DE2110169C3 - N-G,3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N-G,3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
C11H5 \-/' M,Hs +Y-COCH1-Y
NH,
in der R1 und R2 Wasserstoff oder unverzweigtes Cibis
Q-Alkyl oder Isopropyl oder R1 + R2 -(CH2J4-
oder -(CH2Js- bedeuten, in der Form der d-, 1- und
dl-Isomeren und der cis-trans- und trans-trans-lsomeren,
und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit organischen oder anorganischen
Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der w allgemeinen Formel
CVH.
NH
I
co
CH2
Y
40
in der Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR1R2 oder einem seiner
Säureadditionssalze, wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart
einer säurebindenden Substanz umsetzt und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer organischen
oder anorganischen Säure in ein pharmazeu- so tisch verträgliches Salz überführt.
Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außer in Form von optischen d-, 1- und dl-Isomeren auch in
Form von cis-trans und trans-trans-lsomeren vorliegen.
Wenn es nachstehend nicht ausdrücklich hervorgehoben ist, beziehen sich die Angaben sowohl auf die
einzelnen geometrischen oder optischen Isomeren als «Lieh üuf Gemische d'·*von
+ HY
R2
worin Y, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Die Verfahrensstufe (1) wird durchgeführt, indem 2,3-DiphenylcycIopropylamin oder ein Säureadditionssalz
davon in Gegenwart einer säurebindenden Substanz und eines inerten Lösungsmittels oder eines
Lösungsmittelgemisches bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen O und 50° C umgesetzt wird.
Die Verfahrensstufe (2) wird durchgeführt, indem das
so hergestellte Zwischenprodukt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches
und einer säurebindenden Substanz bei einer Temperatur zwischen 50 und 200° C mit einem Amin der
allgemeinen Formel HNR1R2 umgesetzt wird. Vorzugsweise
wird ein Überschuß des Amins selbst sowohl als säurebindende Substanz als auch als Lösungsmittel
verwendet. Wenn das Amin einen niedrigen Siedepunkt hat, wird die Umsetzung in einem verschlossenen Rohr
durchgeführt, während bei Verwendung eines Amins mit einem hohen Siedepunkt vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund Her ausgeprägten ant'konvulsiven Aktivität und der
Wirksamkeit bei Herzarrythmien therapeutisch anwendbar.
Die antikonvulsive Aktivität ist durch pharmakologische Versuche nachgewiesen worden, bei
denen Krämpfe mittels Elektroschock oder mittels Kardiazol hervorgerufen wurden.
Die pharmakologischen Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wenn nicht ausdrücklich
etwas anderes gesagt ist, mit männlichen Swiss-Albinomäusen
mit einem Gewicht von 19 bis 23 g durchgeführt worden, wobei jedes Tier nur einmal verwendet worden
ist
Die Verbindungen sind als Hydrochloride 30 Minuten vorher unter die Haut (0,1 ml/10 g) verabreicht worden.
Zur Bestimmung der LD50 sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen auf intraperitonealem Weg verabreicht worden, wobei Todesfälle in Betracht gezogen worden
sind, welche in den 72 Stunden im Anschluß an die Behandlung aufgetreten sind.
A) Elektroschockmethode
Zur Hervorrufung des Elektroschocks wurde die Methode von C a s h i η und Jackson (beschrieben in J.
Pharm. Pharmacol. 1962,14 [Supl.445]), modifiziert wie
nachfolgend beschrieben, verwendet: Die Elektroden werden in das Außenrohr eingesetzt, welches vor dem
Schock mit physiologischer Lösung gefüllt wird. Die angelegte Spannung beträgt 92 Volt mit einem
stabilisierten 50-Hz-Strom. Die Schockdauer beträgt 0,2 Sekunden. Die Tiere werden als geschützt betrachtet,
wenn die Extensorphase der Hinterpfoten während der tonischen Krise nicht in Erscheinung tritt.
Die unter derartigen Bedingungen mit den Vergleichsverbindungen
erhaltenen Ergebnisse stehen in guter Obereinstimmung mit in der Literatur für die
gleichen Verbindungen genannten Ergebnissen (S w i nyard,
Brown, Goodman — J. Pharmacol., 1952, 106,319).
b) Schock durch Kardiazol
38 mg/kg Kardiazol in Form einer 0,38%igen wässerigen Lösung werden schnell in die Dorsalvene
des Mäuseschwanzes injiziert (Goodman, Singh Grewal, Brown, Swinyard — J. Pharmacol,
1953, 108, 168). Die Tiere werden als geschützt betrachtet, wenn die Extensorphase der Hinterpfoten
während der tonischen Krise ausgeschaltet ist.
Bei den so erhaltenen Ergebnissen wurden die Werte für ED50 und LD» gemäß der Metnode von Lichtfield-Wilcoxon
(J. Pharmacol. 1949, 96, 99) berechnet
Die Werte für ED50 und LD50 der Vergleichsverbindungen
sind in Tabelle I zusammengefaßt, während die entsprechenden Werte für die erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen in Tabelle II angegeben sind.
Vergleiehsvcrbindung | Applika | R2 | Zeitpunkt der Elektroschock | mg/kg | ED51) Kardiazol-Krampf EDsn | LD50 | LD51, |
tionsart | Applikation | rag/kg | |||||
(Minuten | 115 | mg/kg | mg/kg | i. p. | |||
Cl I, | vorher) | (92-132) | 112,0*) | ||||
Phewacemid | p. 0. | 60 | 35 | 50 | (93,3 | ||
C2II5 | (27,5-46) | (33-75) | S5.0*) | ||||
Phenobarbital, Na-SaIz | S. C. | 30 | 16 | 4,5 | («3,S | 182 | |
CH, | (12,9-17,7) | (2,9-6,9) | |||||
Phenytoin, Na-SaIz | S. C. | 30 | 7,1 | 120 | |||
(5,6-8,8) | |||||||
Trimethadion | S. C. | 30 | 175 | ||||
(148,3-206,5) | |||||||
Primidon | p.o. | 360 | 5,2 | ||||
(3,4-7,8) | |||||||
Ethosuximid | S. C. | 30 | 245 | 50 | |||
(196-307) | (36,4-68,5) | ||||||
Mephenesin | S. C. | 30 | 180 | ||||
ED50 | (165,1-196,2) | ||||||
Tabellen | mg'kg | ||||||
Konfiguration R' | Elektroschock | ED50 | |||||
25,5 | mg/kg | ||||||
(22,1 29,3) | Kardiazol-Krampi | ||||||
uis-trans II | 16,5 | 30,0 | |||||
(14,2 19,11 | (25,4 35,4) | I 34,0) | |||||
cis-lrans Il | 16,5 | 13,0 | |||||
(14.2 19.1) | (10.3 16,5) | 86,2) | |||||
cis-trans CH, | 16,0 | ||||||
(14.1S 17.6) | |||||||
C3H5 H-C3H7
ISO-CjH7
Fortsetzung
Konfiguration
cis-trans
cis-traiis
cis-trans
cis-trans
cis-trans
cis-trans
trans-trans
*) Die Verbinduni- ist als 2%ige Suspension in Gummiarabicum verabreichl woiden.
C2H5
U-C3H7
Js0-C3H7
n-QH,
U-C3H7
Js0-C3H7
n-QH,
1 »5., | 16,2) | 1-D51, | mg kg |
mg kj! | mg kg | mgkg | *2.5 (86.5 99.Oi |
151) | Kardiazol-Krampf | ||
12.5 (11.1 14.0) |
|||
KlcktroschoL'k | 11.6) | 175 (152 201) |
|
14.2 (12.5 |
15.9) | 87 (62.1 I21.H.I |
67.5 162.5 72.9) |
> KK) | HX)) | > 250 | 88 (83 93) |
135 (121 |
5.6 (4.1 7.5) |
266 (238.7 295 |
|
>25O | 6 (4.6 7.8) |
||
9 (6.9 1 |
|||
14.5 (13.2 |
|||
87,0 (75.5 |
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen
die Alkylreste 1 oder 2 Kohlenstoffatome anweisen oder in denen R1 plus R2 -(CH2J4- oder -(CHj)5- ist,
überraschenderweise eine sehr gute antikonvulsive Aktivität zeigen, die oft höher ist als die der besten
bekannten Verbindungen. Außerdem ist die antikonvulsive Aktivität für die cis-trans-Verbindungen höher als
für die trans-trans-Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei lebenden Rr.tten frei von MAO-inhibierender Aktivität,
sowohl gegenüber den Mitochondrien von Lebergewebe als auch gegenüber den Mitochondrien von
Gehirngewebehomogenat, auch bei Verabreichung in Dosen von 100 bis 200 mg/kg per os. Die erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen zeigen, wie auch andere antikonvulsive Wirkstoffe, eine gute Aktivität gegen
Herzarrhythmien. Es ist insbesondere die Aktivität von N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis, trans-diphenylcyclopropylamin
gegenüber Herzarrhythmien untersucht worden, :ndem bei Ratten mit Hilfe von Kalziumchlorid und bei
Hunden mit Hilfe von Adrenalin experimentell Arrhythmien induziert worden sind. Die Versuche mit Ratten
sind folgendermaßen durchgeführt worden:
80 mg/kg Kalziumchlorid werden einer unter Urethan-Anästhesie befindlichen Ratte intravenös injiziert,
wodurch eine reversible Arrhythmie verursacht wird, die 10 Sekunden nach Verabreichung des Kalziumchlorids
auftritt und in etwa 5 Minuten verschwindet (Malinow, Am. J. Physiol. 1953, 172, 743-746). Es
wurde die inhibierende Wirkung von N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid
gegenüber den Herzarrhythmien, die innerhalb von 5 Minuten nach der Kalziumchloridverabreichung auftritt,
im Vergleich mit Chinidin, Procain und Propranolol bestimmt. Der jeweilige Wirkstoff wird als aktiv
betrachtet, wenn er Herzarrhythmien vollständig inhibiert.
N-Pyrrolidinoacetyl^J-cis.trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid
ist in einer Dosis von 2 mg/kg (Verabreichung 90 Sekunden vor der Kalziumchloridverabreichung)
aktiv, wobei die Aktivität etwa 20 Minuten andauert. Bei identischen Bedingungen zeigen
yi die Vergleichsverbindungen folgende aktive Dosen:
Chinidin 2,5 mg/kg.
Procain 5 mg/kg.
Propranolol 1 mg/kg.
Chinidin 2,5 mg/kg.
Procain 5 mg/kg.
Propranolol 1 mg/kg.
Die Versuche mit Hunden sind folgendermaßen ^ durchgeführt worden:
Der Hund wird mit Chloralosc anästhesiert, wonach durch intravenöse Injektion 30 y/kg Adrenalin verabreicht
werden. Die Ergebnisse werden bestimmt gemäß Somani und Lu m (). Pharmacol. Expt. Therap. 1965
147,194-202).
Der Hund wird durch intravenöse Injektion von 1 mg/kg N-Pyrrolidinoacetyl^.S-cis.trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid
2 Minuten vor der Adrenalinverabreichung vollständig geschützt. Die Wirkung 4S dauert 60 Minuten an.
Die pharmakologischen Ergebnisse sind in klinischen Untersuchungen bestätigt worden Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können in pharmazeutisch geeigneter Verabreichungsform entweder per os oder parente-
>" ral verabreicht werden.
Nachfolgend werden zwei pharmazeutische Präparate als Beispiele aufgeführt:
Kapseln | 100 mg |
N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis, | 145 mg |
trans-diphenyl-cyclopropylamin- | 2,5 mg |
hydrochlorid | 2,5 mg |
Laktose | |
Talk | |
Magnesiumstearat | |
Fläschchen | 50 mg |
N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis, | 2 ml. |
trans-diphenyl-cyclopropylamin- | |
hydrochlorid | |
mit destilliertem Wasser auffüllen auf | |
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
A) N-Chloracetyl^-cis.trans-diphenylcyclopropylamin
40,50g (165mMol) 2,3-cis,trans-Diphenylcydopropylamin,
hergestellt gemäß der in J. Med. Pharm. Chem. 5,1247 (1962) beschriebenen Methode,
werden in 375 ml Wasser gelöst, 950 ml Benzol zugegeben und die Lösung auf 10° C oder niedriger
abgekühlt.
Eine Lösung von 22,5 g (200 mMol) Chloracetylchlorid
in 150 ml Benzol und eine Lösung von 17,00 g (415 mMol) NaOH in 300 ml Wasser werden gleichzeitig
tropfenweise zugegeben, wobei gut gerührt wird.
Die Zugabe ist innerhalb von I1/2 Stunden beendet,
während die Temperatur bei oder niedriger als 10° C gehalten wird. Nach dieser Zeitspanne wird das
Kühlbad entfernt und eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser,
dann nacheinander mit 10%iger Salzsäure, mit 10%iger
wässeriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther
angeteigt und durch Filtrieren im Vakuum gesammelt. Nach Trocknen im Vakuum bei 50°C werden 41,5 g
Produkt erhalten. Das Produkt kann durch Kristallisation aus Diisopropyläther weiter gereinigt werden. F.
103 bis 1050C.
B) In ähnlicher Weise wird das Isomere N-Chloracetyl^-trans.trans-diphenylcyclopropylamin
hergestellt, das nach Kristallisation aus Diisopropyläther einen F. 138 bis 140° C aufweist.
N-(Methylaminoacetyl)-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 10 g (35 mMol) N-Chioracetyl-2,3-cis.trans-diphenylcyclopropylamin
und 50 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Äthanol (etwa 65OmMoI) wird in einem verschlossenen Rohr 12
Stunden auf 80° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und getrocknet. Der Rückstand wird
mit Wasser aufgenommen und lange mit Diäthyläther geschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Ätherlösung wird filtriert und das Filtrat wird bis zu einer sauren Reaktion gegenüber Kongorot mit einer
ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Der so
erhaltene Niederschlag wird im Vakuum abfiltriert, mit 180 ml siedendem Äthylalkohol aufgenommen und
wiederum abfiltriert Das erhaltene kristalline Produkt wiegt nach Trocknen bei 50° C im Vakuum 8,20 g.
In Tabelle III sind die Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen Verbindungen und die zum Umkristallisieren
verwendeten Lösungsmittel zusammengestellt
Entsprechend wurde die Verbindung 2 (Tabelle III) hergestellt
N-(Dimethylaminoacetyl)-23-cis,trans-diphenylcyc!opropylamin
Ein Gemisch von 15 g (52 mMol) N-Chloracetyl-23-cis.trans-diphenylcyclopropylamin
und 100 ml einer 30%igen Lösung von Dimethylamin (650 mMol) in
Äthanolamin wird in einem verschlossenen Rohr 6
Stunden auf 120° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird
gleichzeitig mit Wasser und Diäthyläther geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Ausbeute
13,5 g.
Entsprechend wurden die Verbindungen 4 und 6 (Tabelle III) hergestellt.
N-(Di-n-butylaminoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin
Ein Gemisch von 15 g (52 mMol) N-Chloracetyl-2,3-cis.trans-diphenylcyclopropylamin
und 50 ml
(296 mMol) Di-n-butylamin wird 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt
und mit Chloroform aufgenommen. Dann wird mit konzentrierter Salzsäure gegenüber Kongorot angesäuert,
während gerührt und gekühlt wird.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit einer
gesättigten wässerigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird durch
Eindampfen im Vakuum nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat entfernt.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird destilliert und die bei 180 bis 182°C/0,5 mm Hg übergehende Fraktion
wird gesammelt. Diese Fraktion kristallisiert beim Stehen. Ausbeute 12 g.
Entsprechend wurde die Verbindung 5 (Tabelle 111)
hergestellt.
N-Pyrrolidinoacetyl-
2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin
Ein Gemisch von 120 g (420 mMol) N-Chloracetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin
und 200 g (281OmMoI) Pyrrolidin wird 15 Stunden am Rückfluß gehalten. Das unumgesetzte Pyrrolidin wird durch
Destillation entfernt und der Rückstand wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Dann wird mit Salzsäure gegen
Kongorot angesäuert und mit Aktivkohle behandelt.
Nach Filtrieren wird das Filtrat unter Kühlen mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht
Die erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther geschüttelt, die ätherische Phase wird abgetrennt und gründlich
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium
sulfat getrocknet und dann wird der Äther abdestilliert
Es werden 145 ml halbfester Rückstand erhalten, der
aus 700 ml Diisopropyläther kristallisiert wird. Ausbeute
115 g.
Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochlorids
be wird die freie Base in 500 ml warmem absolutem
Äthylalkohol gelöst und konzentrierte Chlorwasserstofflösung in Äthylalkohol bis zur sauren Reaktion
gegenüber Kongorot zugegeben. Dann wird abgekühlt und im Vakuum filtriert Die Ausbeute betragt 116 g.
Das Produkt wird durch Kristallisation aus absolutem Äthylalkohol gereinigt Ausbeute 100 g.
Entsprechend wurden die Verbindungen 9 und 10 (Tabelle III) hergestellt
Nr. Konfiguration
1 cis-trans
2 cis-trans
3 cis-trans
4 cis-trans
5 cis-trans
6 cis-trans
7 cis-trans
8 cis-trans
9 cis-trans
10 trans-trans
H H CH3
C2H5
n-C3H7
ISO-C3H7
^C4H9
F. (0C) (korrigierl)
umkristallisiert aus Säureadditionssalz
CH3 | 196—198 | lsopropanol | Hydrochloric! |
C2H5 | 230—232 | Äthanol | Hydrochlorid |
CH3 | 82-84 | Hexan, dann Di- isopropyläther |
— (freie Base) |
C2H5 | 56—58 | Hexan | — (freie Base) |
n-C3H7 | 82—84 | Äthylacetat | — (freie Base) |
ISo-C3H7 | 101—103 | Diisopropyl- äther |
— (freie Base) |
H-C4H9 | 37—39 | Kp. 0,5 180—182° C |
— (freie Base) |
93—94 | Diisopropyl- äther |
— (freie Base) | |
183—185 | Äthanol | Hydrochlorid | |
100—102 | Diisopropyl- äther |
Hydrochlorid | |
223—225 | Acetonitril | Hydrochlorid |
Claims (1)
1. N-(2r3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide der
allgemeinen Formel
Das erfindungsgemaße Herstellungsverfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
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