AT337681B

AT337681B - Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren und deren derivaten

Info

Publication number: AT337681B
Application number: AT324275A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-08-24
Filing date: 1975-04-28
Publication date: 1977-07-11
Also published as: ATA324275A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzocyeloalkencarbonsäuren und deren Derivaten der Formel
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Rwünscht, eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Carbonsäure oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt direkt, z. B. mit Hydrazin vorteilhafterweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, in Anwesenheit einer Base, wie Kalium oder Natriumhydroxyd, nach derMe1hode von Wolff-Kishner. Nach einer ändern Variante wird die Carbonylgruppe mit amalgamiertem Zink und Salzsäure in Wasser, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Kohlenwasserstoffes, wie Toluol, nach der Methode von Clemmensen reduziert.

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einer Säure, wie einer Lewis-Säure, z. B. Bortrifluorid oder einer Protonensäure, wie Salzsäure, ferner in Anwesenheit einer Base, z.

B. eines, von dem für die Umsetzung benutzten Alkohol abgeleiteten Alkali- alkoholates, umgeestert werden.

Die Umesterung erfolgt bevorzugt in einem Lösungsmittel, z. B. im Überschuss des für die Umesterung benutzten Alkohols. Es können auch Umwandlungen innerhalb des Alkoholrestes der veresterten Carboxygruppe durchgeführt werden, so können z. B. in einem Glycerinmonoester die freien Hydroxygruppenfunktionell umgewandelt, z. B. mit einem Niederalkanon acetalisiert oder ketalisiert, oder in einem Glycerinmonoester, dessen freie Hydroxygruppen acetalisiert oder ketalisiert sind, diese hydrolytisch gespalten werden.

Eine amidierte Carboxygruppe kann über die entsprechende verätherte, z. B. am Sauerstoff niederalkylierte Hydroxyformimidoylgruppe in eine veresterte Carboxygruppe übergeführt werden.

Eine verätherte Hydroxyformimidoylgruppe kann man erhalten, wenn man eine Carbamoylgruppe mit einem Sauerstoff-Alkylierungsmittel, z. B. mit einem Oxoniumsalz, wie Triniederalkyloxoniumsalz, beispielsweise mit Triäthyloxonium-fluoroborat, in einem Lösungsmittel, wie einer ätherartigen Flüssigkeit, z. B. Diäthyläther, behandelt. Diese Gruppe liefert bei der vorsichtigen Hydrolyse, z. B. in Wasser, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, z. B. eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, die veresterte Carboxygruppe.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon-oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Erhaltene freie Verbindungen mit basischer Gruppe können mit Säuren, insbesondere den genannten pharmazeutisch annehmbaren Säuren in üblicher Weise in Additionssalze übergeführt werden und aus diesen in üblicher Weise durch Behandeln mit einer stärkeren Base wieder freigesetzt werden.

Diese oder andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweck- mässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemisehe (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z. B. Brucin, Strychnin, Morphin oder a-Phenyläthylamin oder deren quaternäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen derbeidenAntipoden.

Es ist aber auch möglich, reine Isomeren, Racemate oder optisch Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ausgeht.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Bei Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.

B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Kalziumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten

oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüch- tigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können
Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Do- seneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mi- schung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natrium- metabisulfit (Na S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigne- ten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes despolyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis
5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenen- falls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch an- nehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel (I) fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen be- reitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :
1000 g Wirkstoff, z. B. 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magne- siumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je
200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : a) Zu einer Lösung von 102 g p- (Cyolohepten-l-yl)-acetophonon in 11 Äthanol gibt man 10 g 10% ige Palladiumkohlo und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

Das im Eindampfungsrückstand enthaltene p-Cycloheptylacetophenon wird roh weiterverarbeitet. b) 177 g des rohen p-Cycloheptyl-acetophenons werden unter Rühren bei 0 in 320 mlkonzentrierter Schwefelsäure gelöst und dann bei 00 tropfenweise mit einer Lösung von 90 ml 65%iger Salpetersäure in 213 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt (Zugabedauer : 3 h). Anschliessendwirdwährend l h bei 0 bis 50 weitergerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 5 kg Eis und extrahiert 3mal mit je 11 Essigsäureäthylester. Die organischen Phasen werden unter Eiskühlung sukzessive mit 2%iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Das im Eindampfrückstand verbliebene rohe 3-Nitro-4-cycloheptyl-acetophenon wird sofort roh weiterverarbeitet. c) Zu einer Lösung von 160 g des rohen 3-Nitro-4-cycloheptyl-acetophenons in 21 Äthanol gibt man 16 g Rupe-Nickel und hydriert bei 25 unter Normaldruck bis zur Aufnahme von 3 Äquivalenten Wasser- stoff. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das im Rückstand verbliebene dickflüssige schwarze Öl wird 3mal mit je 500 ml Äther-Petroläther (l : l) extrahiert. Die Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das im Eindampfrückstand verbliebene gelbrote Öl enthält das 3-Amino-4-cycloheptyl-acetophenon und wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet. d) Zu einer Lösung von 11 g des rohen 3-Amino-4-cycloheptyl-acetophenons in 70 ml konzentrierter Salzsäure tropft man unter Rühren bei 00 langsam eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser. Nach beendeter Zugabe lässt man während 30 min bei 00 weiterrühren. Dann tropft man die Reaktionslösungunter Rühren bei 0 bis 50 zu einer Lösung von 7 g frisch hergestelltem Kupfer (I) chlorid in 30 ml konzentrierter Salzsäure. Nach beendeter Zugabe wird während 1 h bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 40 bis 500 weitergerührt. Die Reaktionsmischung extrahiert man nun dreimal mit je 200 mlÄther.

Die organischen Phasen werden sukzessive mit Wasser, 2N Natronlauge und wieder Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei etwa 130 /0, 05 Torr siedenden Fraktion das rohe 3-Chlor-4-cycloheptyl-acetophenon. e) Zu einer Lösung von 38 g Natriumhydroxyd in 160 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 0 langsam

14, 5 ml Brom, dann bei 30 bis 400 eine Lösung von 12, 5 g 3-Chlor-4-cycloheptyl-acetophenon in 150 ml Dioxan und lässt überNacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man unter Kühlen portionenweise 30 g Natriumbisulfit zu der Reaktionslösung und dampft diese im Vakuum auf ein Volumen von etwa 150 ml ein.

Nun verdünnt man die Reaktionslösung mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml, stellt mit konzentrierter Salzsäure unter gutem Kühlen sauer und filtriert die rohe 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzoesäure ab. Dieses Rohmaterial wird in viel Chloroform gelöst. Dann wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Petroläther die 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzoesäure, Fp. 117 bis 1200. f) Eine Lösung von 11, 7 g der 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzoesäure in 100 ml Chloroform und 10 ml Thionylchlorid wird während 4 h unter Wasserausschluss unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein.

Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe ölige 3-Chloro-4-cycloheptyl-benzoyl- chlorid wird in 100 ml Benzol gelöst. In diese Lösung leitet man unter Rühren während 11/2 h trockenes Ammoniakgas ein. Nun wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol-Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzamid ; Fp. 152 bis 1550. g) Eine Lösung vom 7, 3 g 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzamid in 50 ml Phosphoroxychlorid wird während 12 h unter Wasserausschluss am Rückfluss gekocht. Dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Den Eindampfrückstand versetzt man mit 200 ml Eiswasser, stellt mit gesättigter Soda- lösungalkalisch und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid.

Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzonitril wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet. h) In eine Suspension von 8, 5 g Zinn (II) chlorid (wasserfrei) in 60 ml absolutem Äther leitet man unter Rühren und Wasserausschluss so lange wasserfreies Salzsäuregas ein, bis sich 2 klare Phasen bilden. Zu dieser Mischung fügt man 6, 7 g 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzoesäurenitril, leitet unter Rühren während weiteren 2 h trockenes Salzsäuregas ein und lässt anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehen.

Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfrückstand mit 150 ml Wasser und kocht während 1 h unter Rückfluss. Man lässt nun auf Raumtemperatur abkühlen und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand destilliert man im Hochvakuum. Die bei 120 bis 1220/0, 07 Torr siedende Fraktion enthält den 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzaldehyd. i) Eine Lösung von 26, 7 g 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzaldehyd, 1 g Benzoesäure, 1 ml Piperidin und 26 g Malonsäurediäthylester in 200 ml Benzol wird während 5 h in einem Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht.

Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und wäscht die Reaktionslösung sukzessive mit 150 ml IN Salzsäure und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird neutralgewa-
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04 mmbenzyliden)-malonsäure-dläthylester. j) Zu einer Lösung von 34, 1 g des &alpha;,&alpha;-(3-Chlor-4-cycloheptyl-benzyliden)-malonsäure-diäthylesters in 300 ml absolutem Äthanol gibt man bei 55 eine Lösung von 6, 25 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser und lässt während 2 h bei 550 rühren. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, filtriert vom entstandenen Niederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2N Salzsäure neutral und dampft am Vakuum zur Trockne ein.

Der Eindampfrückstand wird zwischen 400 ml Äther und eiskalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Natriumbicarbonatlösung abgetrennt und zweimal mit je 400 ml Äther ausgezogen. Die organischen Phasen wäscht man neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum im Vakuum zur Trockne ein. Der im Eindampfrückstand verbliebene rohe 3- (3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-3-cyan-propionsäure-äthylesterwird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet. k) Eine Lösung von 19 g des rohen 3- (3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-3-cyan-propionsäure-äthylesters in 150 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Eisessig wird während 15 h unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml ein und gibt zum Rückstand 400 ml Wasser und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 400 ml Äther.

Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über
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; Fp. 1501) Eine Lösung von 14, 0 g der 2- (3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-bernsteinsäure und 12 ml Thionylchlorid in 120 ml absolutem Toluol wird während 2 h unter Wasserausschluss unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand, das rohe 2- (3-Chlor-4-cycloheptyl-phe- nyl)-bernsteinsäure-anhydrid, wird zu einer gerührten Suspension von 26 g gepulvertem Aluminiumchlorid in 200 ml absolutem Schwefelkohlenstoff unter Wasserausschluss bei 15 bis 200 portionenweise zugegeben.

Nach beendeter Zugabe lässt man während 1 h bei 20 undwährendlh bei 35 weiterrühren. Dann lässt man innerhalb 1 1/2 h auf Raumtemperatur abkühlen, gibt die Reaktionsmischung zu 50 ml konzentrierter Salz-

säure in 500 g Eis und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 200 ml Äther.

Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur
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Aus5-cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbonsäure ; Fp. 157 bis 1600. m) Zu einer Lösung von 12, 0 g der 3-Oxo-5-cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbonsäure in Dioxan, 150 ml ge- sättigter Natriumbicarbonatlösung und 300 ml Wasser gibt man unter Rühren bei 100 portionenweise 1, 52 g
Natriumborhydrid und lässt während 6 h bei Raumtemperatur stehen. Dann wird in 150 ml Eisessig mit 5 g
Palladiumkohle (5%ig) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasser- stoff hydriert. Dannfiltriertmanvom Katalysator ab und dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther-Petroläther.

Die so erhaltene 5-Cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbonsäure schmilzt bei 138 bis 1400.

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 200 g Cycloheptylbenzol in 600 ml absolutem Methylenchlorid tropft man in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei -100200 ml Titantetrachlorid und anschliessend bei & 132, 5 g Dichlormethyläther. Anschliessend wird während 30 min bei 100 weitergerührt. Dann giesst man die
Reaktionsmischung auf 3 kg Eis und extrahiert mit zweimal 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

De- stillationdes Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei 120 bis 130 /0, 8 Torr siedenden Frak- tion den 4-Cycloheptyl-benzaldehyd.
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Piperidin und 284, 5 g Malonsäurediäthylester der &alpha;,&alpha;-(4-Cycloheptyl-benzyliden)-malonsäure-diäthylester erhalten werden ;

Kp. zirka 2000/0, 5 Torr ;
Analog Beispiel lj) kann ausgehend von 120 g &alpha;,&alpha;-(4-Cycloheptyl-benzyliden)-malonsäure-diäthylester und 24 g Kaliumcyanid der 3- (4-Cycloheptyl-phenyl)-3-cyan-propionsäure-äthylester erhalten werden, der roh weiterverarbeitet werden kann ;
AnalogBeispiel 1k) kann ausgehend von 200 g 3-(4-Cycloheptylphenyl)-3-cyan-propionsäure-äthylester, 750ml konzentrierter Salzsäure und 750ml Eisessig die 2-(4-Cycloheptyl-phenyl)- bernsteinsäure erhalten werden ; Fp. 156 bis 1570 ; AnalogBeispiel 11) kann ausgehend von 139, 3 g 2-(4-Cycloheptyl-phenyl)-bernsteinsäure und 100 ml Thionylchlorid das 2-(4-Cycloheptyl-phenyl)-bernsteinsäureanhydrid erhalten werden ;

Fp. 1410 (aus Methylenchlorid-Hexan) ; 57 g dieses Anhydrids kann mit 70 g gepulvertem Aluminiumchlorid in 350 ml absolutem Nitrobenzol in die 3-Oxo-5-cycloheptyl-1-indancarbonsäure übergeführt werden ; Fp. 102 bis 1040.

Daraus kann die 5-Cycloheptyl-1-indancarbonsäure wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 38 g der 3-Oxo-5-cycloheptyl-1-indancarbonsäure wird in 400 ml Eisessig mit 12 g Palladium-Kohle (5%ig) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus Hexan kristallisiert in der Kälte die 5-Chcloheptyl-1-indancarbonsäure vom Fp. 116 bis 1170.
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eispiel 3 : Zu einer Losung von 21 g 5-Cyclohexyl-6-chlor-l-indancarbonsäure in 300 ml absolutemschluss unter Rückfluss. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml ein und verteilt zwischen Äther (zweimal 200 ml) und Eiswasser (zweimal 200 ml).

Die organischen Phasen werden sukzessive mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand destilliert man im Hochvakuum. Die bei 1570/0, 2 Torr siedende Fraktion enthält den 5-Cyclohexyl-6-chlor-1-indancarbonsäure-methylester.

Analog können hergestellt werden : aus 21 g5-Chlor-6-cyclohexyl-1-indancarbonsäure, 300 ml absolutem Methanol und 300 ml konzentrierter Schwefelsäure der 5-Chlor-6-cyclohexyl-1-indancarbonsäure-methylester; aus 16, 3 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbonsäure, 250 ml absolutem Methanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure der 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure-methylester, der roh weiterverwendet werden kann ;

Kp. 1700/0, 1 Torr ; aus 16, 3 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure, 250 ml absolutem Propanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure der 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäurepropylester ; aus 16 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure, 150 ml absolutem Butanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure der 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäurebutylester, Kp. zirka 170 bis 1800/0, 1 Torr ; aus 60 g 5-Cycloheptyl-l-indancarbonsäure, 1000 ml absolutem Methanol und 10ml konzentrierter Schwefelsäure der 5-Cycloheptyl-1-indancarbonsäuremethylester, Kp. 1650/0, 04 Torr ;

aus 15 g 5-Cyclohexyl-1-benzocyclobutencarbonsäure, 150 ml absolutem Methanol und 1, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure der bei zirka 1500/0, 07 Torr siedende 5-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsäure- methylester ; aus 15 g 4-Cyclohexyl-1-benzocyclobutencarbonsäure, 150 ml absolutem Methanol und 1, 5 ml konzen-

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4 : Zu! wird während 2 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Vom gebildeten Niederschlag wird abfiltriert und das
Filtrat zwischen dreimal 200ml Eiswasser und zweimal 200ml Äther verteilt. Die organischen Phasen wer- den nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und im Vakuum eingedampft.

Den Eindampfrückstand filtriert man durch eine kurze Säule mit Kie- selgel (10-facheMenge) mit Äther als Eluationsmittel. Das so erhaltene rohe ölige Produkt wird in möglichst wenig Äthanol gelöst, mit alkoholischer Salzsäurelösung auf ppj 3 gestellt und zur Trockne eingedampft. Mit Äther kristallisiert nach einiger Zeit das 5-CycIoheptyl-6-chlor-indan-l-carbonsäure-2-pyridyl-methyl- ester-hydrochlorid ; Fp. 58 bis 610.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 5 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-indan-l-carbonsäure in 100 ml absolutem Benzol und 30 ml
Thionylchlorid wird während 3 h unter Wasserausschluss unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Va- kuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrückstand verbliebene rohe 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indan-carbon- säurechlorid wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 5 : Analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Methode erhält man ausgehend von 5 g
5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäurechlorid und 40 g 4-Pyridylmethanol das 5-Cycloheptyl-6-chlor-1- indancarbonsäure-4-pyridylmethylester-hydrochlorid; Fp. 158 bis 1620 (aus Äthanol-Benzol).

Beispiel 6 : In eine Lösung von 9 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäurechlorid in 150 ml ab- solutemBenzol leitet man bei 200 unter Kühlen und Rühren während 30 min einen kräftigen Strom von Ammo- niakgas ein. Das ausgefallene rohe Amid wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Durch zweimaliges Kristallisieren aus Äthanol erhält man das reine 5-Cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbon- säureamid ; Fp. 170 bis 171 .

Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 3, 2 g N- Methyl-piperazin und 3, 8 g Triäthylamin in 150 ml absolu- tem Benzol tropft man bei 150 langsam unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre eine Lösung von 9 g
5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäurechlorid in 80 ml absolutem Benzol. Nach beendeterZugabewird während 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Man extrahiert die Reaktionslösung mit zweimal 200 ml Wasser und 200 ml 2N Natronlauge. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Eindampfrückstand löst man in 150 ml absolutem Äthanol und einem Äquivalent äthanolischer Salzsäure.

Aus der kalten Lösung kristallisiert das 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure-4-methylpiperazid-hydrochlorid; Fp. 246 bis 250 .

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzocycloalkencarbonsäuren der Formel EMI8.2 worin eine der Gruppen R, und Rg Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, eine gegebenenfalls acylierte Hydroxy- oder Aminogruppe, Trifluormethyl-oder Nitro und die andere einen gesättigten cycloaliphatischen Rest, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R2 Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, n 1 ist, Estern, Säurehalogeniden und Amiden dieser Carbonsäuren, sowie von Salzen dieser Benzocycloalkencarbonsäureverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Carbonsäure der Formel EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> worin R, R und n die oben angegebene Bedeutung haben,

oder in einem Ester oder Amid einer Carbonsäu- re der Formel (tri), die Carbonylgruppe in einer Stufe zur Methylengruppe reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Säure, gegebenenfalls über ihr Halogenid, verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Ester oder ein erhaltenes Amid hydrolysiert oder in einen andern Ester überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Carbonsäure oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isome- ren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (n) die Carbonylgruppe mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Niederalkyl- oder Pyridylmethylestern von Benzo- cycloalkencarbonsäuren der Formel EMI9.1 worin E, E und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R einen Niederalkyl- oder den Pyridylmethylrestbedeuter, dadurchgekennzeichnet,dassmaneinenachAnspruch1erhalteneCarbonsäure der Formel EMI9.2 gegebenenfalls über deren Halogenid, mit einem niederen Alkanol oder mit einem Pyridylmethanol umsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indan- EMI9.3 oder das Amid davon einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 5-Chlor-6-cyclohexyl-1-indan-carbonsäure oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Oxo-5-chlor-6-cyclohexyl-1indancarbonsäure einsetzt.