DE2439294A1 - Neue phenyl-alkenole und alkanole und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue phenyl-alkenole und alkanole und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Dioi-lr.g. G. D .ri-c·Jj'jf j
Dr. P, V-'.-i-'.1 .sit.:, Dr." D. Gfdel
'6 Frankfurt/M., Gr. iscf.snlioimer Sfr.39
Sandoz AG. Case 600-6580
Basel/Schweiz . ,
Neue Phenyl-alkenole und -alkanole und Verfahren zu
deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue riienyl^alkenolfc und -alkanole
der Formel I .
C - CH - CH - CH
-./orin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, und FL
für eine Alkyigruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, und entweder R„ und R_ jeweils Wasserstoff,.oder
R? und R zusanmien eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen,
cJi die sie gebunden sind, bedeuten, R. für
Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Ächlenstoff- ·
atomen oder eine Acetoacetylgruppe steht, und Y entweder Brom,
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Jod, Isobutyl, tert. Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder eine Gruppe der Formel II.
B5 .II
worin R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
Brom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder eine Gruppe der Formel
-N III
bedeutet, worin entweder R, und R, gleich oder verschie-
o 7
den sind und jeweils für eine Alicylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
stehen, oder R, und R_ zusammen den Rest -(CH,) -, worin η für 4 oder 5 steht, den Rest -CH-CH-O-CH-CH,-,
den Rest -CH-CH=CH-CH-- oder den Rest
4L JL
' * £ . 4L ·
-CH -CH-N(R.)-CH0-CHn-, worin. Ra für Wasserstoff oder
eine Älky!gruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, bedeuten»
Erfindungsgemäss gelangt, man entweder
a) zu Verbindungen der Formel Ia
Ia,
C = CH - CH - CH
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wcrin R, k, und Y obige Bedeutung besitzen, indem man
die Carbonylgruppe von Verbindungen der Formel IV
IV ,
C = CH - C - CH
v/orin R, R. und Y obige Bedeutung besitzen, in einem
ijieri-cn ο r^n.u-: cn on Lösungsmittel und unter wa:';üi;rfreien
Bedijjruri'.oji redu~.Lort, oder
b) zu Verbindungen der Formel Ib
OR,
ι 4
«· worin R, R1 , R und Y obige Eedeutung besitzen, indem
man Verbindungen der Formal Ix
Y~\ / C = CH " C " CH3
worin R, R und Y obige Bedeutung besitzen, und entweder
R9 eine Gruppe der Formel -OR bedeutet, worin R4 obige
COPY 509809/1 220
BAD OR!GIWÄi
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Bedeutung besitzt und R für Wasserstoff steht, oder R und R-n zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
Il
sie gebunden sind, eine -C- Gruppe bedeuten, hydriert, oder
c) zu Verbindungen der Formel Ic
Ic ,
worin R, R-, R„, R_ und Y obige Bedeutung besitzen,
und R ' für eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetoacetylgruppe steht, indem man
Verbindungen der Formel Id
Id ,
C-CH-CH-CH
C - CH - CH - CH
worin R, R-, R3, R und Y obige Bedeutung besitzen,
mit Hilfe eines geeigneten Acylierungsmittels acyliert oder
d) zu Verbindungen der Formel Ia, indem man Verbindungen der Formel VI
R1 O
I1 H
C = CH - C - H VI ,
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.worin R, R und Y obige Bfcueutung besitzen, mit Verbindungen
der Formel VII
CH M VII ,
worin M ein Alkalimetall oder einen Rest -MgBr oder -MgJ bedeutet, in einem aprotischen Medium, das für
/und unter wasserfreien-Bedingungen '
die Reaktion nientmachten.J.ig ist//umsetzt, und aaa
Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend
angegeben durchgeführt werden:
Die Reduktion von Verbindungen der Formel IV erfolgt auf eine für die Reduktion von aliphatischen Ketonen zu allphatischen
sekundären Alkoholen übliche Weise, beispielsweise mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides, wie
Natrium-aluminium-diäthyl-dihydrid oder Lithium-aluminiumtri-t-butoxyhydrid.
Die Reduktion erfolgt
:- in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem aromatischen lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol oder Pyridin. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise von -10° bis +40° C, vorzugsweise
von +5° bis +15° C.
Das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend angegeben durchgeführt werden:
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- 6 - 600-65IrJ
• Die Hydrierung von Verbindungen der Formel Γχ erfolgt in
einer Wasserstoffatmosphäre bei relativ niedrigen Drucken.
i-^Atmosphären. vorzugsweise ca.
beisplelsweise/1 Atmosphäre, Die Hydrierung erfolgt zweck··
massigerv/eise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Aethanul oder
Aethylacetat, Benzol, Glyma oder Dioxan. Als Reaktionstemperatur
wählt man zweckmässigerweise eine Temperatur von -20° bis +3O0 c/ vorzugsweise von +20° bis +30° C.
Die Hydrierung erfolgt -»'eckmässigerweise in Gegenwart
eines üblichen Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise
eines Palladium-Kohle-· Katalysators mit vorzugsweise 10 %
Palladium, oder eines Katalysators, der aus Palladium und
einem anderen inerten Trägerstoff/ beispielsweise Bariumcarbonate
besteht.
Das im Abschnitt.c) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend angegeben, durchgeführt werden:
Die Acylierung von Verbindungen der Formel Id erfolgt auf
eine für die Acylierung von aliphatischen Alkoholen übliche
Weise, beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten
Säure, eines Acylchlorids oder -bror..lds oder eines Säureanhydrids»
Falls beispielsweise die einzuführende Acyl- gruppe eine Acetylgruppß ist, wählt man als Acylierungs-
mittel vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Für die Durchführung
ämx Reaktion wählt man als' Reaktionsmediura entweder ein
inertes organisches Lösungsmittel oder einen üeherschuss
°Γ Υ
- 7 - 600-6580
des Acylierungsmittels. Die Reaktion erfolgt zweckmässigorweise
bei Temperaturen von -10° bis +50° C. Bei
der Reaktion soll ein säurebindendes
Mittel, beispielsv/eise Pyridin, anwesend sein.
Die Reaktion kann ebe.-falls in Gegenwart eines stark sauren
Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt,
werden, wobei in diesem Fall auch andere Acylierungsmittel, bei spielsweise Γ.-4ο 1 acy late , vorzugsweise Ester das
IcopropCnylalkohols;, beispielsweise Isopropeny lacetat,
verwendet werden können. Falls die einzuführende Acylgruppe
eine ?^ce to a ce ty !gruppe ist, ist es zweckmSssig, die
Verbindungen der Fcrncl Td mit Diketcn auf an sich bekannte
Weise, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, zweckmässigerweise in Gegenwart
geringer /uiteile eines organischen tert. Amins, beispielsweise
Pyridin, zu behandeln, wobei die Reaktionstemperaturen vorzugsweise von -5° bis +3S° c betragen
sollen.
Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend
angegeben durchgeführt v/erde";
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII erfolgt zweckmässigerweiee unter den
für Grignard-Reaktionen üblichen Bedingungen. Beispielsweise
kann die Reaktion in einem aprotischen Medium, wie beispielsweise einem Aether, insbesondere DiMthylather,
COPY 5 0 9 8 0 9/1220 ' .
- 8 - €00-6530
durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt .
unter "asserfreien Bedingungen bei niedrigen Temperaturen,
beispielsweise von -50'" bis +20° C, vorzugsweise von 0° bis 10° C. Die nachfolgende Hydrolyse
erfolgt zweckmässigerweise in Wasser, einer wässerigen Säure oder Base oder der wässerigen Lösung eines Salzes,
vorzugsweise einer gesättigten wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung,
die mit konz. Ammoniumhydroxid neutralisiert wurde, ?alls in den Verbindungen der Formel VI Y für einen unsubsituierten
Piperazino-Rest steht, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit eines weiteren Aequivalentes
von Verbindungen der Formel VII,
Falls in den Verbindungen der Formel VII M für ein Alkalimetall steht, bedeutet dies insbesondere Natrium, Kalium
oder Lithium, vorzugsweise steht M jedoch für den -MgBr-Rest.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt v/erden. Falls
erwünscht, können freie Basen der Formel I, worin Y für den Rest der Formel III steht, auf an sich bekannte Weise
in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Eine der für die Salzbildung verwendbaren Säuren
ist die Chlorwasserstoffsäure.
Die Verbindungen der Formel I,-worin R und R zusammen
für eine v/eitere Bindung stehen, treten als geometrische
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Isomere auf und können als reine eis- oder Transisomere
oder als Isomeren-Gemische erhalten werden. Letztere können auf an sich bekannte Weise in die einzelnen Isomere
aufgetrennt werden. Obzwar die vorliegende Erfindung nicht auf die Herstellung einer besonderen Form beschränkt
sein soll, werden die Verbindungen üblicherweise in reiner transisomeren Form oder in Form von Isomeren-Gemischen
erhalten, worin die transisomere Form vorherrscht, beispielsweise in einem Ausmass von 60-95%, vorzugsweise
von 70-95 %, insbesondere von 80-95 %.
Die Verbindungen der Formel IV, die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendet werden,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V,
CH2
worin R, R und Y obige Bedeutung besitzen, mit Säuren
behandelt.
Die Säurebehandlung von Verbindungen der Formel V erfolgt unter Verwendung eines starken Protonisierungsmittels als
"Säure"-Quelle in Gegenwart von Hydroxy-, niedrigen Acyloxy-
oder niedrigen Alkoxyionen. Geeignete Protonisierungsmittel sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
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Bromwassers toff säure oder Schwefelsäure, und aromatische niedrige Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Geeignete
Hydroxy-, niedere Acyloxy- (mit 2-4 Kohlenstoffatomen) und niedere Alkoxy- (mit 1-4 Kohlenstoffatomen) -Anionen
erhält man durch Zugabe von niederen Alkanolen, wie Methanol, Estern, wie Aethyl-orthoformiat und organischen
Säuren und Anhydriden, wie Essigsäure oder Essigsäureanhydrid. Falls erwünscht, kann ein üeberschuss solcher
Mittel als Reaktionsmedium verwendet werden. Das Reaktionsmedium kann jedoch ebenfalls durch ein inertes organisches
Lösungsmittel gebildet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckroässigerweise
bei Temperaturen von 10-100° C, vorzugsweise von 15-35° C. Falls Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure
für die Reaktion verwendet werden, erhält man ein Gemisch der erwünschten Verbindungen der Formel IV,
und es bilden sich als Nebenprodukte 4 substituierte Phenyl-4-alkyl-2-chlor-(oder
brom)-l,3-butadiene» Die Verbindungen können auf an sich bekannte Weise getrennt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel IV können auf an,
sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel V sind entweder bekannt oder
können auf an sich bekannte Weise aus zugänglichen Ausgangsverbindungen
hergestellt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes d) als Ausgangsverbindungen
verwendeten Verbindungen der Formel VI können erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel VIII,
C0OV S098Q9/12 20
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R, O
C = CH - C - X VIII ,
worin R, R1 und Y obige Bedeutung besitzen, u^d X für
Chlor outir Brom steht, mit Hilfe von Lithium-tri-t-butoxynluminiurnhydrid
reduziert.
Dia Reduktion von Verbindungen der Formel VIII erfolgt 7.v:e eic mäss-.gerweise bei Temperaturen von -80° bis.-60° C,
vorzugsweise von -75° bis -78° C, in ■ '
einen inoi-ten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
Diglym und unter wasserfreien Bedingungen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel VI könner. auf an
sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Zu den im obigen Verfahren als Ausgangs^erbindungen verwendeten
Verbindungen der Forme] VIII kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IX,
IX ,
C = CH - C - OH
worin R, R und Y obige Bedeutung besitzen, chloriert
oder broniiert.
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BAD ORIGINAL
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Die Chlorierung oder Bromierung von Verbindungen der Formel IX erfolgt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise
bei Temperaturen von 30° bis 120° C. Geeignete Chlorierungsmittel sind beispielsweise Phosphortrichlorid
oder vorzugsweise Thionylchlorid. Als geeignetes Bromierungsmittel verwendet man zweckmässigerweise Phosphortribromid.
Die Reaktion srfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran.
Anstelle des Lösungsmittels kann jedoch ein Ueberschuss des Chlorierungs- oder Bromierungsmittels, falls dieses
flüssig ist, als Reaktionsmedium verwendet werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel VIII können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Zu Verbindungen der Formel IX, die im obigen Verfahren als Ausgangs Verbindungen verwendet werden, kann man gelangen,
indem man Verbindungen der Formel X
C = CH - C - OR
worin R, Y und R. obige Bedeutung besitzen, und R . für
eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Aethyl steht, verseift.
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Die Verseifung von Verbindungen der Formel X erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von 70° bis 120° C
in einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. '
Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren weiteren Lösungsmittels, beispielsweise
eines Alkanols mit 1-4 Kohlenstoffatomen,' beispielsweise Methanol oder Aethanol.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel IX können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel X sind entweder bekannt oder
können auf an sich bekannte Weise aus bekanntem Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Wie oben angegeben, treten die ungesättigten Verbindungen der Formel I als geometrische Isomeren auf. Die geometrische
Isomerieform der nach obigem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I hängt von der Konfiguration der
Ausgangsverbindungen und den genauen Reaktionsbedingungen ab. Beispielsweise erhält man Verbindungen der Formel I,
insbesondere oder überwiegend in Trans-Form, falls man von Verbindungen der Formel IV (Verfahren a) und VI (Verfahren d)
ausgeht, die insbesondere oder überwiegend eine Trans-Form besitzen. Zu Verbindungen der Formel IV, die sich insbesondere
oder überwiegend in Trans-Form befinden, gelangt man direkt
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unter Verwendung des obigen Verfahrens, das die Säurebehandlung von Verbindungen der Formel V zum Gegenstand
hat. Die Verbindungen der Formel VI können insbesondere oder überwiegend in Trans-Form erhalten v/erden, falls man
von Verbindungen der Formel X ausgeht, die sich insbesondere oder überwiegend in Trans-Form befinden. Die Verbindungen
der Formel X, die sich insbesondere oder überwiegend
in Trans-Form befinden, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
XI ,
C - CH» - C - OR
worin R, R-, R11 und Y obige Bedeutung besitzen, dehydriert.
Die Dehydrierung von Verbindungen der Formel XI erfolgt zweckmässigerweise durch Erhitzen von Verbindunen der
Formel XI auf Temperaturen von 80° bis 200° C unter Vakuum, beispielsweise einem Druck von 0,01 bis 0,05 mm/Hg.
Die erhaltenen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Andere isomere Formen der Verbindungen der Formeln IV und X, woraus man unter Verwendung der obigen Verfahren zu
Verbindungen der Formel Ia mit entsprechender Konfiguration
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gelangt, können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch stereospezifische Synthese aus bekannten Ausgangsverbindungen
hergestellt werden. Eine weitere Möglichkeit, die Ausgangsverbindungen insbesondere oder überwiegend in
Trans-Form zu erhalten, besteht darin, dass man erhaltene Verbindungen mit UV-Licht bestrahlt und die hierbei gebildeten
Isomerengemische anschliessend auf an sich bekannte
Weise trennt.
Aus Verbindungen der Formel Ia, die in einer bestimmten Konfiguration erhalten werden, kann man unter Verwendung
des Verfahrens c) zu ungesättigten Verbindungen der Formel Id mit gleicher Konfiguration gelangen.
Bestimmte Formen der ungesättigten Verbindungen der Formel I, die nach obigem Verfahren erhalten werden, können ebenfalls
beispielsweise durch UV-Bestrahlung in ihrer Konfiguration verändert und die erhaltenen isomeren Gemische
falls erwünscht auf an sich bekannte Weise getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel XI sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich
bekannte Weise hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren zu deren Herstellung besteht darin, dass man
Verbindungen der Formel XII
XII
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600-6580
worin R, R. und Y obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen
der Formel XIII
XIII
worin R1- obige Bedeutung besitzt, in einem aprotischen
Medium umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend
hydrolysiert.
Das bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XIII verwendete aprotische
Lösungsmittel ist insbesondere ein Aether, beispielsweise Tetrahydrofuran. Die Umsetzung erfolgt . ;■ unter
wasserfreien Bedingungen, zweckmässigerweise in Cegenwart von Trimethylborat. Die Reaktionstemperatur kann
beipoielsweise von 15° bis 30° C betragen. Die nachfolgende
Hydrolyse des Reaktionsproduktes erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung von Wasser, einer wässerigen
Säure oder Base, beispielsweise einer verdünnten Schwefelsäure oder einer.wässerigen konzentrierten Ammoniumhydroxid-Lösung
oder einer wässerigen Lösung eines Salzes, beirpielsweise einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung.
Bei Verwendung einer wässerigen Base ist es zweckmässig, zusätzlich noch Glyzerin zu verwenden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel XI können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
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Die Verbindungen der Formel XIII stellt man zweckmässigerweise
in situ her durch Erhitzen von aktiviertem Zink, das vorzugsweise fein verteilt ist (beispielsweise 20 mesh)
mit R-.-Bromacetat in einem aprotischen Lösungsmittel,
beispielsweise Tetrahydrofuran. Die Behandlung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von 5° bis 30° C.
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakodynamische
Eigenschaften. Insbesondere besitzen die Verbindungen eine entzündungshemmende Wirkung, wie dies beispielsweise
den Resultaten des bekannten Carrageenanödem-Test bei der Ratte zu entnehmen ist. Die Verbindungen der 'Formel I
können deshalb als entzündungshemmende· Mittel verwendet we rden.
Die geeignete tägliche Dosis beträgt von 70-15 00 mg, die zweckmässigerweise in kleineren Dosen von 17,5-750 mg
2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen
und gegebenenfalls zusammen mit anderen Zusätzen in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Die Verbindungen können sowohl in Form der freien Basen als auch in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen
verabreicht werden, wobei die Salze den gleichen Grad an Wirkung besitzen wie die freien Basen.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Ia, die sich vorzugsweise in transisomerer
Form befinden, und worin Y den Rest der Formel II bedeutet. Die bevorzugte Verbindung ist das 2-(p-Biphenylyl)
2-penten-4-ol.
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Zu einer Lösung von 10 g 2-(p-Biphenylyl)-3,4-pentadien-2-öl
in 200 ml wasserfreiem Methanol fügt man 3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure (12N) zu. Das erhaltene Gemisch
wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur und danach während 2 Stunden im Eisbad gerührt. Der gebildete Niederschlag
wird abfiltriert und aus Pentan umkristallisiert. Das erhaltene 2-(p-Biphenylyl)-2-penten-4-on vom Smp.
130-133° C befindet sich hauptsächlich in Trans-Form. Das im obigen Verfahren als Nebenprodukt erhaltene 2-(p-Biphenylyl)-4-chlor-2,4-pentadien
verbleibt in der Mutterlauge.
Zu einer Lösung von 1,6 g 2-(p-Biphenylyl)-2-penten-4-on
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei 0° C tropfenweise 10 ml einer Lösung von 25 Gew. % Natriumaluminiumdiäthyldihydrid
in Toluol. Das Gemisch wird während 20 Minuten auf 00C gehalten und danach auf Eis
geschüttet. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung verdampft. Hierbei erhält man
das 2-(p-Biphenylyl)-2-penten-4-ol vom Smp. 137-138° C, insbesondere in Trans-Form.
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Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
und entsprechender Ausgan<Tsverbli*dungeri in ungefähr äquivalenten
Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen, die sich insbesondere in Trans-Form befinden:
2-(p-tert.-Butylphenyl)~2-penten-4-ol,
2-(p-Bromphenyl)-2-penten-4-ol,
2-(p-Cyclohexyl-m-chlorphenyl)-2-penten-4-ol/
2-(p-Isobutylphenyl)-2~penten-4-ol,
4-(p-Biphenylyl)-3-hepten-2-ol/
2-(p-1'-Cyclohexenylphenyl)~2-penten-4-ol,
2-(p-Morpholinophenyl)-2-penten-4-ol, Hydrochlorid,
2-[p-(N-Methylpiperazinyl)phenyl]-2-penten-4-ol, Hydrochlorid
und
2-[p-(3-Pyrroli- nyl)phenyl]-2-penten-4-ol, Hydrochlorid.
2-[p-(3-Pyrroli- nyl)phenyl]-2-penten-4-ol, Hydrochlorid.
Ein Gemisch von 0,675 g 2-(p-Biphenylyl)-2-penten-4-ol und
0,5 g eines Palladium-Kohle-Katalysators, enthaltend 10 %
Palladium, in 175 ml Aethanol wird in einem Druckgefäss in Wasserstoffatmosphäre von ca. 1 Atm. Druck hydriert. Nach
Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator entfernt und die Lösung eingedampft. Hierbei erhält man ein farbloses
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- 21 " 600-6580
OeI, das beim Stehen fest wird. Das so erhaltene 4-(p-Biphenylyl)-pentan-2-ol
besitzt einen Smp. von 53° C.
Unter Verwendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und entsprechender AusgangsVerbindungen in ungefähr
äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
4- (p-t"-Butylphenyl)-pentan-2-ol,
4-(p-Bromphenyl)-pentan-2-ol,
4-(P-Cyclohexyl-m-chlor-phenyl)-pentan-2-ol,
4-(p-Isobuty!phenyl)~pentan-2-ol,
4-(p-Biphenylyl)-heptan~2-olf
4-[p-(l'-Cyclohexenyl)phenyl]-pentan-2-ol/
4-(p-Morpholinophenyl)~pentan-2-ol/ Hydrochlorid,
4-[p-(N-Methylpiperazinyl)phenyl]-pentan-2-ol, Hydrochlorid,
4- [p- (3-Pyrroli -nyl) phenyl]-pentan-2-ol, Hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 0,9 g 2-(p-BiphenyIyI)-2-penten-4-ol
in 75 ml trockenem Pyridin fügt man 10 ml Essigsäureanhydrid zu. Danach lässt man das Gemisch während 18 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird d,as Gemisch auf
Eis geschüttet und der gebildete Niederschlag abfiltriert.
Nach Umkristallisieren des Filterrückstandea aus Pentan erhält man das 4-Acetoxy-2-(p-biphenyIyI)-2-penten vom Snip.·
62-6 4° C, insbesondere in Trans-Form.
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- 22 - 600-6580
Unter Verwendung des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten
Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
4-Acetoxy-2-(p-Bromphenyl)-2-penten, insbesondere in Trans-Form,
4-Acetoxy-2-(p-Isobutylphenyl)-pentan und
4-Acetoxy-2-(p-cyclohexy1-m-chlorpheny1)-2-penten t insbesondere
in Trans-Form.
6,45 g aktiviertes Zink (20 mesh) werden in einen Kolben eingetragen, der mit einem Scheidetrichter und einem
Magnetrührer versehen ist. Danach wird der Kolben mit
Stickstoff durchspült und auf einem Wasserbad auf eine Temperatur von 25° C eingestellt. Danach werden eine Lösung
von 19 j6 g 4-Acetylbiphenyl in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran
sowie 75 ml Trimethylborat (destilliert über Calciumhydrid/eingetragen
und das Gemisch gerührt. Anschliessend v/erden 11,1 ml frisch destilliertes Aethylbromacetat in
einer Zugabe eingetragen und das Gemisch während 12 Stunden bei 25° C gerührt. Ein Gemisch von 25 ml konzentrierter
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- 23 - 600-6580
Ammowiumhydroxid-Lösung und 75 ml Glyzerin werden zügegeben,
die wässerige Phase abgetrennt und 3 mal mit jeweils 25· ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und der Diiithyläther am Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und die bei 171-172° C/0,125 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt.
Nach Umkristallisation aus P^l:roläther erhält man den
3-(4~Biphenylyl)-2-butensäureäthylester iηsbesordere in
Trans-Form.
b) 3- (4-Bip^enyJ.vl)^2-butensäure
Der nach dem Verfahren der Stufe a) erhaltene 3- (4-Biphenylyl)-2-butensäureäthylescer
wird mit 6 g 85 %igem Kaliumhydroxid in 100 ml wässerigem Aethanol vermischt und das
erhaltene G2misch während 30 Minuten am Dampfbad, erhitzt.
Danach wird das Gemisch abgekühlt, auf Eis geschüttet und 3 mal mit je 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässerigen
Phasen werden über Celit filtriert und das Filtrat mit 2N
Chlorwasserstoff säure auf pH 4 gestellt u/id danach abgekühlt.
Der gebiluete Niederschlag wird abfiltriert,«it Aether gewaschen, durch Absengen luftgetrocknet und unter Hochvakuum
bei 50° C getrocknet. Hierbei erhält man die 3-(4-Biphenylyl)-2-butensäure,
insbesonder in Trans-Form.
Die rohe nach dem Verfahren des Abschnittes b) erhaltene 3-(4-Biphenylyl)-2-butensäure wird in 200 ml trockenem
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- 24 - 600-6580
Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 4 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird danach in Stickstoffatmosphäre
während 3 Stunden zum Sieden erhitzt und danach das Lösungsmittel und der Ueberschuss von Thionylchlorid
abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in einem Mikro-Destillationsapparat rasch destilliert, wobei die
bei 145-153° C (0,075 mm Hg) übergehende Fraktion gesammelt wird. Diese Fraktion besteht aus 3-(4-Biphenylyl)-2-butensäurechlorid,
insbesondere in Trans-Form.
(i) Zu 5,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Diäthyläther fügt man tropfenweise t-Butanol zu, bis die Wasserstoffentwicklung
beendet ist. Der Aether und das t-Butanol werden danach im Vakuum entfernt, und der verbleibende
Rückstand in 300 ml wasserfreiem Diglym gelöst. Hierbei erhält man das Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid-Reagens.
(ii) Das im Verfahren des Abschnittes c) erhaltene 3-(4-Biphenylyl)-2-butensäurechlorid
wird in 200 ml wasserfreiem Diglym gelöst und die Lösung im Trockeneis-Acetonbad auf
-78° C abgekühlt. Das Lithium-tri-t-butoxy-aluminiurnhydrid-Reagens
wird in der gleichen Weise abgekühlt und danach tropfenweise während 30 Minuten der Lösung
zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann während 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf
Raumtemperatur ansteigt. Das Gemisch wird dann zu 1000 g Eis zugesetzt und der gebildete Niederschlag auf einem
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- 25 - 600-6580
Filter gesammelt und 4 mal jnit jeweils 200 ml 95 %igem
Aethanol extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden im
Vakuum verdampft und das zurückbleibende OeI in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei man ein OeI erhält, das beim Stehenlassen fest wird. Der so erhaltene
3-(4-BiphenyIyI)-2-buten-aldehyd befindet sich
insbesondere in Trans-Form.
In einem 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Quecksilber abgedichteten Rührer, einem Rückflusskühler, der mit einem
Calciumchloridrohr geschützt ist, einem Scheidetrichter,
einem Stickstoff-Einleitrohr und einem Thermometer versehen ist, gibt man 0,1 Mol Methylmagnesiumbromid in 150 ml
wasserfreien Diäthyläther. Das Gemisch wird im Eiswasser auf eine Temperatur unter 10° C abgekühlt. Danach werden 20 g
des im Abschnitt d) erhaltenen rohen 3-(4-BiphenyIyI)-2-butenaldehyd
der in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst ist, mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur
10° C nicht übersteigt. Während der Zugabe, die ca. 30 Minuten dauert, wird ein schwacher Stickstoff-Strom durch
das Gefäss geleitet. Die Lösung wird dann während 30 Minuten gerührt. Danach werden 75 ml einer gesättigten wässerigen
Ammoniumchlorid-Lösung (die gegen Lacmus mit konzentrierter
Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert wurde) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei 5-10° C
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gehalten wird. Diese Zugabe dauert ca. 20 Minuten. Danach wird die Aetherschicht abdekantiert, und der zurückbleibende
Niederschlag 2 mal mit je 30 ml absolutem Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden zu der abdekantierten
Aetherschicht zugesetzt und die vereinigten Lösungen über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Danach wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zurückbleibende OeI im Eisbad gekühlt, wobei man ein Rohprodukt erhält,
das aus Diäthyläther umkristallisiert wird. Das so erhaltene 2-(p-Biphenylyl)-2-penten-4-ol schmilzt bei 137-138° C
und befindet sich insbesondere in Trans-Form.
Unter Verwendung des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten
Anteilen gelangt man zu den im Beispiel 2 angegebenen Verbindungen.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Phenyl-alkenole und
-alkanole der Formel I,
C - CH - CH - CH
worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, und R_
für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen,
und entweder R_ und R3 jeweils Wasserstoff, oder
R_ und R zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen,
an die sie gebunden sind, bedeuten, R. für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen
oder eine Acetoacetylgruppe steht, und Y entweder Brom, Jod, Isobutyl, tert. Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder
eine Gruppe der Formel II
*5
worin R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
Brom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder eine Gruppe der Formel H
-N III
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6Cr-6580
bedeutet, worin entweder R und R gleich oder verschieden
sind und jeweils für .eine Alicylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
stehen, oder Rfi und R_ zusammen den Rest
-(CH ) -', worin η für 4 oder 5 steht, den Rest -CH-CH-O-
Ju Ti.
4u
/*
C^2-CH2-, den Rest -CH2-CH=CH-CH2- oder den Rest
-CH^-CH0-N(R0)-CH-CH-, worin R0 für Viasserstoff oder .
Z i ο Z i o
eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zu Verbindungen der Formel Ia
R OH Y-V V-C = CH - CH - CH.
Ia
gelangt, worin R, R1 und Y obige Bedeutung besitzen, indem
man die Carbonylgruppe von Verbindungen der Formel IV
H C
- CH.
IV ,
worin R, R1 und Y obige Bedeutung besitzen, in einem
inerten organischen Lösungsmittel .und unter wasserfreien Bedingungen reduziert, oder
b) zu Verbindungen der Formel Ib
OR
-i
H - CH.
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Ib
- 29 - 600-6580
gelangt, worin R, R , R4 und Y obige Bedeutung besitzen,
indem man Verbindungen der Formel Ix
Ix ,
worin R, R, und Y obige Bedeutung besitzen, und entweder
R- eine Gruppe der Formel -OR. bedeutet, worin R4 obige
Bedeutung besitzt und R ' für Wasserstoff steht, oder TL· und R-- zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
Il
sie gebunden sind, eine -C- Gruppe bedeuten, hydriert,
sie gebunden sind, eine -C- Gruppe bedeuten, hydriert,
oder
c) zu Verbindungen der Formel Ic
c) zu Verbindungen der Formel Ic
C-CH-CH-CH
Ic
-y ι ι J
η ρ
R
R
gelangt, worin R, R1, R2, R3 und Y obige Bedeutung besitzen,
und R4 1 für eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoff- ^
atomen oder eine Acetoacetylgruppe steht, indem man Verbindungen der Formel Id
Id r
C - CH -- CH - CH
509809/1220
600-6580
worin R, R-,. R2', R- und Y pbige Bedeutung besitzen,
mit Hilfe eines geeigneten Acyliej-ungsmittels acyliert
oder
d) zu Verbindungen der Formel Ia gelangt, indem ir:.n Verbindungen
der Formel VI,
VI
worin R, R1 und Y obige Bedeutung beistzen, mit
Verbindungen der Formel VII
CH3M . VII ,
worin M ein Alkalimetall oder einen Rest -MgBr oder
-MgJ bedeutet, in einem aprotischen Medium, das für die Reaktion nicht nachteilig ist, und unter wasser-••-freien
Bedingungen umsetzt, und das Reaktionsprodukt anschlleBend hydrolysiert.
C = CH - C - H
509809/1220 __ ORIGINAL INSPECTED
- 31 - 60<"·-6500
2V39294
2., Neue Phenyl-alkenole und -alkanole der Formel I
OR.
I 4
I 4
C - CH - CH - CH. I
R3
worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, und R
für eine Alkylgruppe mit 1-3 kohlenstoffatomen stehen,
und ehtweder R_ und R_ jeweils Wasserstoff, oder
und R_ zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen,
an die sie gebunden sind, bedeuten, R. für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen
oder eine Acetoacetylgruppe steht, und Y entweder Brom, Jod, Isobutyl, tert. Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder
eine Gruppe der Formel II
worin R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder".
Brom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
steht, oder eine Gruppe der Formel
-N III
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- 32 - 600-6580
bedeutet, worin entweder R^ «mä R^ g^aich oder verschie-
6 7
den sind und jeweils für eine AlKylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatcir.en
stehen, oder R,. und J-; zusammen den Rest
-(CH ) -, v;orin η für 4 oder 5 steht, den Rest -CH„-CK -O-
£ Ti
.
£*
tL
CH2-CH-, den Rest -CH2-CV=CH-CH - oder den Rest
-CiL-CH0-N(R0)-CHn-CH0-, worin R0 für Wasserstoff odor
eine Alkylgrapps mit 1-3 Kohlerictoffatümen steht, bedeute
b.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
COPY 509809/1220
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