DE3234253A1 - (11r)-11-desoxy-11-alkyl-6-oxo-pg-artige verbindungen - Google Patents
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Description
European Patent Attorneys Zugelassene Vertreter vor dem
Europäischen Patentamt
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Dip! -Ing. J Pfenning, Berlin Dr. rer. nat. L Feiler. München
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Tel: 089/982085-87 Telex 0529802 hnkld
Telegramme, ellipsoid
TUC 4067
THE UPJOHN COMPANY,
Kalarrtazoo, Michigan, USA
Kalarrtazoo, Michigan, USA
(11R)-11-Desoxy-1i-alkyl-6-oxo-PG-artige
Verbindungen
_11_Desoxy-11-alkyl-6-oxo-PG-
artige Verbindungen
10
10
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung
derselben, insbesondere neue (11R)-11-äesoxy-11-alkyl-6-oxo-PG~-artige
Verbindungen. Die 6-oxo-PGE-artigen Verbindungen, von denen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen ableiten, sind bekannt und stellen strukturell und in pharmakologischer Hinsicht Analoge
der Prostaglandine dar.
Bei den Prostaglandinen handelt es sich um eine Familie von 20 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäuren in Form
von Strukturderivaten der Prostansäure, die in den verschiedensten
biologischen Systemen wertvolle Wirkungen bzw. Aktivitäten entfalten. So stellen beispielsweise
die Prostaglandine wertvolle Arzneimittel zur Behandlung und Verhinderung der verschiedensten Krankheitszustände
dar. Unter den Ausdruck "PG—artige Verbindungen" fallen Strukturanaloge der Prostaglandine. Bezüglich
einer detaillierteren Diskussion der Prostaglandine vgl. BergBtrom und Mitarbeiter in "Pharmacol. Rev." Band 20,
1 (1968) und die darin zitierten Literaturstellen.
Auch die 6-oxo-PGE-artigen Verbindungen» von denen sich
die Verbindungen gemäß der Erfindung ableiten, entfalten in den verschiedensten biologischen Systemen eine
wertvolle Aktivität. Auch sie stellen geeignete Arzneimittel zur Behandlung und Verhinderung der verschiedensten
Krankheitszustände dar.
Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und Verhinderung von Zwölffingerdarmgeschwüren
und zur Verhinderung oder Behandlung einer durch die Einnahme anderer Arzneimittel verursachten
gastrointestinalen Zellenschädigung. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch
die eine oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaft. So eignen sie sich beispielsweise zur
Senkung des Blutdrucks, zur Inhibierung einer Magensaft Sekretion, zur Verminderung einer Blutplättchenhaftung,
zur Verhinderung einer durch die verschiedensten physikalischen und chemischen Einwirkungen
hervorgerufenen Blutplättchenaggregation und Thrombosebildung, zur Behandlung von Asthma, zur Steuerung
des Fruchtbarkeitszyklus und der Zeugungskraft und zur Behandlung der verschiedensten Gefäßerkrankungen.
6-0xo-PGE-artige Verbindungen sind aus den US-PS
4 215 142, 4 205 178, 4 124 601, 4 251 466, 4 171 447, 4 255 355, 4 246 197 und 4 223 157 sowie
aus der EP-OS 19069 bekannt. 6-Oxo-PGE-Analoge werden
auch in der US-Patentanmeldung Ser.Nb. 070 266 beschrieben. H-DeBoxy-11-alkylprostaglandine sind
aus den US-PS 4 036 871, 4 052 446, 4 187 381, · 4 190 587, 4 211 724 und 4 237 060 bekannt.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen näher erläutert.
ΊΤ
Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester
(d.h. N1 steht für einen Rest der Formel -COOR. mit R,
gleich einem p-substituierten Phenylrest) sind "beispielsweise
p-Acetamidophenyl-, p-Benzamidophenyl-, p-ip-AcetamidobenzamidoJ-phenyl-, p-(p-Benzamidobenzamido)-phenyl-f
p-Amidocarbonylamidophenyl-, p-Acetylphenyl-»
p-Benzylphenyl-, p-Amidocarbonylphenyl-,
p-Methoxycarbonylphenyl-» p-Benzoyloxyphenyl-, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)-phenyl-
und p-Hydroxybenzaldehyd-
!0 semicarbazonester.
Der Kohlenstoffgehalt der verschiedenen kohlenwasserstoffhaltigen
Einheiten ist durch einen Klammerausdruck mit der Mindest- und Höchstzahl der Kohlenstoff-5
atome in der Einheit angegeben. Der Klammerausdruck (C1-C.) bedeutet folglich eine Einheit mit der Kohlenstoff
at omanzahl "i" bis einschließlich "j" (wobei i
und j für ganze Zahlen stehen). Ein (C,-C,)-Alkylrest
steht folglich für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Methyl-,
Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-,
Decyl-, ündecyl- oder Dodecylreste oder deren Isomere.
Beispiele für gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylreste
mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-,
2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-,
Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3» 4-Triethylcyclobutyl-, Cyclopentyl-,
2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-,
3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butyl-
AA
cyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-,
Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 Ms einschließlich 12
Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-,
2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-,
2-(1-Naphthylethyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-reste.
Beispiele für 1- bis 3fach chlor- oder alkyl-^(mit 1
bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))-substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-,
2,4,.6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-,
m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-,
2,5-Dimethylphenyl-» 4-Chlor-2-methylphenyl-
und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.
Beispiele für substituierte Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylreste sind (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-,
m- oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyl-(o-, m- oder p-)Tolyl-,
4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)-Propylphenyl-,
2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-,
3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3»5-» 2,3,6- oder 2,4»5-)Trimethylphenyl-, (o-, m-
oder p-JPluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-,
4-Pluor-2,5-xylyl-» (2,4-» 2,5-, 2,6-, 3»4- oder 3,5-)-Difluorphenyl-,
(o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlorp-tolyl-,
(3-, 4-, 5- oder ö-JChlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-,
2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-,
(2,3-, 2,4-, 2,5-» 2,6- oder 3»5-)Dichlorphenyl-,
4-ChIOr-S-^uOrPhBHyI-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-,
(o-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Ethoxyphenyl-,
(4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreste.
Wenn zweiwertige Substituenten (z.B. If1 und M1) vorliegen,
sind diese zweiwertigen Reste als a-R.:ß-R. definiert. Hierbei steht R. für den Substituenten der
zweiwertigen Einheit in α-Konfiguration in bezug auf die Ringebene und R. für den Substituenten der zwei-
wertigen Einheit in ß-Konfiguration in bezug auf die Ringebene. Wenn folglich M, als a-0H:ß-H definiert
ist, liegt der Hydroxylrest der M1-Einheit in α-Konfiguration,
der Wasserstoffsubstituent in ß-Konfiguration vor.
Die Prostaglandinanalogen gemäß der Erfindung eignen
sich bei Säugetieren, Menschen und bestimmten Nutztieren, z.B. Hunden und Schweinen, zur Verminderung
oder Vermeidung einer Gastrointestinalgeschwürbildung und zur Beschleunigung der Heilung von bereits im
Gastrointestinaltrakt vorhandenen Geschwüren. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär infundiert, wobei die Infusionsdosis etwa 0,1 μg bis
etwa 500 μg/kg Körpergewicht/min beträgt. Die gesamte
tägliche Injektions- oder Infusionsdosis beträgt etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/d. Die genaue
Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und
dem Verabreichungsweg ab.
Sämtliche Verbindungen eignen sich auch zur Verminderung von bei systemischer Verabreichung von entzündungshemmenden
oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrührenden unerwünschten Gastroiritestinaleffekten,
weswegen sie gleichzeitig mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitor
verabreicht werden. Aus der US-PS 5 781 429 ist es bekannt, daß man bei Ratten durch bekannte
entzündungshemmende oder -widrige Arzneimittel auf Nieht-Steroidbasis induzierte geschwürbildende Wirkungen
durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihen einschließlich PGE1,
PGE2, PGE5, 13,14-Mhydro-PGE.j und der entsprechenden
11-Desoxy-PGE und -PGA-Verbindungen inhibieren kann. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen
sich beispielsweise die durch systemische Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin hervorgerufenen
unerwünschten Gastrointestinaleffekte vermindern. Die genannten Substanzen werden in der US-PS
3 781 429 als entzündungshemmende oder -widrige Mittel
auf Nicht-Steroidbasis bezeichnet. Bei diesen Verbindungen handelt es sich auch um bekannte Prostaglandinsynthetaseinhibitoren.
Die Prostaglandinanalogen werden zusammen mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitor
entweder auf demselben Verabreichungsweg oder auf einem anderen Verabreichungsweg
verabreicht. Wenn beispielsweise das entzündungshemmende oder -widrige Mittel oral verabreicht wird, kann
das Prostaglandin ebenfalls oral oder aber rektal in Form eines Suppositoriums oder bei !"rauen vaginal in
Form eines Suppositoriums oder einer vaginalen Zubereitung zur langsamen Wirkstofffreigäbe (vgl. US-PS
3 54.5 439) verabreicht werden. Wenn andererseits das entzündungshemmende oder -widrige Arzneimittel rektal
verabreicht wird, kann das Prostaglandin ebenfalls rektal oder andererseits oral oder bei Frauen vaginal
verabreicht werden. Besonders bequem ist es bei gleichem Verabreichungsweg, das entzündungshemmende oder
-widrige Arzneimittel und das Prostaglandin in Form einer Einzeldosis oder Einheitsdosierung zusammenzufassen.
Die Dosiervorschrift für das Prostaglandin im Rahmen einer solchen Behandlung hängt von den verschiedensten
Paktoren» einschließlich der Art, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand
des Säugetiers oder Patienten, der Art und Dosiervorschrift des dem Säugetier oder Patienten verabreichten
entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhibitors, der Empfindlichkeit des jeweiligen Individiums
gegenüber dem speziellen Synthetaseinhibitor im Hinblick auf Gastrointestinaleffekte und dem jeweils zu
verabreichenden Prostaglandin ab. So treten beispielsweise nicht bei jedem mit entzündungshemmenden oder
-widrigen Substanzen behandelten Menschen auch dieselben unangenehmen Gastrointestinaleffekte auf. Die
Gastrointestinaleffekte schwanken häufig nach Art und Schweregrad ganz erheblich. Es liegt jedoch im üblichen
Können des behandelnden Arztes oder Tierarztes, zu ermitteln, ob bei dem jeweils behandelten Patienten
oder Tier die verabreichte entzündungshemmende- oder widrige Substanz Gastrointestinaleffekte hervorruft,
und bejahendenfalls eine zur Verminderung oder vollständigen Eliiainierung dieser unerwünschten Effekte
ausreichende Menge Prostaglandin zu verschreiben.
Als Beispiel für die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich eines Schutzes des Gastrointestinaltrakts
sei darauf hingewiesen, daß im Rahmen eines Standardlabortests die Verbindung des später
folgenden Beispiels 2 (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGE.,
bei oraler Verabreichung zum Schutz gegen durch Ethanol hervorgerufene Verletzungen der
Magenschleimhaut eine ED50 von 80 μg/kg Körpergewicht
aufweist.
Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Ver-
\S
■β
bindungen auch noch eine oder mehrere andere pharmakologisch
wertvolle Eigenschaft(en) aufweisen. Der Einsatz
von Verbindungen solcher Eigenschaften wird in der US-PS 4 205 178 näher erläutert.
Als Beispiel für weitere wertvolle Eigenschaften erfindungsgemäßer
Verbindungen sei darauf hingewiesen, daß die Verbindung des später folgenden Beispiels 2 (11R)-6-Oxo-i1-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGE.j
eine 1OOmal stärkere uterusstimulierende Aktivität bei Affen aufweist
als 2Gi1Oa' ^m ^■ε^παβΏ eines Standardlaboratoriumstests
hinsichtlich einer Steigerung des Blutdrucks bei Ratten mehr als 32, jedoch weniger als 100 ?6 so wirksam
ist wie PG-J1Pa lin^ ^η e-*-ner ^osis zwischen 30 und 1000 μg/
Versuchstier bei Hamstern ein wirksames Antifertilitätsmittel
darstellt.
Wenn in der Formel I EL für einen Rest der lOrmel -COOR.
steht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Porm der freien Säure, in Esterform und in Form pharmakologisch
akzeptabler Salze vorliegen. Bei Verwendung der Esterform kann es sich um irgendeinen beliebigen Ester
entsprechend der Definition R. handeln. Vorzugsweise
sollte es sich jedoch um einen Alkylester mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) handeln. Von diesen
Alkylestern werden aus Gründen einer optimalen Absorption der Verbindung durch den Körper oder das
Versuchstiersystem die Methyl- und Ethyläther besonders
bevorzugt. Im Hinblick auf eine Langzeitwirkung im Körper oder Versuchstier werden geradkettige Octyl-,
Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester bevorzugt.
Pharmakologisch akzeptable Kationen im Rahmen der Definition R. sind pharmakologisch akzeptable Metallkationen,
Ammoniumkationen, Aminkationen oder quaternäre Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche von Alkalimetallen, wie lithium, Natrium und Kalium,
und Brdalkalimetallen, wie Magnesium und Calcium. Erfindungsgemäß können die Kationen auch von anderen
Metallen, wie Aluminium, Zink und Eisen, herrühren.
Pharmakologisch akzeptable Aminkationen sind solche
primärer, sekundärer oder tertiärer Amine. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin,
Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin,
Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, α-Phenylethylamin, ß-Phenylethylamin,
Ethylendiamin, Diethylentriamin und ähnliehe aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische
Amine mit bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin,
Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren Niedrigalkylderivate,
wie 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin,
1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin,
2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen
Resten, z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-butanol,
2-Amino-2-ethyl-1»3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
Iris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin,
N-(p-tert.-amylphenyl)-diethanolamin,
Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin,
Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. G-eeignete Aminsalze sind ferner basische
Aminosäuresalze, z.B. die Salze von Lysin und Arginin.
Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-,
Tetraethylammonium-, Benzyltrimethylammonium- und
PhenyltriethylaniTTioniumlcationen.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen vereinigen in sich eine optimale Kombination von biologischem
Ansprechen, Spezifität, Potenz und Aktivitätsdauer. So werden beispielsweise diejenigen Verbindungen der
Formel I mit N1 gleich -COOH oder -COOCH,; M1 gleich
-(CHg)2-C(R^)2- mit R, gleich einem Wasserstoff- oder
Fluoratom, oder trans-CH2-CH=CH-, R1 gleich einem
Methylrest; Q1 gleich a-ORQ:ß-R^ oder a-R„:ß-ORg mit
ILj und Rg gleich Wasserstoffatomen oder Methylrestenf
L1 gleich a-R-iB-E10* Cc-R10:B-R^, a-ORgZß-R^ oder
a-R„:ß-ORg, mit R~, Rg, Rq und R10 gleich Wasserstoffatomen
oder Methylresten, oder R2 gleich -0-(PhX) mit
PhX gleich einem m-Chlorphenylrest, -(CHg)5-CH5,
-(CH2L-CH5, -CH2-CH2-CH=C(CH-)2, -CH(CH5)-(CH2) ^CH5
(S oder R) oder (CH2)^-CH5 bevorzugt. Verbindungen,
bei denen zwei oder mehrere der genannten bevorzugten Parameter erfüllt sind, werden bevorzugt. Am besten
eignen sich solche Verbindungen, bei welchen sämtliche Variablen aus den genannten bevorzugten Parametern bestehen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt gemäß den Reaktionsschemata A und B. In den
Reaktionsschemata steht R18 für eine durch eine Säure
hydrolysierbare Schutzgruppe oder eine Silylschutzgruppe
der Formel Si(G1J5. Beide Arten dieser Gruppen
werden später noch näher erläutert werden. Sämtliche sonstigen Variablen besitzen die angegebene Bedeutung.
Wie aus dem folgenden Reaktionsschema
- Ή EEAKTIONSSCHEMA
A
E1-C-C-R2
I! Ii Qi Li
XII
M1-N-
E-C-C-R2 I! I!
Qi Li
E1-C-C-R2
Il H Qi L1
OH
XIII
E-C-C-R2
!I H Qi L1
E- C-C-R2 Il H
Qi Li
XIV
hervorgeht» werden die reaktionsfähigen funktionellen
Gruppen einer PGA-VerMndung der Formel X in üblicher "bekannter Weise geschützt. So sollen also sämtliche
Variablen mit reaktionsfähigen funktioneilen Gruppen
(beispielsweise OH- oder Oxo-Resten) gegebenenfalls
auch Schutzgruppen der Formel R.g umfassen. Eine konjugierte
Addition eines Alkylrestes der Formel R1 in
der angegebenen Bedeutung an das Enonsystem der Formel X erreicht man durch Addition einer Verbindung
der Formel (R^)2LiCu oder durch eine durch Kupfer vermittelte
Grignard- Addition.
Die gebildete Ketonfunktion der Verbindung derFormel XI wird mit Natriumborhydrid oder Lithiumtri-sek.-butylborhydrid
zu einem Hydroxylrest reduziert. Anschließend erfolgt eine chromatographische Trennung der C-9-Epimeren
der Formel XII.
Danach wird die Verbindung der Formel XII in üblicher bekannter Weise (vgl. US-PS 4 205 178) zunächst in
ihren Jodäther und dann in ihren Enoläther überführt. Die Enolätherfunktion dieser Verbindung wird dann in
üblicher bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel
XIII hydrolysiert.
Die Hydroxylfunktion der gebildeten Verbindung der
Formel XIII wird dann in üblicher bekannter Weise mit bekannten Oxidationsmitteln zu einem Keton oxidiert.
Nach Entfernung der Schutzgruppen erhält man die Endprodukte der Formel XIV.
Andererseits lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch nach folgendem, in den Herstellungsbeispielen
und Beispielen näher erläuterten Reaktionsschema
REAKTIONSSCESM
OH
XXI
OH
CL OR·,,
OR
18
C6H
XXIII
XXV
OR
"IB
C6H5
XXII
| OR-i θ | XXIV |
| O | |
| CL | _/0\/CeH5 |
XXVI
VA^/O^^CeHs
XXVII
OH \
-M1-N1
C6H5 -
XXVIII
REAKTIONSSCHEMA B (Fortsetzung)
5234253
HO
C6H5
XXIX
CH3O 0
M1-N1
.0H
XXX
| 15 | CH3O | ^E1-C-C-R2 II Il |
XXXI | HO | "^1-N1 |
| O^ | 0 L1 |
?^
, /-f |
'E1-C-C-R2
11 Il |
||
| 20 | y | ι |
Il Ii
Qi L1 |
||
| Ri | XXXII | ||||
M1-N1
Ei-C-C-R2
I! H Qi L1
XXXIII
herstellen.
Gemäß Reaktionsschema B wird die Hydroxylfunktion des
Lactons der Formel XXI mit einer Schutzgruppe der Formel R..g geschützt, wobei eine Verbindung der Formel
XXII entsteht. Danach wird die lactonfunktion in üblicher bekannter Weise (vgl. US-PS 4 205 178) mittels
Diisobutylaluminiumhydrid reduziert. Die hierbei erhaltene
Verbindung der Formel XXIII wird durch geeignete
Wittig-Reaktion, beispielsweise unter Umsetzung mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniumbromid in
eine Verbindung der Formel XXIV umgewandelt. Danach wird die Hydroxylfunktion in üblicher bekannter Weise
zu einer Ketofunktion oxidiert.
Die gebildete Verbindung der Formel XXV wird dann entpyranyliert und schließlich entsprechend der US-PS
4 026 909 dehydratisiert, wobei eine Verbindung der Formel XXVI entsteht. Diese wird dann durch die bereits
beschriebene konjugierte Addition von R^ in eine Verbindung
der Formel XXVII überführt. Die anschließende Reduktion der Ketonfunktion und die Bildung des Jod-
und Enoläthers erfolgen entsprechend Reaktionsschema A, wobei letztlich nach milder saurer Hydrolyse eine Verbindung
der Formel XXIX erhalten wird. Die reduktive Entfernung der Benzyläthergruppe und gleichzeitige
Methylketalbildung erfolgen durch katalytische Hydrogenolyse in Methanol in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle.
Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel XXX.
Bei der Collins-Oxidation zu dem entsprechenden Aldehyd
und anschließender Wittig-Horner-Reaktion (vgl.'US-PS
4 016 184) erhält man eine Verbindung der Formel XXXI. Danach wird die Ketonfunktion zu den entsprechenden
epimeren Alkoholen reduziert. Als Reduktionsmittel wird beispielsweise Hatriumborhydrid verwendet. Nach-
234253
te
dem die 15-Hydroxylf unktion geschützt worden ist, wird
das Methylketal zu einer Verbindung der Formel XXXEI hydrolysiert. Die Umwandlung der erhaltenen Verbindung
der Formel XXXII zu den Endprodukten der Formel ΣΣΧΙΪΙ
erfolgt in üblicher bekannter Weise gemäß Reaktionsschema A.
R.. Q kann aus einer Silylschutzgruppe der Formel
-Si(G1), bestehen. G1 steht für einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest von 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, für einen
Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, für einen Phenylrest oder für einen 1- oder
2fach fluor-, chlor- oder alkyl-(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en))substituierten
Phenylrest, wobei gilt, daß in dem Rest der Formel -Si(G.,), die verschiedenen
Reste G.J gleich oder verschieden sein können und mindestens
einer der Reste G.. für einen gehinderten Rest,
z.B. einen tert.-Butylrest, steht. Silylreste der
Gruppe -SI(G..), bestehen beispielsweise aus Dimethylphenylsilyl-,
Triphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-
oder Methylphenylbenzylsilylresten. Beispiele
für Reste G1 sind Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylreste, Aralkylreste, wie Benzyl-, Phenethyl-,
a-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, a-Naphthylmethyl- und
2-(a-Naphthyl)~ethylreste, halogen- oder alkylsubstituierte
Phenylreste, wie p-Ohlorphenyl-, m-Fluorphenyl-,
o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-,
4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.
Das bevorzugte Silylierungsmittel ist ein solches mit einem tert.-Butyldimethylsilylrest.
Derartige Silylierungsmittel sind bekannt (vgl. bei-3^
spielsweise Pierce "Silylating of Organic Compounds",
Pierce Chemical Company, Rockford, 111. (1968)). Wenn
die silylierten Verbindungen der Reaktionsschemata chromatographisch gereinigt werden sollen, dürfen
keine bekanntermaßen gegen Chromatographieren instabilen Silylreste vorhanden sein. Wenn selektiv Silylreste
eingeführt werden sollen, benötigt man ohne weiteres verfügbare Silylierungsmittel für selektive Silylierungsreaktionen.
Zur selektiven Einführung von Silylresten eignen sich beispielsweise Triphenylsilyl-
und tert.-Butyldimethylsilylreste. Obwohl auch andere
Silylreste in Betracht gezogen werden können, eignet sich als einzuführender Silylrest insbesondere der
tert.-Butyldimethylsilylrest.
Durch Säure hydrolysierbare Schutzgruppen ILg sind
Reste, die ein Hydroxylwasserstoffatom ersetzen und
weder angegriffen werden können noch mit den bei den beschriebenen Umwandlungen benötigten Reaktionsteilnehmern
reagieren und die bei der Her-
stellung der prostaglandinartigen Verbindungen letztlich durch Säurehydrolyse durch Wasserstoff ersetzbar
sind. Einige solcher Schutzgruppen sind bekannt, z.B. Tetrahydropyranyl- und substituierte Tetrahydropyranylreste
(vgl. E.J. Corey, "Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research",
XII, Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969)). Geeignete blockierende Gruppen oder Reste sind:
(a) der Tetrahydropyranylrest;
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel -C(OR11) (R^)-CH(R15) (H^).
In der Formel bedeuten
R11 einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 18
Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit
3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen
as
Aralkylrest mit 7 bis einschließlich. 12 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder einen 1- bis 3fach alkyl-(mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))substituierten
Phenylrest; R12 ^31·3· Β-] 3» die gleich oder verschieden sein
können» jeweils einen llkylrest mit 1 bis einschließlich
4 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest oder einen 1-, 2- oder 3fach alkyl-(mit 1
bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))substituierten Phenylrest oder zusammen einen Rest
der Formel -(CH9) - mit a = 3» 4 oder 5 oder
C- el
einen Rest der Formel - (CH2 ^-O-(CH2), mit b =
1» 2 oder 3 und c = 1, 2 oder 3» wobei gilt, daß b + c = 2, 3 oder 4, und
R1 . ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest.
R1 . ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest.
Wenn der blockierende Rest R18 für einen Tetrahydropyranylrest
steht, erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat irgendwelcher Hydroxyleinheiten der
PG-artigen Zwischenprodukte durch Umsetzen der hydroxyhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem
inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart
eines sauren Kondensationsmittels, z.B. von p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran
wird in großem stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in der 4- bis lOOfachen stöchiometrischen
Menge, zum Einsatz gebracht. Die Umsetzung ist üblicherweise in weniger als 1 h bei 20 - 500C beendet.
Wenn die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest
besteht, wird anstelle des 2,3-Dihydropyrans bei· der
geschilderten Umsetzung 2,3-Dihydrofuran verwendet.
Wenn die Schutzgruppe aus einem Rest der Formel _c(OR1 Λ)(R12)-CH-(R15)(RU) mit R11 bis R14 in der
angegebenen Bedeutung besteht, wird ein Vinyläther oder
eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung* 2.B. 1 »Cyclohexene «yl-methyläther oder §»β-Blhydro-4-methoxy-2H»pyran
verwendet (vgl. G.B.leeee und Mitarbeiter in "Journal of the Chemical Society"»
g Band 86» 33&€ (1967))« Sie luaktiosibediagungen für
solche Vinylether und ungesättigtes Verbindungen entsprechen
den bei Verweaduag voa Sihydropysaa eiasu-
Sie Schutzgnippea der geieMldertei Ärfc w§^dis dureh
milde saure Hydrolyse» g.I· dureh üagetiusf mit
1, »ethanolIschen
2. einem Gemisch aus ISBigSätire»
.g furan oder
.g furan oder
5. wäßriger Zitröneneäiire öder wä
iö TeträüydrDfüraäi
bei !Eemperatüren unter 5H0O, @ri1if©rnt
Bei der Herstellung der
verwendbare Oxidatiönsöiittel iiaä
Jose B-Reagens (angesauerte Öhröfisäüre» vgl*
of imericafi Ohemical Society'1» 3d (1146))* Q§llini»
leagens (Ohromtrioxid iö ^riidiai VfI8 ö§llia§ mai
Mitarbeiter in "Setrl&edroa Iiettirg"» |Ü3 (1 §§§))»
Mieöhungen aus öhröatrioxid üad ^Siäia (vgl
of the Jmerican Chemioäl Society"» IBt 4Ü
tert,-Butylciiromät in Jyridia (vgl. Hliöl©fi§äl
öheMstry Journal", 84» 195 (ifiSj) üaä Öiaiggfa
Diüyclohexylcarbodiimid Und Mffletiiyliiilfesiä (vgl»
"tTouriial of the imericän öheinical So6i@tyif» Sf»
(1965)).
en der angegebenen föänüeli w©ä?iß Mi fte §-Ϊβ@β
Heet der IOrmel -GOOS steht» fertil MM&& üfel-iöl© fe©=
to
Umwandlung dee entsprechenden Esters In die
freie Sauset e.Bt dureh Behandeln mit wäßrigem
laliufflhydr-oxid» hergestellt t Andererseits erhält man
die entsprechende Säur© itußh durch enzymatisch^ Hydroly-
§ se unter Verwendung von von Plexaura-homomalla stammender
lgterase (vgl, W, £sSchneider und Mitarbeiter in
",T, Abu Chem. Soo.", 99, 1222 (1977)).
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen
die Erfindung näher veranseJiauliohen.
5yy3(eypyyy)
methyl)-cyclopentyl-1-essigsäure» γ-läcton.
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der !Formel XII in eine solche der Pormel XXII)
Ein mit Stickstoff gefüllter, 1 1-fassender Kolben wird mit 10,7 g (0,04079 Mol) 5a,5a-Dihydroxy-2ß-(■benzyloxymethyl)-cyclopentyl-1
-essigsäure» γ-JLacton und 250 ml Methylenchlorid beschickt, worauf der Kolbeninhalt
entgast und zweimal mit Stickstoff gespült wird, Danach wird die Lösung mit 0»4 g Pyridinhydro-Chlorid
und schließlich mit 55 ml Dihydropyran versetzt. Das Ganze wird nun 6 h lang bei Raumtemperatur
gerührt und dann im Vakuum auf etwa 75 ml eingeengt. Nach dem Verdünnen mit Salzlake wird das Ganze zweimal
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Natriumbicarbonat und Salzlake
gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird durch 500 g Silikagel, das mit
einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gepackt ist und eluiert wird» filtriert. Nach einem Vorlauf von
700 ml werden 40 ml-!Fraktionen aufgefangen. Die Prak-
2A
tionen 21 -53 werden miteinander vereinigt und liefern
13»O g 5a-Hydroxy-3ot-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(benzyloxymethyl)-cyclopentyl-1-essigsäure,
γ-lacton,
Das Kernresonanzspektrum (CDCl-,, TMS) zeigt folgende
Peaks: 6 1.23-2.95 (komplexes m» 12H), 3.25-4.35 (m,
5H), 4.52 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.81-5.08 (m, 1H)
und 7.35 (β, 5Η).
Im IR-Spektrum (ν β . PiIm) finden sich folgende Peaks:
IUcLA.
2930, 2850, 1770, 1490, 1460, 1360, 1190, 1170, 1110,
1070, 1020, 970, 910, 870, 790 und 690 cm"1.
Rf-Wert "bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung
eines 1:1-G-emischs aus Ethylacetat und Hexan als Laufmittel: 0,37.
5a-Hydroxy-3a~(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(benzylmethyl
)-cyclopentyl-1-acetaldehyd, γ-Lactol
Eeaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der Formel XXII in eine solche der Formel XXIII)
Ein entsprechend Herstellungsbeispiel 1 vorbereiteter, 1 1 fassender Einhalskolben wird mit 13,0 g (0,0375
Mol) Verbindung der Formel XXII aus Herstellungsbeispiel 1 und 450 ml Toluol beschickt, worauf der Kolbeninhalt
entgast und mit Stickstoff gespült, dann auf -780C gekühlt und schließlich mit 43 ml Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol versetzt wird. Danach'wird das Reaktionsgemisch 35 min lang bei -780C gerührt.
Eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Nun wird das Reaktionsgemisch
mit 200 ml eines 1:1-Gemischs aus Tetrahydro-
furan und Wasser versetzt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit Salzlake verdünnt und zweimal mit Diethyläther
extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit einem 1:1-Gemisch aus 1n Natriumhydroxid und
Wasser und zweimal mit Salzlake gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen im Vakuum
erhält man 13,09 g 5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(benzylmethyl)-cyclopentyl-1-acetaldehyd,
γ-Iactol, als fahlgelbes Öl.
Das Kernresonanz Spektrum (CDCl,, !DMS) zeigt folgende
Peaks: <f1.30-2.50 (komplexes m, 13H), 3.21-4.28 (m, 5H),
4.35-5.03 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.27-5.74 (m, 1H) und 7.40 (s, 5H).
Im IR-Spektrum (v^v, Film) treten folgende Peaks auf:
HIgIjC
3375 (breite Schulter), 2935, 2850, 1440, 1350, 1190,
1110, 1018, 910, 730 und 690 cm""1.
Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung
eines 1:1-Gemischs aus Ethylacetat und Hexan als Laufmittel: 0,28.
HERSIELLTOTGSBEISPIEL 3
5 cc-Hydroxy-3 Q-- (tetrahydropyr an-2-yloxy) -2ß- (benzyl oxymethyl)-1a-[1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-yljcyclopentan
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der Formel XXIII in eine solche der Formel XXIV)
Ein mit einem Zugabetrichter und einem Stickstoffeinleitungsrohr
ausgestatteter, 500 ml fassender Dreihalskolben wird mit 6,62 g (0,166 Mol) Natriumhydrid, das
zweimal mit Hexan gespült worden war, und 200 ml trocke-
nen Dimethylsulfoxids beschickt. Nach 90-minütigem
Erwärmen des Korbeninhalts auf 650C wird dieser auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Kühlen in einem
Wasserbad tropfenweise mit 36,7 g (0,0828 Mol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid versetzt.
Nach 30-minütigem Rühren des rohen Reaktionsgemische bei Raumtemperatur wird dieses tropfenweise mit einer
Lösung von 7,21 g (0,0207 Mol) Verbindung der Formel ΣΧΙΙΙ aus Herstellungsbeispiel 2 in 15 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Die dünnschichtchrpmatographische Analyse zeigt, daß die Umsetzung nach 1 h beendet ist.
Das Reaktionsgemisch wird insgesamt 2,5 h lang gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt, mit Salzlake verdünnt
und mit Diethyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Natriumhydroxid gewaschen. Sämtliche
wäßrige Phasen werden miteinander vereinigt, mit kalter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und zweimal
mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt,
wobei rohes 5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(benzyloxymethyl)-1α-(1-carboxy-cis-4-hexen-6-yl)-cyclopenta^
(Verbindung der Formel 2XEV mit N. gleich einem Rest der Formel -COOH) erhalten wird. Das Reaktionsprodukt
wird auf 500 g Silikagel chromatographiert.
Eluiert wird mit einem 40:60-Gemisch aus Ethylacetat und
handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B). Nach einem Vorlauf von 600 ml werden 40 ml-Fraktionen gesammelt. Beim
Kombinieren der Fraktionen 25 - 80 erhält man 9,12 g reine Verbindung der Formel XKIV mit N1 gleich einem
Rest der Formel -COOH.
Das Kernresonanzspektrum (CDCl-, TMS) zeigt folgende
Peaks: cT 1.07-2.48 (m,18H), 3.05-4.33 (m, 8H), 4.51 (s,
2H), 4.57-4.77 (m, 1H), 4.24-5.60 (m, 2H), 7.33 (s, 5H).
Im IR-Spektrum (ν_β_, PiIm) treten folgende Peaks auf:
3450, 2940, 2840, 1705, 1440, 1330, 1190, 1010, 735 und 675 cm .
9»12g (0,0211 Mol) des erhaltenen Reaktionsprodukts,
36,8 ml (0,0211 Mol) Diisopropylethylamin und 10,5 ml (0,169 Mol) Methyläodid werden in 300 ml Acetonitril
eingetragen, worauf das Ganze 24 h lang gerührt, dann mit Salzlake verdünnt und schließlich mit Ethylacetat
extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit einem 1:1-Gemisch aus 0,5 M EaIiumMsulfat und Salzlake
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 8,8 g 5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(benzylmethyl
)-1 cc-[ 1 - (methoxycarbonyl )-cis-4-hexen-6-yl]-cyclopentan
erhalten werden. Eine dünnsehichtchromatοgraphische
Analyse dieses Produkts zeigt bei Verwendung eines 35:65-Gemischs aus Ethylacetat und
handelsüblichen Hexanen eines Kp von etwa 60 - 680C
(Skellysolve B) einen Rf-Wert von 0,23.
5-Oxo-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-yl]-cyclopentan
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der Formel XXIV in eine solche der Formel XXV).
Ein mit einem Stickstoffeinlaß ausgestatteter, 500 ml fassender Dreihalskolben wird mit 8,8 g (0,01971 Mol)
Verbindung der Formel XXIV aus Herstellungsbeispiel 3 in 200 ml trockenen Acetons beschickt, worauf der Kolbeninhalt
entgast und zweimal mit Stickstoff gespült, dann auf -250C gekühlt und schließlich tropfenweise mit
9»8 ml 2,67 molaren Jones'-Reagens versetzt wird.
- ' Eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß
■ 35 die Umwandlung nach 45 min bei -20° bis -3O0C beendet
ist. Nach Zugabe von 12 ml Isopropanol wird das Reaktionsgemisch etwa 10 min lang bei -250C gerührt und
dann mit Salzlake verdünnt und dreimal mit Diethyläther extrahiert. Die Ätherschichten werden dreimal mit
Natriumbicarbonat und zweimal mit Salzlake gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen
im Vakuum erhält man die gewünschte Verbindung als Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in MethylenChlorid gelöst
und über 300 g Silikagel chromatographiert, wobei als Eluiermittel ein 35:65-G-emisch aus Ethylacetat und
Hexan verwendet wird. Nach einem Vorlauf von 340 ml werden 40 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 11 25
liefern 7>20 g reines 4-0xo-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[i-(methoxycarbonyl)-cis-
4-hexen-6-ylj-cyclopentan.
Das KernresonanzSpektrum (CDCl-, TMS) zeigt folgende
Peaks: cM.27-2.50 (m, 18H), 3.26-3.83 (m, 5H), 3.65
(s, 3H), 4.40-4.65 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.20-5.43 (m, 2H) und 7.33 (s, 5H).
Im IR-Spektrum (OmriV.t Film) treten folgende Peaks auf:
2930, 2850, 1738, 1458, 1432, 1360, 1317, 1200, 1150,
1075, 1035, 970, 910, 870, 820, 740 und 700 cm"1
Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung
eines 35:65-Gemischs aus Ethylacetat und Hexan als laufmittel: 0,39.
HERSTELLÜNGSBEISPISL 5
5-0xo-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-ylJ-3-cyclopenten
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der Formel XXV in eine solche der Formel XXVI).
A. 5-0xo-3a-hydroxy-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-ylJ-cyclopentan.
7,2 g (0,0162 Mol) Verbindung der Formel XXV aus Her-Stellungsbeispiel
4 werden in eine 20:10:3-lösung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran eingetragen,
worauf das Reaktionsgemiseh 18 h lang bei 250C und 2 h
lang bei 450C gerührt, dann mit Salzlake verdünnt und schließlich mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische
Phase wird zweimal mit Wasser, zweimal mit Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlake gewaschen,
worauf die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet wird. Hierbei erhält man die gewünschte Verbindung
als Rohprodukt. Dieses wird auf 300 g Silikagel Chromatograph!ert, wobei mit einer 35i65-Mischung aus
Ethylacetat und handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B)
eluiert wird. Nach 340 ml Vorlauf werden 40 ml-Fraktionen
aufgefangen. Die Fraktionen 25 - 70 liefern reines 5-Oxo-3a-hydroxy-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[i-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-ylJ-cyclopentan.
Das Kernresonanzspektrum (CDCl.,, TMS) zeigt folgende
Peaks: <f 1.44-2.69 (m, 12H), 3.10 (s, 1H), 3.34-4.40 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.22-5.50 (m, 2H)
und 7.33 (s, 5H).
Im Kemresonanzspektrum (■>?___» Film) treten folgende
Xu 3Λ
Peaks auf: 3440, 2890, 2860, 1740, 1490, 1450, 1430, 1360, 1310, 1150, 1090, 1070, 1030, 910, 860, 740 und
700 cm"1.
Rf-Wert bei der DünnschiclitchromatograpMe unter Verwendung
eines 35i65-Gemischs aus Ethylacetat und handels
üblichen Hexanen (Skellysolve B) als Laufmittel: 0,15.
B. 5-0xo-2ß-(benzyloxymethyl)-1ct-[1-(methoxycarbonyl)-ciB-4-hexen-6~ylj-3-cyclopentan.
In eine gerührte Lösung von 4» 79 g (0,0133 Mol) des
Reaktionsprodukts aus Stufe A in 95 ml Methylenchlorid,
die entgast, mit Stickstoff gespült und auf O0C gekühlt
wurde, werden 10,7 ml Pyridin und anschließend 9,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid eingetragen. Nach
20-minütigem Rühren des Reaktionsgemische bei O0C
werden 18,5 ml Triethylamin zutropfen gelassen. Nach
weiterem 20-minütigem Rühren bei O0C werden zu dem
Reaktionsgemisch weitere 18,6 ml Triethylamin zutropfen gelassen. Nun wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei
O0C, 30 min bei Raumtemperatur und 1 h bei 400C gerührt,
dann mit Salzlake und kalter 0,5 M Kaliumbisulfatlösung verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ä'therschichten
werden mit 0,5 M Kaliumbisulfatlösung, Salzlake, Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet, worauf die ätherische Lösung im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird auf einer 400 g-Silikagelsäule chromatographiert. Diese ist mit einem 25:75-&emisch
aus Ethylacetat und handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B) gepackt und wird mit dem gleichen Gemisch
eluiert. Nach einem Vorlauf von 400 ml werden 40 ml-Praktionen
aufgefangen. Die Fraktionen 29 - 70 liefern 5>0 g 5-Oxo-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[i-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-ylJ-3-cyclopentan.
Im Kernresonanzspektrum (CDCl,, TMS) treten folgende
Peaks auf: cf 0.96-2.55 (m, 10H), 3.15-3.73 (m, 2H),
3.64 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 5.26-5.54 (m, 2H), 6.20 (dd, J=2 und 6 Hz, 1H), 7.32 (s, 5H) und 7,67 (dd, J=2
und 6 Hz, 1H).
Im IR-Spektrum (i?ma_» Film) zeigen sich folgende Peaks:
max
2925» 2850, 1725, 1700, 1645* 1590, 1450, 1430, 1350,
1195» 1140, 1010, 870, 740 und 700 cm"1.
Rf-Wert bei der Dünn s chi ent Chromatographie unter Verwendung
eines 35:65-Gemischs aus Ethylacetat und handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B) als Laufmittel: 0,38.
HERSTELIUNGSBEISPIEL 6
5-Oxo-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-yl
j-3a-methylcyclopentan
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der Formel
XXVI in eine solche der Pormel XXVII).
Ein mit einem Tropftrichter und einem Stickstoffeinlaß ausgestatteter, in einem Ofen getrockneter, 500 ml
fassender Dreihalskolben wird mit 4>72 g (0,02476 Mol) Kupfer(I) jodid und 200 ml Diethyläther beschickt,
worauf der Kolbeninhalt auf O0C gekühlt und tropfenweise
mit 38,1 ml einer 1,3 molaren Lösung von Methyllithium in Diethyläther versetzt wird. Hierbei ändert die Reaktionslösung
ihre Farbe von dunkelgelb in farblos. Nach Zugabe von 4»24 g (0,0124 Mol) Verbindung der Formel XXVI
aus Herstellungsbeispiel 5 in 40 ml Diethyläther wird
das Reaktionsgemisch 15 min lang bei O0C gerührt, dann
mit 13 ml Essigsäure abgeschreckt, mit Salzlake verdünnt und mit Diethyläther extrahiert. Die Ätherschichten
werden viermal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und dann erneut mit Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf 4OO g einer Silikagelsäule chromatographiert.
Eluiert wird mit einem 20:80-Gemisch aus Ethylacetat und handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B).
Nach einem Vorlauf von 300 ml werden 40 ml-Fraktionen
aufgefangen. Die vereinigten Fraktionen 27 - 45 liefern 5-Oxo-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[1-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-yl]-3a-methylcyclopentan.
Das Kernresonanzspektrum (CDCl,, TMS) liefert folgende Peaks: cT1,1O (d, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 3.57 (d, 2H),
3.65 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.17-5.42 (m, 2H) und 7.33
(s, 5H).
Im IR-Spektrum (\>max>
J1Um) zeigen sich folgende Peaks:
2950, 2850, 1730, 1450, 1430, 1335, 1240, 1200, 1150, 1090, 740 und 700 cm"1.
Rf-Wert bei der DünnschichtChromatographie unter Ver-Wendung
eines 25:75-G-emischs aus Ethylacetat und handelsüblichen
Hexanen (Skellysolve B) als Laufmittel: 0,24.
5a-Hydroxy-3cc-methyl-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[i-(methoxycarbonyl)-cis-4-hexen-6-ylJ-cyclopentan
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der "Formel
XXVII in eine solche der Formel XXVIII).
Ein mit einem Zugabetrichter und einem Stickstoffeinlaß ausgestatteter, im Ofen getrockneter, 100 ml fassender
Dreihalskolben wird mit 12,9 ml handelsüblichen lithiumtri-sek.-butylborhydrids
beschickt. Nach dem Kühlen auf -780C werden 3,09 g (18,6 mMole) Verbindung der Formel
XXVII aus Herstellungsbeispiel 7 in 12 ml Tetrahydrofuran zutropfen gelassen. Danach wird das Ganze 30 min
lang bei -780C gerührt. Eine dünnschichtchromatographische
Analyse zeigt, daß danach die Reaktion beendet ist. Während das Reaktionsgemisch auf O0C gehalten wird, werden
3»1 ml 1n Natriumhydroxid und 5,1 ml 30#igen Wasser-
stoffperoxide zutropfen gelassen. Danach wird das Ganze
15 min lang bei O0C gerührt, mit Wasser verdünnt und
mit Diethyläther extrahiert. Die Ätherschichten werden mit 1n Natriumhydroxid und dreimal mit Salzlake gewasehen,
dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird
in Methylenchlorid aufgenommen und auf 400 g Silikagel chromatographiert. Die Säule wird mit 24 <$>
Ethylacetat/ 74 1° handelsüblicher Hexan (Skellysolve B) (1 <$>
Essigsäure) eluiert. Nach einem Vorlauf von 450 ml werden 40 ml-Fraktionen aufgefangen. Das gewünschte Reaktionsprodukt findet sich in den Fraktionen 20 - 35.
Das Kernresonanzspektrum (ODCl5, IMS) zeigt folgende
Peaks: <J 1.10 (d, 3H), 1.17-2.45 (m, 14H), 3.50 (d, 2H),
3.71 (s, 3H), 4.O5-4.27 (m, 1H), 4.57 (s, 2H),
5.16-5.67 (m, 2H) und 7.37 (s, 5H).
Im IR-Spektrum (\> , Film) finden sich folgende Peaks:
Iu St A.
3450, 2925, 2850, 1730, 1485, 1455, 1440, 1360, 1317,
1245» 1205, 1100, 1025, 740 und 700 cm"1.
Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung
eines 1:3-ffemischs aus Ethylacetat und handelsüblichen
Hexanen (Skellysolve B) als Laufmittel: 0,14.
5<x-Hydroxy-3a-methyl-2ß- (benzyloxymethyl )-1 oc-[ 1 (methoxycarbonyl)-5-oxohex-6-yl]-cyclopentan
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der For mel XXVIII in eine solche der Formel XXIX).
A. (15»5)3^[(yy)4^3y
6ß-(benzyloxymethyl )-7a-methyl-bicyclo[ 3.3.0) octan
Ein mit einem Stickstoffeinlaß ausgestatteter, 1 1 fas
IA
sender Einhalskolben wird mit 220 g (6,629 mMole) Verbindung
der Formel XXVIII aus Herstellungsbeispiel 7 und dann mit 100 ml MethylenChlorid und 1,4 g (15,16
mMole) ITatriumbicarbonat beschickt. Nach dem Abkühlen
des Kolbeninhalts auf O0C werden innerhalb von 1 min
1,59 g Jod zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 50 min bei O0C gerührt und dann mit 65 nil 10biger
Natriumsulfitlösung verdünnt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt» während die wäßrigen Schichten
mit Chloroform reextrahiert werden. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlake gewaschen und
im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Reaktionsprodukt als Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird auf
150 g Silikagelsäule, die mit 75:25-Gemisch aus Ethylacetat
und handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B) gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert. Nach
einem Vorlauf von 200 ml werden 20 ml-Fraktionen aufgefangen.
Die Fraktionen 10-21 enthalten das gewünschte Reaktionsprodukt.
Das Kernresonanzspektrum (CDCl,, !EMS) zeigt folgende
Peaks: d"1.01 (d, 3H), 1.17-2.68 (m, HH), 3.22-4.73
(m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.51 (β, 2H) und 7.34 (s, 5H).
im IR-Spektrum (v___f Film) finden sich folgende Peaks:
III ei a
2940, 2850, 1730, 1485, 1455, 1365, 1200,1160, 1100,
730 und 700 cm .
Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung
eines 25:75-Gemischs aus Ethylacetat und handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B) zeigt Rf-Werte
von 0,22 und 0,24 (Isomere am C-5).
B. 5a-Hydroxy-3a-methyl-2ß-(benzyloxymethyl)-1a-[i-(methoxycarbonyl
)-5-oxohex-6-yl ]-cyclopentan
Eine Lösung von 2,45 g (5»037 mMole) Reaktionsprodukt
aus Stufe A in 125 ml Toluol wird mit 5 ml DBN versetzt,
worauf das Reaktionsgemisch 48 Ii lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, dann 4 h. lang
auf 400C erwärmt und schließlich 16 h lang bei Raumtemperatur
weitergerührt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Salzlake verdünnt und zweimal mit
Bthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlake, 0,5 molarer Kaliumbisulfatlösung,
gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Salzlake gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet
und schließlich im Vakuum eingeengt. Hierbei erhält man ein fahlgrünes Öl. Dieses wird in 50 ml
Aceton gelöst und mit 10 ml Wasser und 1 ml 1 N Salzsäure
reagieren gelassen. Nach 1,5 Ii wird das Reaktionsgemisch mit Salzlake verdünnt und mit Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlake gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei rohes Reaktionsprodukt erhalten wird. Dieses wird auf 150 g Silikagelsäule,
die mit einem 355 65-G-emiseh aus Ethylacetat und
handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B) gepackt ist und eluiert wird, Chromatograph!ert. Es werden 20 ml-Praktionen
aufgefangen. Die Fraktionen 31 - 63 enthalten das gewünschte 5cc-Hydroxy-3cc-methyl-2ß-(benzyloxymethyl)
1a-[1-(methoxycarbonyl)-5-oxohex-6-yl]-cyclopentan.
Das Kernresonanzspektrum (CDCl,> TMS) zeigt folgende
Peaks: 1.03 (d, 3H), 1.13-2.74 (m, 16H), 3.28-3.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.27-4.68 (m, 3H) und 7.3-1 (s, 5H
Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung eines 25:75-&emischs aus Ethylacetat und handelsüblichen
Hexanen (Skellysolve B) zeigt einen Rf-Wert von 0,29.
MO
16
16
HERSTELIUNGSBEISPIEL 9
(15,5R)-2-Oxa-3£-methoxy-3t,-[ 1 - (methoxycarbonyl )-but-4-yl]-6ß-hydroxymethyl-7a-methyl-bicyclo[3.3.0joctan
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der Formel
XXIX in eine solche der Formel XXX).
Ein Gemisch aus 0,79 g (2,098 mMole) Verbindung der Formel
XXIX aus Herstellungsbeispiel 8, 20 ml Methanol und insgesamt 300 mg 10 $>
Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird etwa 2 h lang hydriert, wobei insgesamt 54»2 ml
Wasserstoff absorbiert werden. Die errechnete Aufnahme beträgt 52 ml. Nach dem Filtrieren des Reaktionsprodukts
durch ein Filterhilfsmittel wird es im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird mit 30 ml Methanol und
einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure verdünnt,
15
worauf das Ganze 1 h lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wird. Nach Zugabe von Triethylamin
wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf 130 g SiIikagelsäule,
die mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und handelsüblichen Hexan en mit 1 ja Triethylamin gepackt
ist und eluiert wird, Chromatograph!ert. Die vereinigten
Fraktionen 26-60 liefern (15»5R)-2-Oxa-3ij-methoxy-3^-
[ 1 - (methoxycarbonyl) -but-4-yl J-6ß-hydroxymethyl-7ocmethyl-bicyclo[3.3.0Joctan.
Das Kernresonanzspektrum (CDCl.,, TMS) liefert folgende
Peaks:60.80-2.66 (m, 19H), 3.23 (ε, 3H), 3.33-3.82 (m,
2H), 3.73 (s, 3H) und 4.46-4.57 (m, 1H).
Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung
eines 1:1-Gemischs aus Ethylacetat und handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B) liefert Rf-Werte von
0,22 und 0,26 (Isomere am C-3).
HERSTEILUIfGSBEISPIEL 10
(11R)-6-0xo-11-de s oxy-11,16, 16-trimethyl-15-dehydro-
PGP1 a, Methylester, Methylacetal
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der Formel XXX zu einer solchen der Formel XXXI).
Ein 250 ml fassender Dreihalskolben wird mit 30 ml Tetrahydrofuran beschickt. Nach dem Abkühlen des Kolbeninhalts
auf O0C werden 0,18 g einer 6C$igen öligen
Dispersion von Natriumhydrid und danach 1,1g (4»52 mMole) Dimethyl^-oxo-i^-dimethylheptylphosphonat
in 5 ml Tetrahydrofuran in den Kolben eingetragen. Danach wird das Reaktionsgemisch 5 min lang bei
O0C und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und
schließlich auf O0G gekühlt.
15
15
Ferner wird ein 250 ml fassender und mit einem Stickstoffeinlaß
ausgestatteter Dreihalskolben mit 80 ml Methylenchiorid und 2,19 ml (27,12 mMole) Pyridin beschickt,
worauf der Kolbeninhalt auf O0C gekühlt wird.
Unter kräftigem Rühren werden 1,36 g Chromtrioxid zugesetzt,
worauf das Reaktionsgemisch 30 min lang bei
Raumtemperatur gerührt wird. Nach Zugabe von 0,68 g (2,26 mMole) Alkohol der Formel XXX aus Herstellungsbeispiel 9 in einer geringen Menge MethylenChlorid wird
das Reaktionsgemisch 45 min lang bei Raumtemperatur gerührt
und danach auf O0O gekühlt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch einen mit einem Glaswollepfropfen
versehenen Pulvertrichter in die in der eingangs beschriebenen Weise zubereitete Phosphonatanionlösung dekantiert.
Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach mit weiteren
4,52 mMolen Phosphonatanionenlösung versetzt. Nach einer weiteren h Rühren ist kein Aldehyd mehr vorhanden.
o_ Das Reaktionsgemisch wird nunmehr in ein 1:1-Gemisch
aus Salzlake und gesättigter Natriumcarbonatlösung ge-
gössen, worauf das Ganze dreimal mit Ethylacetat extrahiert
wird. Die organischen Schichten werden miteinander vereinigt, mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei rohes Reaktionsprodukt erhalten wird. Dieses wird in handelsüblichen
Hexanen (Skellysolve B) auf eine 130 g-Silikagelsäule,
die mit einem Gemisch aus 15 $> Ethylacetat,
84 % handelsüblicher Hexane (Skellysolve B) und 1 # Triethylamin
gepackt ist, chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 # Ethylacetat, 79 i° handelsüblicher
Hexane (Skellysolve B) und 1 $ Triethylamin. Es werden 20 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen
20 - 37 enthalten (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-15-dehydro-PGI1..
, Methylester, Methylacetal.
Das Kernresonanzspektrum (CDCl,, TMS) zeigt folgende
Peaks: cTO.87 (d, 3H), 1.10 (s, 6H), 0.64-2.60 (m, 24H),
3.09 und 3.12 (2s, 3H, Isomere am 0-6), 3.62 (s, 3H), 4.31-4.64 (m, 1H) und 6.45-6.86 (m, 2H).
Im IR-Spektrum (\> . Film) erscheinen folgende Peaks:
2950, 2860, 1735» 1665, 1618, 1460, 1370, 1315» 1240, 1170, 1045 und 985 cm"1.
Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung
eines 25:75-Gemischs aus Ethylacetat und handelsüblichen Hexanen (Skellysolve B) ergibt einen Rf-Wert
von 0,41.
HERSTEIIUNGSBEISPIEL 11
(11R, 5RS )-6-0xo-11 ~desoxy-11,16,16-trimetliyl-PGP1 α,
Methylester, 15-Acetat
Reaktionsschema B (Umwandlung einerVerbindung der Formel
XXI in eine solche der Formel XXXII).
A. (11R,15RS)-6-Oxo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGF.. ,
Methylester, Methylacetal.
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,89 mMole) Verbindung der Pormei
xxxi aus Herstellungsbeispiel 10 und in 15 ml Methanol
wird auf O0C gekühlt und mit 0,14 g (3,69 mMole)
Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Ganze 30 min lang bei -200C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigt eine
dünnschichtchromatographische Analyse kein Ausgangsmaterial mehr. Nun wird das Re akti ons gemisch in Salzlake
gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Me vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlake
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 0,8 g rohes (11R,15RS)-6-Oxo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGP1a,
Methylester, Methylacetal, erhalten wird.
Das Kernresonanzspektrum (CDCl-, TMS) zeigt folgende
Peaks: cf0.51-2.57 (m, 3,4H), 3.17 und 3.20 (2s, 3H,
Isomere am 0-6), 3.70 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.27-4.73 (m, 1H) und 5.33-5.61 (m, 2H).
Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung eines 25:75-Gemischs aus Ethylacetat und handelsüblichen
Hexanen (Skellysolve B) zeigt Rf-Werte von 0,20, 0,24 rad 0,28 (Isomere am C-6 und C-15).
B. (11Ε,15RS )-β-Οχο-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGP0,
Methylester, 15-Acetat.
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,89 mMole) Reaktionsprodukt aus Stufe A, 12 ml Pyridin und 1,2 ml Essigsäureanhydrid
werden 1 h lang unter Stickstoffatmosphäre gerührt, worauf eine katalytisch^ Menge 4-Dimethylaminopyridin
zugesetzt wird. Nach 4-stündiger Umsetzung zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse, daß
die Reaktion vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird nunmehr mit 0,5 molarer Kaliumbisulfatlösung verdünnt
und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit 0,5 molarer Kaliumbisulfatlösung und Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei die am C-15
geschützte Methylacetal-6-methoxyverbindung erhalten
wird. Nun wird das Ganze aufgearbeitet. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird mit 30 ml eines 20:10:3-Gemischs
aus Wasser, Essigsäure und !Tetrahydrofuran verdünnt und über Nacht in einem Gefrierschrank bei -200C
gelagert. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Salzlake verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten werden dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlake gewaschen
und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen des Reaktionsgemische im Vakuum und Abdestillieren
eines azeotropen Gemische mit Toluol zur Entfernung überschüssiger Essigsäure erhält man (11R,15RS)-6-Oxo-11-desoxy-11,16,i6-trimethyl-PG:F.|a,
Methylester, 15-Acetat.
Im KernresonanzSpektrum (CDCl-, TMS) erscheinen 'folgende
Peaks: dO.53-2.64 (m, 37H), 3.68 (s, 3H), 4.I7-4.74
(m, 1H), 4.89-5.10 (m, 1H) und 5.28-5.53 (m, 2H).
H5
(11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGE..,
Methylester, 15-Acetat und
(11R, 15S)-6-0x0-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGE..,
Metliylester, 15-Acetat
Reaktionsschema B (Umwandlung einer Verbindung der Formel XXXII in eine solche der Formel XXXIII;.
Eine Lösung von 0,8 g (1,89 mMole) Verbindung der Formel
XXXII aus Herstellungsbeispiel 11 in 15 ml Aceton, das auf -250C gekühlt worden war, in einem 100 ml fassenden
Dreihalskolben wird mit 0,94 ml (2,52 mMole) Jones-Reagens versetzt, worauf das Re alct ions gemisch 1 h lang
bei -250C gerührt wird. Danach werden zur Beendigung
der Umsetzung etwa 1,3 ml Isopropanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min lang bei -250C gerührt,
mit Salzlake verdünnt und dreimal mit Diethyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden dreimal
mit Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Salzlake gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Zuletzt wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung als Rohprodukt erhalten
wird. Dieses wird durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 25:75-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan verwendet wird.
Es werden 20 ml-Fraktionen aufgefangen. Das weniger
polare Isomere (Formel XXXIII, mit M1 = -(CH2),,
K1 = -CO2CH3, R1 = CH5, E1 = trans-CH=CH, Q1 = CX-OCOCH5,
ß-H, L1 = CH5, CH5, R2 = -(CH2J5CH5) wird aus den
Fraktionen 63 -86 isoliert und zeigt Kernresonanz-Absorptionen (CDCl5, TMS) bei cTO.78 und 0.82 (2s, 6H),
1.01 (d, 3H), 1.08-2.62 (m, 24H), 1.98 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.88-5.01 (m, 1H) und 5.32-5.48 (m, 2H).
Im IR-Spektrum (v>max» Film) erscheinen folgende Peaks:
2955, 2875, 1730, 1450, 1430, 1240, 1165, 1010, 970 und
785 cm"1.
Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung
eines 25:75-Gemischs aus Ethylacetat und Hexan liefert einen Rf-Wert von 0,19.
Das stärker polare Isomere (Formel XXXIII, mit Q.. =
α-H, ß-OCOCH,) wird aus den Fraktionen 87 - 107 isoliert
und zeigt Kernresonanzabsorptionen (CDCl-,, TMS)
bei ei" 0.79 (s, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.08-2.64 (m, 24H),
1.98 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.87-5.02 (m, 1H) und 5.34-5.47 (m, 2H).
Im IR-Spektrum (\>max>
PiIm) erscheinen folgende Peaks: 2940, 2875» 1730, 1460, 1430, 1365, 1240, 1165, 1025
und 970 cm"1.
Eine dünnschichtchromatographysehe Analyse unter Verwendung
eines 25:75-Gemischs aus Ethylacetat und Hexan zeigt einen Rf-Wert von 0,16.
Beispiel 2
(11R)-6-Oxo-i1-desoxy-11,16,16-trimethyl -
Eine Lösung von 0,36 g des weniger polaren Isomeren aus Beispiel 1 in 10 ml 5#iger Kaliumhydroxidlösung
in einem 9:1-Gemisch aus Methanol und Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre 4 h lang bei Raumtemperatur
gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigt eine dünnschichtchromatοgraphische
Analyse, daß die Reaktion vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird nun mit Salzlake
verdünnt, mit 0,5 M Kaliumbisulfat auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und zweimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlake gewaschen und im Vakuum eingeengt,
wobei (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16,16-trimethylals
Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird in
Methylenchlorid auf eine 10 g säuregewaschene Silikagelsäule, die mit einem 4O:6O-Gemisch aus Ethylacetat
und Hexan gepackt ist und eluiert wird, gegossen. Es werden 20 ml-Praktionen aufgefangen. Die die gewünschte
Verbindung enthaltenden !Fraktionen werden miteinander vereinigt und liefern 0,298 g reines (11R)-6-Oxo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGE...
Das Kernresonanzspektrum (CDCl.,, TMS) zeigt folgende
Peaks: cTo.77 und 0.83 (2s, 6H), 0.87-2.79 (m, 27H), 3.80 (d, 1H), 4.47 (breites s, 2H) und 5.42-5.62
(m, 2H).
Im IR-Spektrum (tf „„, Film) erscheinen folgende Peaks:
3450, 2950, 2870, 1735» 1470, 1440, 1405, 1370, 1275»
1247, 1095» 1015 und 975 cm"1.
Eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt bei Verwendung eines Gemischs aus 40 ^ Ethylacetat,
59 $ handelsüblicher Hexane (Skellysolve B) und 1 f«
Essigsäure einen Rf-Wert von 0,20.
Massenspekt^alanalyse:
Errechnet für C22H59O5Si: 439.2336 Gefunden: 439.2350
Errechnet für C22H59O5Si: 439.2336 Gefunden: 439.2350
Weitere Ionen findet man bei m/e 73, 57, 75» 111» 55* 129, 231, 97» 182 und 175.
Claims (16)
- PATENTANSPRÜCHE( 1. (11R)-11-Desoxy-11-alkyl-6-oxo-PG-artige Verbindungen der allgemeinen Formel: 10
(D -(CH2)d-C(R3)2; (2) OTT f} ^TTT ^J" a
C. d. \(3) CiS-CH2-CH=CH- oder (4) trans-CH2-CH=CH-; (D -COOR4; (2) -CH2OR8; (4) -CO-NR5R6; \ 1 0
Γ^ En-C^-R2
' Il il(5) -CN; worin bedeuten: (6) -COR1 oder M1 (7) -COCH2OH; (D trans-CH=CH-; (2) CiS-CH=CH-; (3) -C50- oder N1 (4) -CH2-CH2-; (D CX-OR8^-R7; (2) a-R1?:B-OR8; (3) Oxo oder (4) a-H:ß-H; E1 (D a-Rg:B-R10;(2) CX-R10:ß-R9;(3) a-ORgCß-R^ oder(4) Oi-R1 einen (C..-C. )-Alkylrest;R2 (1) -0-(PhX);(2) -CpH25-(PhX);ίο W(5) -CH2-CH2-CH=C(CH3)2;a2ab (7) -O-(T) oderpp!5 (PhX) einen Phenylrest, der gegebenenfalls bis zu drei der folgenden Substituenten:(1) (C1-C4)-Alkylreste;(2) Chioratome;(3) Pluoratome; (4) Bromatome;(5) Nitroatome;(6) Trifluormethylreste oder(7) Reste der Formel -0RQDZ einen (C5-Cg)-cycloaliphatischen Rest, der gegebenenfalls bis zu drei der folgenden Substituen ten:(1) (C1-C4)-Alkylreste; (2) Chloratome;(3) Fluoratome;(4) Bromatome;(5) Nitroatome;(6) Trifluormethylreste oder (7) Reste der Formel -0RQträgt;T einen 3-£hienylrest;Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridinylrest;R, (1) ein Wasserstoffatom,(2) ein Fluoratom oder(3) einen MethylrestR. (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen (C,-C12)-Alkylrest,(3) einen (C5-C10)-Cyeloalkylrest,(4) einen (C7-C.2)-Aralkylrest,(5) einen Phenylrest,(6) einen ein-, zwei- oder dreifach chlor- oder alkyl-(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en))-substituierten Phenylrest oder(7) ein pharmakologisch akzeptables Kation oder(8) einen Phenylrest, der in p-Steilung substituiert ist durch(a) -NHCO-R25;(b) -0-CO-R26;(c) -0-CO-R24;(d) -O-CO-(p-Ph)-R27 oder(e) -CH=N-HH-CO-HH2;R24 einen Phenyl- oder Acetamidophenylrest;Rp,- einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder Aminorest;R2g einen Methyl-, Amino- oder Methoxyrest;R2„ ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest; (p-Ph) einen 1,4-Phenylenrest,R5 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, (1) ein Wasserstoffatom, 35(2) einen (Cj-C^-Alkylrest,(3) einen (Cg-C12)-Arylrest oder(4) einen (C7-C1 J-Aralkylrest;R7 (1) ein Wasserstoffatom oder (2) einen (Cj-C^-Alkylrest;(1) ein Wasserstoffatom,(2) einen (CpC^-Alkylrest oder(3) einen Rest der Pormel -COR1-;wobei gilt, daß mehrere vorhandene Reste Rg gleich oder verschieden sein können,Rq und E^o* ^e glei-ck oder verschieden sein können,(1) ein Wasserstoffatom,(2) einen (C1-C.)-Alkylrest oder(3) ein Pluoratom;R1- (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen (C|-C12)-Alkylrest,(3) einen (C„-C1o)-Cycloalkylrest,(4) einen (C7-C12)-Aralkylrest,(5) einen Phenylrest oder(6) einen substituierten Phenylrest;R17 einen (C1-C.)-Alkylrest; Y1 (1) eine Valenzbindung oder(2) einen Rest der Pormel -(CH2)r-,d eine ganze Zahl von 0-5,ρ eine ganze Zahl von 0-8,m eine ganze Zahl von 0-3»q eine ganze Zahl von 3-6,__ a eine ganze Zahl von 0-2,b eine ganze Zahl von 1-5 und r 1 oder Z1• deren enatiomere oder racemische Mischungen derEnantiomeren.
35 - 2. Yerbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:M1 -COOH oder -COOCH-;M1 -(CHg)2-C(R5)2- oder trans-CH2-0H=CH-;R, ein Wasserstoff- oder ITuoratom;R^ einen Methylrest;Q1 CX-ORgIB-R7 oder Ct-R7: B-ORg, wobei R7 und RQ für Wasserstoffatome oder Methylreste stehen;L1 Ct-R9IB-R1 Q, Ct-R10:B-R9, a-ORQ:Q-iLrj oder Ct-R7: B-ORg, worin R7, Rg, R9 und R10 für Wasserstoffatome oder Methylreste stehen, undR2 -0-(PhX), worin PhX für einen m-Chlorphenylrest oder einen Rest der Pormel -(CHg)4-CH5, -CH2-CH2-CH=C(CH5J2 -CH(CH5)-(CH2)3-CH5 (S oder R) oder -steht.
20 - 3. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGE.j, Methylester, 15-Acetat.
- 4. (11E)-6-0xo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-PGE.,. 25
- 5. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16(£)-dimethyl-PGE1.
- 6. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,15-dimethyl-PGE1.
- 7. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16(ip-dimethyl-16(iphydroxy-PGE1. '
- 8. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-20-iso-
- 1 9. (11R)-6-0xo-11-deBoxy-11f17(S),20-trlmethyl-2,2 difluor-6-keto-HrE.j, Methylester.
- 10. (5 Methylester.
- 11. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-2,2-di-, Methylester.
- !O 12. (11E)-β-Οχο-11-desoxy-11,17(S),20-trimethyl-trans-2,3-didehydro-PGE1.
- 13. (11R)-6-Oxo-11-desoxy-11,16,16-trimethyl-trans-2,3-äidehydro-PGE1, Methylester.
- H. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11,20-dimethyl-PGE^ Methylester.
- 15. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11-methyl-20-ethyl-PGE1, 20 Methylester.
- 16. (11R)-6-0xo-11-desoxy-11-methyl-16-(m-chlorphenoxy)· 17,18,19,20-tetranor-PGE,.
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