DE2739770C3 - 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Description
CH3
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder Methyl,
R2 Wasserstoff oder Methyl,
bedeutet, kondensiert unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
(V)
SCH2—a—(CH2)3—COOR CH3
C(R2J2-CH2-CH=C
CH3 O
worin R, R2 und a die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
c) die Ketongruppe der zuletzt genannten Verbindung zu einer Hydroxygruppe selektiv reduziert
oder alternativ diese Verbindung mit einem Grignard-Reagens R3MgX, worin R3
eine Ci-C3-Alkylgruppe und X ein Halogenatom
bedeuten, umsetzt,
d) gegebenenfalls die zu der Ketongruppe in der
Formel (V) konjugierte Doppelbindung selektiv reduziert,
e) die Ketalgruppe zu einer Ketogruppe sauer hydrolysiert und
f) gegebenenfalls die Estergruppe zu einer Säuregruppe alkalisch hydrolysiert.
23. Arzneimittel mit einer Antigeschwür- und/ oder Antiasthma-Aktivität, dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, gegebenenfalls
in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
C = C oder -CH2-CH2- und
H
H
H
C = C oder -CH2-CH2-
\
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle Eigenschaften fü.- die Behandlung von patologischen
Zuständen, die mit einer übermäßigen Magen-Sekretion zusammenhängen, wie dies bei Magengeschwüren
der Fall ist, sowie für die Behandlung von Asthma auf. Es wurde nämlich gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen, wenn sie dem zu behandelnden Patienten verabreicht werden, die Fähigkeit
haben, die Sekretion von Magensäure zu hemmen. Außerdem wurde gefunden, daß sie in der Lage sind,
Bronchospasmen zu lindern. Ihre Toxizität ist gering.
Besonders vorteilha.'te Effekte in bezug auf ihre antisekretorische und bronchienspasmolytische Aktivität
werden mit den nachfolgend angegebenen Verbindungen erzielt, die daher erfindungsgemäß bevorzugt sind:
35
Die Erfindung betrifft neue 1
droxy-prost-18-ensäure-, ^-Methyl^-keto-lS-hydroxyprosta-^ie-diensäure- und 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prosta-5,13,18-triensäure-Derivate (nachfolgend der Einfachheit halber als »19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate« bezeichnet) der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel, die eine biologische Aktivität vom Prostadien-Typ aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel.
droxy-prost-18-ensäure-, ^-Methyl^-keto-lS-hydroxyprosta-^ie-diensäure- und 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prosta-5,13,18-triensäure-Derivate (nachfolgend der Einfachheit halber als »19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate« bezeichnet) der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel, die eine biologische Aktivität vom Prostadien-Typ aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen ^-Methyl-g-keto-lS-hydroxy-prost-ie-ensäure-Derivate
sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
13,18-diensäure-met hy lester,
9-Keto-15a-hyriroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-
9-Keto-15a-hyriroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-
13,18-diensäure-methylester,
9-Keto-15-hydroxy-19-methyl-prosta-
9-Keto-15-hydroxy-19-methyl-prosta-
13,18-diensäure-methylester,
9- Keto-15*-hydroxy-16,16,19-trimethy 1-pros ta-
9- Keto-15*-hydroxy-16,16,19-trimethy 1-pros ta-
S-cis.lS-trans.lS-triensäure-methylester,
9-Keto-15/3-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis,l
3-trans,l 8-triensäure-methylester,
18-ensäure-methylester,
9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-
9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-
18-ensäure-methylester,
9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethy 1-prost-
9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethy 1-prost-
18-ensäure-methylester,
9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-
9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-
13,18-diensäure-niethylester,
9-Keto-l 5-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-
9-Keto-l 5-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-
5-cis,l 8-diensäure-methylester, 9-Keto-l S-hydroxy-ig-methyl-prosta-
13,18-diensäure,
9-Keto-!5«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure,
9-Keto-!5«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure,
13,18-diensäure,
9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-trim ethyl-prost-
9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-trim ethyl-prost-
18-ensäure,
9-Keto-l 5j9-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure,
9-Keto-l 5j9-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure,
65 18-ensäure,
9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-
9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-
13,18-diensäure,
9-Keto-15<x-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis.l3-trans.l8-triensäure,
9-Keto-15<x-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis.l3-trans.l8-triensäure,
9-Keto-150-hydroxy-16,16Γ19-trimethyI-prosta-
5-cis,13-trans,18-triensäure und
!MCeto-lS-hydroxy-lS.liJ-dimethyl-prosta-
!MCeto-lS-hydroxy-lS.liJ-dimethyl-prosta-
5-cis, 18-diensäure.
Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der obengenannten
19-MethyI-9-keto-l 5-hydroxy-prost-18-diensäure-Derivate
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
I I
ο ο
X ' ,CH2-a—(CH2J3-COOR
(HI)
CH2NO2
CH2-a—(CH2J3-COOR
CHO
(IV)
(R1O)2 P-CH2-CO-C(RVCH2-CH=C(CH3)2
worin R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R1 eine Ci-C3-Alkylgruppe
bedeutet, kondensiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
a—(CH2)3—COOR
C(R2I2-CH2-CH=C7
C(R2I2-CH2-CH=C7
(V)
,CH3
,CH3
CH3
e) die Ketalgruppe zu einer Ketogruppe sauer hydrolysiert und
f) gegebenenfalls die Estergruppe zu einer Säuregruppe alkalisch hydrolysiert
Im einzelnen besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß man die Alkylester von 2-{ta-Carboxy-y)-3-nitromethy]cyclopentan-l-on
(worin y einen divalenten Rest, z.B. — CH2-(a)—(CH2J3- darstellt,
worin a -CH2-CH2- oder
worin a und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit TiCl3 in wäßriger Lösung bei
pH 5 umsetzt unter Bildung des entsprechenden 3-Formylderivats,
b) das Formylderivat der allgemeinen Formel
b) das Formylderivat der allgemeinen Formel
worin a und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit dem Natriumderivat eines
Phosphonats der allgemeinen Formel
worin R, R2 und a die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
c) die Ketongruppe der zuletzt genannten Verbindung zu einer Hydroxygruppe selektiv reduziert
oder alternativ diese Verbindung mit einem Grignard-Reagens R3MgX, worin R3 eine Ci-C3-Alkylgruppe
und X ein Halogenatom bedeuten, umsetzt,
d) gegebenenfalls die zu der Ketongruppe in der Formel (V) konjugierte Doppelbindung selektiv
reduziert.
bedeutet) mit Äthylenglykol umsetzt, um die 1-Carbonylgruppe
in das entsprechende Ketal zu überführen, und anschließend das Ketal in 2-(<w-Carboxy-y)-3-formylcyclopentan-1
-on-1 -äthylenketal umwandelt
Die Umsetzung des Aldehyds mit einem Phosphonatnatriumderivat der allgemeinen Formel
(R1O)2P(O)CH2CO-C(R2)2CH2CH=C(CH3)2
(worin R1 eine Ci-C3-Alkylgruppe [steht allgemein für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen] und R2 H oder CHj bedeuten) liefert die entsprechenden
Derivate des 2-(a>-Carboxy-y)-3-(3-ketoalkadienyl)-cyclopentan-1-on-l-äthylenketals,
dessen Oxogruppe in der 15-Stellung selektiv zu einem Alkohol reduziert
werden kann. Die Hydrolyse der Ketalgruppe führt zu der entsprechenden Carbonylverbindung. Wenn (a)
—CH2—CH2— bedeutet, kann die Doppelbindung in
der 13-Stellung selektiv zu einer Einfachbindung reduziert
werden durch katalytisch^ Hydrierung, während dann, wenn (a)
C = C
bedeutet, die Konjugation mit der Carbonylgruppe in der 15-Stellung dazu ausgenutzt werden muß, um die
selektive Reduktion der 13-Doppelbindung zu erzielen.
Die 13,14-Dihydroderivate mit einer Carbonylgruppe
in der 15-Stellung und (a) =
C = C
oder —CH2—CH2— können durch Behandlung mit
Metallborhydriden zu den entsprechenden 15-Alkoholen
reduziert werden; alternativ können sie durch Umsetzung der 15-Carbonylgruppe mit einem Grignard-Reagens
R3MgX, worin X ein Halogenatom und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten, in die entsprechenden tertiären Alkohole "mgewandelt werden.
Die Prostansäuren werden erfindungsgemäß hergestellt durch konjugierte Addition von Nitromethan an
die 2-(a>-Carboxy-y)-cyclopent-2-en-l-one (I) (die nach
dem Verfahren von A.S.C. Prakasa, U.R. Nayak in »Synthesis«, 9, 608 (1975), hergestellt werden), wenn (a)
—CH2-CH2- bedeutet, während dann, wenn (a)
H H
C = C
bedeutet, sie nach dem Verfahren von P.A. Grieco,
J. J. Reap in »J.O.C.«, 38,3413(1973), hergestellt werden. Diese Addition erlaubt die Herstellung in großtechnischem
Maßstabe. Ein solches Verfahren ist in der US-Patentschrift 37 73 795 beschrieben, das erfindungsgemäße
Verfahren unterscheidet sich jedoch von dem obengenannten Verfahren dadurch, daß die Carbonylgruppe
in Form von Äthylenketal geschützt wird, bevor die Umwandlung der Nitromethylgruppe zum Aidehyd
erfolgt. Diese Schutzgruppe wird im Verlaufe der Umwandlung CH2NO2 —CHO nicht entfernt, was den
Vorteil hat, daß das Produkt, das nach der Wittig-Kondensation erhalten wird, dessen 9-Carbonylgruppe
geschützt iit, besser geeignet ist für funktioneile Modifikationen, die an der 15-Carbonylgruppe durchgeführt
werden.
Die 2-(a>-Carboxy-y)-3-nitromethyl-cyclopentan-1-one
(II) (worin R eine Ci-C3-Alkylgruppe bedeutet)
werden durch Umsetzung mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure in Benzollösung in die entsprechenden
Ketale (III) (worin R eine Ci-C3-Alkylgruppe bedeutet)
umgewandelt, anschließend kann die Nitromethylgruppe in einen Aldehyd (IV) (R = Ci-C3-AIkyl)
umgewandelt werden durch Umsetzung mit TiCl3 in wäßriger Lösung bei pH 5.
Das dabei erhaltene rohe 3-Formel-2-(to-Carboxy-y)-cyclopentan-1-on-l-äthylkctal
(IV) (R = C,-C3-Alkyl) kann für die nachfolgende Wittig-Kondensation verwendet
werden durch Behandlung bei einer Temperatur von —30 bis +200C mit dem Natriumphosphonat eines
Reagens der allgemeinen Formel
(R1O)2P(O)CH2CO-C(R2I2CH2CH=C(CH3I2
(worin R1 eine Ci-C3-Aikyigruppe und R2 H oder CH3
bedeuten), d. h. einem Dimethyl-2-ketoalkenyIphosphonat,
in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, vorzugsweise Natriumhydrid, und in einem aprotischen Lösungsmittel,
vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthan (unter dem hier verwendeten Ausdruck »Ci— C3-Alkyl« sind
stets unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Äthyl und
Propyl zu verstehen).
Nach dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Extrahieren mit eine'P. mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyiäther, und anschließendem Waschen, Trocknen und Eindampfen des
Lösungsmittels erhält man den entsprechenden Ester eines 2-(ü)-Carboxy-y)-3-(3-ketoalkadienyI)-cycIopentan-1-on-l-äthylenketals
der allgemeinen Formel (V) (worin R eine Ci—Cs-Alkylgruppe, R2 H oder CH3 und
(a) -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeuten).
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder das entsprechende Natriumsalz (R=Na) kann mit einem
AikaJimetallborhydrid, vorzugsweise NaBHi, zu dem
entsprechenden 2-(o-Carboxy-y)-3-{3-hydroxy-aJkadienyl)cyc!opentan-l-on-äthy!en-ketal
der Formel (VI) reduziert werden. Nach der Hydrolyse der Schutzgruppe mit 65°/oiger Essigsäure erhält man den Alkohol
(VII)(R=Ci-C3-AIkVl), der dann, wenn R2 die Methylgruppe
bedeutet durch Chromatographie an SiO2 aufgetrennt werden kann in die Alkohole (Vila) und
(VIIb). Nach der Hydrolyse mit NaOH in wäßrigem Methanol erhält man die entsprechenden Säuren (Vila;
R = H)1(VIIb; R = H).
r> Wenn als Ausgangsmaterial in der vorstehend beschriebenen
Reaktionsfolge der Methylester des 3-Formyl-2-(6-carboxy-hexyl)cyclopentan-1
-ons verwendet wird und wenn das verwendete Reagens die Formel hat
(CH3O)2P(O)CH2CO(CH2)2CH=C-(CH3)2
dann handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin (a) -CH2-CH2-, R CH3 und R? H
bedeuten, um das Methyl-ig-methyl-g-keto-lS-hydroxyprosta-13,18-dienoat.
Die Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V), worin (a) -CH2-CH2- bedeutet,
kann durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Edelmetalls, wie z. B. Pd/C 5% in Äthylacetat oder vorzugsweise
Raney-Nickel in Äthanol, selektiv reduziert werden unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (VIII) (worin (a) -CH2CH2-,
R Ci-C3-Alkyl und R2 H oder CH3 bedeuten).
Wenn (a) in den Verbindungen der Formel (V) die
Wenn (a) in den Verbindungen der Formel (V) die
2-, Gruppe
C = C
bedeutet, wird die selektive Reduktion der konjugierten Doppelbindung in Methanollösung in Gegenwart von
Fe(CO)5 und NaOH durchgeführt, wie von R. Noyori,
I. Umeda, T. Ishigami in »J.O.C.«, 37, 1542 (1972), beschrieben,
unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), worin (a) =
H H
\ /
R=C,-C3-Alkyl und R^=CH3 oder H.
,i5 Die Carbonyigruppe in der 15-Stellung der Verbindung
der Formel (VIII) kann unter Verwendung von Metallborhydriden entsprechend dem vorstehend für
die 13,14-ungesättigten Verbindungen angegebenen Verfahren selektiv zu einem Alkohol reduziert werden.
Nach der Hydrolyse mit 65%iger Essigsäure erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) (worin R
und (a) Hie oben angegebenen Bedeutungen haben), die
dann durch Chromatographie in die Alkohole (IXa) und
(IXb) aufgetrennt werden kann. Die Hydrolyse mit Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol führt zu den
entsprechenden Säuren (IXa, R = H) und (IXb, R=H). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),
worin (a)
—CH2-CH,- oder C = C
sein kann, während R und R2 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, können durch Umsetzung mit einer stöchiometrischen Menge des Grignard-Reagens
R3MgX worin X ein Halogenatom und R3 eine Ci-C3-
Alkylgruppe bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, in tertiäre Alkohole umgewandelt
werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Ketal (X) mit 65°/oiger Essigsäure hydrolysiert
werden unter Bildung von tertiären Alkoholen der allgemeinen Formel (Xi) in Form von Estern (R = Ci-Cr
Alkyl) oder, nach Durchführung einer alkalischen Hydrolyse mit NaOH in Methanol, der entsprechenden
tertiären Alkohole in Form von Säuren (Xl) (R = H).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) (worin (a)
CH? CH?
oder
C = C
bedeutet, während R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben) können durch Behandlung mit
einer stöchiometrischen Menge des Grignard-Reagens R3MgX (worin X ein Halogenatom und R3 eine
Cj-C3-Alkylgruppe bedeuten) in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise in Diäthyläther, in tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel (XII) umgewandelt
werden. Nach der Hydrolyse der Ketalfunktion mit 67°/oiger Essigsäure erhält man tertiäre Alkohole der
allgemeinen Formel (XIII) (R = C!-C3-Alkyl), die nach der Hydrolyse mit methanolischer Natronlauge die
entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel (XIII) (R=H) ergeben.
Die Wellenlinien in den Formeln (X), (XI), (XlI) und (XIII) zeigen an, daß die sterische Beziehung der
Hydroxyg; uppe und der R3-Gruppe in bezug auf den Rest des Moleküls unbekannt ist.
Wenn beispielsweise (a) =
C = C
CH2-a—(CH2)3—COOR
(I)
CH2-a—(CH2J3-COOR
CH2NO2
CH2-a—(CH2)S-COOR
CH2NO2
(II)
(III)
R3 = CH3 und R = R2 = H, erhält man die 15,19-Dimethyl-9-keto-l
5-hydroxy-prosta-5,l 8-diensäure.
10
CH2-a—(CH2J3 -COOR
CHO
CH2-a—(CH2).,-COOR
C(R2)2—CH2-CH=C
O O
CH3
CH3
CH2-a-(CH2)3—COOR CH3
C(R2J2-CH2-CH=C
CH3 (Vl)
HO H
CH2- a—(CH2J3- COOR CH3
C(R2J2-CH2-CH=C
CH3 (VII)
(VIIa) (VIIb)
O O
CH2-a—(CH2J3-COOR CH3
C(R2J2-CH2-CH=C
CH3 (VIII)
iCH2—a— (CH2);,- COOR CH3
C(R2J2-CH2-CH=C
CH3 OH (EX)
HO H
(TXa) (Kb)
ο ο
CH2-a—(CH2J3-COOR CH3
C(R^2-CH2-CH=C
CH3 (X)
CH2-a—(CH2)3 — COOR CH3
C(R2J2-CH2-CH=C
CH3 Pil)
HO R3
O O
PH2-a—(CH2)3 —COOR CH3
C(R2)2—CH2-CH=C
CH3 Pill)
HO R3
,CH2- a— (CH2)3—COOR CH3
C(R2J2-CH2-CH=C
CH3
Das obige Schema zeigt die oben genannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
-a—(CH2)j—COOR CH3
C(R2J2-CH2-CH=C
CH,
!I ^CH2-a—(CH2J3-COOR CH3
[ 1 (CR2J2-CH2-CH=C
HO R3
CH3
-a— (CHj)3-COOR
QR2J2-CH2-CH=C
CH,
CH,
,CH2-a—(CH2J3-COOR CH3
2J7-CH2-CH=C
„Λ
worin R= H oder eine Ci — Cs-Alkylgruppe, R2=H oder
CH3, R3= eine Ci-C3-AIkVIgHiPPe, a = -CH=CH-
oder — CH2-CH2-, haben interessante pharmakologische
Eigenschaften. Insbesondere wurde gefunden, daß sie wertvolle Eigenschaften für die Behandlung von
■5 pathologischen Zuständen, die mit einer übermäßigen
Magensekretion zusammenhängen, wie dies bei Magengeschwüren der Fall ist, und für die Behandlung von
Asthma aufweisen.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden
ίο daher neue Arzneimittel mit einer Antigeschwür-
und/oder Antiasthma-Aktivität, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff (aktives Prinzip)
mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger, enthalten.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie an Ratten verabreicht werden, bei
dem von Shay et al. in »Gastroenterology«, 26, 906 (1954), beschriebenen Test die Sekretion von Magensäure
hemmen und deshalb als Antisekretionsmittel verwendbar sind. Ferner lindern diese Verbindungen,
wenn sie an Ratten verabreicht werden, bei dem von Armitage et al. in »British J. Pharmacol.«, 16, 59 (1961),
beschriebenen Test die Bronchospasmen und eignen sich daher als Bronchienspasmolytika.
Um die gewerbliche Verwertbarkeit und die überlegene therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate
gegenüber bekannten Vergleichsprodukien
jo gleicher Wirkungsrichtung nachzuweisen, wurden Vergleichsversuche
durchgeführt, in denen die nachfolgend angegebenen sechs Vertreter von erfindungsgemäßen
Verbindungen im Vergleich zu dem nachfolgend angegebenen anerkannten Handelsprodukt auf ihre die
Magensäuresekretion hemmende Wirkung, d.h. auf ihre Brauchbarkeit, als Antisekretionsmittel, untersucht
wurden.
Zur Durchführung der Versuche wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen nach der von Shay
et al. in »Gastroenterology«, 26, 906 (1954), beschriebenen Methode auf oralem Wege an Mäuse männlichen
Geschlechts verabreicht. Dann wurde die Aktivität der erfindungsgemäßen Prostaglandine und des Vergleichsprodukts an Hand ihrer Schutzwirkung gegen Ge-
schwürbildung bestimmt Außerdem wurde die Toxizität der untersuchten Verbindungen (LD» und LD2s) ermittelt
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabelle A und B zusammengefaßt
Untersuchte Verbindungen
a) Erfindungsgemäße Prostaglandine
a) Erfindungsgemäße Prostaglandine
BR 837=9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-ensäure
Br 845=9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-ensäure-methylester
BR 841 Alfa=9-Keto-15<x-h}droxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure
BR 841 Beta=9-Keto-150-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure
BR 842 Alfa=9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure
BR 842 Beta=9-Keto-150-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure
b) Vergleichsprodukt
Ayerst 22469 = 9-Keto-lS-hydroxy-IS-methyl-prostansäure.
| Tabelle A | Aktivität (%) als Schutzwirkung gegen Geschwürbildung nach dem Test v. Shay |
87,0% 91,8% 81,4% |
LD50 | LD25 |
| Untersuchte Verbindung |
5 mg = 5 mg = 2 mg = |
82,0% 76,5% |
52,0 mg/kg | 38,2 mg/kg |
| BR 837 | 5 mg = 2 mg = |
100% 95,0% 78,4% |
340,0 mg/kg | 275,0 mg/kg |
| BR 845 | 5 mg = 2 mg = 0,5 mg = |
92,5% 90,3% 72,7% |
56,0 mg/kg | 38,0 mg/kg |
| BR 841 Alfa | 5 mg = 2 mg = 0,5 mg = |
85,4% 81,0% 64,6% |
53,5 mg/kg | 38,5 mg/kg |
| BR 841 Beta | 5 mg = 2 mg = 0,5 mg = |
52,6% 80,3% |
69,9 mg/kg | 40,0 mg/kg |
| BR 842 Alfa | 5 mg = 10 mg = |
69,0% 89,5% |
62,0 mg/kg | 44,2 mg/kg |
| BR 842 Beta | 5 mg = 10 mg = |
46,8 mg/kg | 35,0 mg/kg | |
| Ayerst 22469 | ||||
| Tabelle B | eine Maus | 3R 841 Beta bei | oraler Verab- | Stcrbcfällc |
| Dosis, | männlichen Geschlechts | in % | ||
| Akute Toxizität von I | mg/kg | Sterbcfäüe | ||
| reichung an | innerhalb | 100 | ||
| Anzahl der | 97 | des 7. Tages | 80 | |
| Versuchs | 74 | 10 | 50 | |
| tiere | 57 | 8 | 30 | |
| 10 | 44 | 5 | 20 | |
| 10 | 34 | 3 | 10 | |
| 10 | 26 | 2 | 0 | |
| 10 | 20 | 1 | ||
| 10 | 0 | |||
| 10 | ||||
| 10 |
Akute Toxizität von BR 842 Alfa bei oraler Verabreichung an eine Maus männlichen Geschlechts
45
50
| Anzahl der | Dosis, | Sterbefälle | % Sterbe |
| Versuchs | mg/kg | innerhalb | fälle |
| tiere | des 7. Tages | ||
| 10 | 97 | 9 | 90 |
| 10 | 74 | 7 | 70 |
| 10 | 57 | 5 | 50 |
| 10 | 44 | 3 | 30 |
| 10 | 34 | 1 | 10 |
| 10 | 26 | 1 | 10 |
| 10 | 20 | 0 | 0 |
Akute Toxizität von BR 842 Beta bei oraler Verabreichung an eine Maus männlichen Geschlechts
Akute Toxizität von BR 841 Alfa bei oraler Verabreichung an eine Maus männlichen Geschlechts
| Anzahl der | Dosis, | Sterbefälle | % Sterbe | Anzahl der | Dosis, | Sterbefälle | % Sterbe |
| Versuchs | mg/kg | innerhalb | fälle | Versuchs- | mg/kg | innerhalb | fälle |
| tiere | des 7. Tages | 60 tiere | des 7. Tages | ||||
| 10 | 97 | 8 | 80 | 10 | 97 | 10 | 100 |
| 10 | 74 | 7 | 70 | 10 | 74 | 7 | 70 |
| 10 | 57 | 4 | 40 | 10 | 57 | 5 | 50 |
| 10 | 44 | 3 | 30 | 65 10 | 44 | 3 | 30 |
| 10 | 34 | 1 | 10 | 10 | 34 | 2 | 20 |
| 10 | 26 | 0 | 0 | 10 | 26 | 0 | 0 |
| 10 | 20 | 0 | 0 | 10 | 20 | 0 | 0 |
Akute Toxizität von BR 837 bei oraler Verabreichung an eine Maus männlichen Geschlechts
| Anzahl der | Dosis, | Sterbefälle | Dosis, | Sterbefälle | % Sterbe |
| Versuchs | mg/kg | innerhalb | mg/kg | innerhalb | fälle |
| tiere | des 7. Tages | des 7. Tages | |||
| 10 | 97 | 9 | 650 | 10 | 90 |
| 10 | 74 | 8 | 500 | 9 | 80 |
| 10 | 57 | 6 | 384 | 6 | 60 |
| 10 | 44 | 3 | 295 | 2 | 30 |
| 10 | 34 | 2 | 227 | 2 | 20 |
| 10 | 26 | 0 | 175 | 0 | 0 |
| 10 | 20 | 0 | 134 | 0 | 0 |
| ^kute Toxizität von BR 845 bei oraler | Verabreichung | ||||
| an eine Maus männlichen Geschlechts | |||||
| Anzahl der | % Sterbe | ||||
| Versuchs | fälle | ||||
| tiere | |||||
| 10 | 100 | ||||
| 10 | 90 | ||||
| 10 | 60 | ||||
| 10 | 20 | ||||
| 10 | 20 | ||||
| 10 | 0 | ||||
| 10 | 0 |
Akute Toxizität des Prostaglandins Ayerst 22469 bei oraler Verabreichung an eine Maus männlichen Geschlechts
| Anzahl der | Dosis, | Sterbefälle | % Sterbe |
| Versuchs | mg/kg | innerhalb | fälle |
| tiere | des 7. Tages | ||
| 10 | 97 | 9 | 90 |
| 10 | 74 | 8 | 80 |
| 10 | 57 | 7 | 70 |
| 10 | 44 | 5 | 50 |
| 10 | 34 | 2 | 20 |
| 10 | 26 | 1 | 10 |
| 10 | 20 | 0 | 0 |
Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Prostaglandine bei
gleicher Dosis eine wesentlich höhere Aktivität aufwiesen als das Vergleichsprodukt bei einer mindestens
gleichwertigen Toxizität. Dies stellt einen auch für Jen Fachmann auf diesem Gebiet überraschenden therapeutischen
Effekt dar, der in der Praxis ins Gewicht fällt.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antisekretionsmittel bei Warmblütern, z. B. bei Katzen oder
Ratten, verwendet werden, werden ihre entsprechenden Dosen von ihrer Löslichkeit, von der gewählten Art der
Verabreichung und von der »biologischen Standard-Praxis« bestimmt. Sie können oral, beispielsweise in
Form von Tabletten, die Hilfsstoffe, wie Stärke, Lactose, Saccharose, einige Arten von Kaolin, Aromastoffe und
dgl., enthalten, verabreicht werden. Vorzugsweise können sie in Form von Lösungen verabreicht werden,
die auch andere Verbindungen, wie NaCI oder Glukose, in solchen Mengen enthalten, daß die Lösung isotonisch
wird.
Als bronchospasmolytische Agenticn werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen vorzugsweise in Form eines Aerosols verabreicht. Die Dosierungen bei der
Verwendung als Antisekretionsmittel variieren mit der
Verabreichungsformen und den jeweiligen Patienten Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
in einer solchen Konzentration verabreicht daß vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden, ohne dafi
Schädigungen oder unerwünschte Nebeneffekte auftreten, vorzugsweise in einer Dosis zwischen 0,1 und bis
zu 10 mg/kg, obgleich hier auch einige Variationen auftreten können. Zur Erzielung guter Ergebnisse wird
vorzugsweise eine Dosierung zwischen 0,5 und 5 mg/kg angewendet
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
9-Keto-15-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester
a) DimethyI-(6-methyl-hept-5-en-2-on)phosphonat
Zu einer Lösung von 36 g Dimethylmethylphosphonat
in 260 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -74° C abgekühlt worden war, wurden unter Stickstoff
132 ml n-Butylliihium (2,2 η in Hexan) zugegeben. Nach
15 Minuten wu ien 20 g Methyl-5-methyl-4-hexenoat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten
lang bei —74° C gerührt, dann wurde die Temperatur spontan auf 0°C steigen gelassen. Die Mischung wurde
mit 390 ml Wasser verdünnt, das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgedampft und die wäßrige Phase
jo wurde mit 4 χ 150 ml CH2CI2 extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat dehydratisiert und das
Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert,
α wobei man 20 g Dimethyl(6-methyl-hept-5-en-2-on)-phosphonat
erhielt, Kp. 128— 130°C/0,5 mm Hg.
Analyse für Ci0H19O4P:
Ber.: C51.24, H 8,18, P 13,25%;
gef.: C 51,19, H 8,12, P 13,29%.
gef.: C 51,19, H 8,12, P 13,29%.
b) Dimethyl-(3,3,6-trimethyl-hept-5-en-2-on)-phosphonat
Wie in Beispiel 1(a) angegeben wurden aus 12,5 g Dimethylmelhylphosphonat, 43 ml n-Butyllithium (2,2 η
in Hexan), 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 8 g Methyl-2,2,5-trimethyl-4-hexenoat 6 g Dimethyl-(3,3,6-trimethylhept-5-en-2-on)-phosphonat
erhalten, Kp. 127 bis 130°C/0,3mm Hg.
>l Analyse für Ci2H23O4P:
Ber.: C 54,92, H 8.84, P 11,83%;
gef.: C 54,86, H 8,76, P 11,91%.
gef.: C 54,86, H 8,76, P 11,91%.
c) 2-(6-Carboxyhexyl)-3-nitromethyl-cyclopentaii-1-on-methylester
Eine Lösung von 5,4 g 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on-methylester,
5,4 ml Nitromethan und 0,32 ml
w) Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylguanidiri wurde 18 Stunden lang
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 3 η HCI gewaschen und die organische
Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde dann mit 4 χ 20 ml Diäthyläther extrahiert und die
hr, ätherischen Extrakte wurden zu der oben angegebenen
organischen Schicht zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das
130 265/302
Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt Aus dem öligen Rückstand wurden durch Chromatographie an
120 g Siliciumdioxid und durch Eluieren mit Benzol/ Äthylacetat (4/1) 4,8 g reiner 2-(6-CarboxyhexyI)-3-niίromethyl-cyclopenta..-l-on-methylester
in Form eines Öls erhalten,
- v™": 1745, 1555 cm-1,
N.M.R. (ό; CDCl3): 3.63 (3 K, s, OCH3); 4.22-4.80
(2 H, m, CH2NO2).
Nach dem gleichen Verfahren wurde aus 2-(Methylcis-hept-2-en-7-oat)-cyclopent-2-en-l-on
das 2-(Methyl-
cis-hept^-en^-oatJ-S-nitromethyl-cyclopentan-1 -on
hergestellt, Öl,
hergestellt, Öl,
öl, v™?: 1740, 1555 cm-',
N.M.R. (O; CDCl3): 3.64 (3 H, s, OCH3); 4.14-4.87
(2 H, m, -CH2NO2); 5.05-5.75 (2 H, m, eis
CH = CH).
d) 1 -Äthylendioxy^-iö-carboxyhexylJ-J-nitrornethylcyclopentan-methylester
Eine Lösung von 14 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-nitromethyl-cyclopentan-l-on-methylester
in 200 ml Benzol, 16,1 ml Äthylenglykol und 0,315 g p-Toluolsulfonsäure
wurde 16 Stunden lang unter Sieden erhitzt Das Reaktionswasser wurde in einer Marcusson-Apparatur abgetrennt
Die Mischung wurde mit 50 ml einer wäßrigen gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit Wasser bis
zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft.
Aus dem öligen Rückstand wurden durch Chromatographie an 300 g Siliciumdioxid und durch
Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (6/1) 13 g 1-Äthylen-
dioxy^-^-carboxyhexylJ-S-nitromethylcyclopentanmethylester
erhalten,
öl, v™?:1740, 1555cm-',
N.M.R. (<5; CDCl3): 3.64 (3 H, s, OCH3); 3.88 (4 H, s,
-0-CH2-CH2-O-); 4.06-4.68 (2 H, m,
CH2NO2).
Nach dem gleichen Verfahren wurde aus 2-(Methylcis-hept-2-en-7-oat)-3-nitromethyl-cyclopentan-1
-on
das 1 -Äthylendioxy-i-fmethyl-cis-hept^-en^-oatJ-S-nitromethyl-cyclopentan hergestellt,
das 1 -Äthylendioxy-i-fmethyl-cis-hept^-en^-oatJ-S-nitromethyl-cyclopentan hergestellt,
öl, vSiT: 1740, 1550cm-',
N.M.R. (<5; CDCl3): 3.62 (3 H, s, -CH3); 3.85 (4 H, s,
-0-CH2-CH2-O-); 3.98-4.70 (2 H, m,
-CH2NO2); 5.23-5.50 (2 H, m, eis CH = CH).
e) 1 -Äthylendioxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-formylcyclopentan-methylester
Zu einer Lösung von 0,82 g Natrium in 72 ml wasserfreiem Methanol wurde bei 1O0C und unter Rühren eine
Lösung von 10,7 g l-Äthylendioxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-nitromethyl-cyclopentan-methylester
in 72 m! wasserfreiem Methanol zugetropft Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 65,5 g
Ammoniumacetat, 118 ml 15%igem TiCl3 und 214 ml H2O schnell zugegeben und die Mischung wurde 50
Minuten lang unter Stickstoff gerührt und dann mit 3 χ 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung in
Wasser und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurde
das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wobei man 8,2 g eines öligen Rückstandes erhielt, der als solcher für
die Wittig-Reaktion verwendet wurde,
öl, v™?: 2710, 1735 cm-'.
öl, v™?: 2710, 1735 cm-'.
Nach dem gleichen Verfahien wurde, ausgehend von
l-Äthylendioxy-2-(methyl-cis-hept-2-en-7-oat)-3-nitromethyl -cyclopentan, das l-Äthylendioxy-2-(methyI-cishept-2-en-7-oat)-3-formyl-cyclopentan
hergestellt,
Öl, v™T: 2710, 1730cm-',
N.M.R. (<5; CDCl3): 3.65 (s, 3 H, -OCH3); 3.88 (4 H,
s, -0-CH2-CH2-O-); 5.25-5.60 (2 H, m,
eis CH-CH); 9.50-9.65 (1 H, d, CHO).
f) g-
13,18-diensäure-methylester
Bei -35° C wurden 0,82 g einer Suspension von 50% NaH in Mineralöl zu einer Lösung von 4,5 g Dimethyl-(33.6-trimethyl-hept-5-en-2-on)phosphonat,
4,85 g
l-Äthylendioxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-formyl-cyclopentan-methylester
in 150 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Eisbad wurde weggenommen und
die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Stickstoff gerührt (die Mischung erreichte innerhalb von etwa
1 Stunde Raumtemperatur).
■>■} Nach der vorsichtigen Zugabe von 1 ml Methanol
wurde die Mischung auf 200 ml Eiswasser gegossen, dann mit 2 χ 70 ml Diäthyläther extrahiert. Der
ätherische Extrakt wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (8 g) wurde durch Chromatographie an 200 g SiO2
gereinigt. Nach desn Eluieren mit Hexan/Äthylacetat (2/1) erhielt man 4,5 g 9-Äthylendioxy-15-keto-16,16,19-trimethyl-prosta-l3,18-diensäure-methylester,
N.M.R. (O; CDCl3): 1.09 (6 H, s, 2(CH3J-Ci6);
1.58 (3 H, breites Singulett, CH3-C19); 1.67 (3 H,
breites Singulett, CH3-Ci9); 3.62 (3 H, s, -OCH3);
3.88 (4 H, s, -0-CH2-CH2-O); 4.80-5.18
(1 H, m, C18-H); 6.45 (1 H, d = 15Hz, C14-H);
6.82 (1 H, dd, J = 15 Hz, J = 7.5 Hz, C13-H).
öl,*™": 1745, 1690, 1625 cm-'.
öl,*™": 1745, 1690, 1625 cm-'.
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1.)
diensäure-methylester, wobei man von dem Natriumderivat von Dimethyl-(6-methyl-hept-5-en-2-on)phosphonat
ausging,
Öl, v™?: 1745, 1675, 1630cm-',
N.M.R. (ό; CDCl3): 1.63 (3 H, breites Singulett,
CH3-Ci9); 1.68 (3 H, breites Singulett,
CH3-Ci9); 3.63 (3 H, s, -OCH3); 3.87 (4 H, s,
-C-CH2-CH2-O-); 4.90-5.30 (1 H, m,
C18-H); 6.04 (d, J = 15.5 Hz, Cu-H); 6.71 (dd,
J = 15.5Hz,J=8 Hz, C13-H).
2.)
S-cis.lS-trans.ie-triensäure-methylester, wobei
man von l-Äthylendioxy-2-(methyl-cis-hept-2-en-7-oat)-3-formyl-cyclopentan und dem Natriumderivat
von Dimethyl-(3,3,6-trimethyl-hept-5-en-2-on)-phosphonat ausging,
öl, v™',n: 1745, 1690, 1625 cm-',
N.M.R. (ό; CDCI3): 1.05 (3 H. s, CH3-C16);
1.08 (3 H, s, CHj-C16); 1.58 (3 H, breites
Singulett, CH3-C19); 1.62 (3 H, breites Singulett,
CH3-Ci9); 3.63 (3 H, s, OCH3); 3,87
(4 H, s, -OCH2-CH2O); 4.77-5.18 (1 H, m,
C18-H); 5.18-5.50(2 H, m, eis -CH=CH-);
6.44 (1 H, d, J = 15 Hz, Ci4-H); 6.80 ('. H, dd,
J = 15 Hz, } = 7J5 Hz, C13-H).
3.) 9-Äthylendioxy-15-keto-1 9-methyl-prosta-5-cis,
lS-transje-triensäure-methylester, wobei man von l-Äthylendioxy-2-(methyl-cis-hept-2-en-7-oat)-3-formyl-cyclopentan und dem Natriumderivät von Dimethyl-(6-methyI-hept-5-en-2-on)-phosphonat ausging,
lS-transje-triensäure-methylester, wobei man von l-Äthylendioxy-2-(methyl-cis-hept-2-en-7-oat)-3-formyl-cyclopentan und dem Natriumderivät von Dimethyl-(6-methyI-hept-5-en-2-on)-phosphonat ausging,
Öl, v££": 1740, 1675, 1630cm-',
N.M.R. (<5; CDCl3): 1.63 (3 H, breites Singulett,
CH3-Ci9); 1.67 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 3.63 (3 H, s, -OCH3); 3.86 (4 H, s,
-0-CH2-CH2-O-); 4.90-5.50 (3 H, m,
C18-H, eis -CH=CH-); 6.05 (IH, d,
J = 16Hz, C14-H); 6.66 (IH, dd, J = 16Hz,
J=8 Hz, C13-H).
10
15
20
g) 9-Keto-15-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester
Zu einer Lösung von 5,2 g 9-Äthylendioxy-l 5-ketole.ie.lB-trimethyl-piosta-n.lS-diensäure-methylester
in 40 ml Methanol wurden 0,89 g Natriumborhydrid langsam zugegeben, während die Temperatur unterhalb
35°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann mit 300 ml Wasser verdünnt
und mit 3 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen,
über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand (4,9 g) erhielt, der in 60 ml 65°/oiger Essigsäure
suspendiert und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde
mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 3 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer
wäßrigen gesättigten NaHCI3-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2SO4
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (4,2 g) wurde durch
Chromatographie an 400 g SiO2 und durch Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (4/1) gereinigt. Auf diese Weise
erhielt man 1 g g-Keto-lSjS-hydroxy-lö.ie.ig-trimethylprosta-13,18-diensäure-methylester,
0,5 g 9-Keto-15ahydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester
und 2,1 g einer Mischung der 15«- und 15j9-lsomeren;
(150) öl, v™?: 3510, 1745 cm-',
N.M.R. ((5; CDCI3): 0.82 (3 H, s, CH3-C16);
0.84 (3 H, s, CH3-C16); 1.62 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 1.72 (3 H, breites Singulett,
CH3-Ci9); 3.64 (3 H, s, -OCH3); 3.73-3.95
(1 H, m, Ci5-H); 5.05-5.45 (1 H, m, C18-H);
5.58-5.77 (2 H, m, trans CH=CH).
(15«) öl, νS: 3505, 1745 cm-',
N.M.R. (O; CDCl3): 0.83 (3 H, s, CH3-C16);
0.87 (3 H, s, -CH3-C16); 1.62 (3 H, breites
Singulett, CH3-C9); 1.72 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 3.64 (3 H, s, -OCH3); 3,75-3.92
(IH, m, C5-H); 4.94-5.40 (IH, m,
C18-H); 5.56-5.74 (2 H, m, trans CH = CH).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
50
55
b0
b5 1.) Aus dem 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methylprosta-13,18-diensäure-methylester
wurde der 9-K.eto-15-hydroxy-19-methyl-prosta-13,18-diensäure-methylester
hergestellt,
ö!, N.M.R. (<5; CDCl3): 1.62 (3 H, breites Singulett
C19-CH3); 1.69 (3 H, breites Singulett, C19-CH3),
3.64 (3 H, s, -OCH3); 3.98-4.24 (1 H, m, C15-H); 5.02-530 (1 H, m, C8-H);
5.52-5.62 (1 H, m, trans CH=CH).
V^": 3460, 1740 cm-'.
V^": 3460, 1740 cm-'.
2.) Aus dem 9-Äthylendioxy-l 5-keto-16,16,19-trime-
thyl-prosta-S-cis.n-trans.ie-triensäure-methylester
wurde der 9-K.eto- 15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis,l
3-trans,l 8-triensäure-methylesler hergestellt,
öl, νSiT: 3510, 1740 cm-',
N.M.R. (<5; CDCl3): 0.86 (3 H, s, CH3-C6);
0.88 (3 H, s, CH3-C6); 1.64 (3 H, breites Singulett,
CH3-Ci9),- 1-74 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 3.65 (3 H, s, -OCH3); 3.76-3.95
(1 H, n:, C15-H); 5.00-550 (3 H, m, C18-H,
eis -CH = CH-); 5.58-5.75 (2 H, m, trans -CH = CH-).
3.) Aus dem 9-Äthylendioxy-15-keto-16,16,i9-trime-
thyl-prosta-S-cis.n-trans.lS-triensäure-methylester
wurde der g-Keto-lSjS-hydroxy-ie.lö.ig-trimethyI-prosta-5-eis,l
3-trans,l 8-triensäure-methylester hergestellt,
Öl, iÄ:3510, 1740 cm-',
N.M.R. (<5; CDCI3); 0.85 (3 H, s, CH3-C6);
0.89 (3 H, s. CH3-C6); 1.64 (3 H, breites Singulett,
CH3-C9); 1-74 (3 H, breites Singulett,
CH3-Co); 3.65 (3 H, s, -OCH3); 3.72-3.94
(1 H, m, Cs-H); 5.02-5.54 (3 H, m, C18-H,
eis -CH = CH-); 5.58-5.78 (2 H, m, trans -CH = CH-).
9-K.eto ■ 15-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure-methylester
a) 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prost-18-ensäure-methylester
Verfahren A
Zu einer Lösung von 4,4 g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyi-prost-13,18-diensäure-methylester
in 60 ml Äthanol wurden 0,8 g Raney-Nickel, das mit Äthanol
gewaschen worden war, zugegeben, und die Mischung wurde unter Druck bei Raumtemperatur hydriert. Nach
der Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wurde der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt, und
das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 3,9 g 9-Äthylendioxy-l 5-keto- 19-methyl-prost-18-ensäure-methylester
erhielt.
Verfahren B
Zu einer Lösung von 3,6 g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prost-13,18-diensäure-methylester
in 100 ml Äthylacetat wurden 0,18 g Pd/C (5%) zugegeben, und die Mischung wurde unter Druck bei Raumtemperatur
hydriert. Nach der Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wurde der Katalysator durch Filtrieren
abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum
eingedampft, wobei man 3,4 g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prost-18-ensäure-methylester
erhielt.
Öl, vSiT: 1740, 1720cm-',
N.M.R. (ö; CDCl3): 1.61 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 1.67 (3 H, breites Singulett, CH3-C19);
3.64 (3 H, s, -OCH3); 3.88 (4 H, s, -O-CH2-CH2-O-); 4.88-5.23 (1 H, m,
C18-H).
Nach dem gleichen Verfahren wurde, ausgehend von dem 9-Äthylendioxy-l 5-keto-16,16,19-trimethyl-
prosta-13,18-diensäure-methylester der 9-ÄthyIendi-
oxy-15-keto-16,16,19-trimethyl-prost-l 8-ensäure-methylester
hergestellt,
Öl, v™;·. 1745, 1710cm-',
N.M.R. (<5; CDCl3): 1.05 (3 H, s, CH3-C6); 1.07
(3 H, s, CH3-C16); 1.59 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 1.70 (3 H, breites Sintulett, CH3-C19);
3.64 (3 H, s, -OCH3); 3.67 (4 H, s,
-O-CH2-CH2-O-); 4.82-5.18 (1 H, m, C18-H).
b) g-Äthylendioxy-IS-keto-ig-methyl-prosta-5-cis,l
8-diensäure-methylester
Eine Mischung aus 0,784 g Fe(CO)5, 80 mg NaOH in
2 ml Methanol/Wasser (95/5) wurde 10 Minuten lang
bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 0,392 g 9-Ä:hylendioxy-15-keto-19-methyl-prosta-5-cis,l
3-trans· 18-triensäure-methylester zugegeben, und die Mischung wurde
48 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck eingedampft; durch Chromatographie an 15g
Siliciumdioxid und durch Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (9/3) erhielt man 0,3 g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyi-prosta-5-cis,l
8-diensäure-methylester,
öl, vSiT: 1740, 1710, 1630 cm-',
N.M.R. (<5; CDCI3): 1.62 (3 H, breites Singulett,
CH3-C = ), 1.67 (3 H, breites Singulett, CH3-C = ),
3.65 (4 H, s, -OCH2CH2O-), 3.85 (3 H, s,
-OCH3), 4.85-5.25 (IH, m, -CH=C), 5.25-5.58
(2 H, m, -CH = CH-).
c) 9-K.eto-l 5-hydroxy- 16,16,19-trimeihyl-prost-18-ensäure-methylester
Zu einer Lösung von 2,4 g 9-Äthylendioxy-lS-keto-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure-melhylester
in 20 ml Methanol wurden 0,4 g Natriumborhydrid langsam zugegeben, während die Tempeietur unterhalb
35°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml Wasser verdünnt und mit
3 χ 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand (2,2 g) wurde
in 30 ml 65%iger Essigsäure suspendiert und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene
Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 χ 70 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit einer wäßrigen gesättigten NaHCO5-Lösung
bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
Aus dem öligen Rückstand (1,8 g) erhielt man durch Chromatographie an 200 g Siliciumdioxid und
durch Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (4/1) 0,48 g
säure-methylester, 0,40 g g-
trimethyl-prost-18-ensäure-methylester und 0,48 g einer
Mischung der 15λ- und 15/?-Isomeren;
15a, Öl ν SiT: 3490, 1740 cm -',
N.M.R. (ό; CDCl3): 0.85 (3 H, s, CH3-C16),
0.87 (3 H, s, CH3-Ci6); 1.62 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 1.73 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 8.18-3.45 (1 H, m, C15-H); 3.64
(3 H, s, -OCH3); 5.08-5.43 (1 H, m, C18-H).
150, Öl νSiT: 3500, 1740cm-',
N.M.R. (ό; CDCl3): 0.85 (3 H, s, CH3-C16);
0.87 (3 H, s, CH3-C16); 1.62 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 1.73 (3 H, breites Singulett,
CH3-C19); 3.12-3.44 (1 H, m, Ci5-H); 3.64
(3 H, s, -OCH3); 5.05-5.45 (1 H, m, C18-H).
9-K.eto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-ensäure-methylesier
Zu einer Lösung von 3,3 g 9-Äthylendioxy-)5-keto-19-methyl-prost-18-ensäure-methylester
(hergestellt wie in Beispiel 2a beschrieben) in 30 ml Diäthyläther wurde innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von
CH3MgJ (0,24 g Mg, 0,6 ml CH3J, 30 ml Diäthyläther)
zugetropft. Nach 30minütigem Rühren wurden 15 ml einer wäßrigen gesättigten NH4C1-Lösung zugegeben,
und das Rühren wurde fortgesetzt, bis zwei klare Phasen erhalten worden waren. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 45 ml 65%iger Essigsäure suspendiert
und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 130 ml Wasser verdünnt
und mit 3 χ 70 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen gesättigten
NaHCOj-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei
man 2,2 g eines öligen Rückstandes erhielt. Durch Chromatographie an 90 g Siliciumdioxid und durch
Eluieren mit Hexan/Äthylacetat (2/1) erhielt man 1,6 g 9-K.eto-l 5-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-ensäuremethylester.
Öl, ν !,,",T: 3500, 1740 cm-1,
N.M.R. (<5; CDCl3): 1.20 (3 H, s. CH3-C15); 1.63
(3 H, breites Singulett, CH3-Ci9); 1.70 (3 H, breites
Singulett, CH3-C9): 3.86 (3 H, s, -OCH3):
5.03-5.27(1 H, m, C18-H).
Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt:
1.) 9-Keto-15-hydroxy-15,!9-dimethyl-prosta-13,l8-diensäure-methylester,
wobei man von dem
9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prosta-l 3,18-diensäure-methylester
ausging,
öl, ■)>!„",',": 3460, 1740 cm-',
N.M.R. (<5; CDCl3): 1.30 (3 H, s, CH3-Ci5);
1.62 (3 H, s, CH3-C9); 1.70 (3 H, s, CH3-Cm);
3.66 (s, 3 H, -OCHj); 5.02-5.27 (IH. m.
Cm-H); 5.65 (2 H, d. j = 3 Hz, trans CH = CH).
2.) 9-Keto-15-hydroxy-15,1 g-dimethyl-prosta-S-cis.l8-diensäure-methylester,
wobei man von dem SJ-Athylendioxy-IS-keto-IS-methyl-prosta-S-cis.lS-diensäure-methylester
ausging,
öl, ν !„'!;;': 3500, 1740 cm-1.
N.M.R. (<5; CDCI3): 1.21 (3 H, s, CHj-Ci5);
1.63 (3 H, breites Singulett, CH3-Cq): 1.69
(3 H, breites Singulett, CH3-C19); 3.64 (3 H,
s, -OCH3); 4.92-5.22 (1 H, m, C18-H): κ,
5.23-5.48 (2 H, m. eis -CH = CH-).
Beispiel 4
9-K.eto-15-hydroxy-19-methyl-prosta-i 3,18-diensäure
9-K.eto-15-hydroxy-19-methyl-prosta-i 3,18-diensäure
I)
Eine Lösung von 0,5 g
prosta-13,18-diensäure-methylester, 0,170 g NaUH in 1,5 ml Wasser und 4,5 ml Methanol wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen und dann mit 22 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 5°/oiger HCl (gegen Kongorot) angesäuert, dann mil 3 χ 15 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
prosta-13,18-diensäure-methylester, 0,170 g NaUH in 1,5 ml Wasser und 4,5 ml Methanol wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen und dann mit 22 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 5°/oiger HCl (gegen Kongorot) angesäuert, dann mil 3 χ 15 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 0,44 g
g-Keto-lS-hydroxy-ig-methyl-prosta-i 3,18-diensäure
(öl) erhielt. Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt:
1.) 9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-
13,18-diensäure (öl, das langsam fest wurde),
2.) 9-Keto-l 5ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-
13,18-diensäure (öl),
3.) 9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-
3.) 9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-
18-ensäure (öl),
4.) 9-Keto-l5/?-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-
4.) 9-Keto-l5/?-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-
18-ensäure (öl),
5.) 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-en-
5.) 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-en-
säure (öl),
6.) 9-Keto-l5-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-13,18-
6.) 9-Keto-l5-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-13,18-
diensäure (öl),
7.) 9-Keto-l5«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-
7.) 9-Keto-l5«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-
5-cis,13-trans,18-triensäure (Öl), 8.) 9-Keto-15/J-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-
5-cis,13-trans,18-triensäure (öl), 9.) 9-Keto-l 5-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-5-cis,l8-diensäure
(öl).
Claims (22)
1. 1 ii-Methyl-ii-keto- 15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate,
gekenn ze ichnetdurch die allgemeine Formel
CH2-a—(CH2)3—COOR
CH3
a C = C oder -CH2-CH2- und
H H
b C = C oder -CH2-CH2-
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15j3-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester.
3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester.
4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel g-Keto-lS-hydroxy-ig-methylprosta-13,18-diensäure-methylester.
5. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis,l
3-trans, 18-triensäure-methylester.
6. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15j3-hydroxy-16,16,19-ti
methyl-prosta-S-cis.n-trans.ie-triensäure-methyl
ester.
7. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel g-Keto-lS/S-hydroxy-lö.ie.ig-trimethyl-prost-18-tnsäure-methylester.
8. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-tri··
methyl-prost-18-ensäure-methylester.
9. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel g-Keto-lS-hydroxy-lS.^-dimethyl-prost-18-ensäure-methylester.
10. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester.
11. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-5-cis,l
8-diensäure-methylester.
12. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet
10
b—C—C(R2J2-CH2-CH=C
HO R4 CH3
HO R4 CH3
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder Aikyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
"5
30
40
45
-
55
60
65 durch die Formel
prosia-13,18-diensäure.
prosia-13,18-diensäure.
13. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure.
14. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel g-Keto-lSß-hydroxy-ie.ie.^-trimethyl-prosta-13,18-diensäure.
15. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15«-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure.
16. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel g-Keto-lSß-hydroxy-lö.ie.ig-trimethyl-prost-18-ensäure.
17. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-ensäure.
18. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-13,18-diensäure.
19. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel g-Keto-lSa-hydroxy-ie.lö.ig-trimethyl-prosta-5-cis,13-trans,18-triensäure.
20. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15)3-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis,13-trans,18-triensäure.
21. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel g-Keto-lS-hydroxy-lS.^-dimethyl-prosta-5-cis,l
8-diensäure.
22. Verfahren zur Herstellung der 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate
nach den Ansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-a—(CH2)3—COOR
CH2NO2
(IH)
worin a und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit TiCb in wäßriger Lösung
bei pH 5 umsetzt unter Bildung des entsprechenden 3-Formylderivats,
b) das Formylderivat der allgemeinen Formel
b) das Formylderivat der allgemeinen Formel
CH2-a—(CH2),-COOR
CHO
(IV)
worin a und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit dem Natriumderivat
eines Phosphonats der allgemeinen Formel
(R1O)2 P-CH2-CO-C(RVCH2-CH=C(CHj)2
worin R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R1 eine Ci-Cj-Alkylgruppe
ο ο
CH2-a— (CH2J3-COOR
b—C—C(R2)2—CH2-CH=C
r' 1In N
Η0Γ R4
CH3
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|---|---|---|---|
| IT26950/76A IT1078774B (it) | 1976-09-07 | 1976-09-07 | Derivato dell acido 19 metil 9 cheto 15 idrossi prost 18 enoico |
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|---|---|---|---|
| DE2739770A Expired DE2739770C3 (de) | 1976-09-07 | 1977-09-03 | 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
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| GB (2) | GB1589633A (de) |
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