-PS 4 028 419) hergestellt. Die entsprechenden Amine (X₁ = -CH₂NL₂L,) erhält man durch Aminierung entsprechend der US-PS 4 073 808. Die Amide (X₁ = -COL^) erhält man beispielsweise gemäß der US-PS 4 100 192.

Die Verbindungen der Formel XLIII erhält man aus den Verbindungen der Formel XLII durch Hydrolyse des R^-Äthers (falls vorhanden) nach üblichen Maßnahmen.

Reaktionsschema D

α-CH₃

Yi-C-C-R₇
M₇ L₁

030039/0641

CX

, (CH₂J₂-CHO

LIII Y₁-C-C-R₇

ιι ι

M₇ L₁

(CH₂J₂-CH₂OH

Y₁-C-C-R₇ I H M₇ L₁

•(CH₂)₃-0-(CH₃)_g-CH₂-X₁

Y₁-C-C-R₇ M₁ L₁

Gemäß dem Reaktionsschema D werden Verbindungen der Formel LI in der Formel LV entsprechende Thromoxananaloge (Formel III) mit Z₁ gleich einem Rest der Formel -CHg)₂-O-(CH₂) -überführt. Gemäß Reaktionsschema D erhält man die Enoläther der Formel LII aus den Verbindungen der Formel LI durch übliche Wittig-Alkylierungsmaßnahmen. In dem Reaktionsschema O steht Rpg vorzugsweise für eine einfache Ätherbindung (beispielsweise eines kurzkettigen Alkyläthers). Bei der

030039/064 1

3006703

Durchführung dieser Wittig-Alkylierung werden die Verbindungen der Formel LI zunächst in üblicher bekannter Weise ,z.B. durch Collins- oder Moffatt-Oxidation, zu den entsprechenden Aldehyden oxidiert, worauf diese mit dem Alkoxym#th/lentriphenylphoephoran-Wittig-Reagens umgesetzt werden (vgl. US-PS 4 016 184, Spalte 61). Danach werden die Enoläther in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln mit einer starken Mineralsäure, in die Aldehyde der Formel LIII überführt.

Die Verbindungen der Formel LIII werden in die Verbindungen der Formel LIV durch R₁Q-Verätherungsmaßnahmen (wenn M₁ ^ a-H:ß-H), die den i« Reaktionsschema B zur Umwandlung der Verbindungen der Formel XXXII zu den Verbindungen der Formel XXXIII entsprechen, umgewandelt. Die Verbindungen der Formel LIV werden dann in üblicher bekannter Weise, beispielsweise mit Natriumborhydrid, durch Reduktion in die entsprechenden primären Alkohole der Formel LIV überführt und dann in zu den Maßnahmen des Reaktionsschemas C analoger Weise zu Verbindungen der Formel LV umgewandelt.

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Reaktionsschema E

(CH₂)_ra-CHO

LXI Y₁-C-C-R₇

M₁ L₁

α;

(CH₂)_m ^X(CH₂)p-{CH₂)_g-C(R₂)₂-X_n

LXII

CC Il I M₁ L₁

Jg-C(R₂J₂-X₁

LXIII

I I

M₁ L₁

Die gemäß ReaktIonsschema O hergestellten Aldehyde der Formel LXI werden in der Formel LXIII entsprechende Prodiakte der Formel III mit Z^ entsprechend einem Rest

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LQ

30067Π8

der Formeln CIs-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-, CIs-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CF₂-, cis-CH₂-CH=CH-(CH₂)_g-CH₂-, -(CH₂J₃-(CH₂) oder -(CHg)₃-(CH₂) -CF₂- überführt.

Der Reaktionsverlauf gemäß Reaktionsschema E 1st üblich. Die Verbindungen der Formel LXII, in denen X-, für einen Carbonsäurerest steht, erhält man durch die bekennte Wittig-Alkylierung (vgl. US-PS 4 073 808, insbesondere die Herstellung der Verbindung XLIV in Reaktionsschema A).

Danach werden aus den Verbindungen der Formel LXII die Verbindungen der Formel LXIII durch in bekannter Weise durchgeführte selektive katalytische Hydrierung hergestellt. Hierbei bedient man sich einer analogen Reaktion; zu der in der US-PS 4 073 808 zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXV aus der Verbindung der Formel XXXIV im Reaktionsschema A durchgeführten Reaktion.

Reaktionsschema F

LXXI

¹^" LXXII

CH₂OR₃₁*

030039/0641

LXXIII CH₂OH

LXXIV

Das Reaktionsschema P bietet jedoch eine bevorzugte Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel LXIII im Reaktionsschema E. Gemäß Reaktionsschema F werden die Verbindungen der Formel LXXI in der geschilderten Weise zu Verbindungen der Formel LXXII verseift. Danach werden die Alkohole der Formel LXXII zu dem entsprechenden Aldehyd oxidiert, dann Wittig-o-carboxyalkyliei und katalytisch hydriert und einer Hydrogenolyse unterworfen, wobei die Verbindungen der Formel LXXIII erhalten werden. Die Reaktionsfolge entspricht praktisch der Reaktionsfolge des ReaktionsSchemas A (Teil V) der US-PS 4 070 384, worin die Verbindungen der Formel XXXV einer Wittig-Alkylierung unterworfen, dann katalytisch hydriert und schließlich unter Bildung einer Verbindung der Formel XXXVII einer Hydrogenolyse unterworfen werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel LXXIII werden nach Im Reaktionsschema B zur Herstellung von Verbin-

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3006703

düngen der Formel XXXII aus Verbindungen der Formel XXXI dargestellten Verfahren in Verbindungen der Formel UGCIV überführt.

Reaktionsschema G

(X

(CHa)₃-(CHa)₀-CHa-CH₂-COOR

Y₁ -C-C-R₇ M₇ L₁

^(CHa)₃-(CH₂)

^v ^(CHa)₃-(CH O^^'Y-.-C-C-R,

SePh .-CH₂-CH-

COOR

M₇ L₁

SePh „ (CH₂)₃-(CH₂)₉-CH₂-CH-C00R₁₂

Y₁-C-C-R₇

I II

M₁ L₁

LXXXII

LXXXIII

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COOR₁₂ (CH₂J₃-(CH₂) ζ

LXXXIV

-Y₁-C-C-R₇

Il Ii

M₁ L₁

Das Reaktionsschema G erläutert ein Verfahren, nach welchem sich Verbindungen der Formel LXXXI in die entsprechenden trans-2,3-Didehydroverbindungen der Formel LXXXIV überführen lassen.

Die Verbindungen der Formel LXXXII erhält man aus den Verbindungen der Formel LXXXI durch a-Ehenylselenidisierung. Bei der Herstellung der der Formel LXXXII entsprechenden Fhenylselenidylderivate werden die Verbindungen der Formel LXXXI zunächst mit einem Lithium-N-isopropylcyclohexylamid umgesetzt, wobei das C-2-Anion entsprechend der Formel LXXXII entsteht. Das betreffende Anion wird danach mit Diphenylselenid umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel LXXXII erhalten werden.

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Die Verbindungen der Formel LXXXII werden in der geschilderten Weise, d.h. unter sauren Bedingungen, zu den Verbindungen der Formel LXXXIII hydrolysiert. Diese werden dann durch Dehydrophenylselenidisierung unter Bildung des trans-2,3-Didehydroprodukts in die Verbindungen der Formel LXXXIV überführt. Schließlich werden die carboxyhaltigen Verbindungen in der geschilderten Weise in die X₁-haltigen Verbindungen der Formel LXXXV umgewandelt.

Die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich sämtliche nach den in den Reaktionsschemata dargestellten Verfahren herstellen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

4ß-Hydroxymethyl-5a-(2'-hydroxymethyl-1,3-dioxan) -2' pivalat (Verbindung der Formel XXIX mit R₁₂ gleich einem tert.-Butylrest):

Reaktionsschema A.

A. 5a-Carbomethoxymethyl-6ß-benzyloxymethyl-5,6-dihydro-1,2-pyron (Verbindung der Formel XXII, worin R₁ einen Methylrest darstellt und R,^ für einen Benzylrest steht):

Eine Lösung von 8,92 g fja-Carboxymethyl-eß-benzyloxymethyl-5,6-dihydro-1,2-pyron (Verbindung der Formel

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XXI mit PU^ gleich einem Benzylrest) in 200 ml Acetonitril wird mit 12,4 ml Diisopropyläthylamin in 17,7 ml Methyljodid behandelt. Nach 4-stündigem Rühren des Reaktionsgemische bei Raumtemperatur wird es mit Salzlake und 0,5m-wäßriger Kaliumbisulfatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man 9,33 g Rohprodukt der Formel XXII. Beim Chromatographieren auf 360 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,065 bis 0,208 mm (gepackt und eluiert mit Äthylacetat in einem handelsüblichen Gemisch aus isomeren Hexanen, Verhältnis 2:3) erhält man 8,4 g reines Produkt der Formel XXII.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): Absorptionen bei 2.40 bis 2.67, 3.13, 3.68, 3.66 bis 3.9, 4.3 bis 4.65, 4.57, 5.98, 6.83 und 7.32 6.

Infrarotspektralanalys;e: Absorptionen bei 1735, 1605, 1585, 1495, 1250, 1235, 1170, 1130, 1100, 1040, 815, 745 und 700 cm"¹.

Massenspektrum: hochauflösendes Molekularion bei 290.1160«

B. (3RS,4RS)-3,4-Dihydroxy-5 a-carbomethoxymethyl-oßbenzyloxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-1,2-pyron (Verbindung der Formel XXIII, worin R-j einen Methylrest darstellt und R,^ für einen Benzylrest steht):

Eine Lösung von 0,95 g des Reaktionsprodukts aus Teil A in 10 ml Aceton und 1 ml Wasser wird mit 4 ml einer

030039/0641

30067U8

Lösung von Osmiumtetroxid in tert.-Butanol (20 mg/ml) und 0,75 g N-Methylmorpholin-N-oxiddihydrat behandelt. Nach 30-minütigem Rühren des Reaktionsgemische bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei werden 1,02 g Rohprodukt der Formel XXIII in Form eines fahlgelben Öls erhalten. Beim Chromatographieren mit 60 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,066 bis 0,208 mm (gepackt und eluiert mit 15% Aceton in Methylenchlorid) erhält man 0,55 g reines Produkt der Formel XXIII.

Kemresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): Absorptionen bei 2.1 bis 2.9, 3.6 bis 4.0, 3.66, 4.22, 4.54, 4.3 bis 4.65 und 7.29 6.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 3460, 1740, 1610, 1585, 1495, 1215, 1175, 1125, 1105, 740 und 700 cm"¹

Massenspektrum des Trimethylsilylderivats: hochauflösendes Molekularion bei 468.2001.

R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 15% Aceton in Methylenchlorid als Lauf mittel: 0,25.

C. (2S,3S)-3-Hydroxymethyl-1,2,5-trihydroxypentan-1-(benzyläther) (Verbindung der Formel XXIV, worin R,^ für einen Benzylrest steht):

0,50 g des Reaktionsprodukts aus Teil B in 42 ml Benzol wird mit 0,685 g Bleitetraacetat behandelt. Nach 45-minü-

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- Tf-

tigern Rühren des Reaktionsgemische hei Raumtemperatur wird es mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem farblosen Öl eingeengt. Das Öl wird dann in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine auf O⁰C gekühlte Suspension von 0,175 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Das hierbei erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von 0° bis 25°C 3 h lang gerührt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch tropfenweise Zugabe von 0,18 ml Wasser, 0,18 ml 15#iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 0,54 ml Wasser zerstört. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man 0,289 g Rohprodukt der Formel XXIV in Form eines farblosen Öls. Beim Chromatographieren auf 25 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,066 bis 0,208 mm (gepackt und eluiert mit 40% Aceton in Methylenchlorid) erhält man 0,185 g reines Produkt der Formel XXIV in Form eines farblosen Öls.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterοchloroform): Absorptionen bei 1.5 bis 2.0, 3.33, 3.45 bis 4.13, 4.57 und 7.33 i.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 3350, 1450, 1366, 1209, 1074, 1054, 1026, 738 und 700 cm"¹.

Massenspektrum des Trimethylsilylderivats: hochauflösendes Molekularion bei 456.2564 und andere Peaks bei 441, 349, 335, 276, 245, 155, 103 und 91.

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R_f-Wert bei der DUnnschichtchromatographie auf Silicagel tinter Verwendung von Aceton und Methylenchlorid im verhältnis 1 : 1 als Laufmittel: 0,22.

D. (2S,3S)-3-Hydroxymethyl-1,2,5-trihydroxypentan-1-(benzyläther)-5-pivalat (Verbindung der Formel XXVII, worin R₁₂ einen tert.-Butylrest darstellt und R,^ für einen Benzylrest steht):

Ein Gemisch aus 0,79 g des Reaktionsprodukts aus Teil C, 40 ml Methylenchlorid und 0,37 g n-Butylboronsäure wird unter Rühren auf eine Temperatur von 50° bis 55⁰C erwärmt. Abdestilliertes Methylenchlorid wird in Mengen von 2,5 ml ersetzt, um ein konstantes Reaktionsvolumen aufrechtzuerhalten. Nach 2,5-stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf 10⁰C abgekühlt und mit 1,3β ml Triäthylamin in 0,61 ml Pivaloylchlorid' behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch 3,5 h lang bei einer Temperatur von 10° bis 25°C und 48 h lang bei einer Temperatur von -14⁰C weitergerührt. Nach Zugabe von weiteren 1,38 ml Triäthylamin in 0,61 ml Pivaloylchlorid wird das Reaktionsgemisch erneut 3,5 h lang bei einer Temperatur von 0° bis 25°C gerührt. Nun wird das Reaktionsgemisch mit 1,4 ml Triäthylamin und 1,4 ml einer 85%igen wäßrigen Milchsäurelösung behandelt. Nach 10- bis 15-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit eiskalter 0,5m-wäßriger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,6 g Rohprodukt der Formel XXVI in Form eines lohfarbenen Öls erhalten werden. Dieses öl wird in 20 ml

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Methanol, 4,0 ml einer 30#igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung und 4,0 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dann mit Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt der Formel XXVII in Form eines fahlgelben Öls erhalten wird. Beim Chromatographieren auf 55 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,066 bis 0,208 mm (gepackt mit 10% Aceton in Methylenchlorid und eluiert mit 10 bis 20% Aceton in Methylenchlorid) erhält man 0,652 g reines Produkt der Formel XXVII in Form eines farblosen Öls.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): Absorptionen bei 1.18, 1.75, 3.02, 3.48 bis 4.0, 4.14, 4.57 und 7.34 S.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 3438, 1727, 1483, 1454, 1401, 1368, 1288, 1167, 1104, 1030, 740 und 703 cm"¹.

Massenspektrum des Trimethylsilylderivats: hochauflösender Peak bei 257.1530, weitere Peaks bei 242, 217, 173, 159, 155, 143, 103, 91 und 57.

R~-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Aceton und Methylenchlorid im Verhältnis 3 : 7 als Lauf mittel: 0,46.

E. 4ß-Benzyloxymethyl-5a-(2^l-hydroxyäthyl)-1,3-dioxan-2'-pivalat (Verbindung der Formel XXVIII, worin

30 0 39/064

einen tert.-Butylrest darstellt und R-,^ für einen Benzylrest steht):

Eine Lösung von 0,724 g des Reaktionsprodukts aus Teil D, 25 ml Toluol, 1,97 ml Dimethoxymethan und 0,04 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 1,5h lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,056 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird noch 2 h lang weitergerührt. Schließlich werden weitere 1,97 ml Dimethoxymethan zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch erneut 1,5 h lang bei einer Temperatur von 25°C und dann 2 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,724 g Rohprodukt der Formel XXVIII in Form eines fahlgelben Öls erhalten wird. Beim Chromatographieren auf 75 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,066 bis 0,208 mm (gepackt und eluiert mit 25% Äthylacetat in einem handelsüblichen Gemisch aus isomeren Hexanen) erhält man 0,55 g reines Produkt der Formel XXVIII in Form eines farblosen Öls.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): Absorptionen bei 1.18, 1.2 bis 2.5, 3.13 bis 3.73, 4.02, 4.0 bis 4.11, 4.58, 4.64, 5.08 und 7.31 <S .

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 1726, 1481, 1454, 1401, 1365, 1285, 1184, 1156, 1084, 1044, 943, 742 und 704 cm"¹.

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R_f-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat und einem handelsüblichen Gemisch aus isomeren Hexanen im Verhältnis 1 : 3 als Laufmittel: 0,26.

F. 4ß-Hydroxymethyl-5oc-(2·-hydroxyäthyl)-1,3-dioxan-2'-pivalat (Verbindung der Formel XXIX, worin R₁₂ einen tert.-Butylrest darstellt):

Ein Gemisch aus 0,548 g des Reaktionsprodukts aus Teil E, 10 ml 95#igen wäßrigen Äthanols und 0,25 g eines 10% Pafcladium-auf-Kohle-Katalysators wird bei einem Druck von 90,1 kPa hydriert. Nach etwa 3 h (Wasserstoffauf nähme: 1 Äquivalent) wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert, gründlich mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,366 g 4ß-Hydroxymethyl-5a-(2^I-hydroxyäthyl)-1,3-dioxan-2^f-pivalat in Form eines farblosen Öls erhalten wird.

Kernresonanzspektralanalyse (Ln Deuterochloroform): Absorptionen bei 1.18, 1.2 bis 2.43, 3.13 bis 3.87, 3.87 bis 4.33, 4.04, 4.68 und 5.10 <S.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 3478, 1726, 1483, 1460, 1401, 1368, 1284, 1163, 1076, 1041 und 943 cm"¹

Beispiel 2

4ß-(Trans-1^f-octenyl)-5a-(2'-hydroxyäthyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXIV, worin Y₁ trans-CH=CH- bedeutet, und L₁ = a-H:ß-H und Ry für einen n-Butylrest steht):

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- fff -

Reaktionsschema B.

A. 4,18 g Chromtrioxid werden portionsweise bei einer Temperatur von 20°C in 6,75 ml Pyridin und 70 ml Dichlormethan eingetragen. Danach wird das Gemisch 2 h lang unter Argonatmosphäre gerührt. Das gerührte Gemisch wird nun rasch mit 1,05 g 4ß-Hydroxymethyl-5a-(2^l-hydroxymethyl-1,3-dioxan)-2'-pivalat in 7 ml Dichlormethan versetzt. Nach etwa 25 min wird das gesamte Reaktionsgemisch auf 100 g SiIicagel chromatographiert, wobei ein Gemisch aus 35% Äthylacetat in η-Hexan als Eluiermittel verwendet wird. Hierbei erhält man den dem primären Alkohol der Formel XXXI entsprechenden Aldehyd.

Als Alternative zu der Collins-Oxidation des vorhergehenden Absatzes erhält man den Aldehyd auch bei Verwendung eines Moffatt-Reagenses durch Auflösen von 250 mg 4ß-Hydroxymethyl-5a-(2'-hydroxymethyl-1,3-dioxan)-2^I-pivalat in 5,0 ml Toluol und Behandeln der erhaltenen Lösung mit 170 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 1,5 ml Toluol und 0,5 ml 1m-Ehosphorsäure in Dimethylsulfoxid. Nach 120 min wird das Reaktionsgemisch mit 302 mg von in 0,60 ml Methanol gelöster Oxalsäure behandelt. Nach dem Aufhören des Kohlendioxidentweichens wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat auf 20 g Silicagel unter Verwendung eines 1:4-Gemischs aus Äthylacetat und η-Hexan als Eluiermittel chromatographiert.

B. 4ß-(3-Oxo-trans-i-octenyl)-5a-(2'-hydroxyäthyl)-1,3-dioxan-2^f-pivalat:

425 mg des Reaktionsprodukts aus Teil A werden in 20 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 4,8 ml

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O,5m-20xoheptylidin-tri-n-butyiphosphoran in Diäthyläther behandelt wird. Nach 20 min wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand auf 80 g Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat undn-Hexan. Hierbei erhält man das reine Produkt enthaltende Fraktionen.

Andererseits wird eine Lösung von 1,309 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat und 30 ml trockenen Tetrahydrofurans unter Rühren in eine kalte Lösung von 0,60 g Kalium-tert.-butoxid in 25 ml trockenen Tetrahydrofurans unter Stickstoffatmosphäre eingetragen. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird ein Teil des mit 7,0 ml Methylenchlorid verdünnten Reaktionsprodukts aus Teil A zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur erfolgt noch eine Zugabe von 0,35 ml Essigsäure, worauf das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Äthylacetat verdünnt. Danach wird das erhaltene Gemisch mit mit Salzsäure angesäuerter Salzlake und mit mit Natriumbicarbonat alkalisch gemachter S alziake gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Chromatographieren des Verdampfungsrückstands erhält man das Produkt des vorhergehenden Absatzes.

C. 4ß-(3-Hydroxy-trans-1-octenyl)-5a-(2'-hydroxyäthyl)-1,3-dioxan-2'-pivalat (Verbindung der Formel XXXII, worin R^₂ ^für einen tert.-Butylrest steht, Y₁ = trans-CH=sCH-, M₁ = ein Gemisch aus cc-H:ß-OH und oc-OH:ß-H, L₁ = a-H:ß-H und R₇ einem n-Butylrest entspricht):

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3Q067P8

Ein Gemisch aus 2,18 g wasserfreien Zinkchlorids und 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Stickstoffatmosphäre und Rühren mit 0,61 g Borhydrid versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und auf -15⁰C gekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe während 2 min einer Lösung von 1,17g des Reaktionsprodukts aus Teil B und 10 ml Dimethoxyäthan wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei einer Temperatur von -15⁰C und danach 1 h lang bei einer Temperatur von O⁰C gerührt. Unter Kühlen auf eine Temperatur von O⁰C werden tropfenweise 4,4 ml Wasser zugesetzt, wobei gasförmiger Wasserstoff entweicht. Nun wird das erhaltene Gemisch mit 75 ml Äthylacetat verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Das FiItrat wird mit 30 ml Salzlake gewaschen, worauf die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit Äthylacetat in Hexan. Hierbei erhält man ein der Formel XXXII entsprechendes epimeres Alkoholgemisch.

Gegebenenfalls können diese epimeren Alkohole durch Chromatographieren auf Silicagel und Eluieren mit Methanol und Chloroform getrennt werden.

D. 5a-(2'-Hydroxyäthyl)-4ß-(3a- oder -3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-trans-1-octenyl)-1,3-dioxan-2'-pivalat (Verbindung der Formel XXXIII, worin R₁₂ für einen tert.-Butylrest steht, Y₁ = trans-CH=CH-, My ist a-tert.-Butyldimethylsilyloxy:ß-Wasserstoff oder α-Wasserstoff:ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy, L₁ = a-H:ß-H und R₇ einen n-Butylrest darstellt):

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Eine Lösung von 0,5 g des Reaktionsprodukts aus Teil C, 0,83 g Imidazol und 0,92 g tert.-Butyldimethylchlorsilen in 2 ml trockenen Dimethylformamids wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt, worauf die erhaltene Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit 6 ml Wasser versetzt wird. Nach 30 min wird das Gemisch in kalte Salzlake gegossen und mit Hexan extrahiert. Der organische Extrakt wird mit eiskalter 2n-Natriumbisulfatlösung, eiskalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das der Formel XXXIII entsprechende tert,-Butyldimethylsilylderivat erhalten wird. Wenn der 3a-Hydroxyreaktionsteilnehmer aus Teil C verwendet wird, erhält man das entsprechende 3α-tert.-Butyldimethylsilyloxyprodukt der Formel XXXIII. In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung des 3ß-Hydroxyreaktionsteilnehmers das entsprechende 3ß-tert.-Butyldimethylsilylprodukt.

E. 5a-(2'-Hydroxyäthyl)-4ß-(trans-1-octenyl)-1,3-dioxan-2·-pivalat (Verbindung der Formeln XXXII bzw. XXXIII, worin R₁₂ für einen tert.-Butylrest steht, Y₁ = trans-CH=CH-, M₁ bzw. My und L₁ = <x-H:ß-H und Ry einen n-Butylrest darstellt):

15 ml Methylamin werden kondensiert und bei einer Temperatur von -30° bis -40°C gehalten, während 0,94 g des Reaktionsprodukts aus Teil D in 2 ml eines 1:10-Gemischs aus tert.-Butanol und Tetrahydrofuran zugegeben wird. Danach werden drei kleine Stücke metallischen Lithiums (etwa 1/3 cm lang) in einer Menge von einem Stück pro min zugegeben. 30 min nach der Lithiumzugabe werden 10 g festen Ammoniumchlorids zugesetzt. Das Methylamin wird nun unter

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einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur abdampfen gelassen. Nach Zugabe von eiskalter 2n-wäßriger Natriumbisulfatlösung wird das erhaltene Gemisch mit 10% Äthylacetat in Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Produkt der Formeln XXXII bzw. XXXIII mit = a-H:ß-H erhalten wird.

F. Das 5ß-(Trans-1^l-octenyl)-5a-(2'-hydroxyäthyl)-1,3-dioxan erhält man aus einer Lösung von 1,0g des Reaktionsprodukts aus Teil E in 222 ml Methanol. Dieses Gemisch wird mit 15 ml einer 1Obigen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung reagieren gelassen. Nach 48 h wird das Methanol unter vermindertem Druck praktisch vollständig abgedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zwischen Hexan einerseits und eiskalter 2n-Natriumbisulfatlösung und Salzlake andererseits verteilt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt.

Beispiel 3

5a-(2'-Hydroxyäthyl)-4ß-(3a- oder -3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-trans-1-octenyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXIV, worin Y₁ = trans-CH=CH-, M₇ ist a-tert.-Butyldimethylsilyloxy:ß-¥asserstoff bzw. a-Vfasserstoff:ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy, L₁ = a-H:ß-H und Ry einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema B.

Entsprechend Beispiel 2, Teil F läßt sich das Reaktionsprodukt von Beispiel 2, Teil D in 5a-(2'-Hydroxyäthyl)-

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30067Q8

4ß-(3a- oder ^ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-trans-i-octe nyl)-1,3-dioxan umwandeln.

Entsprechend den Beispielen 2 und 3 und unter Verwendung eines geeigneten Wittig-Reagens in Beispiel 2, Teil B erhält man sämtliche verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV von Reaktionsschema B.

Beispiel 4

5-Oxa-9,11,15-tridesoxy-10-OXa-TXB₁, Methylester (Verbindung der Formel XLIII, worin X₁ der Formel -COOCH, entspricht, g = 1, Y₁ ist trans-CH=CH-, L₁ und M₁ = a-H:ß-H und Ry einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema C.

Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-butoxid in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur von O⁰C unter Rühren zu einer Lösung des der Formel XXXIV entsprechenden Reaktionsprodukts von Beispiel 2 in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 5 min lang bei einer Temperatur von 0⁰C gerührt und danach mit 5 ml Trimethylortho-4-brombutyrat versetzt. Danach wird noch 2 h lang bei einer Temperatur von 0⁰C und 16 h bei einer Temperatur von etwa 25°C gerührt. Danach wird das Gemisch mit 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-tert.-butoxid versetzt und 20 h lang gerührt. Wach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Verdampfungsrückstand mit Wasser und einem 3:1-Gemisch aus Diäthyläther und Dichlormethan aufgenommen. Die hierbei erhaltene organische Phase wird mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet

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lind bis zu einem Rückstand eingeengt. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei O⁰C in 6 ml Methanol gelöst und mit 15 ml kalten Wassers, das 2 Tropfen Essigsäure enthält, behandelt. Danach wird das Gemisch bei O⁰C 5 min lang gerührt und mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Dichlormethan und 200 ml Salzlake ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei reiner 5-Oxa-9,11,15-tridesoxy-10-oxa-TXB«., Methylester erhalten wird.

Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der 3atert.-Butyldimethylsilyloxy- bzw. 3ß-tert.-Butyldimethylsilyloxyverbindungen der Formel XXXIV erhält man den entsprechenden tert.-Butyldimethylsilyläther der Formel XLII. Dieser Äther der Formel XLII wird dann durch Auflösen in Tetrahydrofuran, 2-stündiges Behandeln mit einer Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei 65⁰C und anschließendes Abkühlen auf 25⁰C zu dem 5-0xa-9,11-didesoxy-10-OXa-TXB₁, Methylester der Formel XLIII hydrolysiert. Das Reaktionsprodukt erhält man durch Einengen unter vermindertem Druck, Verdünnen mit Salzlake, Einengen mit Äthylacetat, Waschen der organischen.Extrakte mit Kaliumbisulfat und Salzlake, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen zu einem Rückstand.

Unter Verwendung der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV aus den Beispielen 2 und 3 erhält man verschiedene Produkte der Formel XLIII mit X₁ gleich -CO₂CH,. Die entsprechende Säure erhält man durch Verseifen des Esters (vgl. Beispiel 2, Teil F). Die Salze lassen sich daraus

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durch Neutralisation herstellen. Andere Ester, die entsprechenden primären Alkohole, die verschiedenen beschriebenen Amide und verschiedene Amine erhält man in üblicher bekannter Weise (vgl. beispielsweise US-PS 4 109 082, 4 112 224, 4 070 384, 4 073 808, 4 028 419 und 4 100 192).

Beispiel 5

4-Oxa-9,11,15-tridesoxy-10-OXa-TXB₁, Methylester (Verbindung der Formel LV, worin X₁, g, Y₁, M₁, L₁ und Ry die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzen):

Reaktionsschema D.

A. Das Reaktionsprodukt von Beispiel 2 wird durch Oxidation entsprechend Beispiel 2, Teil A zu dem dem primären Alkohol der Formel LI entsprechenden Aldehyd oxidiert.

B. 4ß-(trans-1 ^l-0ctenyl)-5ct-(3^l-methoxy-cis-2^lpropenyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel LII, worin Rpg für einen Methylrest steht und Y₁, M₁, L₁ und die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf eine Temperatur von -15°C gekühlt und mit 69,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6m) in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsprodukt aus Teil A in 90 ml Tetra hydrofuran zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch 1,5 h lang unter Erwärmenlassen auf Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird

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zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, worauf der 'Verdampfungsrückstand auf Silicagel chromatographiert wird. Hierbei erhält man die Verbindung der Formel LII mit R₂^ gleich einem Methylrest.

C. 4ß-(trans-1^l-Octenyl)-5<x-(3^I-oxopropyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel LIII, worin Y₁, M₁, L₁ und die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzen):

Das Reaktionsprodukt aus Teil B in 20 ml Tetrahydrofuran wird 2,5 h lang bei einer Temperatur von etwa 55°C mit 50 ml einer 66%igen wäßrigen Essigsäurelösung reagieren gelassen, worauf das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Wach Zugabe von Toluol zu dem Verdampfungsrückstand wird die Lösung erneut eingeengt. Danach wird auf Silicagel chromatographiert und mit einem 6:1-Gemisch aus Chloroform und Methanol eluiert. Hierbei erhält man das Produkt der Formel LIII.

D. 4ß-(trans-1'-Octenyl) -5 α- (3'-hydroxypropyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel LIV, worin Y₁, M₁, L₁ und Ry die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung des Reaktionsprodukts aus Teil C in 20 ml Toluol wird auf -78°C gekühlt und mit 10 ml einer 10%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird solange gerührt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß die Reduktion des Alkohols vollständig ist. Nach Entfernen des Kühlbades wird langsam ein Gemisch aus Tetra-

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-Jt -

hydrofuran und Wasser zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch gerührt, sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und durch Diatomeenerde filtriert. Der hierbei erhaltene Filterkuchen wird mit Toluol gespült. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt der Formel LIV erhalten wird.

E. Die gewünschte Verbindung erhält man aus der Verbindung der Formel LIV durch Behandeln mit Triinethyl^rtho-3-brampropionat entsprechend Beispiel 4.

Bei der Durchführung der im Beispiel 4 beschriebenen verschiedenen Alternativmaßnahmen erhält man aus der Verbindung der Formel LI verschiedene Produkte der Formel LV einschließlich der jeweiligen Ester, Salze, primären Alkohole, Amine und Amide.

Beispiel 6

4ß-(trans-1^f-0ctenyl)-5a-(2'-oxoäthyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXVI, worin Y₁ = trans-CH=CH-, L₁ und M₁ = a-H:ß-H und Ry einen n-Butylrest darstellt);

Reaktionsschema B.

Entsprechend Beispiel 2, Teil A wird das Reaktionsprodukt des Beispiels 2 zu einer Verbindung der Formel XXXVI oxidiert.

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Beispiel 7

4β-(3α- oder -3ß-Hydroxy-trans-1-octenyl)-5a-(2·-oxoäthyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXVI, worin Y₁ = trans-CH=CH-, L₁ ist α-Wasserstoff:ß-Wasserstoff, M₁ ist a-Hydroxy:ß-Wasserstoff bzw. α-Wasserstoff:ß-Hydroxy und R₇ einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema B.

A. 4ß-(3a- bzw. ^ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-trans-1'-octenyl)-5α-(2'-oxoäthyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXV, worin Y₁ = trans-CH=CH-, M₁ ist a-Trimethylsilyloxy:ß-Wasserstoff bzw. α-Wasserstoff :ß-Trimethylsilyloxy, L₁ ist α-Wasserstoff :ß-Wasserstoff und R₇ einen n-Butylrest darstellt):

Entsprechend Beispiel 2, Teil A wird das Reaktionsprodukt von Beispiel 2 in eine Verbindung der Formel XXXV überführt.

B. Eine Lösung des Reaktionsprodukts aus Teil A in einem 2O:1O:3-Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran wird 18 h lang unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 25°C gerührt, dann in Salzlake gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt der Formel XXXVI erhalten wird. Beim Chromatographieren auf Silicagel erhält man reines 5ß-(3a- oder -3ß-Hydroxytrans-1-octenyl)-5a-(2^!-oxoäthyl)-1,3-dioxan der Formel XXXVI.

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Beispiel 8

9,11,15-Tridesoxy-10-OXa-TXB₂ (Verbindung der Formel LXII, worin X₁ ist -COOH, R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, g = 1, m = 1, Y₁ ist trans-CH=CH-, L₁ und M₁ = a-H:ß-H und einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema E.

1,06 g 4-Caxboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in Benzol werden in ein Gemisch aus 0,208 g (57%ige Dispersion in Öl) Natriumhydrid in 30 ml Dirnethylsulfoxid eingetragen. Das hierbei erhaltene Wittig-Reagens wird mit dem Reaktionsprodukt von Beispiel 6 (1 Äquivalent) in 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt, worauf das Gemisch 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Toluol verdünnt und mit Kaliumsulfat gewaschen wird. Die zwei unteren Schichten werden mit Dichlormethan gewaschen, worauf die organischen Phasen vereinigt, mit Salzlake gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt werden. Beim Chromatographieren des Rückstands auf Silicagel erhält man reines Produkt der Formel LXII.

Entsprechend den Maßnahmen der Beispiele 6 und 7 erhält man aus den verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV der Beispiele 2 und 3 die verschiedenen Aldehyde der Formel LXI mit m = 1. Die erhaltenen Aldehyde lassen sich in Verbindungen der Formel LXII mit m = 1 überführen, indem man geeignete Wittig-Reagentien, z.B. 4-Carboxybutyltriphenylpho sphoniumbromid, 5-Carboxybromtriphenylphosphoniumbromid, 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid oder 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, verwendet.

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3006703

In entsprechender Welse lassen sich gemäß Beispiel β tinter Verwendimg der verschiedenen Verbindungen der Formel LXI mit m = 2 (vgl. Beispiel 5, Teil C) oder nach sonstigen im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus geeigneten Ausgangsmaterialien die verschiedenen Carbonsäuren der Formel LXII mit m = 2 und ρ = O herstellen.

Beispiel 9

9,11,15-Tridesoxy-10-OXa-TXB₁ (Verbindung der Formel LXIII, worin X₁, R₂, g, Y₁, L₁, M₁ und Ry die im Beispiel 8 angegebene Bedeutung besitzen):

Reaktionsschema E.

Das Reaktionsprodukt des Beispiels 8, ein 596 Rhodium-auf-Aluminiumoxid-Katalysator und Äthylacetat werden bei einer Temperatur von O⁰C solange bei 98,1 kPa Wasserstoffdruck gerührt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird das erhaltene Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei reines Produkt der Formel LXIII enthaltende Fraktionen aufgefangen werden.

Entsprechend Beispiel 9 lassen sich die verschiedenen Verbindungen der Formel LXII in die entsprechenden Verbindungen der Formel LXIII überführen.

Ferner lassen sich die verschiedenen Produkte der Beispiele 8 und 9 in die entsprechenden Ester, Salze, Amide, Amine oder primären Alkohole überführen.

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Beispiel 10

trans-2,3-Didehydro-9,11,15-tridesoxy-10-OXa-TXB₁, Methylester (Verbindung der Formel LXXXV, worin X₁ der Formel -COOCH₃ entspricht, g = 1, Y₁ ist trans-CH=CH-, L₁ und M₁ = <x-H:ß-H und Ry einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema G.

A. 2-Hienylselenidyl-9,11,15-tridesoxy-10-OXa-TXB₁, Methylester (Verbindung der Formel LXXXII, worin R₁₂ einen Methylrest darstellt und g, Y₁, L₁, M₁ und Ry die angegebene Bedeutung besitzen):

Ein Gemisch aus N-Isopropylcyclohexylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird 15 min lang auf eine Temperatur von -28°C gekühlt und mit 2,4 g 9,11,15-Tridesoxy-IO-oxy-TXB,,, Methylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Zugabe von 4,7 ml 1,6m n-Butyllithium in Hexan wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt. Dann werden bei einer Temperatur von -78⁰C 1,76 g Diphenylselenid in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiterem einstündigen Rühren wird das Gemisch sich auf O⁰C erwärmen gelassen, in 150 ml Ammoniumchloridlösung und 150 ml Diäthyläther gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt der Formel LXXXII.

B. 3,29 g einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung werden bei Raumtemperatur zu dem Reaktionsprodukt

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fS 3Ό06708

aus Teil A in 65 ml Methylenchlorid, zugegeben. Nun wird 1 h lang kräftig gerührt, worauf die gebildeten beiden Schichten voneinander getrennt werden. Die organische Schicht wird mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlö*sung und Salzlake gewaschen. Die wäßrigen Waschwässer werden mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte zur Bildung eines Rohprodukts getrocknet werden. Beim Chromatographieren auf Silicagel erhält man reinen trans-2,3-Didehydro-9,11,15-tridesoxy-10-OXa-TXB₁, Methylester.

Entsprechend Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der verschiedenen TXB₁-Verbindungen der Formel LXXXI erhält man die verschiedenen, der Formel LXXXV entsprechenden trans-2,3-Didehydro-carbonsäuren, Ester und Salze. Die betreffenden Carbonsäuren, Ester und Salze lassen sich in di# entsprechenden Amide, Amine und primären Alkohole über· führen.

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Claims

Patentansprüche 11.1 Thromboxananaloge der Formel:

III

n ι

Μ, L_n

worin bedeuten:

Y₁ einen Rest der Formeln:

(1) trans-CH=OH-,

(2) CiS-CH=CH-,

(3) -CH₂CH₂- ^oder

(4) -CaC-;

M₁ (X-R₅:ß-OH, CC-OH^-R₅ oder a-H:ß-H mit R₅ gleich einem Wasserstoffatom oder Methylrest;

L₁ a-R,:ß-R^, oc-R^:ß-R, oder ein Gemisch aus oc-R,:ß-R^ und ß-R,: cc-Ra mit R- und R^₁ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Fluoratomen oder Methylresten, wobei gilt, daß lediglich einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

einen Rest der Formeln:

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

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(4) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-,

(6) -CH₂-0-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(7) -(CH₂)₂-0-(CH₂)_g-CH₂- oder

(8) trans-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH=CH-mit g = 1, 2 oder 3;

R, (1) einen Rest der Formel -(CH₂ ^-CH, mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis einschließlich 5;

(2) einen Fhenoxyrest,

(3) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Phenoxyrest, wobei gilt, daß nicht mehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkylresten bestehen,

(4) einen Fhenylrest,

(5) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Fhenylrest,

(6) einen Fhenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylrest oder

(7) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Fhenylpropylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkylresten bestehen und ferner, daß Ry lediglich dann für

030039/0641

einen !Phenoxy- oder substituierten Fhenoxyrest steht, wenn R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen;

(1) einen Rest der Formel -COOR₁ mit R₁ gleich einem

(a) Wasserstoffatom,

(b) Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en ),

(c) Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

(d) Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

(e) Fhenylrest,

(f) 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))- ■ substituierten Phenylrest oder

(g) Fhenylrest, der in p-Stellung durch

(I) -NH-CO-R₂₅

(II) -CO-R₂₆

(III) -0-CO-R₂₇

(IV) -CH=N-NH-CO-NH₂,

worin R₂C einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder -NH₂-Rest entspricht, R₂^ einen Methyl-, Fhenyl-, -NH₂- oder Methoxyrest darstellt und R₂y für einen Phenyl- oder Acetamidophenylrest steht, substituiert ist,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz im Falle, daß R₁ ein Wasserstoffatom darstellt;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH;

(3) einen Rest der Formel -COL^, worin L^ einen

030039/0641

(a) Aminorest der Formel -NR₂₁ ^2 ^mi-t die gleich oder verschieden sein können, Jeweils gleich einem

(I) Wasserstoffatom,

(II) Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen),

(III) Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlicl

10 Kohlenstoffatomen,

(IV) Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

(V) Phenylrest,

(VI) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom( hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl- (mi 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom( oder nitrosubstituierten Fhenylrest,

(VII) Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließli

5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) Carbamoylalkylrest mit 2 bis einschlie lieh 5 Kohlenstoffatomen,

(IX) Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlich Kohlenstoffatomen,

(X) Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlic

6 Kohlenstoffatomen,

(XI) Benzoylalkylrest mit 7 bis einschließli

11 Kohlenstoffatomen,

(XII) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en hydroxy-, alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)), carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen)) oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest,

030039/064 1

(XV)
(XVI)

(XIII) Pyridylrest,

(XIV) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl-(mlt 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylrest, Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen,

1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy- oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylalkylrest,

Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

(XVIII) Dihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder

(XIX) Trihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

wobei gilt, daß nicht gleichzeitig beide Reste R₂^ und R₂₂ andere Reste als Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen dürfen;

(b) einen Cycloaminorest in Form eines

(XVII)

(I) Pyrrolidino-, (ID Piperidino-, (III) Morphollno-, (IV) Piperazino-, (V) Hexamethylenimine-, (VI) Pyrrolino-,

030039/0641

(VII) 3,4-Didehydropiperidinyl- oder

(VIII) Pyrrolidinorests oder eines durch einen oder zwei Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) substituierten Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylen imine-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrests;

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -

worin IL,., für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ mit Ausnahme von Wasserstoff die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR₂^SOpR₂-worin R₂₁ und R₂, die unter (c) angegebene Be deutung besitzen,

darstellt, oder

(4) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L₅, worin L₂ und L,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit 1 bis einschließ lich 4 Kohlenstoffatom(en) entsprechen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze im Falle, daß X₁ für -CH₂NL₂L₅ steht.

2. 9,11-Didesoxy-10-oxa-TXB₂.

3. 9,11,15-Tridesoxy-10-oxa-TXB₂.

030039/064

4. Thromboxanzwischenprodukte der Formeln:

^CH₂O-C-

cc*

>:h₂or₃₁, IV

CH₂O-C-R₁₂

CH₂OH

CH₂O-C-Ri ₂

I I

M₁ L₁ VI

oder

(CH₂)_m-CH₂OH

_cc

I Ii

M₇ Li

Y₁-C-C-R₇ I I

M₁ L₁ VII VIII

30 039/0641

worin bedeuten:

m a 1 oder 2; g = 1,2 oder 3;

OC-R₅IO-OR₁₀, (Z-OR₁₀ZB-R₅ oder a-H:ß-H mit R₁₀ gleich einem stabilen, säurehydrolysierbaren, blockierenden Rest;

ein Wasserstoff- oder Fluoratom;

einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom (en), einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Fhenylrest oder einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten ibenylrest;

R₁,r einen stabilen, hydrolysierbaren, blockierenden Rest;

Y₁ einen Rest der Formeln:

(1) trans-CH=CH-,

(2) CiS-CH=CH-,

(3) -CH₂CH₂- oder

(4) -CaC-;

M₁ (Z-R₅ :ß-QH, a-OH: B-R₅ oder cc-H:ß-H mit R₅ gleich einem Wasserstoffatom oder Methylrest;

L₁ oc-R, :ß-R^, (X-R^ :ß-R, oder ein Gemisch aus oc-R,:ß-R^ und ß-R,: qc-Ra mit R^ und R/, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Fluoratomen oder Methylresten, wobei gilt, daß lediglich einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

030039/0641

(1) einen Rest der Formel -(CH₂)J_n-CEj ^mi* ^m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis einschließlich 5;

(2) einen Fhenoxyrest,

(3) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatorn(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Fhenoxyrest, wobei gilt, daß nicht nehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkylresten bestehen,

(4) einen Phenylrest,

(5) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatorn(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Fhenylrest,

(6) einen Fhenylmethyl-, Fhenyläthyl- oder Fhenylpropylrest oder

(7) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Fhenylmethyl-, Fhenyläthyl- oder Fhenylpropylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkylresten bestehen und ferner, daß R» lediglich dann für einen Phenoxy- oder substituierten Fhenoxyrest steht, wenn R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen; und

(1) einen Rest der Formel -CCX)R₁ mit R₁ gleich einem (a) Wasserstoffatom,

03 0 039/0641

(b) Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen),

(c) Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

(d) Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

(e) Ehenylrest,

(f) 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkylimit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))-substituierten Phenylrest oder

(g) Fhenylrest, der in p-Stellung durch

(I) -HH-CO-R₂₅

(II) -CO-R₂₆
(IH)-O-CO-R₂₇

(IV) -CH=N-NH-CO-NH₂,

worin R₂₅ einem Methyl-, Hienyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder -NH₂-ReSt entspricht, R₂^ einen Methyl-, Phenyl-, -NH₂- oder Methoxyrest darstellt und R₂^ für einen Phenyl- oder Acetamidophenylrest steht, substituiert ist,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz im Falle, daß R₁ ein Wasserstoffatom darstellt;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH;

(3) einen Rest der Formel -COL^, worin L^ einen

(a) Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂ mit R₂₁ und R₂₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils gleich einem

(I) Wasserstoffatom,

(II) Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),

(III) Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

030039/064

(IV) Aralkylrest mit 7 bis einschließlich Kohlenstoffatomen,

(V) Fhenylrest,

(VI) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) oder nitrosubstituierten Phenylrest,

(VII) Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) Carbamoylalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(IX) Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(X) Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen,

(XI) Benzoylalkylrest mit 7 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatomen,

(XII) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 mit einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy-, alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)), carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest,

(XIII) Pyridylrest,

(XIV) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl-(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylrest,

030039/0641

(XV) Pyridylalkylreat mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen,

(XVI) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy- oder alkoxy- (mit

1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylalkylrest,

(XVII) Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

(XVIII) Dihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder

(XIX) Trihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

wobei gilt, daß nicht gleichzeitig beide Reste R₂₁ und R₂₂ andere Reste als Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen dürfen;

(b) einen Cycloaminorest in Form eines

(I) Pyrrolidino-,

(II) Piperidino-,

(III) Morpholine-,

(IV) Piperazine-,

(V) Hexamethylenimino-,

(VI) Pyrrolino-,

(VII) 3,4-Didehydropiperidinyl- oder

(VIII) Pyrrolidinorests oder eines durch einen oder zwei Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) substituierten Piperidino-, Morpholine-, Piperazine-, Hexamethylenimin©-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrests;

030039/0641

(c) einen Carbonylaminoreat der Formel -

worin R₂* für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ mit Ausnahme von Wasserstoff die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR₂^SO₂R₂₁ worin R₂₁ und R₂, die unter (c) angegebene Be deutung besitzen,

darstellt, oder

(4) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L,, worin L₂ und L,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) entsprechen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze im Falle, daß X₁ für -CH₂NL₂L, steht.

030039/0641