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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, 3-substituierten Tetrahydro- - pyrrolo [1, 2-a] pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formeln
EMI1.1
und
EMI1.2
EMI1.3
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass ein 2-Amino-pyrrolin-Derivat der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R wie oben definiert ist, mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel
EMI2.2
EMI2.3
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Fällen kann man in umgekehrter Reihenfolge vorgehen.
Man erhält ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation. Das erhaltene Gemisch kann erwünschtenfalls auf Grund der verschiedenen Löslichkeit, Basizität oder des unterschiedlichen chromatographschen Verhaltens der Verbindungen der Formeln (I) und (II) getrennt werden.
Zweckmässig werden die Verbindungen der Formeln (I) und (II) durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt.
Die Estergruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II)-worin R und
R2 wie oben angegeben sind, kann in an sich bekannter Weise in eine Carboxyl-, Carboxamidoder Carbohydrazidgruppe übergeführt werden.
Die Carboxylgruppe erhält man somit durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen
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gen oder alkoholischen Ammoniaklösung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbohydrazid ergibt.
Eine gegebene Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II), worin Rl für Carboxamid steht und Rund R2 wie oben definiert sind, kann mit einem Wasser entziehenden Mittel (z. B.
Phosphorylchlorid) behandelt werden und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
eine Carboxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) kann in an sich bekannter Weise in eine für R 1 ein niederes Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) übergeführt werden (R und R2 sind wie oben definiert). Die Veresterung kann durch die Verwendung von Diazoalkanen, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder eines Alkohol-Chlorwasserstoff-Gemisches vorgenommen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (II)-worinR,RundR wie oben definiert sind - können gewünschtenfalls mit Säuren umgesetzt werden und man erhält Säureadditionssalze oder durch Umsetzung mit Quaternisierungsmitteln quaternäre Salze.
Diese Base kann aus erhaltenen Salzen freigesetzt werden und gewünschtenfalls können die Salze in andere Salze übergeführt werden. Bevorzugt werden Hydrochloride, Hydrobromide, Perchlorate, Acetate, Salicylate sowie quaternäre Salze mit Alkylhalogeniden, z. B. Methyljodid, mit Dialkylsulfaten, z. B. Dimethylsulfat, mit p-Toluolsulfonat oder mit Benzolsulfonat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind handelsübliche Verbindungen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können einfach aus in 5-Stellung gegebenenfalls
EMI3.3
Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) sind in erster Linie Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, aber einige Vertreter der Verbindungen können selbst als Arzneimittel verwendet werden. Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe bei der Herstellung von auf den Kreislauf wirkenden Verbindungen oder können selbst als Wirkstoffe solcher antianginösen pharmazeutischen Präparate eingesetzt werden.
Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industrie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) als Wirkstoffe mit inerten nichttoxischen, festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwendet.
Pharmakologische Testergebnisse
Die antianginöse Wirkung der Verbindungen wurde bei Ratten aus der Hemmung der akuten Coronarinsuffizienz bestimmt, welch letztere durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgerufen wurde. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).
Die untersuchten Verbindungen wurden i. v. in Wasser gelöst, verabreicht.
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<tb>
<tb> i. <SEP> v. <SEP> protektive <SEP> Wirkung <SEP> (%) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> bei <SEP> der <SEP> Ratte
<tb> Äthyl-4-oxo-4, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8- <SEP>
<tb> - <SEP> tetrahydro-pyrrolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin-3- <SEP>
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 53, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Äthyl-2-oxo-2, <SEP> 4, <SEP> 6, <SEP> 8- <SEP>
<tb> - <SEP> tetrahydro-pyrrolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin-3-
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 40, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4-Oxo-4, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-tetra- <SEP>
<tb> hydro-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a
<tb> pyrimidin <SEP> -3-carboxylat <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 55, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Papaverin <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 36,
<SEP> 9 <SEP>
<tb>
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Eine Lösung von 50, 5 g 2-Amino-pyrrolin in 600 ml Äthanol wird auf-10 C gekühlt und unter Rühren zu einer Lösung von 127, 8 g Diäthyl-äthoxymethylen-malonat in 200 ml Äthanol tropfenweise binnen 3. h zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 C noch 1 h gerührt und 24 h bei dieser Temperatur stehengelassen. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und das verbleibende gelbe Öl, welches ein zirka 4 : 1-Gemisch von Äthyl-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-
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EMI4.3
<tb>
<tb> pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin-3-carboxylatberechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 69% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 76% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 46% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 57, <SEP> 34% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 61% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 10%. <SEP>
<tb>
Die Benzol-Mutterlauge wird zweimal nacheinander mit 40 ml 5 gew./vol.-%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt und die vereinigte wässerige Phase dreimal mit 40 ml Benzol extrahiert. Die vereinigte und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 400 ml Diäthyläther behandelt.
Das Gemisch lässt man unter Kühlen kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 60 g (48% d. Th.) Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carb-
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 69% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 76% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 46% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 81% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 48%. <SEP>
<tb>
Wenn die Äther-Mutterlauge mit Chlorwasserstoff gesättigt wird, erhält man 22 g (15%
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EMI4.7
<tb>
<tb> Th.) <SEP> Äthyl-4-oxo-4, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-tetrahydro-pyrrolo <SEP> [ <SEP> 1. <SEP> 2-a <SEP> ] <SEP> pyrimidin-3-carboxylat-hydrochlorid,berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 08% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 35% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 45% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 48% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 49, <SEP> 23% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 61% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 36% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 36%. <SEP>
<tb>
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Beispiel 2
Man arbeitet nach Beispiel l, aber statt 2-Amino-pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin eingesetzt und das nach dem Einengen der äthanolischen Lösung erhaltene gelbe Öl, das in einem zirka 2 : l-Verhältnis ein Gemisch von Äthyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat und Äthyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat enthält, wird in Benzol gelöst und die Benzollösung mit einer 5 gew./vol.-%igen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit Benzol extrahiert und weiters mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird bei
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EMI5.2
<tb>
<tb> 3% <SEP> Äthyl-6-methyl-2-oxo-2, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-tetrahydro-pyrro-berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 45% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 35% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 61% <SEP>
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 59,15% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 30% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 54%. <SEP>
<tb>
EMI5.3
eingeengt. Man erhält 66% d.Th. Äthyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin- - 3-carboxylat in Form eines hellgelben, nicht kristallisierenden Öls.
Analyse : CHNOg
EMI5.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> ; <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 45% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 35% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 61% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 20% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 51%.
<tb>
Aus dem obigen Öl wird eine Acetonlösung hergestellt, die mit Chlorwasserstoff gesättigt wird, worauf Äthyl-6-methyl-4-oxo-4, 6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidin-3-carboxylat- - hydrochlorid als weisse Kristalle erhalten werden, die bei 161 bis 163 C schmelzen.
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EMI5.6
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 5,84% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 83% <SEP> Cl <SEP> 13, <SEP> 70% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 65% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 77% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 76% <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 45%. <SEP>
<tb>
Beispiel 3
Eine Lösung von 16, 8 g 2-Amino-pyrrolin in 140 ml Äthanol wird auf -5 C gekühlt und die Lösung wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 33, 8 g Äthyläthoxymethylen- - cyanoacetat in 250 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Raumtemperatur erwärmen, worauf es 1 h lang zum Sieden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf unter 0 C gekühlt, kristallisiert und filtriert. Man erhält 13, 7 g (42, 5% d. Th.) 3-Cyano-4-oxo-4, 6, 7, 8- - tetrahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrimidin, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 119 bis 121 C schmilzt.
Analyse :C8H7N3O
EMI5.7
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 62% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 07% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 49% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 04%. <SEP>
<tb>
Beispiel 4
Man geht vor wie im Beispiel 3, aber statt 2-Amino-pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet und man erhält 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin (Ausbeute von 89% d. Th.), das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 148 C schmilzt.
Analyse : CgHgNgO
EMI5.8
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 18% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 98% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 65% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 04% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 63%. <SEP>
<tb>
Beispiel 5
8, 4 g 2-Amino-pyrrolin werden in 150 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung gibt man ein bis zwei Tropfen Essigsäure und 13, 01 g Äthyl-2-formyl-propionat und das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der
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EMI6.1
Aceton gekocht und unter Kühlen kristallisieren gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Durch Einengen der Acetonlösung erhält man weitere Kristalle. Insgesamt erhält man 6, 7 g (44,6% d.Th.) 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, das bei 242 C schmilzt.
Analyse : CgH N O
EMI6.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 66% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 64% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 85% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 54% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 73%. <SEP>
<tb>
Nach Einengen der Aceton-Mutterlauge erhält man 8, 2 g (54, 6% d. Th.) eines beim Stehen langsam kristallisierenden Öls, das aus 3-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a] pyrimidin besteht und bei 820C schmilzt.
Analyse : CgHNO
EMI6.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 66% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 64% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 50% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 52%. <SEP>
<tb>
Beispiel 6
EMI6.4
(Ausbeute von 36% d. Th.), das nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 150 bis 152 C schmilzt.
Analyse :C9H12N2O
EMI6.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 06% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 54% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 42% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 15%. <SEP>
<tb>
EMI6.6
rimidin in Form eines gelben Öls (Ausbeute 42% d. Th.).
Analyse : CgHN O
EMI6.7
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 06% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 08% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 95%. <SEP>
<tb>
Beispiel 7
8, 4 g 2-Amino-pyrrolin und 19, 2 g Äthyl-2-formylphenylacetat werden in 150 ml Äthanol 5 h gekocht und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 15, 9 g (75% d. Th.) eines Gemisches
EMI6.8
6, 7, 8-tetrahydro-pyrrolo [ 1, 2-a ]Analyse :
C 13 H 12 N 20
EMI6.9
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 57% <SEP> H <SEP> 5,70% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 20% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 48% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 11%. <SEP>
<tb>
EMI6.10
EMI6.11
<tb>
<tb> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-tetrahydro-pyrro-berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 20% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 41% <SEP> H <SEP> 5,62% <SEP> N <SEP> 13,28%.
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
Nach Entfernen des 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a] pyrimidins wird die Säule weiter mit Methanol eluiert und das methanolische Eluat wird eingeengt und man erhält reines 3-Phenyl-2-oxo-2, 6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, das bei 200 bis 202 C schmilzt.
Analyse : CHNO
EMI7.1
<tb>
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 57% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 20% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 81% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 07%. <SEP>
<tb>
Beispiel 9
10, 4 g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidin-3-carboxylat werden in
30 ml 30 gew.-%iger Ammoniumhydroxydlösung gelöst. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach 2 h abfiltriert. Man erhält 8, 7 g (96, 6% d. Th.) 3-Carbamoyl-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-pyrrolo- [1, 2-a pyrimidin, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird und bei 293 C schmilzt.
Analyse : CgHgNO
EMI7.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 62% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 06% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 45% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 47% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 23%. <SEP>
<tb>
EMI7.3
EMI7.4
<tb>
<tb> 2, <SEP> 6, <SEP> 7. <SEP> 8-tetrahydro-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin-3-carboxylatberechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 62% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 06% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 45% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 18% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 27%. <SEP>
<tb>
Beispiel 11
Man geht vor, wie im Beispiel 9 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-6-methyl- -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet und man erhält 3-Carbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a] pyrimidin (Ausbeute von 81% d. Th.), das bei 191 C schmilzt.
Analyse :C9H11N3O2
EMI7.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 95% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 75% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 75% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 03% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 84% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 70%. <SEP>
<tb>
Beispiel 12
EMI7.6
6, 7, 8-te--2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a] pyrimidin (Ausbeute von 76% d. Th.), das bei 223 C schmilzt.
Analyse :C9H11N3O2
EMI7.7
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55. <SEP> 95% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 74% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 75% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 82% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 90% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 76%. <SEP>
<tb>
Beispiel 13
10, 5 g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-carboxylat werden in 50 ml 5 gew./vol.-%iger Natriumhydroxydlösung gelöst und der PH-Wert der Lösung wird nach 2 h durch Zugabe einer 36 gew./vol.-% igen Salzsäurelösung auf 2, 5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 6, 0 g (66, 7% d. Th.) der 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimnidin-3-carbonsäure, die unter Zersetzung bei 146 bis 148 C schmilzt.
Analyse :C8H8N2O3
EMI7.8
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 23% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 48% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 55% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 23% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 51% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 70%. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
6, 7, 8-tetrahydro-schmilzt.
Analyse : C aHaN203
EMI8.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 33% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 48% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 55% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 42% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 55%. <SEP>
<tb>
Beispiel 15
EMI8.3
EMI8.4
<tb>
<tb> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 43% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 71% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 15% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 52%. <SEP>
<tb>
Beispiel 16 Man geht vor, wie im Beispiel 13 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-6-methyl-
EMI8.5
EMI8.6
<tb>
<tb> 2-oxo-2, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-tetrahydro-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a]berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 43% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 40%.
<tb>
Beispiel 17
2, 08 g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-carboxylat werden mit 98 gew.-% igem Hydrazinhydrat vermischt und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1, 5 g (77, 5% d. Th.) 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-carbohydrazid, das bei 180 bis 181 C schmilzt.
Analyse : C H N
EMI8.7
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 48% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 85% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 11% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 91%. <SEP>
<tb>
Beispiel 18
EMI8.8
6, 7, 8-tetrahydro-lo[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid (Ausbeute von 52% d. Th.), das bei 204 bis 206 C schmilzt.
Analyse : C8H10N4O2
EMI8.9
<tb>
<tb> berechnet <SEP> ; <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 48% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 85% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 41% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 15% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 92%. <SEP>
<tb>
Beispiel 19
EMI8.10
6, 7, 8--4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin-3-carbohydrazid (Ausbeute von 53% d. Th.), das bei 136 bis 137 C schmilzt.
Analyse :C9H12N4O2
EMI8.11
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 92% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 81% <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 91% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 90% <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 75%. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Beispiel 20
Man geht nach Beispiel 17 vor, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt und das Reaktionsgemisch wird 2 h stehengelassen und in Äthanol gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt und die ausgeschiedenen
EMI9.1
6, 7, 8-tetrahydro-pyrrolo [ 1, 2-a] pyrimidin-3-carbo-ten.
Analyse :C9H12N4O2
EMI9.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 92% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 81% <SEP> N <SEP> 26. <SEP> 91% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 86% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 27, <SEP> 08%. <SEP>
<tb>
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 2, 08 g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in 5 ml Aceton gibt man 2, 5 ml Methyljodid. Die nach 24 h ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält 2, 51 g (74% d. Th.) 3-Äthoxycarbonyl-1-me- thyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidiniumjodid, das unter Zersetzung bei 212 C schmilzt.
Analyse CHNOgJ
EMI9.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 37, <SEP> 73% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 32% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 00% <SEP> J <SEP> 36, <SEP> 24% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 37, <SEP> 68% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 39% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 95% <SEP> J <SEP> 35, <SEP> 6%. <SEP>
<tb>
Beispiel 22 Man geht vor, wie im Beispiel 21 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-2-oxo-
EMI9.4
EMI9.5
<tb>
<tb> 2, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-tetrahydro-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a]berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 37, <SEP> 73% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 32% <SEP> N <SEP> 8. <SEP> 00% <SEP> J <SEP> 35, <SEP> 24% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 43% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 97% <SEP> J <SEP> 36, <SEP> 28%. <SEP>
<tb>
Beispiel 23 Man geht vor, wie im Beispiel 21 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-6-methyl-
EMI9.6
trahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidiniumjodid (Ausbeute von 44% d. Th.), das unter Zersetzung bei 186 bis 187 C schmilzt.
Analyse : C12H17N2O3J
EMI9.7
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 39. <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 68% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 71% <SEP> J <SEP> 36, <SEP> 03% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 65% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 90% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 72% <SEP> J <SEP> 36, <SEP> 18%. <SEP>
<tb>
Beispiel 24 Man arbeitet nach Beispiel 21, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl-6-methyl-2-oxo-2, 6, 7, 8-
EMI9.8
EMI9.9
<tb>
<tb> tetrahydro-pyrrolo <SEP> [ <SEP> 1, <SEP> 2-a]berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 68% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 71% <SEP> J <SEP> 36, <SEP> 03% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 52% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 80% <SEP> J <SEP> 36, <SEP> 30%. <SEP>
<tb>
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 5, 37 g 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a] pyrimidin in 540 ml n-Butanol werden 3, 78 g Dimethylsulfat gegeben, das Reaktionsgemisch wird 3 h gerührt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton trituriert und
<Desc/Clms Page number 10>
die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Man erhält 3, 7 g (51% d. Th.) hygroskopisches 3-Carbamoyl- -1-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidinium-methylsulfat, das unter Zersetzung bei 190 C schmilzt.
Analyse : CHNO-S
EMI10.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 34% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 7eo <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 50% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 39. <SEP> 44% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 03% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 92% <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 41%. <SEP>
<tb>
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 1, 93 g 3-Carbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in 30 ml Methanol gibt man 1, 26 g Dimethylsulfat und das Reaktionsgemisch wird 1 h gekocht und eingeengt.
Der Rückstand wird aus einem Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2, 7 g (87% d. Th.) stark hygroskopisches 3-Carbamoyl-1, 6-dimethyl- -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidinium-methylsulfat, das bei 110 C schmilzt.
Analyse : CHNgOS
EMI10.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 37% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 16% <SEP> S <SEP> 10,09%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 15% <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 86%. <SEP>
<tb>
EMI10.3
EMI10.4
<tb>
<tb> 3berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 63% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 26% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 28% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 74% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 31% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 21%. <SEP>
<tb>
Die Benzolphase wird zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit Natriumcarbonat auf PH = 8 alkalisiert und dreimal mit je 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Äthyl-4-oxo-4, 6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]yrimidin-3-carboxylat (40, 5 g, 38, 9% d. Th.) wird aus Äther kristallisiert. Fp. : 59 bis 60 C.
Analyse : C10H12N2O3
EMI10.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 63% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 26% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 28% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 78% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 30% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 19%.
<tb>
Beispiel 28
0, 84 g 2-Amino-pyrrolin und 1, 5 g 2-Äthylacetessigester werden in 10 ml Äthanol 5 h gekocht. Die Lösung wird eingeengt. Das verbleibende Öl wird in 15 ml Chloroform gelöst und zweimal mit je 10 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene farblose Öl wird in Aceton gelöst und wasserfreies Salzsäuregas wird zugeführt. Auf Zugabe von Äther scheiden sich weisse Kristalle aus. Man erhält 1, 2 g (56% d.
Th.) 3-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahy-
EMI10.6
EMI10.7
<tb>
<tb> 2-a] <SEP> pyrimidin-hydrochlorid. <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 182OC.berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 94% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 04% <SEP> N <SEP> 13,04% <SEP> Cl <SEP> 16,51%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 18% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 86% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 32%. <SEP>
<tb>
Beispiel 29 1, 96 g 2-Amino-5-methyl-pyrrolin und 3, 84 g Äthyl-2-formyl-phenylacetat werden in 20 ml
<Desc/Clms Page number 11>
Äthanol 5 h gekocht. Das Lösungsmittel wird eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wird nach Beispiel 8 verarbeitet. Man erhält 1, 08 g (24% d. Th.) 3-Phenyl-6-methyl-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahy- dro-pyrrolo [1, ] pyrimidin, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 118 bis 122 C schmilzt.
Analyse : C14H14N20
EMI11.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 74. <SEP> 14% <SEP> H <SEP> 6. <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 35% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 48%. <SEP>
<tb>
Man erhält noch 1, 5 g (33% d. Th.) 3-Phenyl-6-methyl-2-oxo-2, 6, 7, 8-tetrahydro-pyrrolo- [1. 2-a]pyrimidin, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 178 C schmilzt.
Analyse : C14H14N2O
EMI11.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 14% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 35% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 89% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 15% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 33%. <SEP>
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.