AT390064B

AT390064B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten hexahydro-pyrimido-(1,2-a) azepinen und von deren salzen

Info

Publication number: AT390064B
Application number: AT0197086A
Authority: AT
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1986-07-21
Publication date: 1990-03-12
Also published as: ATA197086A

Description

Nr. 390064

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-substituicrten 4-Oxo-hcxahydro-pyrimido[l,2-a]azepinen der allgemeinen Formel

worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl, Carbohydrazido steht und für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß R* nicht für Nitril, niederes Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl steht, wenn R und R^ Wasserstoff bedeuten, sowie von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzcn und quaternären Salzen derselben. ln der Literatur sind nur einige 3-subsliluicrtc Pyrimido[ 1,2-a]azcpinc beschrieben. 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hcxahydro-pyrimido[l,2-a]azcpin wird aus 3-Carbamoyl-4-imino-4,6,7,8,9,10-hcxahydro-pyrimido[l,2-a)azcpin in zweistündiger Reaktion in einer wässerigen Lösung eines pH-Wertes von 10 in einer Ausbeute von 81 % erhalten, welches 4-Imino-Dcrivat nach 48 Stunden und chromatographischer Reinigung in einer Ausbeute von 85 % durch Umsetzung von 7-Äthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin mit Amino-mcthylcn-cyanoacciamid in einer butanolischcn Lösung beim Siedepunkt entsteht (Aust. J. Chem. 2ä, 119, 1975). 3-Äthoxycarbony!-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hcxahydro-pyrimido[1.2-a)azcpin wird auch bei der vorteilhaftesten Verfahrensvariante nur in einer Ausbeute von 50 % - nach einer komplizierten Aufarbeitung aus 7-Mcthoxy-3,4,5,6-tctrahydro-2H-azcpin und Diäthyl-äthoxy-mclhvlcn-malonat in Gegenwart von Ammoniumacctal · erhalten (HU-PS 167.676, JP-PS 7 334 897 und AT-PS 318.627). 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hcxahydro-azcpino[ 1,2-a]-pyrimidin wird in Gegenwart von Natriumäthylal aus 7-Amino-3,4,5,6-tctrahydro-2H-azcpin und Älhyl-äthoxy-mcthylcn-cyanoacctat in einer Ausbeute von 16 % hcrgcstellt (HU-PS 167.676, JP-PS 7 334 897 und AT-PS 318.627).

Das erfmdungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 7-Amino-3,4,5,6-teirahydro-2H-azcpin-derivat der allgemeinen Formel

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Nr. 390064 worin R obige Bedeutung hat, mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel

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IS worin wie oben definiert ist, 20 für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Nitril steht, mit der Maßgabe, daß nicht für

Nitril oder niederes Alkoxylcarbonyl steht, wenn R und R^ Wasserstoff bedeuten, R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und R^ niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird und das erhaltene Gemisch eines 4-Oxo-pyrimido[ 1,2-a]azepins der allgemeinen Formel (I) und eines neuen 2-Oxo-pyrimido[ 1 ,2-a]azepins der allgemeinen Formel 30 35

.ÖD -3- 55

Nr. 390064

Zur Herstellung von neuen 3-substituicrtcn 4-Oxo-hcxahydro-py rimido[ 1,2-a]azcpincn der allgemeinen Forme!

.(I) worin Λ R und R Wasserstoff bedeuten, r1 für Carboxyl, Carbohydrazido steht, sowie von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen derselben, ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R und für Wasserstoff und R* für niederes Alkoxycarbonyl stehen, a) durch Verseifen in die neue Carbonsüurc der Formel (I), worin R* Carboxyl bedeutet, oder b) durch Umsetzung mit Hydrazin in die neue Verbindung der Formel (I), worin R^ Carbohydrazido darstelll, hcrgcstcllt, und gcwünschtcnfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säurcadditionssalz oder ein quaternäres Salz übergeführt wird.

Als Verbindung der allgemeinen Formel (IV) werden bevorzugt Diäihyl-äthoxy-mcthylen-malonat, Älhyl-älhoxy-methylcn-cyanoacetal, Äthyl-2-formyl-propionat, Äthyl-2-formyl-phcnylacctat, Äthyl-2-äthyl-acetoacctat eingesetzt.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" steht für gerade oder verzweigte, 1 bis 4 Kohlcnstoffatome enthaltende Alkylgruppen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl, tert. Butyl.

Zweckmäßig wird eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt eines Alkohols, umgesetzt.

Als Lösungsmittel kann man insbesondere Alkohole, wie Äthanol und Methanol oder aber Ester, z. B. Äthylacctai, Ketone, z. B. Aceton, Äthyl-mcthyl-kcton, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol usw„ sowie deren Gemische verwenden.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei -15 bis 150 eC durchgeführt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird zu einer Lösung einer Verbindung der allgcmincn Formel (III) eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gegeben, aber in einzelnen Fällen kann man in umgekehrter Reihenfolge Vorgehen.

Man erhält ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation. Das erhaltene Gemisch kann aufgrund der verschiedenen Löslichkeit, Basizität oder des abweichenden chromatographischen Verhaltens der Verbindungen der Formel (I) und (II) getrennt werden.

Bevorzugt wird ein erhaltenes Gemisch von Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R, R1 und wie oben definiert sind, durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt.

Die Estergruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in eine Carboxyl-, Carboxamid- oder Carbohydrazidgruppc übergeführt werden.

Die Carboxylgruppc erhält man somit durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R^ für Alkoxycarbonyl steht, mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, wodurch die Estergruppe hydrolysiert wird; nach Ansäuern mit Salzsäure scheidet sich die Säure aus, die nach Behandlung mit einer wässerigen oder alkoholischen Ammoniaklösung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbohydrazid ergibt. 1 0

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R und R wie oben angegeben sind, können crwünschlcnfalls mit Säuren umgesetzt werden und man erhält Säureadditionssalze oder durch Umsetzung mit Quatcmisicrungsmiucln quaternäre Salze. Die Base kann aus den Salzen freigesetzt werden und crwünschtcnfalls können die Salze in andere Salze übergeführt werden. Bevorzugt werden Hydrochloride, Hydrobromidc, Perchlorate, Acetate, Salicylate sowie quaternäre Salze mit Alkylhalogcnidcn, z. B. Methyljodid, Dialkylsulfaicn. z. B. Dimcthylsulfal, p-Toluolsulfonat oder Bcnzolsulfonat, hcrgcstcllt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind handelsübliche Verbindungen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können einfach aus in der 7-Stcllung gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertem Caprolactam hcrgestcllt werden, indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z. B. Diäthylsulfat) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-imino-älhcr mit einem Ammoniak freisetzenden Mittel, z. B. -4-

Nr. 390064

Ammonium&etat, Ammoniumchlorid usw. umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) hers teilt.

Die hergestelltcn Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in erster Linie Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, aber einige Vertreter der Verbindungen können selbst als Arzneimittel verwendet werden. Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe bei der Herstellung von auf den Kreislauf wirkenden Verbindungen oder können selbst als Wirkstoffe solcher antianginösen pharmazeutischen Präparate eingesetzt werden.

Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industrie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe mit inerten nichttoxischen, festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwendet

PharmnkotomscheJcstereebnisse;

Die antianginöse Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurde bei Ratten durch die Hemmung der akuten Koronarinsuffizienz bestimmt, welche durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgenifen wurde (Arch. Int Pharmacodyn. Ml, 147,1956).

Die untersuchten Verbindungen wurden i. v. in Wasser gelöst verabreicht

Verbindung i. v. Dosis protektive Wirkung % Ratte 4-Oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido[l ,2-a]-azepin-3-carbohydrazid 10 mg/kg 50,1% Papaverin 2 mg/kg 36,9%

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1;

Zu einer Lösung von 11,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tctrahydro-2H-azepin in 100 ml Äthanol gibt man bei Raumtemperatur 13,1 g Äthyl-2-formyl-propionat und das Rcaktionsgemisch wird 24 h lang gerührt und 3 h lang zum Sieden erhitzt. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abflltriert Man erhält 6,6 g (37 %) 3- MethyI-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[l,2-a]azepin, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 202 °C schmilzt

Analyse: CjqH^^O ber.: C 67,39 % Η 7,91 % N 15,71 % gef.: C 67,18% H8,00% N 15,72%

Die Aceton und Petroläther enthaltende Mutterlauge wird eingeengt Das erhaltene orangcrote öl wird in 50 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit wasserfreiem Chiurwasserstoffgas gesättigt. Die erhaltenen Kristalle werden abflltriert. Man erhält 5,75 g (26,7 %) 3-Methyl- 4- oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-hydrochlorid, das bei 207 °C schmilzt

Analyse: CjqHjj^OCI ber.: C 55,94 % H 7,04 % N 13,04 % C1 16,51 % gef.: C 56,05% H7,01% N 12,98% CI 16,70%

BsisaisLiL

Eine Lösung von 67,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 600 ml Äthanol wird auf -10 °C gekühlt und eine Lösung von 127,8 g Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat in 600 ml Äthanol wird unter Rühren binnen einer Stunde zum Rcaktionsgemisch getropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei -10 °C und -5 °C gerührt und eine Stunde gckochL Äthanol wird bei vermindertem Druck abdcstilliert. Das zurückgebliebene öl wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das verbleibende geibc öl, das ein Gemisch von Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hcxahydro-pyrimido[ 1,2-a]azcpin-3-carboxylat und Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azcpin-3-carboxylat im Verhältnis von ungefähr 10:1 enthält wird in 600 ml Benzol gelüst und zweimal nacheinander mit 60 ml Wasser ausgcschüttelt. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Bcnzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt Man erhält 114 g (80,5 %) Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hcxahydro-pyrimido[l ,2-a) azepin-3-carboxy lat, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetal bei 82 bis 84 °C schmilzt

Analyse: CjjHjg^C^ ber.: C 61,00% H6,82% N 11,85% gef.: C 60,82% H6.91% N 11,79% -5-

Nr. 390064 11,8 g des erhaltenen Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylates werden in 50 ml einer 5 Gew./Vol.-%igcn Natriumhydroxid-Lösung gelöst und 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe einer 36 Gew./Vol.-%igen Salzsüurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltricrt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 9,25 g (91 %) 4-Oxo- 4.6.7.8.9.10- hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin->3-carbonsäure, die nach Umkristallisieren ans Methanol unter Zersetzung bei 117 bis 119 °C schmilzt.

Analyse: bcr.: C 57,69% H5,81% N 13,45 % gef.: C 57,27 % H 5,84 % N 13,23 %

Bcispiel3: 2,36 g Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hcxahydro-pyrimido[1.2-a]azcpin-3-carboxylat werden in 10 ml 98 Gcw./Vol.-%igem Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur 2 h stehen gelassen, die äusgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Man erhält 1,8 g (81 %) 4-Oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azcpin-3*caibohydrazid, das bei 184 bis 186 °C schmilzt.

Analyse: Ο10Η14Ν4θ2 ber.: C 54,04% H 6,35 % N 25,21% gef.: C 53,93% H6,41% N 25,48%

Bcispieli; 11,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azcpin und 19,2 g Äthyl-2-foimyl-phenylacetat werden in 100 ml abs. Alkohol 5 h gekocht und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert. Man erhält 22 g (91 %) eines Gemisches von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hcxahydro-pyrimido[l,2-a]azepin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l ,2-alazepin. Fp.: 126 bis 130 °C (schmilzt langsam).

Analyse: C^Hjg^O bcr.: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66% gef.: C 74,21 % H 6,58 % N 11,44 % 1 g eines nach Beispiel 4 hcrgcsiellten Produktes, das ein Gemisch von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hcxahydro-pyrimido[l,2-a]azcpin und von 3-Phcnyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrirnido[l,2-a]azcpin enthält, wird auf eine Silicagclsäulc (10 g) aufgebracht. Der Durchmesser der Säule beträgt 1 cm und die Teilchengröße des Silicagels beträgt 0,063 bis 0,125 mm. Die Säule wird mit Äthylacetat cluiert Nach Einengen des Äthylacetat-Eluats erhält man reines 3-Phcnyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, das bei 156 bis 158 °C schmilzt.

Analyse: CjjHjgNjO ber.: C 74,97% H6,71% NI 1,66% gef.: C 74,93% H 6,70 % N 11,58%

Die Säule wird nach Entfernen des 3-Phcnyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a)azepins mit Methanol weiter eluiert und nach Konzentrierung des mcihanolischcn Eluats erhält man 3-Phenyl-2-oxo- 2.6.7.8.9.10- hcxahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, das bei 215 bis 216 °C schmilzt.

Analyse: C^H^^O bcr.: C 74,97% H6,71% NI 1,66% gef.: C 74,85% H6,68% NI 1,42%

Beispiel 6: 5,6 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und 7,5 g Äthyl-2-äthyl*acctoacctat werden in 50 ml Äthanol 3 h gckochL Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückgebliebene öl wird in 20 ml 10 %igcr Salzsäurclösung gelöst und zweimal mit 10 ml Äthylacctat ausgcschUttclt. Die wässerige Phase wird mit Natriumbicarbonal neutralisiert und dreimal mit jeweils 10 ml Chloroform ausgeschüttclL Die vereinigte Chloroformphase wird über geglühtem Natriumsulfai getrocknet und konzentriert. Das zurückgebliebene farblose öl wird bei vermindertem Druck fraktioniert. Man erhält 63 g (61 %) 3-Äthyl-2-methyl-4*oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, das bei 156 bis 160 °C und 267 Pa destilliert.

Analyse: ber.: C 69,87% H8,79% N 13,58 % gef.: C 69,98% H 8,85 % N 13,22 %

Beispiel 7:

Eine Lösung von 12,6 g 2-Methyl-7-amino-3,4,5,6-ietrahydro-2H-azcpin in 100 ml Äthanol wird bei -5 bis 0 6C zu einer Lösung von 22,6 g Diäthyl-älhoxy-methylen-malonat in 100 ml Äthanol getropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h lang stehen gelassen. Das -6-

Claims

Nr. 390064 Lösungsmittel wird durch Konzentrierung entfernt. Das zurückgebliebene öl wird in 100 ml 10 Gew7Vol.-%iger Salzsäure gelöst und zweimal mit je 10 ml Diäthyläther ausgcschüuelt Die wässerige Phase wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und viermal mit 15 ml Äthylacetat ausgeschUttelt. Die Äthylacetat-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 5 zurückgebliebene öl wird in Aceton aufgenommen, mit wasserfreiem Salzsäuregas gesättigt, worauf sich weiße Kristalle ausscheiden. Man erhält 15,5 g (56 %) ÄthyI-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[l,2-a]azepin-3-carboxylat-hydrochlorid, das bei 168 bis 172 °C schmilzt. Analyse: C^Hjg^OjCl ber.: C 54,64 % H 6,70 % N 9,80 % 10 gef.: C 54,31 % H 6,72 % N9.76 % FsiscifiLS: Eine Lösung von 2,52 g 2-Mcthyl-7-amino-3,4,5,6-lctrahydro-2H-azepin in 25 ml Äthanol wird bei -5 °C zu einer Lösung von 3,38 g Äthyl-üthoxy-mcthylcn-cyanoacctal in 25 ml Äthanol getropft. Das Reaktionsgemisch 15 wird bei -5 °C 1 h gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert Das zurückgebliebene öl wird in 40 ml Benzol gelöst und die Lösung wird einmal mit 10 ml einer 5 Gew7Vol.-%igen Natriumcarbonatlösung und zweimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttclt Die Benzolphase wird Uber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das zurückgebliebene öl wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1,26 g (31 %) 3-CyanO'6-melhyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, 20 das bei 154 *C schmilzt Analyse: Cj jHjßNjO ber.: C 65,00 % H 6,42 % N 20,67 % gef.: C 64,32% H 6,48 % N 20,77 % 25 30 PATENTANSPRÜCHE 35 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-substituicrtcn 4-Oxo-hcxahydro-pyrimido[l,2-a]azepinen der allgemeinen Formel 40

worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R1 für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes 55 Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl, Carbohydrazido steht und R^ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, mit 1 19 der Maßgabe, daß R* nicht für Nitril, niederes Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl steht, wenn R und R Wasserstoff bedeuten, sowie von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß ein 7-Amino-3,4,5,6-ictrahydro-2H-azcpinaerivat der allgemeinen Formel -7- 60 Nr. 390064

.(HI) worin R obige Bedeutung hat, mit einem Acrylsäuredcrival der allgemeinen Formel R 2 R 3 C C .(IV) R40 COOR5 worin R wie oben definiert ist, RJ für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Nitril steht, mit der Maßgabe, daß R^ nicht für Nitril oder niederes Alkoxycarbonyl steht, wenn R und R^ Wasserstoff bedeuten, R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und niederes Alkyl bedeutet, umgcsctzl wird und das erhaltene Gemisch eines 4-Oxo-pyrimidoll,2-a]azcpins der allgemeinen Formel (I) und eines neuen 2-Oxo-pyrimido-[l,2-a]azepins der allgemeinen Formel

-8- Nr. 390064 niederes Alkyl undR* für Carbohydrazido sichen, übcrgefahrt wird, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R und R^ wie oben definiert sind und für Carboxyl steht, unter Beachtung der für R* angegebenen Maßgabe zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin für ein anderes niederes Alkoxycarbonyl als das durch R-* eingeführte steht, verestert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene S Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Salz übeigeführt wird.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-substituiertcn 4-Oxo-hexahydro-pyrimido[ 1,2-a]azcpincn der allgemeinen Formel

25 worin R und R^ Wasserstoff bedeuten, R* für Carboxyl, Carbohydrazido steht, sowie von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R und R^ für Wasserstoff und R1 für niederes Alkoxycarbonyl stehen, a) durch Verseifen in die neue Carbonsäurc der Formel (I), worin R* Carboxyl bedeutet, oder 30 b) durch Umsetzung mit Hydrazin in die neue Verbindung der Formel (I), worin R1 Carbohydrazido darstclll, hcrgcstclli, und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Salz übergeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel (IV) Diäthyl-35 älhoxymcthylcn-malonai, Älhyl-äthoxymcthylcn-cyanoacctal, Äthyl-2-formyl-phenylacetat, Äthyl-2-formyU propional oder Äthyl-2-äthyl-acctoacctat eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (HO mit einer Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt eines Alkohols, 40 umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei -15 °C bis 150 °C durchgcTührt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein erhaltenes Gemisch von Verbindungen der Formeln (I) und (11), worin R, und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind, durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt wird. •9·