JPS5865268A - ピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピロリジン誘導体の製造方法

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JPS5865268A
JPS5865268A JP57149020A JP14902082A JPS5865268A JP S5865268 A JPS5865268 A JP S5865268A JP 57149020 A JP57149020 A JP 57149020A JP 14902082 A JP14902082 A JP 14902082A JP S5865268 A JPS5865268 A JP S5865268A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式： 〔式中、Ｒｆ　　は７〜３個の炭素原子を有する。ｆ−
フルオロアルキル基（ＣＦ　　　　ただしｍは／〜ｊｊ
１２Ｑｉ＋１’ ３である）であり、ｎは／〜３であり、Ｑは炭素−窒素
結合、メチレン（−ＣＨ２−）−！たけメチルメチレン
（−ＣＨ（ＣＨ３）　−）であり、ＲとＲ′は水素、メ
チルまたはエチルである〕の化合物に関する。
本発明はまた上記化合物夏の薬学的に許容し得る塩、上
記化合物の使用方法、上記化合物を含む薬学的組成物、
上記化合物の製造方法および該製造方法に使用できる新
規な中間体に関する。上記化合物およびこれらの薬学的
に許容し得る塩は不整脈治療薬として活性である。本発
明はまたある種の新規な中間体および該化合物を調製す
るのに有用な方法に関する。
／、／−ジヒドロノ母−フルオロアルコキシ置換分によ
って芳香環で置換された安息香酸のある種のアミドは米
国特許第３，７／り、Ａ、ｒ７号に記載されている。本
発明の新規な化合物は上記米国特許に記載されたものと
次の点で構造的に異なっている。
（１）　　ベンズアミド窒素原子がメチレン基または炭
素−窒素結合を介してピロリノン環の炭素に結合してい
ること、 （２）化合物が第１級または第３級アミンであり得るこ
と。
（３）本発明においては、ベンズアミド窒素原子をピロ
リジン環に連結する炭素原子が７個であるかまたは存在
しないこと。
また、好ましい場合および殆んどの場合において１本発
明の化合物は不整中心（即ち不整炭素原子）を有してい
る。
現在のところ好ましい本発明の化合物はＱが（１）炭素
−窒素結合であってピロリシン環の３位に結合している
かあるいは（２）メチレンまたはメチルメチレン連結基
であってピロリノン環の２位に結合しているものである
。これらの化合物は動物におけるスクリーン試験によっ
て検査したとき一般に大きい不整脈治療効果を有するの
で好まし７い。ｌた、これらのあるものは従来技術の化
合物と比較したとき副作用が減少していることも見出さ
れている。これら遊離基礎化合物のある種の塩もまた副
作用が少ない。
ｎが２．ＲｆがＣＦ３　　でありジヒドロパーフルオロ
エトキシ基の配向がＪ、ｊ−ｐある本発明の化合物もま
た現在のところ好ましい。
少なくとも７つの不整炭素（即ち、基Ｑが結合している
ピロリジン環の炭素原子）を有する本発明の化合物は公
知方法によって光学的に活性な鏡像体（光学的対掌体）
に分割できる。しかも、他に不整中心があり得る。例え
ば、ＱがアルキルメチレンであるかまたはＲ′　がメチ
ルまたはエチルである場合である。これらの光学異性体
はすべて本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は直接または薬学的に許容し得る形で、
特に、可溶性の酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩また（はりん酸
塩として使用できる。他の塩としてｉｄ臭化水素酸−ス
ルファミノ酸、メタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、シュ
ウ酸、コバｌｆ、ｌＪンが酸、フマール酸、または酒石
酸との塩である。
薬学的に許容し得る第≠級アンモニウム塩、例えば、ア
ルキル日つ化物および臭化物の塩も使用できる。
化合物の不整脈治療活性は、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
。
Ｅｘｐ、　Ｔｈ６ｒａｐ、　／乙０：２２−３／、（／
’；’乙♂年）にＪ、Ｗ、　Ｌａｗｓｏｎにより詳細に
記載されている試験方法により示されるように、ねずみ
のクロロホルム誘起心室細動を封鎖する能力において示
される。
高度の不整脈治療活性をＭする本発明の好ましい化合物
は実施例／の化合物に相応するベンズアミド化合物（基
礎化合物）およびこの化合物の薬学的に許容し得る塩で
ある１゜ 臨床的実施においては、本発明の化合物は、通常、不整
脈治療剤と１して、この活性成分を遊離の塩基としてま
たは通常の治療学的に許容される塩例えば酢酸塩または
塩酸塩の形で薬学的に許容される担体物質と組合せて含
む調剤の形で経口または注射により投与されるであろう
。担体物質は固形、半固形または液状の稀釈剤であり得
、また摂取可能なカプセルであり得る。
注射による非経口投与のためには、本発明の調剤は活性
物質の水溶性の薬学的に許容され得る塩の水溶液、一般
には塩水溶液からなっており、また必要に応じ安定剤お
よび／または緩衝剤、例えば、酢酸ナトリウムを含んで
いる。
さらに、本発明の化合物のあるものは例えば注射による
局部麻酔剤としての活性を示す。局部麻酔活性は試験動
物としてうさぎを用いた角膜反射試験を用いて観察され
る。この試験方法はＪ、　　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　、Ｅ
Ｘ、　　Ｔｈｅｒａｐ、　　１０Ｉｊｔ：ｌＡＯ、（／
り５２年）にＦ、Ｐ、　ＬｕｄｕｅｎａとＪ、　Ｏ，Ｈ
ｏｐｐｅにより開示されている。
Ｑが複素環の２位に結合した炭素−窒素結合である以外
の本発明の化合物は次式： （式中、２はハロダン、好ましくｉｌ、塩素、ｌたは／
〜ｊ個の炭素原子を有する／、／−ジヒドロ・臂−フル
オロアルコキシ基であり、Ｒｆ　　とｎは前記と同じ） の化合物を次式： （式中、Ｑ、ＲおよびＲ′は、Ｑが２の位置にあるとき
炭素−窒素結合でないことを除いて前記と同じである）
の化合物と反応させることによって調製できる。反応は
、ベンゼン、グライム（ｇｌｙｍｅ）、トルエンまたは
ジエチルエーテルの如き不活性溶媒中で行う。２が−・
ロダンのときは第３級アＺノの如き酸受体を通常使用す
る。２が／、／−ジヒドロパ−フルオロエトキシ基のと
ｅは、　反応は一般に溶媒なしあるいはグライムの如き
不活性溶媒と共に反応物を還流させ次いで生成物を学際
することにより行う。
一般に有用である他の方法（特に、Ｑが２の位置での炭
素−窒素結合である化合物の調製に有用であるが）はア
ミノ−またはアミノメテルーピ四−ルを式■の化合物と
反応させ、得られた置換ピロール誘導体Ｗを以下の反応
式で示す如く選択的に還元することよりなる： Ｉ　　　　　　　　　Ｒ 各一般式中−Ｒ１＊　ｎ　＋　ｚ＃　Ｑ　ｓ　Ｒおよび
Ｒ′は前記したとおりである（２は・・ロダンか／、／
−ジヒト・口ｉＲ−フルオロアルコキシであり、Ｑｉ［
素−窒素結合、メチレンまたはメチルメテンンである）
。この方法および中間の置換ビロール■は新規であり１
本発明の別の実施態様を構成する。
中間体■は、２が・・口ｒンであるかまたは／、／−ジ
ヒドロ・９−フルオロアルコキシであるかによるが前述
の一段方法と同じ反応条件を用いて調製する。次いで、
中間体■は接触還元により選択的に還元して相応する式
Ｉのピロリシン訪導体にする。接触還元において現在の
ところ好ましい触媒は酸化白金である。還元は一般に酸
性条件で例えば塩化水素の存在下での酢酸溶媒中で進行
する。
式■の化合物は相応する酸（即ち、２がＯＨである式■
の化合物）から有利に■製し得る。かかる酸は従来技術
において公知である（例えば、米国特許第３．乙ｊ！；
、７．２ｒ号参照）。２が／％Ｏダン例えば塩素である
化合物は上記の酸を過剰の・・ロダン化チオニル（塩化
チオニル）と少量のジメチルホルムアミドの存在下で還
流させることにより調製できる。次いで過剰の・・ロダ
ン化チオニルは蒸留により除去する。２が／、／−ジヒ
ドロ／４’−フルオロアルコキシである式■の化合物は
米国特許第３．乙３；３；、７２ｇ号に記載されており
ヒドロキシまたはポリヒドロキシ芳香族酸と式： ％式％ のアルキル化剤とを重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
または他の金属の重炭酸塩の存在下アセトンの如き不活
性溶媒中で反応させることにより調製できる。次いで、
得られた／、／−ジヒドロ・臂−フルオロアルコキシー
置換芳香族エステルは加水分解して遊離の酸（２がＯＨ
である式■の化合物）にする。
弐■および■＾の化合物は一般に公知であるかあるいは
公知方法によって都合良く製造できる。
即ち、化合物■は相応する化合物Ｉ［ＩＡから接触還元
により調製できる。また、化合物■およびｎｌＡのある
ものは相応するオキシムの還元により調製することがで
き、オキツム自体は相応するアルデヒドからヒドロキシ
アミン塩酸塩との反応によシ調製する。
以下の実施例において、温度はすべて摂氏度で示される
。
実施例／ 窒素Ｗ囲気下に、メチルエチルケトン（１００１１Ｌｌ
）　中）　１）　ｘ　ｆ　ルア　ミニ／　（０，０３７
’ｌ　モ／’、３．７ｒｇ）と／−エテルーコー了ミノ
メチルピロリシン（０，０／ｌ！ｉ′７モル１．２．≠
ｇ）の冷溶液（約θ℃）を滴状にして２．ｊ−ビス＜　
２．２．２−　）リフルオロエトキシ）ベンゾイルクロ
ライド（０，０７１７モル、ｔ、３９）に７時間にわた
って加えた。この冷混合物をさらに７時間攪拌した後、
２０℃において約７時間攪拌した。十＼過剰の、１０％
水酸化ナトリウム溶液を加えた。ついでこの混合物を真
空の下に濃縮し、ジエチルエーテル中に溶解し、水で洗
い、飽和の塩化ナトリウム溶液で洗い、有機層を無水の
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムは１過によ
って除去した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を／ｌ
０ｔｌの石油エーテルと／Ｊ″ｄのシクロヘキサンとの
混合物から再結晶した。
生成物である。２．ヨービス（；２，２，２−　）　’
Ｊフルオロエトキシ）−Ｎ−（：（／−エチルーコーヒ
ロリシル）メチル〕ベンズアミドは融点が７．！ｉ’−
ｆ。℃の白色固体である。
分析　　０１８日２０’６Ｎ２ｏ３　としてＣＨＮ 計算値　　Ｓ　Ｏ，タチ　５２％　２．６係実測値　　
！；０．．３％　Ｊ’：６％　　、４．４’％４８９−

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 〔式中Ｑは炭素−窒素結合、メチレン１次はメチル−メ
    チレンであり（但しＱが腹累環の２の位置にあるときは
    炭素−窒素結合ではない）。 ＲおよびＲ′　は水素、メチルまたはエチルである〕 で表わされる化合物と式 （式中Ｒ，は７〜３個の炭素原子を有する・ｆ　−フル
    オロアルキル基であり、ｎは／〜３であり。 ２はａｓ　Ｏ）ｆンまたは／〜≠個の炭素原子を有すル
    ／、／’−ジヒドロ、？−フルオロアルコキシ基テある
    ） で表わされる化合物とを反応させて１式（式中Ｒ１，ｎ
    、Ｑ、ＲおよびＲ′は上記のとおりである） で表わされる化合物を回収１〜、所望によりその薬学的
    に許容できる塩に質換することを特徴とする、式！で表
    わされる化合物の製造法。
  2. （２）式 （式中Ｑは炭素−歳素結合、メテレ／ｌたはメゾルーメ
    チレンであり、ＲおよびＲ′　は水素、メチルまたはエ
    チルである） で表わされる化合物と式 ０ （式中Ｒ７は７〜３個の炭素原子を有する・９−フルオ
    ロアルキル基であり、ｎは／〜３であり、２は／％　ｏ
    　ｆ　／または／〜≠個の炭素原子を肩すル／、／−ジ
    ヒドロノ！−フルオロアルコキシ基テある） で表わされる化合物とを反応させ、得られた式（式中Ｒ
    ，，ｎ、Ｑ、ＲおよびＲ′は上記のとおりである） で表わされる中間体化合物を触媒の存在下に水素で還元
    して式 （式中Ｒ７、ｎ−Ｑｗ　ＲおよびＲ′は上記のとおりで
    ある） で表わされる化合物を回収し、所望によりその薬学的に
    許容できる塩に変換することを特徴とする、式■で表わ
    される化合物の製造法。
JP57149020A 1974-04-01 1982-08-27 ピロリジン誘導体の製造方法 Expired JPS5858347B2 (ja)

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JPS5865268A true JPS5865268A (ja) 1983-04-18
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ZA (1) ZA751040B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1955966A1 (en) 2007-02-08 2008-08-13 Funai Electric Co., Ltd. Shock-absorbing packing material

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
FI763021A (ja) * 1975-11-03 1977-05-04 Thomae Gmbh Dr K
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4097481A (en) * 1976-11-08 1978-06-27 Riker Laboratories, Inc. Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
GB2097000B (en) * 1979-03-19 1983-11-30 Riker Laboratories Inc Process for the preparation of 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene
US4684733A (en) * 1979-03-19 1987-08-04 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of intermediates of derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4617396A (en) * 1979-03-19 1986-10-14 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of derivatives of piperidine
ZA801565B (en) * 1979-03-19 1981-05-27 Riker Laboratories Inc Process for the preparation of 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamide
US4642384A (en) * 1979-03-19 1987-02-10 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4390716A (en) * 1981-06-08 1983-06-28 Riker Laboratories, Inc. Phenolic derivative
US4339587A (en) * 1981-06-08 1982-07-13 Riker Laboratories, Inc. 5-Benzyloxy or 5-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamide
US4452983A (en) * 1981-06-08 1984-06-05 Riker Laboratories, Inc. Phenolic derivative
JPS5970666A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4555573A (en) * 1983-11-15 1985-11-26 Riker Laboratories, Inc. Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives
US4656285A (en) * 1983-11-15 1987-04-07 Riker Laboratories, Inc. Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine
US4496734A (en) * 1983-11-15 1985-01-29 Riker Laboratories, Inc. Metabolite
US4497954A (en) * 1983-11-15 1985-02-05 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
US4599434A (en) * 1983-11-15 1986-07-08 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
EP0242847B1 (en) * 1986-04-25 1993-06-02 Abbott Laboratories Tracers for use in flecainide fluorescence polarization immunoassay
NZ219913A (en) * 1986-04-25 1990-08-28 Riker Laboratories Inc Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto
US5336622A (en) * 1986-04-25 1994-08-09 Abbott Laboratories Tracers for use in flecainide fluorescence polarization immunoassay
US4952574A (en) * 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
US4938966A (en) * 1988-11-30 1990-07-03 Riker Laboratories, Inc. Controlled release flecainide acetate formulation
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
IL121288A (en) * 1997-07-11 2000-10-31 Finetech Ltd Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide
ITMI20011772A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 A M S A Anonima Materie Sint E Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
EP1500651A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-26 Bayer CropScience S.A. N-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]benzamide compounds and their use as fungicides
US7196197B2 (en) * 2003-09-17 2007-03-27 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof
EP1918280A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof
WO2008063603A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis
CA2767646C (en) 2009-07-10 2019-01-29 President And Fellows Of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
KR20180069782A (ko) 2015-08-03 2018-06-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 하전 이온 채널 블록커 및 이용 방법
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP3937945A4 (en) 2019-03-11 2023-01-04 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
JP2022527731A (ja) 2019-03-11 2022-06-06 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド エステル置換イオンチャンネル遮断薬および使用方法
JP2022527438A (ja) 2019-03-11 2022-06-02 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP7513713B2 (ja) 2019-11-06 2024-07-09 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
BR112022008575A2 (pt) 2019-11-06 2022-08-09 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canal iônico carregado e métodos para uso
CN115279731A (zh) 2020-03-11 2022-11-01 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
WO2024132080A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Colonis Pharma Ltd Liquid pharmaceutical composition containing flecainide and process for the preparaton thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6209M (ja) * 1967-04-03 1968-07-29
US3655728A (en) * 1970-07-22 1972-04-11 Riker Laboratories Inc N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof
US3719687A (en) * 1970-07-22 1973-03-06 Riker Laboratories Inc N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1955966A1 (en) 2007-02-08 2008-08-13 Funai Electric Co., Ltd. Shock-absorbing packing material
US7721894B2 (en) 2007-02-08 2010-05-25 Funai Electric Co., Ltd. Shock-absorbing packing material, and shock-absorbing packing material for television receiver

Also Published As

Publication number Publication date
FR2265366B1 (ja) 1980-01-11
DK158980B (da) 1990-08-13
NL186633B (nl) 1990-08-16
DE2513916A1 (de) 1975-10-09
NO750976L (ja) 1975-10-02
DK158980C (da) 1991-01-07
JPS50137975A (ja) 1975-11-01
IE41224L (en) 1975-10-01
OA04912A (fr) 1980-10-31
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CH618425A5 (ja) 1980-07-31
NL7503389A (nl) 1975-10-03
NL186633C (nl) 1991-01-16
AR210990A1 (es) 1977-10-14
IL46967A (en) 1978-09-29
DK119675A (ja) 1975-10-02
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JPS5827268B2 (ja) 1983-06-08
NO144262B (no) 1981-04-21
IL46967A0 (en) 1975-05-22
AU7957875A (en) 1976-09-30
HU169762B (ja) 1977-02-28
NO144262C (no) 1981-07-29
CS209846B2 (en) 1981-12-31
SE7503262L (ja) 1975-10-02
FR2265366A1 (ja) 1975-10-24
JPS5858347B2 (ja) 1983-12-24
PL95576B1 (pl) 1977-10-31
IE41224B1 (en) 1979-11-21
GB1508015A (en) 1978-04-19
US3900481A (en) 1975-08-19
CA1054602A (en) 1979-05-15
SU668599A3 (ru) 1979-06-15

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