DE2513916C2 - N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis (2,2,2-trifluoräthoxy)-benzamid - Google Patents

N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis (2,2,2-trifluoräthoxy)-benzamid

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Description

C-NH-CH3
Die Erfindung betrifft N-(2-PiperidyImethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzamid der Formel:
0)
Q-CH2-CF3
0-CH2-CF3
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 aus Verbindungen der Formeln:
(Π)
wobei Z ein Halogenatom oder eine 1,1-Dihydroperfluoralkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und
C-NH-CH2
NH: — CH2
(ffiA)
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) die Verbindung der Formel 111 A mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert und die entstehende Verbindung der Formel:
NH2-CH2
N'
H
(ΙΠ)
mit einer Verbindung der Formel II umsetzt und die Verbindung der Formel I gewinnt, oder
(b) Verbindungen der Formeln II und III A miteinander umsetzt und das entstehende Zwischenprodukt der Formel:
Q-CH2-CF3
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators redu/.iert und die Verbindung der Formel I gewinnt und gegebenenfalls die Base der Formel I mit einer pharmakologisch verträglichen Säure oder Base zu dem entsprechenden Salz der Formel 1 umsetzt.
und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfah-
ren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignete Mittel zur Bekämpfung von Arrhythmien.
Bestimmte Amide von Benzoesäure, die an dem aromatischen Ring durch 1,1-Dihydroperfluoralkoxygruppen substituiert sind, sind in der US-PS 37 19 687 beschrieben. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den in der angegebenen US-PS beschriebenen darin, daß das Benzamidostickstoffatom über eine Methylengruppe an ein Kohlenstoffatom des Piperidinrings gebunden ist.
Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren in die optisch aktiven Enantiomeren aufgetrennt werden, die ebenfalls unter die Erfindung fallen.
Die Verbindung kann direkt oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen besonders als lösliche Essigsäuresalze, Hydrochloride, Schwefelsäure- oder Phosphorsäuresalze angewandt werden. Andere Salze sind u. a. Kombinationen mit Bromwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Citronen-
säure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure und Weinsäure.
Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen manifestiert sich in ihrer Fähigkeit, die durch Chloroform induzierte ventriculare Fibrillation bei Mäusen zu blockieren, wi · durch das von J. W. Lawson in J. Pharmacol. Exp. Therap. 160, 22-31, 1968 beschriebene Verfahren gezeigt werden konnte.
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise als antiarrhythmische Mittel oral oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, umfassend den Wirkstoff in Form der freien Base oder eines der üblichen therapeutisch geeigneten Salze, z. B. des Acetats oder Hydrochlorids zusammen mit einem
bo pharmazeutisch geeigneten Träger. Der Träger kann fest, halbfest oder flüssig oder eine verdaubare Kapsel sein.
Zur parenteralen Verabreichung durch Injektion umfassen die erfindungsgeinäßen Mittel günstigerweise eine wäßrige, im allgemeinen Salzlösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs und gegebenenfalls ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz, z. B. Natriumaeetat.
Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirksamkeit als Lokalanästhetika, z. B. zur topischen Anwendung oder zur Anwendung durch Injektion. Die Iokalanästiietische Wirksamkeit wurde bei der Untersuchung des Hornhautreflexes mit Kaninchen als Versuchstieren nachgewiesen. Das Testverfahren ist beschrieben von F. P. Luduena und J. O. Hoppe in J. Pharmacol. Ex. Therap., 104,40,1952.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis-(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzamidacetat (A) als antiarrhythmisches Mittel wurde mit derjenigen der bekannten Substanz Procainamid (B) verglichen.
Es wurde nach dem von E H. Banitt et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Band 20, Nr. 6, Seite 823 angegebenen Verfahren gearbeitet. Dabei wurde die Verhinderung des durch Chloroform induzierten Kammerflimmern als Maß für die antiarrhythmische Wirksamkeit angesehen.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Verbindung LD50 ED50
(mg/kg) (mg/kg)
187
660
23
280
8,13
2,36
Wie aus diesen Werten hervorgeht, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung einen wesentlich besseren therapeutischen Index als die Vergleichsverbindung Procainamid.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise hergtstellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
0-CH2-CF3
(Π)
in der Z ein Halogen-, vorzugsweise ein Chloratom ist oder eine 1,1-Dihydroperfluoralkoxygruppe, enthaltend 1 bis 5 Kohlenstoflfatome, mit Aminomethylpiperidin der Formel:
NH2-CH2
(ΠΙ)
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Glykoldimethyläther, Toluol oder Diäthyläther durchgeführt. Ein Säureakzeptor, wie ein tertiäres Amin, wird üblicherweise angewandt, wenn Z ein Halogenatom ist. Wenn Z eine 1,1-Dihydroperfluoralkoxygruppe ist, wird die Reaktion im allgemeinen durchgeführt durch Erhitzender Reaktionspartner ohne Lösungsmittel oder mit einem inerten Lösungsmittel, wie Glykoldimethyläther unter Rückfluß und anschließende Isolierung des Produktes.
Ein Alternativverfahren umfaßt die Umsetzung von 2-(Aminomethyl)-pyridin mit einer Verbindung der Formel II und selektive Reduktion des entstehenden substituierten Pyridinderivats (IV) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
C-Z + NH2-CH;
ΟΠΑ)
Therapeutischer
Index
(LD50/ED50)
/Ν
C—NH-CH;
N'
H2
Ο —CH2-CF3
CH-
wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat. Dieses Verfahren und das als Zwischenprodukt auftretende substituierte Pyridin(IV) sind neu.
Das Zwischenprodukt (IV) wird hergestellt unter Reaktionsbedingungen, die ähnlich sind denjenigen, wie sie bei dem oben beschriebenen einstufigen Verfahren angewandt werden, jedoch davon abhängig, ob Z ein Halogenatom oder eine 1,1-Dihydroperfluoralkoxygruppe ist. Das Zwischenprodukt wird dann selektiv reduziert mit Hilfe einer katalytischen Reduktion zu dem Piperidinderivat der Formel I. Der bevorzugte Katalysator für die kalalytische Reaktion ist Platinoxid. Die Reduktion wird im allgemeinen unter sauren Bedingungen, z. B. in Essigsäure als Lösungsmittel in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II können bequem aus der entsprechenden Säure hergestellt werden (d. h. der Verbindung der Formel II, in der Z OH ist). Diese Säure ist bekannt (z. B. US-PS 36 55 728). Die Verbindungen, in denen Z ein Halogen-, z. B. ein Chloratom ist, können hergestellt werden durch Erhitzen der Säure mit einem Überschuß an Thionylhalogenid (Chlorid) unter Rückfluß in Gegenwart einer kleinen Menge Dimethylformamid. Das überschüssige Thionylhalogenid wird dann abdestilliert. Die Verbindungen der Formel II, in denen Z eine 1,1-Dihydroperfluoralkoxygruppe ist, sind ebenfalls in der US-PS 36 55 728 angegeben und können hergestellt werden durch Umsetzung der hydroxy- und polyhydroxyaromatischen Säure mit dem Alkylierungs-
mittel der Formel
CF3SO2OCH2CF3
in Gegenwart von Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder anderen Bicarbonater in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton. Der entstehende 1,1-dihydroperfluoralkoxysuDstituierte aromatische Ester kann wiederum zu der freien Säu.e hydrolysiert werden (Verbindung der Formel II, wobei Z OH ist).
Die Verbindung der Formeln III und IHA S'jid bekannt oder können bequem nach an sich bekannten Veriahren hergestellt werden. So kann die Verbindung der Formel III aus der Verbindung der Formel UIA hergestellt werden durch katalytische Reduktion.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 21,6 g (0,2 Mol) 2-Aminomethylpyridin in 200 ml Glykoldi^iethyläther wurde innerhalb von 40 min tropfenweise mit 40 g (0,1 Mol) 2,2,2-TrifIuoräthyl-2,5-bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoat behandelt und das entstehende Gemisch ungefähr 60 h bei 25° C gerührt, erhitzt und ungefähr 1 h auf Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft, mit Wasser verrieben und die entstehende Substanz abfiltriert. Der Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Ofen unier Vakuum getrocknet und aus einem 5 :3-Gemisch von Cyclohexan und Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert nach Behandlung mit Aktivkohle. Das nach sorgfältigem Trocknen entstehende Produkt war 2,5-Bis-(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, ein weißer Feststoff, Fp. 102-1040C.
Dieses Produkt wurde in das Hydrochlorid umgewandelt durch Umsetzung mit einer Diäthylätherlösung von Chlorwasserstoffgas in Diäthyläther. Beim Umkristallisieren des Produktes aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther nach Behandeln mit Aktivkohle erhielt man ein reines weißes Salz. Fp. 190 bis 193°C.
b) 4,1 g (0,01 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 2,4 ml (0,02 Mol) 8,4n Chlorwasserstoff in Isopropanol, 0,2 g Platinoxid und 100 ml Essigsäure wurden in einer Parr-Hydriervorrichtung bei einer Temperatur von ungefähr 25°C ungefähr 4 h lang zusammengeschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert una das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol nach Behandlung mit Aktivkohle zur Entfärbung umkristallisiert. Man erhielt weiße Nadeln von 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamidhydrochlorid, Fp. 228-2290C
Beispiel 2
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 28,4 g (0,249 Mol) 2-Aminomethylpiperidin durch tropfenweise Zugabe innerhalb von 25 min behandelt mit 10 g (0,0249 Mol) 2,2,2-Trifluoräthyl-2,5-bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoat. Nach 3 h wurden 50 ml Benzol zugegeben und ungefähr 40 h bei 450C gerührt und das Gemisch anschließend im Vakuum eingeengt. Der sich beim Abkühlen verfestigende Rückstand wurde der Dampfdestillation unterworfen, abfiltriert und in Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und 4 ml 8,4 η Chlorwasserstoff in Isopropanol unter Rühren zu der Dichlormethanlösung
ίο zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch auf ungefähr 00C abgekühlt und das rohe Produkt abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuumofen getrocknet. Nach Behandlung m;t Aktivkohle zur Entfärbung und Umkristallisieren aus einem Gemisch gleicher Volumina Isopropanol und Methanol erhielt man 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamidhydrochlorid, Fp. 228 - 229° C.
Beispiel 3
In 10 ml Isopropanol wurden 2,07 g (0,005 Mol)
2,5-Bis(2,2,2-Trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamid gelöst und ein Äquivalent Essigsäure in 1 ml Isopropanol zugegeben. Beim Abkühlen erhielt man ein festes Produkt, das abfiitriert und aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Man erhielt das gewünschte Acetat. Fp. 145-147°C.
Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden verschiedene pharmazeutisch geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindung 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid hergestellt. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle
Säure Löslichkeit
in heißem
Wasser		 Fp.
H2SO4 > 2% 100
H3PO4 > 5% 210
45 CH = CH
ι ι		 > 5% 122-124
I I
HOOC COOH
CH3SO3H >10% 115-121
so HCOOH >10% 171-172
OH
COOH
CH3(CHj)14COOH
CH3CH2COOH
CH2CH2COOH
COOH
unlöslich
unlöslich
> 5%

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. N-(2-Piperidylmethy!)-2,5-bis(2,2,2-tiifluoräthoxy)-benzamid der Formel
    3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff gegebenenfalls zusammen rt.it üblichen Trägern und/oder Zusätzen.
DE2513916A 1974-04-01 1975-03-27 N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis (2,2,2-trifluoräthoxy)-benzamid Expired DE2513916C2 (de)

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