JPS6216942B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアミドオキシム誘導体および医
薬的に受入れ可能なその塩、ならびに、そのよう
な化合物の製造方法に関する。別の面では、本発
明は、本発明の上記化合物の１種またはそれ以上
からなる医薬組成物、および糖尿病の脈管病
（diabetic angiopathy）そして、ある場合には、
哺乳動物の高血圧の治療方法に関する。本発明の
ある種の化合物は、また、α−ブロツキング活性
を示す。 真性糖尿病（diabetes mellitus）は最も頻発す
る新陳代謝病の１種であり、その主な症状は器官
の炭水化物新陳代謝バランスの器官破壊である。
この症状は、けれども、病的な脈管不調、たとえ
ば、末梢脈管狭窄、眼底（eye ground）などの
脈管における病的な変化を伴なつている。現在、
過血糖症（hyperglycaemia）の減少に対するイ
ンシユリンを包含する技術上既知の多数の化合物
があるが、併発病である糖尿病の脈管病の治療に
おいては公知の商業上利用できる医薬製品を使用
する時、その効果はまつたく中程度である。これ
に対する理由は真性糖尿病の結果として、脈管の
副腎受容体位置が重大な変化を受け、そのため糖
尿病における医薬品により生じる副腎反応は非糖
尿病器管での副腎反応と異なるためである。
〔Nature New Biology.243No.130、276（1973）、
Szeme´szet111 23（1974）、Endocrinology、93
752（1973）〕代謝作用の量的増加により脈管の
α−副腎受容体座席はβ−受容体に変形する。受
容体の変形は調節化合物に基因する。〔Amer.J.
Physiol.、218 869（1970）〕。この化合物をα−
受容体に加える時、その受容体はβ−受容体に変
形しているため、α−拮抗体（antagonists）は
もはや効果がない。元のα−過敏性は、またβ−
ブロツカーを加えることにより回復させることが
できる。 質変化が代謝作用に現われた場合には、α−拮
抗体（たとえば、ノルアドレナリン）はそれらの
活性を保持するが、しかし、それらの効果は、β
−ブロツカーにより抑制されうることが判明して
いる。これは、アロキサン（alloxan）（ヘキサヒ
ドロテトラケト−ピリミジン）の施薬後、約24時
間ですでに検出されうる糖尿病の器管に現われる
最初の機能的変化である。糖尿病の特徴である変
化の源は不規則な調節体の形成により起こされる
不完全なα−β受容体変形である。 本発明者らは健康な脈管の副腎反応では影響が
ないか、またはわずかな影響を示し、一方真性糖
尿病に基因する病的な変化を受ける副腎受容体に
は強い影響を有するある種のアミドオキシム誘導
体およびその医薬的に受入れ可能な塩を今回発見
した。 要約すると本発明の化合物は一般式 （式中、R2は水素、メチル、エチルまたは２−ヒ
ドロキシエチルであり、 R3は１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐状のアルキルまたは５個ないし７個
の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R2およびR3はいつしよに他のヘテロ原子を含
有していてもよい５ないし７員環を形成し、そし
てベンゼン環と結合されていてもよく、 R4は１個または２個のハロゲンまたは１個な
いし４個の炭素原子を有する１個または２個のア
ルコキシで置換されていてもよいフエニル、ナフ
チルまたはピリジルであり、 R5は水素または１個ないし４個の炭素原子を
有するアルキル、任意的にハロゲン、１個ないし
４個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルで置換され
ているシクロアルキル、または、フエニルであ
り、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２であり、 R6は水素、１個ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはフエニルである） により表わすことができる。 本発明に包含されるものは上記化合物の医薬的
に受入れ可能な塩である。 本発明の化合物は第１に選択的β−ブロツキン
グ活性を示し、そのため、糖尿病の脈管病の治療
にそれらを適用できることがわかる。本発明の範
囲内のある種の化合物はまた有用な血圧降下剤
（hypotensive agents）、血管拡張剤であり、そし
て（または）、α−ブロツキング活性を有してい
る。 一般式の化合物およびその塩の代表例は、た
とえば、以下の実施例１ないし33に参考として示
すことができる。好ましい−NR2R3はピペリジノ
基であり、好ましいR4置換基はアルコキシで置
換されたフエニルまたはピリジルである。一般式
の特に好ましい化合物は Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−
プロピル）−３・４−ジメトキシフエニル−アセ
トアミドオキシム二塩酸塩 および Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−
プロピル）−ニコチンアミドオキシム二塩酸塩で
ある。 一般式の化合物およびその医薬的に受入れ可
能な塩は (a) 一般式 （式中、R4、R5、R6、ｎおよびｍは上記で定義
したとおりである） を有するアミドオキシムと一般式Ａまたは
Ｂ （式中、R2およびR3は上記で定義したとおりで
あり、 Ｘはハロゲンである） を有するアミンとを塩基の存在で反応させる
か、または (b) 一般式（ただし、R4、R5、R6、ｍおよび
ｎは上記で定義したとおりである）のアミドオ
キシムとエピクロルヒドリンとを反応させ、そ
して、最初に得られた一般式 のアミドオキシムを、分離後または分離するこ
となく、アミドオキシム （式中、R2およびR3は上記で定義したとおりで
ある） を有するアミンと反応させるか、または、 (c) 一般式（ただし、R4、R5、R6、ｎおよび
ｍは上記で定義したとおりである）のアミドオ
キシムのアルカリ金属塩と一般式 （式中、Ｒは水素以外のR2およびR3に対し示し
たものと同じ意味を有している） の２−フエニル−３−置換−５−クロルメチル
−オキサゾリジンとを反応させ、そして、分離
することなく一般式 の化合物を加水分解し、 前記工程(a)、(b)または(c)に引続き、任意的に最
初に得られた一般式の化合物を適当な有機また
は無機酸でその医薬的に受入れ可能な塩に変形
し、そして（または）最初に得られた塩から遊離
塩基を遊離させることにより製造することができ
る。 一般式の化合物はエピクロルヒドリンとアミ
ンを本質的に公知の方法で反応させて製造するこ
とができる。 方法(a)は好ましくは水性媒質、水を含有する有
機溶剤（たとえば、アルコールの水溶液）、また
は、無機溶剤中において、好ましくは約０゜ない
し140℃で反応を行なうことができる。 一般式のアミドオキシムとアルカリアルコレ
ートとを乾燥媒質中で反応させ、生成したアミド
オキシム塩を含有する溶液に一般式のアミンの
アルコール性溶液を滴下法で加えて反応を行なう
ことができる。反応は好ましくは約０゜ないし
100℃の範囲でかきまぜながら行なう。 別の変法では、一般式のアミドオキシムの塩
はアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウ
ムまたはカリウムとを、非水混合性有機溶剤、た
とえば、ベンゼン、トルエン、キシレン中で反応
させて製造する。塩の形成は溶剤の沸点で行なわ
れ、遊離した水は共沸混合物蒸留により系から除
去され、一般式、のアミン溶液をその後添加
し、反応混合物を更に一定期間煮沸する。 方法(a)の別の実施態様では、水性媒質中でアミ
ドオキシムのアルカリ性水溶液または懸濁液を一
般式の化合物にかきまぜながら加えて反応を行
なう。反応は好ましくは約０゜ないし60℃の範囲
で行ない、アミドオキシムは好ましくは水酸化ナ
トリウムの５ないし20％水溶液に溶解するか、ま
たは、懸濁させる。反応は有機溶剤−水混合物中
にでもまた行なうことが可能であり、たとえば、
アミドオキシムのアルカリ性水溶液または懸濁液
を一般式の化合物のアルコールまたはジオキサ
ン溶液に滴下法で加えて行なうことができる。ア
ミドオキシムのアルカリ性水溶液または懸濁液に
他の化合物を加える時、反応は逆の順序でも行な
うことができる。 本発明の方法(b)では一般式のアミドオキシム
を塩基の存在下にエピクロルヒドリンと反応させ
る。もし、望むならば、反応中形成したエポキシ
ド化合物は分離することができるが、中間体を分
離することなく一合成工程で反応を行なうのがよ
り好都合である。反応は水性または有機媒質、水
含有有機溶剤中で、または、２種の溶剤相の共存
下に温度−10゜ないし約＋100℃で行なう。 本方法の実施態様では、反応はアルカリ性水性
媒質中でアミドオキシムのアルカリ性水溶液また
は懸濁液にエピクロルヒドリン１ないし４モルを
加えて行なう。エピクロルヒドリンの添加は−10
゜ないし＋60℃でかきまぜながら、１度にまたは
それ以上の部分に分けて、または、滴下法添加で
行なう。添加の順序は逆にすることができ、アミ
ドオキシムのアルカリ性水溶液または懸濁液をエ
ピクロルヒドリンに加えるか、または、エピクロ
ルヒドリンのアルカリ性水溶液または懸濁液にア
ミドオキシムを加える。一般式の中間体は任意
的に非水混合性溶剤で抽出することにより除去さ
れる。けれども、あらかじめ分離することなく一
般式の中間体と相当するアミンとを反応させる
のがより好都合である。 もし、オキシム出発物質がアルカリ性水溶液に
わずかに溶解するならば、反応は水を含有する有
機溶剤、たとえば、水性アルコールまたは水性ジ
オキサン中でもまた行なうことができる。もし、
望むならば、反応は２種の溶剤相の共存下で、ま
たは、乳化剤の存在下でエピクロルヒドリンを非
水混合性有機溶剤、たとえば、ベンゼンまたはエ
ーテルに溶解し、得られた溶液をアミドオキシム
のアルカリ性水溶液または懸濁液に加えて行なう
こともできる。反応体の添加順序はこの場合もま
た逆にすることができる。 本発明の方法(b)は乾燥溶剤、好ましくは乾燥ア
ルコール中でもまた行なうことができる。この場
合には、アミドオキシムのアルカリ金属塩は、好
ましくは、アルカリアルコレートのアルコール溶
液中にアミドオキシムを溶解して調製する。エピ
クロルヒドリンの添加後、反応混合物を０゜ない
し20℃で１日ないし５日間放置し、それに適当な
アミンを添加し、室温で、または、反応混合物を
加熱して反応を行なう。乾燥溶剤として、アルコ
ール以外に他の有機溶剤、たとえば、アセトン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドな
ど、または、その混合物を使用することができ
る。 方法(c)を行なう時、一般式のアミドオキシム
のアルカリ金属塩として、好ましくは、ナトリウ
ム塩が使用され、反応は好ましくはアルカノール
中で行なう。一般式の中間体の加水分解は好ま
しくは酸で行なう。一般式の化合物はDT OS
−２ 018 263に記述されている方法を適用して
製造することができる。 一般式の生成物は分離し、通常の方法、たと
えば、水性媒質を使用する時は結晶または抽出に
より精製することができる。もし、有機溶剤を使
用すらならば、生成物を結晶させ、または、溶剤
を蒸発させ、その後、生成物を水で洗浄し、そし
て、乾燥する。生成物はまたその塩の形で分離す
るか、または、塩は鉱酸または有機酸、好ましく
は、医薬的に受入れ可能な非毒性酸の１または２
当量で処理することにより分離した塩基から形成
させることも可能である。また、遊離塩基は得ら
れた塩から遊離させることもできる。 一般式の化合物は気管環標本（trachea−
ring preparates）〔J.Pharmacol.Exp.Therap.、
90 104（1974）〕および猫の乳頭状筋
（papillary muscles）を使用する試験により一般
にβ−ブロツカーとして評価した。 ネズミの大動脈ら旋形標本での選択的β−ブロ
ツキング活性の試験は次の方法で行なつた。 動物の胸を開き、胸の大動脈を取り出し、ら旋
状に切る。まつすぐにした、ら旋体の挙動は２個
のすずで処理したシリンダー上の等張記録計で記
録した。第１のシリンダーでは対照試料の反応、
そして、第２のシリンダーではストレプトソテイ
シン（Streptosoticine）〔２−（３−ニトロソ−３
−メチル−ウレイド）−２−デソキシ−Ｄ−グル
コース〕で処理したネズミの大動脈の反応を記録
した。ノルアドレナリンの服用量−効果曲線は対
照標本では試験した化合物によつては影響がな
く、一方、糖尿病の大動脈では効果を抑制し、反
応は肯定的である。本発明の化合物は一般に糖尿
病の大動脈では強いβ−ブロツキング効果を示
し、正常な試験では効果がないか、または、わず
かな効果を示す選択的活性を示す。ある種の試験
した化合物は正常の大動脈でα−ブロツキング活
性を示した。 実施例２の生成物〔Ｏ−（３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・４−ジメト
キシフエニル−アセトアミドオキシム二塩酸塩〕
の試験で次の結果が得られた。 pD2−値（最高の有効性の半分に相当する服用
量の−log）を評価した。糖尿病の大動脈ら旋体
でのpD2−値の差から計算した５個の連続試験の
平均は＝1.31であつた。正常のら旋体で相当す
る値は＝0.52であつた。モルモツトの気管では
試験した物質の10γはイソプレナリン
（isoprenaline）〔Ｄ・Ｌ−１−（３・４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−イソプロピルアミノ−エ
タノール〕0.01γ／mlの効果をその元の水準の半
分に減少させた。ストレプトソトシンで処理した
ネズミの子宮では試験した化合物は100γ／mlの
濃度で使用した時効果はなかつた。50γ／mlの濃
度では、試験した化合物はノルアドレナリンによ
り停止した未処理ネズミの子宮標本を動き出させ
た。この効果はインデラル（inderale）〔１−イ
ソプロピルアミノ−３−（１−ナフチルオキシ）−
プロパン−２−オル〕0.5μｇ／mlの効果と同じ
である。ストレプトソトシンで処理したネズミの
胃の底部の分離した小片では、25mmの弛緩が観察
されたイソプレナリンの0.01γ／mlとは反対に、
試験した化合物は10γ／mlの濃度は効果がないこ
とを示した。あらかじめ処理してないネズミの胃
の底部の分離した小片では試験した化合物の100
γ／mlの濃度でさえ、イソプレナリンの服用量−
効果曲線で効果がなく、これは糖尿病の試料では
強いβ−ブロツキング効果を示し、正常な試験で
はわずかな効果を示すことを意味する。 低酸素症残存時間は試験した化合物によりマグ
ニチユード（magnitude）の１級で延長された。
即ち試験に用いた化合物により、低酸素症の動物
の生存時間が、10倍増加した。 頻脈を引き起こすイソプレナリンはまた試験し
た化合物によりわずかに影響を受けた。10mg／
Kg．i.v.服用量の施薬後、心臓の頻度数は10％増
し、100mg／Kg．i.v.服用量の施薬後、それは３％
まで減少した。 実施例５の生成物〔Ｏ−（３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミド
オキシム二塩酸塩〕で行なつた試験は次の結果で
あつた。 糖尿病の大動脈−ら旋体におけるpD2−値の差
から計算した平均値は＝1.25であつた。対照試
験で相当する値は＝0.57であつた。50γ／mlの
濃度で使用した試験化合物はイソプレナリン
0.001γ／mlの効果を16mmから５mmに減少させ
た。100γ／mlの濃度で使用した時、イソプレナ
リン0.001γ／mlの効果を完全に埋め合わせ、イ
ソプレナリン0.01γ／mlの効果を28mmから19mmに
減少させた。ストレプトソトシンで処理したおよ
び未処理の糖尿病の動物の大動脈のら旋標本で収
縮を起こすノルアドレナリンがそれぞれインデラ
ルで補償できるか、どうかを決定する試験を行な
つた。対照のため受容体変形が行なわれない、そ
れらの動物が選ばれた。ストレプトソトシンで処
理した動物の場合には、ノルアドレナリンの服用
量−効果曲線のpD2−値（インデラルの施薬前お
よび後）の平均差は次のごとく＝１、0335、Ｓ
＝0.0829、ｔ＝３、5885、Ｐ＜0.01、ｎ＝８で
あつた。非糖尿病の標本ではインデラルは収縮を
引き起こすノルアドレナリンで効果がなかつた。 正常なβ−反応でいかなる実質的な影響を及ぼ
すことなく、インデラルの効果に似ている糖尿病
の動物の大動脈−ら旋体で効果を有するβ−ブロ
ツカーに構造的に近い化合物の中からなる種の化
合物を見い出すことができるかを評価するため試
験を行なつた。言いかえれば、糖尿病の脈管に現
われる変性したβ−効果で特別な効果を有する化
合物を探すことである。次の試験において試験し
た本発明の化合物は次の NP−18：Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−３・４−ジメトキキシフエ
ニル−アセトアミドオキシム二塩酸塩 NP−51：Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−ニコチンアミドオキシム二
塩酸塩 である。 ストレプトソトシンで処理した動物の大動脈−
ら旋体において、“NP−18”の１μｇ．／ml．服
用量を施薬前および後でpD2−値の差は＝０、
6422、Ｓ＝0.129、ｔ＝4.9783、Ｐ＜0.01、ｎ＝
６であつた。 本発明者らは、もし、最初の受容体変形が化合
物“NP−18”または、“NP−51”を添加するこ
とにより抑制されるならば、最終の組織構造的変
化は起こらないことを見い出した。試験中作用し
たCFY種に属するネズミの約60％は砂糖負荷試
験で検出された潜伏性糖尿病の状態であつた。こ
れらの動物（重量＝４ないし500ｇ）の一部につ
いて、糖尿病のマクロおよびミクロ−アンギイオ
パスイ（anghiopathy）が検出された。重量200
ｇの時、化合物“NP−18”または“NP−51”で
処理された動物ではそれらの重量が500ｇに達す
るまで、ミクロアンスイオパシイ
（microanthiopathy）は発生せず、マクロアンギ
イオパスイの程度もまたかなり小さかつた。 “NP−18”および“NP−51”はモルモツトの
気管でのイソプレナリンの効果を抑制したけれど
も、それらはインデラルよりマグニチユードの４
級で小さい効果を及ぼすことが判明した。即ち、
それらはインデラルの1/10000の効果を及ぼす。
これらの化合物は麻酔をかけた猫の血圧、心蔵の
頻度数、ミヌツト ボリユーム（minute
volume）およびdp／dt値でいかなる著しい効果
も示さなかつた。それらは、上記の変数に関して
イソプレナリンの効果に影響を及ぼすことなく、
そして、生成した徐脈（bradychardia）および
dp.／dt.は単に100μｇ／Kgの服用量で減少し
た。その効果は0.5μｇ．／Kg．インデラル服用
量の効果に近似であつた。 猫の乳頭状筋での一般式の新規な化合物とイ
ンデラルとのβ−ブロツキング活性の差もまたマ
グニチユードの４級であつた。即ち、インデラル
の1/10000であつた。それらはモルモツトの回腸
で単に塩化バリウムおよびアセチルコリンの効果
において50ないし100μｇ／mlの服用量で影響を
及ぼした。化合物“NP−18”も化合物“NP−
51”もまた回転棒上のハツカネズミのぶらさがり
運動にいかなる影響も及ぼさなかつた。 LD50 NP−18：165mg／Kg i.v.（ハツカネズミ） NP−51：123mg／Kg i.v.（ハツカネズ
ミ） 一般式の化合物およびそれらの医薬的に受入
れ可能な塩は活性成分に通常の医薬的担体が添加
されて医薬的製剤の形で治療に適用される。製剤
は錠剤、糖衣錠、注射液、カプセルなどの形であ
ることができる。 本発明の化合物は経口的にまたは非経口的に例
えば静注などの投与経路で投与することができ
る。また本発明の化合物の投与量は、用いる化合
物の種類、対象とする患者の症状等により変動し
得るが、例えばＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミドオキシ
ム二塩酸塩（NP−51）（実施例５の化合物）の場
合前記した試験から支持されるように、通常、30
−600mg／日、より好ましくは４×40−３×80
mg／日の割合でカプセルで経口投与することがで
きる。他の化合物もほぼ同様の投与量で投与する
ことができる。 次の実施例は本発明を更に詳細に説明するため
示すが、実施例は本発明を限定するものではな
い。 実施例 １ ナトリウム2.3ｇを無水エタノール200mlに溶解
し、ベンズアミドオキシム13.6ｇを加える。エピ
クロルヒドリン9.3ｇとピペリジン8.5ｇから本質
的に公知の方法により製造した無水エタノール50
ml中の３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−ク
ロル−プロパンの溶液を混合物の沸騰温度におい
て滴下法で加える。反応混合物を８時間還流さ
せ、ロ過し、溶剤を真空で蒸発させる。残渣に５
％水酸化ナトリウム溶液100mlを加え、油状生成
物をベンゼンで抽出する。ベンゼン抽出物を蒸発
させ、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−ベンズアミドオキシム9.2ｇが得
られ、融点97℃（ジイソプロピルエーテルから再
結晶させた）で分子量は277.35である。 元素分析値 計算値 Ｃ＝64.95％ Ｈ＝8.36％ Ｎ＝15.15％ 分析値 Ｃ＝64.69％ Ｈ＝8.46％ Ｎ＝14.87％ 生成物のイソプロパノール溶液に塩酸ガスを入
れるか、または、塩酸のアルコール溶液を加えて
イソプロパノール溶液から生成物の二塩酸塩を沈
殿させる。融点212゜ないし214℃（ispropanolか
ら再結晶させた）で、分子量は350.29である。 C15H25N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Cl-＝20.24％ 分析値 Cl-＝19.90％ LD50＝70.5mg／Kg．i.v.（ハツカネズミ） 得られた生成物のニコチン酸塩は無水エタノー
ル溶液中にベンジンを加え、塩を結晶させること
により製造する。融点は112℃（メチルエチルケ
トンから再結晶させた）である。 分子量＝400.46 C21H28N4O4に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝62.98％ Ｈ＝7.05％ Ｎ＝14.00％ 分析値 Ｃ＝62.84％ Ｈ＝7.11％ Ｎ＝13.76％ 二塩酸塩は明細書の前部で記述したように行な
い正常な検体でわずかなα−ブロツキング活性を
示し、糖尿病試験では強いβ−ブロツキング活性
を示した。 LD50＝70.5mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） 実施例 ２ 実施例１に記述した方法にしたがうが、しか
し、３・４−ジメトキシ−フエニル−アセドアミ
ドオキシムと３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−クロル−プロパンから出発し、Ｏ−（３−ピ
ペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−
３・４−ジメトキシフエニル−アセトアミドオキ
シム二塩酸塩を製造した。融点202〜203℃（無水
エタノールから再結晶させた）で、分子量は
424.38である。 C18H31N3O4Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝50.94％ Ｈ＝7.36％ Ｎ＝9.90％ Cl＝16.71％ 分析値 Ｃ＝50.80％ Ｈ＝7.57％ Ｎ＝9.84％ Cl＝16.42％ LD50＝165mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） 気管−ら旋体および乳頭状筋でわずかなβ−ブ
ロツキング活性を観察することができる。100μ
ｇ／Kgのある温度における乳頭状筋での効果はイ
ンデラルの0.05μｇ／mlにより生じる効果と同じ
である。100μｇ／mlの濃度で胃の底部では、こ
の化合物はイソプレナリンの活性においていかな
る影響も有していない。けれども、糖尿病の動物
の大動脈ら旋体ではマグニチユード
（magnitude）が１級の抑制効果を観察した。即
ち、10倍の抑制効果を示した。 実施例 ３ 実施例１に記述した方法にしたがうが、しか
し、３・４−ジメトキシフエニル−アセトアミド
オキシムを３−（１・２・３・４−テトラヒドロ
−２−イソキノリル）−２−ヒドロキシル−１−
クロル−プロパンから出発し、Ｏ−〔３−（１・
２・３・４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−３・４−ジ
メトキシフエニル−アセトアミドオキシム二塩酸
塩を製造する。融点189゜（イソプロパノールか
ら再結晶させた）で分子量は472.40である。 C22H31N3O4Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝55.93％ Ｈ＝6.61％ Ｎ＝8.89％ Cl＝15.01％ 分析値 Ｃ＝55.89％ Ｈ＝6.82％ Ｎ＝8.64％ Cl＝14.75％ 実施例 ４ 実施例１に記述した方法にしたがうが、しか
し、３・３−ジフエニル−プロピオンアミドオキ
シムおよび３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−クロル−プロパンから出発し、Ｏ−（３−ピペ
リジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・
３−ジフエニル−プロピオンアミドオキシム二塩
酸塩が得られる。融点228〜230℃（イソプロパノ
ールから再結晶させた）である。 C23H33N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝60.79％ Ｈ＝7.32％ Ｎ＝9.25％ Cl＝15.60％ 分析値 Ｃ＝60.45％ Ｈ＝7.25％ Ｎ＝8.94％ Cl＝15.79％ 実施例 ５ 実施例１に記述した方法にしたがうが、しか
し、ニコチンアミドオキシムと３−ピペリジノ−
２−ヒドロキシ−１−クロル−プロパンから出発
し、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−ニコチンアミドオキシム二塩酸塩
を製造した。融点204℃（無水エタノールから再
結晶した）で分子量は351.27である。 C14H24N4O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝47.87％ Ｈ＝6.89％ Ｎ＝15.95％ Cl＝20.19％ 分析値 Ｃ＝47.59％ Ｈ＝7.00％ Ｎ＝15.64％ Cl＝19.89％ LD50＝123mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） この実施例の生成物は正常な試験でわずかにβ
−ブロツキング活性を示した。 生成物のニコチン酸塩はエチルアセテートから
沈殿させる。融点111℃（エチルアセテートから
再結晶させた）で分子量は401.46である。 C20H27N5O4に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝59.8％ Ｈ＝6.77％ Ｎ＝17.44％ 分析値 Ｃ＝59.80％ Ｈ＝6.92％ Ｎ＝17.23％ LD＝250mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ）この生成
物は糖尿病の大動脈ら旋体で強いβ−ブロツキン
グ活性を示す。 実施例 ６ ３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロル
−プロパン17.8ｇに、加熱して調製した10％水酸
化ナトリウム40ml中の３・４−ジメトキシフエニ
ルアセトアミドオキシム10.45ｇの溶液を室温で
かきまぜながら30分間に滴下法で加える。反応混
合物を８時間室温でかきまぜ、一夜間放置する。
得られた油状生成物をベンゼンで抽出し、抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
る。残存物の酢酸エチル溶液から、塩酸ガスを入
れることによりＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−３・４−ジメトキシ−
フエニル−アセトアミドオキシム二塩酸塩10.5ｇ
を結晶する。生成物は実施例２の生成物と同じで
ある。融点201゜〜203℃である。 実施例 ７ ３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロル
−プロパン8.8ｇのベンゼン溶液に、加熱して調
製した10％水酸化ナトリウム溶液40ml中の３・４
−ジメトキシフエニル−アセトアミドオキシム
5.2ｇの溶液を室温で、かきまぜながら30分間に
滴下法で加える。反応混合物を室温で更に８時間
かきまぜ、１夜間放置する。ベンゼン相を分離
し、水性相をベンゼンで抽出する。ベンゼン溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
る。残渣から塩酸塩を製造する実施例６に示した
方法を用いてＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−１−プロピル）−３・４−ジメトキシフエ
ニル−アセトアミドオキシム二塩酸塩が得られ
る。この化合物は実施例２の生成物と同じであ
る。 実施例 ８ ３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロル
−プロパン8.8ｇに10％水酸化ナトリウム40ml中
３・４−ジメトキシフエニルアセトアミドオキシ
ム5.2ｇの溶液とメタノール40mlをかきまぜなが
ら、30分間に滴下法で加え、混合物を室温で、そ
の後、８時間かきまぜ、１夜間放置する。メタノ
ールを蒸発させた後、ベンゼンで抽出し、実施例
７に記述したように塩の形成反応を行なう。Ｏ−
（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−３・４−ジメトキシフエニル−アセトアミ
ドオキシム二塩酸塩が得られ、実施例２の生成物
と同じである。 実施例 ９ ベンズアミドオキシム2.72ｇにベンゼン40mlと
粉末水酸化ナトリウム0.8ｇを加える。反応混合
物を、水を分離しながら１時間煮沸し、沸騰混合
物にベンゼン10ml中の３−ピペリジノ−２−ヒド
ロキシ−１−クロル−プロパン4.5ｇを滴下法で
加える。12時間煮沸後、溶剤を蒸発させ、10％水
酸化ナトリウム溶液20mlを残渣に加える。得られ
た油状物質をベンゼンで抽出し、ベンゼン溶液を
蒸発させる。Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−１−プロピル）−ベンズアミドオキシム3.6
ｇが得られる。化合物は実施例１の生成物と同じ
である。 実施例 10 ナトリウム2.3ｇと無水エタノール200mlから製
造したナトリウムエチレート溶液に４−クロル−
ベンズアミドオキシム15.5ｇを加え、その後、エ
ピクロルヒドリン9.3ｇを０℃ないし＋10℃で滴
下法で加える。反応混合物を０℃ないし＋10℃で
８時間かきまぜ、この温度で１夜間放置する。沈
殿した塩化ナトリウムをロ別し、ロ液にピペリジ
ン8.6ｇを滴下法でかきまぜながら加え、混合物
を、その後室温で８時間かきまぜる。反応混合物
を沸点まで加熱し、溶剤を真空で蒸発させ、残渣
に５％水酸化ナトリウム溶液50mlを加え、油状物
質をベンゼンで抽出する。ベンゼン溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発させ、残渣をアルコー
ルに溶解する。塩酸ガスを入れるか、アルコール
中の塩酸を加えてＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒ
ドロキシル−１−プロピル）−４−クロル−ベン
ズアミドオキシム二塩酸塩11.0ｇが得られる。融
点は215゜ないし217℃（無水エタノールから再結
晶させた）で、分子量は384.73である。 C15H24N3O2Cl3に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝46.83％ Ｈ＝6.29％ Ｎ＝10.92％ 分析値 Ｃ＝46.57％ Ｈ＝6.41％ Ｎ＝10.58％ 生成物は正常な試験でわずかにβ−ブロツキン
グ活性を示し、糖尿病の試験で強いβ−ブロツキ
ング活性を示す。 実施例 11 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてジエチルアミンを使用し、
フエニルアセトアミドオキシムから出発し、Ｏ−
（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プ
ロピル）−フエニルアセトアミドオキシム二塩酸
塩を製造する。融点156゜〜158℃（イソプロパノ
ールから再結晶した）で分子量は352.30である。 C15H27N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝51.14％ Ｈ＝7.73％ Ｎ＝11.93％ Cl＝20.12％ 分析値 Ｃ＝50.89％ Ｈ＝7.65％ Ｎ＝11.83％ Cl＝20.10％ 実施例 12 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてピペリジンを使用しフエニ
ルアセトアミドオキシムから出発し、Ｏ−（３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−
フエニルアセトアミドオキシム二塩酸塩が得られ
る。融点198゜〜200℃（無水エタノールから再結
晶させた）で分子量は364.31である。 C16H27N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝52.75％ Ｈ＝7.47％ Ｎ＝11.54％ Cl＝19.47％ 分析値 Ｃ＝52.40％ Ｈ＝7.51％ Ｎ＝11.20％ Cl＝19.85％ 実施例 13 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてモルホリンを使用し、４−
クロルフエニル−アセトアミドオキシムから出発
し、Ｏ−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−４−クロロフエニル−アセトアミ
ドオキシム二塩酸塩が得られる。融点175゜〜178
℃（無水エタノールから再結晶した）で分子量は
400.73である。 C15H24N3O3Cl3に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝44.96％ Ｈ＝6.04％ Ｎ＝10.48％ Cl＝26.54％ 分析値 Ｃ＝45.20％ Ｈ＝6.10％ Ｎ＝10.52％ Cl＝26.50％ 実施例 14 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてイソプロピルアミンを使用
し、３・３−ジフエニル−プロピオンアミドオキ
シムから出発し、Ｏ−（３−イソプロピルアミノ
−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・３−ジ
フエニル−プロピオンアミドオキシム二塩酸塩を
製造する。融点179℃（アセトン／水混合物から
再結晶した）で分子量は428.39である。 C21H31N3O4Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝58.87％ Ｈ＝7.29％ Ｎ＝9.81％ Cl＝16.55％ 分析値 Ｃ＝58.58％ Ｈ＝7.39％ Ｎ＝9.53％ Cl＝16.70％ LD50＝16.25mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） この化合物は糖尿病の大動脈ら旋体で強いβ−
ブロツキング効果を有する。 実施例 15 実施例10に記述した方法にしたがうが、アミン
成分としてジエチルアミンを使用し、３・３−ジ
フエニル−プロピオンアミドオキシムから出発
し、Ｏ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロピ
オンアミンオキシム二塩酸塩を製造する。融点
225℃（イソプロパノールから再結晶した）で分
子量は442.42である。 C22H33N3O4Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝59.72％ Ｈ＝7.52％ Cl＝16.03％ 分析値 Ｃ＝59.68％ Ｈ＝7.55％ Cl＝16.07％ 実施例 16 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分として２−メチルアミノ−エタノ
ールを使用し３・３−ジフエニル−プロピオンア
ミドオキシムから出発し、Ｏ−〔３−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ−２−
ヒドロキシ−１−プロピル〕−３・３−ジフエニ
ル−プロピオンアミド二塩酸塩を製造する。融点
175℃（イソプロパノールから再結晶した）で分
子量は444.39である。 C21H31N3O3Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝56.78％ Ｈ＝7.03％ Ｎ＝9.45％ Cl＝15.96％ 分析値 Ｃ＝56.40％ Ｈ＝7.09％ Ｎ＝9.14％ Cl＝15.92％ LD50＝37mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） この化合物は糖尿病大動脈ら旋体で強いβ−ブ
ロツキング活性を示す。 実施例 17 実施例10に記述した方法にしたがうが、アミン
成分としてピロリジンを使用し、３・３−ジフエ
ニル−プロピオンアミドオキシムから出発し、Ｏ
−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロ
ピル）−３・３−ジフエニル−プロピオンアミド
オキシム二塩酸塩が得られる。融点218℃（イソ
プロパノールから再結晶した）で分子量は440.40
である。 C22H31N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝59.99％ Ｈ＝7.10％ Cl＝16.10％ 分析値 Ｃ＝59.63％ Ｈ＝7.32％ Cl＝16.44％ 実施例 18 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてピペリジンを使用し、３・
３−ジフエニル−プロピオンアミドオキシムから
出発し、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロピ
オンアミドオキシム二塩酸塩を製造する。この化
合物は実施例４の生成物と同じである。融点228
゜〜230℃（イソプロパノールから再結晶した）
である。 実施例 19 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてヘプタメチレンイミンを使
用し３・３−ジフエニル−プロピオンアミドオキ
シムから出発し、Ｏ−（３−ヘプタメチレンアミ
ノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・３−
ジフエニル−プロピオンアミドオキシム二塩酸塩
を製造する。融点233゜（イソプロパノールから
再結晶した）で、分子量は482.48である。 元素分析値 計算値 Ｃ＝62.24％ Ｈ＝7.73％ Cl＝14.70％ 分析値 Ｃ＝61.97％ Ｈ＝7.70％ Cl＝14.74％ 実施例 20 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてモルホリンを使用し３・３
−ジフエニル−プロピオンアミドオキシムから出
発し、Ｏ−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロピオ
ンアミドオキシム二塩酸塩を製造する。融点225
℃（イソプロパノールから再結晶した）で分子量
は456.40である。 C22H31N3O3Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝57.89％ Ｈ＝6.85％ Ｎ＝9.20％ Cl＝15.53％ 分析値 Ｃ＝57.66％ Ｈ＝7.13％ Ｎ＝8.95％ Cl＝15.15％ 実施例 21 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてジエチルアミンを使用し、
１−ナフチル−アセトアミドオキシムから出発
し、Ｏ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−１−ナフチル−アセトアミド
オキシム二塩酸塩を製造する。融点150゜〜152℃
（無水エタノールから再結晶した）で、分子量は
365.89である。 C19H28N3O2Clに対する元素分析値 計算値 Ｃ＝62.36％ Ｈ＝7.71％ Ｎ＝11.49％ Cl＝9.69％ 分析値 Ｃ＝62.07％ Ｈ＝8.00％ Ｎ＝11.29％ Cl＝9.63％ 実施例 22 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてピペリジンを使用し１−ナ
フチル−アセトアミドオキシムから出発し、Ｏ−
（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−１−ナフチル−アセトアミドオキシム二塩
酸塩を製造する。融点177゜〜179℃（無水エタノ
ールから再結晶した）で、分子量は377.89であ
る。 C20H28N3O2Clに対する元素分析値 計算値 Ｃ＝63.57％ Ｈ＝7.46％ Ｎ＝11.12％ Cl＝9.38％ 分析値 Ｃ＝63.58％ Ｈ＝7.59％ Ｎ＝11.47％ Cl＝9.60％ 実施例 23 ベンズアミドオキシム4.0ｇ、水10mlおよびエ
ピクロルヒドリン4.5ｇの混合物に10％水酸化ナ
トリウム溶液20mlをかきまぜながら室温で滴下法
により１時間で加える。反応混合物を更に２時間
かきまぜ、ピペリジン4.5ｇを滴下法で加え、か
きまぜを８時間継続する。油状物質をベンゼンで
抽出する。ベンゼン溶液を蒸発させ、Ｏ−（３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−
ベンズアミドオキシム6.2ｇが得られる。化合物
は実施例１の生成物と同じである。 実施例 24 ベンズアミドオキシム6.8ｇを10％水酸化ナト
リウム溶液40mlに溶解し、エピクロルヒドリン
9.5ｇをかきまぜながら加える。反応は発熱反応
であり、そのため混合物の温度を外部冷却で30゜
ないし35℃に保持する。２時間かきまぜた後ピペ
リジン8.6ｇを滴下法で加える。混合物をその後
２時間かきまぜ、得られた油状物質をベンゼンで
抽出する。ベンゼンを蒸発させ、Ｏ−（３−ピペ
リジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ベンズ
アミドオキシム8.2ｇが得られる。生成化合物は
実施例１の生成物と同じである。 実施例 25 ベンズアミドオキシム6.8ｇを10％水酸化ナト
リウム溶液40mlに溶解し、ベンゼン20ml中のエピ
クロルヒドリン9.5ｇを激しくかきまぜながら滴
下法で加える。４時間かきまぜた後、ピペリジン
8.6ｇを滴下法で加え、混合物をその後８時間室
温でかきまぜる。ベンゼン相を分離し、水層をベ
ンゼンで抽出する。混合したベンゼン溶液を蒸発
させ、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−ベンズアミドオキシムが得られ
る。この化合物は実施例１の生成物と同じであ
る。 実施例 26 ベンズアミドオキシム6.8ｇを10％水酸化ナト
リウム溶液20mlおよびメタノール20mlの混合物に
溶解し、エピクロルヒドリン9.5ｇをかきまぜな
がら、滴下法で加える。室温で２時間かきまぜた
後、ピペリジン8.6ｇを滴下法で加え、その後８
時間継続してかきまぜる。メタノールを真空で蒸
発させ、油状物質をベンゼンで抽出させる。ベン
ゼン溶液を蒸発させ、Ｏ−（３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズアミドオ
キシム7.2ｇが得られる。この化合物は実施例１
の生成物と同じである。 実施例 27 ジメタルスルホキシド20ml中の３・４−ジメト
キシフエニルアセトアミドオキシム5.2ｇの溶液
に、ナトリウムterc・ブチレートをかきまぜなが
ら加える。エピクロルヒドリン3.0ｇを滴下法で
加え、混合物を室温で２時間かきまぜる。その
後、アセトン60ml中ピペリジン2.5ｇの溶液を加
え、反応混合物を８時間還流させ、その後、酢酸
エチル120mlを加える。塩酸ガスを入れることに
より、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−３・４−ジメトキシフエニルア
セトアミドオキシム二塩酸塩4.4ｇが結晶形で得
られる。この塩は実施例２の生成物と同じであ
る。 実施例 28 実施例６の方法にしたがうが、しかし、２−フ
エニル−プロピオンアミドオキシムおよび３−ピ
ペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロル−プロパ
ンから出発し、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−２−フエニル−プロピ
オンアミドオキシム二塩酸塩が得られる。融点
225℃（イソプロパノールから再結晶した）であ
る。 元素分析値 計算値 Ｃ＝53.96％ Ｈ＝7.73％ Ｎ＝11.11％ Cl＝18.74％ 分析値 Ｃ＝54.27％ Ｈ＝8.00％ Ｎ＝10.86％ Cl＝18.45％ 実施例 29 実施例６に記述した方法にしたがうが、しか
し、３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ
−１−クロル−プロパン（J.Org.Chem.、24
615／1959／）およびニコチンアミドオキシムか
ら出発し、Ｏ−（３−シクロヘキシルアミノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミド
オキシムを製造する。融点102℃（ベンゼンとト
ルエンの混合物から再結晶した）で分子量は
292.37である。 C15H24N4O2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝61.62％ Ｈ＝8.27％ Ｎ＝19.16％ 分析値 Ｃ＝61.44％ Ｈ＝8.23％ Ｎ＝18.89％ 実施例 30 ラセミ−Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル）−ベンズアミドオキシム1.38
ｇおよびｄ−シヨウノウスルホン酸1.16ｇを熱エ
タノール20mlに溶解し、溶液を真空で蒸発させ
る。残渣を最初に酢酸ブチルから結晶させ、次い
で酢酸エチルから結晶させる。ｄ−Ｏ−（３−ピ
ペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベ
ンズアミドオキシムｄ−シヨウノウスルホネート
が得られる。融点132℃である。 得られた塩から通常の方法により塩基を遊離さ
せ、得られた塩基を塩酸塩に変える。塩酸塩の融
点は196℃である。 ／α／559nｍ＝＋6.3゜（ｃ＝１％；水） 実施例 31 金属ナトリウム1.15ｇを無水エタノール100ml
に溶解し、３・３−ジフエニル−プロピオンアミ
ドオキシム12.0ｇを加える。沸騰させながら２−
フエニル−３−イソプロピル−５−クロルメチル
オキサゾリジン13.2ｇを滴下法で加え、反応混合
物をその後16時間煮沸させる。溶剤を蒸発させ、
5N塩酸溶液110mlを残渣に加え、１時間還流させ
る。溶液を酢酸エチルで抽出し、獣炭で脱色し、
10％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節す
る。油状生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を
乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に溶剤を蒸
発させる。残渣をアセトンに溶解し、アセトン中
の塩酸の溶液を加える。Ｏ−（３−イソプロピル
アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・
３−ジフエニルプロピオンアミドオキシム二塩酸
塩7.0ｇが得られる。この化合物は実施例14の生
成物と同じである。融点179℃である。 実施例 32 実施例31の方法にしたがうが、しかし、２−フ
エニル−プロピオンアミドオキシムおよび２−フ
エニル−３−イソプロピル−５−クロルメチル−
オキサゾリジンから出発し、Ｏ−（３−イソプロ
ピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−
２−フエニル−プロピオンアミドオキシム二塩酸
塩半水和物が得られる。融点168℃（アセトンお
よびイソプロパノールの混合物から再結晶した）
で分子量は361.31である。 C15H27N3O2Cl2・0.5H2Oに対する元素分析値 計算値 Ｃ＝49.86％ Ｈ＝7.81％ Ｎ＝11.63％ Cl＝19.63％ 分析値 Ｃ＝49.79％ Ｈ＝7.57％ Ｎ＝11.61％ Cl＝19.50％ 実施例 33 実施例31に記述した方法にしたがうが、しか
し、ベンズアミドオキシムおよび２−フエニル−
３−イソプロピル−５−クロルメチル−オキサゾ
リジンから出発し、Ｏ−（３−イソプロピルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズア
ミドオキシム二塩酸塩半水和物を製造する。融点
173゜ないし174℃で分子量は333.26である。 C13H23N3O2Cl2・0.5H2Oに対する元素分析値 計算値 Ｃ＝46.85％ Ｈ＝7.26％ Ｎ＝12.61％ Cl＝21.28％ 分析値 Ｃ＝47.05％ Ｈ＝7.13％ Ｎ＝12.41％ Cl＝21.54％
薬的に受入れ可能なその塩、ならびに、そのよう
な化合物の製造方法に関する。別の面では、本発
明は、本発明の上記化合物の１種またはそれ以上
からなる医薬組成物、および糖尿病の脈管病
（diabetic angiopathy）そして、ある場合には、
哺乳動物の高血圧の治療方法に関する。本発明の
ある種の化合物は、また、α−ブロツキング活性
を示す。 真性糖尿病（diabetes mellitus）は最も頻発す
る新陳代謝病の１種であり、その主な症状は器官
の炭水化物新陳代謝バランスの器官破壊である。
この症状は、けれども、病的な脈管不調、たとえ
ば、末梢脈管狭窄、眼底（eye ground）などの
脈管における病的な変化を伴なつている。現在、
過血糖症（hyperglycaemia）の減少に対するイ
ンシユリンを包含する技術上既知の多数の化合物
があるが、併発病である糖尿病の脈管病の治療に
おいては公知の商業上利用できる医薬製品を使用
する時、その効果はまつたく中程度である。これ
に対する理由は真性糖尿病の結果として、脈管の
副腎受容体位置が重大な変化を受け、そのため糖
尿病における医薬品により生じる副腎反応は非糖
尿病器管での副腎反応と異なるためである。
〔Nature New Biology.243No.130、276（1973）、
Szeme´szet111 23（1974）、Endocrinology、93
752（1973）〕代謝作用の量的増加により脈管の
α−副腎受容体座席はβ−受容体に変形する。受
容体の変形は調節化合物に基因する。〔Amer.J.
Physiol.、218 869（1970）〕。この化合物をα−
受容体に加える時、その受容体はβ−受容体に変
形しているため、α−拮抗体（antagonists）は
もはや効果がない。元のα−過敏性は、またβ−
ブロツカーを加えることにより回復させることが
できる。 質変化が代謝作用に現われた場合には、α−拮
抗体（たとえば、ノルアドレナリン）はそれらの
活性を保持するが、しかし、それらの効果は、β
−ブロツカーにより抑制されうることが判明して
いる。これは、アロキサン（alloxan）（ヘキサヒ
ドロテトラケト−ピリミジン）の施薬後、約24時
間ですでに検出されうる糖尿病の器管に現われる
最初の機能的変化である。糖尿病の特徴である変
化の源は不規則な調節体の形成により起こされる
不完全なα−β受容体変形である。 本発明者らは健康な脈管の副腎反応では影響が
ないか、またはわずかな影響を示し、一方真性糖
尿病に基因する病的な変化を受ける副腎受容体に
は強い影響を有するある種のアミドオキシム誘導
体およびその医薬的に受入れ可能な塩を今回発見
した。 要約すると本発明の化合物は一般式 （式中、R2は水素、メチル、エチルまたは２−ヒ
ドロキシエチルであり、 R3は１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐状のアルキルまたは５個ないし７個
の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R2およびR3はいつしよに他のヘテロ原子を含
有していてもよい５ないし７員環を形成し、そし
てベンゼン環と結合されていてもよく、 R4は１個または２個のハロゲンまたは１個な
いし４個の炭素原子を有する１個または２個のア
ルコキシで置換されていてもよいフエニル、ナフ
チルまたはピリジルであり、 R5は水素または１個ないし４個の炭素原子を
有するアルキル、任意的にハロゲン、１個ないし
４個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルで置換され
ているシクロアルキル、または、フエニルであ
り、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２であり、 R6は水素、１個ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはフエニルである） により表わすことができる。 本発明に包含されるものは上記化合物の医薬的
に受入れ可能な塩である。 本発明の化合物は第１に選択的β−ブロツキン
グ活性を示し、そのため、糖尿病の脈管病の治療
にそれらを適用できることがわかる。本発明の範
囲内のある種の化合物はまた有用な血圧降下剤
（hypotensive agents）、血管拡張剤であり、そし
て（または）、α−ブロツキング活性を有してい
る。 一般式の化合物およびその塩の代表例は、た
とえば、以下の実施例１ないし33に参考として示
すことができる。好ましい−NR2R3はピペリジノ
基であり、好ましいR4置換基はアルコキシで置
換されたフエニルまたはピリジルである。一般式
の特に好ましい化合物は Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−
プロピル）−３・４−ジメトキシフエニル−アセ
トアミドオキシム二塩酸塩 および Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−
プロピル）−ニコチンアミドオキシム二塩酸塩で
ある。 一般式の化合物およびその医薬的に受入れ可
能な塩は (a) 一般式 （式中、R4、R5、R6、ｎおよびｍは上記で定義
したとおりである） を有するアミドオキシムと一般式Ａまたは
Ｂ （式中、R2およびR3は上記で定義したとおりで
あり、 Ｘはハロゲンである） を有するアミンとを塩基の存在で反応させる
か、または (b) 一般式（ただし、R4、R5、R6、ｍおよび
ｎは上記で定義したとおりである）のアミドオ
キシムとエピクロルヒドリンとを反応させ、そ
して、最初に得られた一般式 のアミドオキシムを、分離後または分離するこ
となく、アミドオキシム （式中、R2およびR3は上記で定義したとおりで
ある） を有するアミンと反応させるか、または、 (c) 一般式（ただし、R4、R5、R6、ｎおよび
ｍは上記で定義したとおりである）のアミドオ
キシムのアルカリ金属塩と一般式 （式中、Ｒは水素以外のR2およびR3に対し示し
たものと同じ意味を有している） の２−フエニル−３−置換−５−クロルメチル
−オキサゾリジンとを反応させ、そして、分離
することなく一般式 の化合物を加水分解し、 前記工程(a)、(b)または(c)に引続き、任意的に最
初に得られた一般式の化合物を適当な有機また
は無機酸でその医薬的に受入れ可能な塩に変形
し、そして（または）最初に得られた塩から遊離
塩基を遊離させることにより製造することができ
る。 一般式の化合物はエピクロルヒドリンとアミ
ンを本質的に公知の方法で反応させて製造するこ
とができる。 方法(a)は好ましくは水性媒質、水を含有する有
機溶剤（たとえば、アルコールの水溶液）、また
は、無機溶剤中において、好ましくは約０゜ない
し140℃で反応を行なうことができる。 一般式のアミドオキシムとアルカリアルコレ
ートとを乾燥媒質中で反応させ、生成したアミド
オキシム塩を含有する溶液に一般式のアミンの
アルコール性溶液を滴下法で加えて反応を行なう
ことができる。反応は好ましくは約０゜ないし
100℃の範囲でかきまぜながら行なう。 別の変法では、一般式のアミドオキシムの塩
はアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウ
ムまたはカリウムとを、非水混合性有機溶剤、た
とえば、ベンゼン、トルエン、キシレン中で反応
させて製造する。塩の形成は溶剤の沸点で行なわ
れ、遊離した水は共沸混合物蒸留により系から除
去され、一般式、のアミン溶液をその後添加
し、反応混合物を更に一定期間煮沸する。 方法(a)の別の実施態様では、水性媒質中でアミ
ドオキシムのアルカリ性水溶液または懸濁液を一
般式の化合物にかきまぜながら加えて反応を行
なう。反応は好ましくは約０゜ないし60℃の範囲
で行ない、アミドオキシムは好ましくは水酸化ナ
トリウムの５ないし20％水溶液に溶解するか、ま
たは、懸濁させる。反応は有機溶剤−水混合物中
にでもまた行なうことが可能であり、たとえば、
アミドオキシムのアルカリ性水溶液または懸濁液
を一般式の化合物のアルコールまたはジオキサ
ン溶液に滴下法で加えて行なうことができる。ア
ミドオキシムのアルカリ性水溶液または懸濁液に
他の化合物を加える時、反応は逆の順序でも行な
うことができる。 本発明の方法(b)では一般式のアミドオキシム
を塩基の存在下にエピクロルヒドリンと反応させ
る。もし、望むならば、反応中形成したエポキシ
ド化合物は分離することができるが、中間体を分
離することなく一合成工程で反応を行なうのがよ
り好都合である。反応は水性または有機媒質、水
含有有機溶剤中で、または、２種の溶剤相の共存
下に温度−10゜ないし約＋100℃で行なう。 本方法の実施態様では、反応はアルカリ性水性
媒質中でアミドオキシムのアルカリ性水溶液また
は懸濁液にエピクロルヒドリン１ないし４モルを
加えて行なう。エピクロルヒドリンの添加は−10
゜ないし＋60℃でかきまぜながら、１度にまたは
それ以上の部分に分けて、または、滴下法添加で
行なう。添加の順序は逆にすることができ、アミ
ドオキシムのアルカリ性水溶液または懸濁液をエ
ピクロルヒドリンに加えるか、または、エピクロ
ルヒドリンのアルカリ性水溶液または懸濁液にア
ミドオキシムを加える。一般式の中間体は任意
的に非水混合性溶剤で抽出することにより除去さ
れる。けれども、あらかじめ分離することなく一
般式の中間体と相当するアミンとを反応させる
のがより好都合である。 もし、オキシム出発物質がアルカリ性水溶液に
わずかに溶解するならば、反応は水を含有する有
機溶剤、たとえば、水性アルコールまたは水性ジ
オキサン中でもまた行なうことができる。もし、
望むならば、反応は２種の溶剤相の共存下で、ま
たは、乳化剤の存在下でエピクロルヒドリンを非
水混合性有機溶剤、たとえば、ベンゼンまたはエ
ーテルに溶解し、得られた溶液をアミドオキシム
のアルカリ性水溶液または懸濁液に加えて行なう
こともできる。反応体の添加順序はこの場合もま
た逆にすることができる。 本発明の方法(b)は乾燥溶剤、好ましくは乾燥ア
ルコール中でもまた行なうことができる。この場
合には、アミドオキシムのアルカリ金属塩は、好
ましくは、アルカリアルコレートのアルコール溶
液中にアミドオキシムを溶解して調製する。エピ
クロルヒドリンの添加後、反応混合物を０゜ない
し20℃で１日ないし５日間放置し、それに適当な
アミンを添加し、室温で、または、反応混合物を
加熱して反応を行なう。乾燥溶剤として、アルコ
ール以外に他の有機溶剤、たとえば、アセトン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドな
ど、または、その混合物を使用することができ
る。 方法(c)を行なう時、一般式のアミドオキシム
のアルカリ金属塩として、好ましくは、ナトリウ
ム塩が使用され、反応は好ましくはアルカノール
中で行なう。一般式の中間体の加水分解は好ま
しくは酸で行なう。一般式の化合物はDT OS
−２ 018 263に記述されている方法を適用して
製造することができる。 一般式の生成物は分離し、通常の方法、たと
えば、水性媒質を使用する時は結晶または抽出に
より精製することができる。もし、有機溶剤を使
用すらならば、生成物を結晶させ、または、溶剤
を蒸発させ、その後、生成物を水で洗浄し、そし
て、乾燥する。生成物はまたその塩の形で分離す
るか、または、塩は鉱酸または有機酸、好ましく
は、医薬的に受入れ可能な非毒性酸の１または２
当量で処理することにより分離した塩基から形成
させることも可能である。また、遊離塩基は得ら
れた塩から遊離させることもできる。 一般式の化合物は気管環標本（trachea−
ring preparates）〔J.Pharmacol.Exp.Therap.、
90 104（1974）〕および猫の乳頭状筋
（papillary muscles）を使用する試験により一般
にβ−ブロツカーとして評価した。 ネズミの大動脈ら旋形標本での選択的β−ブロ
ツキング活性の試験は次の方法で行なつた。 動物の胸を開き、胸の大動脈を取り出し、ら旋
状に切る。まつすぐにした、ら旋体の挙動は２個
のすずで処理したシリンダー上の等張記録計で記
録した。第１のシリンダーでは対照試料の反応、
そして、第２のシリンダーではストレプトソテイ
シン（Streptosoticine）〔２−（３−ニトロソ−３
−メチル−ウレイド）−２−デソキシ−Ｄ−グル
コース〕で処理したネズミの大動脈の反応を記録
した。ノルアドレナリンの服用量−効果曲線は対
照標本では試験した化合物によつては影響がな
く、一方、糖尿病の大動脈では効果を抑制し、反
応は肯定的である。本発明の化合物は一般に糖尿
病の大動脈では強いβ−ブロツキング効果を示
し、正常な試験では効果がないか、または、わず
かな効果を示す選択的活性を示す。ある種の試験
した化合物は正常の大動脈でα−ブロツキング活
性を示した。 実施例２の生成物〔Ｏ−（３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・４−ジメト
キシフエニル−アセトアミドオキシム二塩酸塩〕
の試験で次の結果が得られた。 pD2−値（最高の有効性の半分に相当する服用
量の−log）を評価した。糖尿病の大動脈ら旋体
でのpD2−値の差から計算した５個の連続試験の
平均は＝1.31であつた。正常のら旋体で相当す
る値は＝0.52であつた。モルモツトの気管では
試験した物質の10γはイソプレナリン
（isoprenaline）〔Ｄ・Ｌ−１−（３・４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−イソプロピルアミノ−エ
タノール〕0.01γ／mlの効果をその元の水準の半
分に減少させた。ストレプトソトシンで処理した
ネズミの子宮では試験した化合物は100γ／mlの
濃度で使用した時効果はなかつた。50γ／mlの濃
度では、試験した化合物はノルアドレナリンによ
り停止した未処理ネズミの子宮標本を動き出させ
た。この効果はインデラル（inderale）〔１−イ
ソプロピルアミノ−３−（１−ナフチルオキシ）−
プロパン−２−オル〕0.5μｇ／mlの効果と同じ
である。ストレプトソトシンで処理したネズミの
胃の底部の分離した小片では、25mmの弛緩が観察
されたイソプレナリンの0.01γ／mlとは反対に、
試験した化合物は10γ／mlの濃度は効果がないこ
とを示した。あらかじめ処理してないネズミの胃
の底部の分離した小片では試験した化合物の100
γ／mlの濃度でさえ、イソプレナリンの服用量−
効果曲線で効果がなく、これは糖尿病の試料では
強いβ−ブロツキング効果を示し、正常な試験で
はわずかな効果を示すことを意味する。 低酸素症残存時間は試験した化合物によりマグ
ニチユード（magnitude）の１級で延長された。
即ち試験に用いた化合物により、低酸素症の動物
の生存時間が、10倍増加した。 頻脈を引き起こすイソプレナリンはまた試験し
た化合物によりわずかに影響を受けた。10mg／
Kg．i.v.服用量の施薬後、心臓の頻度数は10％増
し、100mg／Kg．i.v.服用量の施薬後、それは３％
まで減少した。 実施例５の生成物〔Ｏ−（３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミド
オキシム二塩酸塩〕で行なつた試験は次の結果で
あつた。 糖尿病の大動脈−ら旋体におけるpD2−値の差
から計算した平均値は＝1.25であつた。対照試
験で相当する値は＝0.57であつた。50γ／mlの
濃度で使用した試験化合物はイソプレナリン
0.001γ／mlの効果を16mmから５mmに減少させ
た。100γ／mlの濃度で使用した時、イソプレナ
リン0.001γ／mlの効果を完全に埋め合わせ、イ
ソプレナリン0.01γ／mlの効果を28mmから19mmに
減少させた。ストレプトソトシンで処理したおよ
び未処理の糖尿病の動物の大動脈のら旋標本で収
縮を起こすノルアドレナリンがそれぞれインデラ
ルで補償できるか、どうかを決定する試験を行な
つた。対照のため受容体変形が行なわれない、そ
れらの動物が選ばれた。ストレプトソトシンで処
理した動物の場合には、ノルアドレナリンの服用
量−効果曲線のpD2−値（インデラルの施薬前お
よび後）の平均差は次のごとく＝１、0335、Ｓ
＝0.0829、ｔ＝３、5885、Ｐ＜0.01、ｎ＝８で
あつた。非糖尿病の標本ではインデラルは収縮を
引き起こすノルアドレナリンで効果がなかつた。 正常なβ−反応でいかなる実質的な影響を及ぼ
すことなく、インデラルの効果に似ている糖尿病
の動物の大動脈−ら旋体で効果を有するβ−ブロ
ツカーに構造的に近い化合物の中からなる種の化
合物を見い出すことができるかを評価するため試
験を行なつた。言いかえれば、糖尿病の脈管に現
われる変性したβ−効果で特別な効果を有する化
合物を探すことである。次の試験において試験し
た本発明の化合物は次の NP−18：Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−３・４−ジメトキキシフエ
ニル−アセトアミドオキシム二塩酸塩 NP−51：Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−ニコチンアミドオキシム二
塩酸塩 である。 ストレプトソトシンで処理した動物の大動脈−
ら旋体において、“NP−18”の１μｇ．／ml．服
用量を施薬前および後でpD2−値の差は＝０、
6422、Ｓ＝0.129、ｔ＝4.9783、Ｐ＜0.01、ｎ＝
６であつた。 本発明者らは、もし、最初の受容体変形が化合
物“NP−18”または、“NP−51”を添加するこ
とにより抑制されるならば、最終の組織構造的変
化は起こらないことを見い出した。試験中作用し
たCFY種に属するネズミの約60％は砂糖負荷試
験で検出された潜伏性糖尿病の状態であつた。こ
れらの動物（重量＝４ないし500ｇ）の一部につ
いて、糖尿病のマクロおよびミクロ−アンギイオ
パスイ（anghiopathy）が検出された。重量200
ｇの時、化合物“NP−18”または“NP−51”で
処理された動物ではそれらの重量が500ｇに達す
るまで、ミクロアンスイオパシイ
（microanthiopathy）は発生せず、マクロアンギ
イオパスイの程度もまたかなり小さかつた。 “NP−18”および“NP−51”はモルモツトの
気管でのイソプレナリンの効果を抑制したけれど
も、それらはインデラルよりマグニチユードの４
級で小さい効果を及ぼすことが判明した。即ち、
それらはインデラルの1/10000の効果を及ぼす。
これらの化合物は麻酔をかけた猫の血圧、心蔵の
頻度数、ミヌツト ボリユーム（minute
volume）およびdp／dt値でいかなる著しい効果
も示さなかつた。それらは、上記の変数に関して
イソプレナリンの効果に影響を及ぼすことなく、
そして、生成した徐脈（bradychardia）および
dp.／dt.は単に100μｇ／Kgの服用量で減少し
た。その効果は0.5μｇ．／Kg．インデラル服用
量の効果に近似であつた。 猫の乳頭状筋での一般式の新規な化合物とイ
ンデラルとのβ−ブロツキング活性の差もまたマ
グニチユードの４級であつた。即ち、インデラル
の1/10000であつた。それらはモルモツトの回腸
で単に塩化バリウムおよびアセチルコリンの効果
において50ないし100μｇ／mlの服用量で影響を
及ぼした。化合物“NP−18”も化合物“NP−
51”もまた回転棒上のハツカネズミのぶらさがり
運動にいかなる影響も及ぼさなかつた。 LD50 NP−18：165mg／Kg i.v.（ハツカネズミ） NP−51：123mg／Kg i.v.（ハツカネズ
ミ） 一般式の化合物およびそれらの医薬的に受入
れ可能な塩は活性成分に通常の医薬的担体が添加
されて医薬的製剤の形で治療に適用される。製剤
は錠剤、糖衣錠、注射液、カプセルなどの形であ
ることができる。 本発明の化合物は経口的にまたは非経口的に例
えば静注などの投与経路で投与することができ
る。また本発明の化合物の投与量は、用いる化合
物の種類、対象とする患者の症状等により変動し
得るが、例えばＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミドオキシ
ム二塩酸塩（NP−51）（実施例５の化合物）の場
合前記した試験から支持されるように、通常、30
−600mg／日、より好ましくは４×40−３×80
mg／日の割合でカプセルで経口投与することがで
きる。他の化合物もほぼ同様の投与量で投与する
ことができる。 次の実施例は本発明を更に詳細に説明するため
示すが、実施例は本発明を限定するものではな
い。 実施例 １ ナトリウム2.3ｇを無水エタノール200mlに溶解
し、ベンズアミドオキシム13.6ｇを加える。エピ
クロルヒドリン9.3ｇとピペリジン8.5ｇから本質
的に公知の方法により製造した無水エタノール50
ml中の３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−ク
ロル−プロパンの溶液を混合物の沸騰温度におい
て滴下法で加える。反応混合物を８時間還流さ
せ、ロ過し、溶剤を真空で蒸発させる。残渣に５
％水酸化ナトリウム溶液100mlを加え、油状生成
物をベンゼンで抽出する。ベンゼン抽出物を蒸発
させ、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−ベンズアミドオキシム9.2ｇが得
られ、融点97℃（ジイソプロピルエーテルから再
結晶させた）で分子量は277.35である。 元素分析値 計算値 Ｃ＝64.95％ Ｈ＝8.36％ Ｎ＝15.15％ 分析値 Ｃ＝64.69％ Ｈ＝8.46％ Ｎ＝14.87％ 生成物のイソプロパノール溶液に塩酸ガスを入
れるか、または、塩酸のアルコール溶液を加えて
イソプロパノール溶液から生成物の二塩酸塩を沈
殿させる。融点212゜ないし214℃（ispropanolか
ら再結晶させた）で、分子量は350.29である。 C15H25N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Cl-＝20.24％ 分析値 Cl-＝19.90％ LD50＝70.5mg／Kg．i.v.（ハツカネズミ） 得られた生成物のニコチン酸塩は無水エタノー
ル溶液中にベンジンを加え、塩を結晶させること
により製造する。融点は112℃（メチルエチルケ
トンから再結晶させた）である。 分子量＝400.46 C21H28N4O4に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝62.98％ Ｈ＝7.05％ Ｎ＝14.00％ 分析値 Ｃ＝62.84％ Ｈ＝7.11％ Ｎ＝13.76％ 二塩酸塩は明細書の前部で記述したように行な
い正常な検体でわずかなα−ブロツキング活性を
示し、糖尿病試験では強いβ−ブロツキング活性
を示した。 LD50＝70.5mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） 実施例 ２ 実施例１に記述した方法にしたがうが、しか
し、３・４−ジメトキシ−フエニル−アセドアミ
ドオキシムと３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−クロル−プロパンから出発し、Ｏ−（３−ピ
ペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−
３・４−ジメトキシフエニル−アセトアミドオキ
シム二塩酸塩を製造した。融点202〜203℃（無水
エタノールから再結晶させた）で、分子量は
424.38である。 C18H31N3O4Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝50.94％ Ｈ＝7.36％ Ｎ＝9.90％ Cl＝16.71％ 分析値 Ｃ＝50.80％ Ｈ＝7.57％ Ｎ＝9.84％ Cl＝16.42％ LD50＝165mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） 気管−ら旋体および乳頭状筋でわずかなβ−ブ
ロツキング活性を観察することができる。100μ
ｇ／Kgのある温度における乳頭状筋での効果はイ
ンデラルの0.05μｇ／mlにより生じる効果と同じ
である。100μｇ／mlの濃度で胃の底部では、こ
の化合物はイソプレナリンの活性においていかな
る影響も有していない。けれども、糖尿病の動物
の大動脈ら旋体ではマグニチユード
（magnitude）が１級の抑制効果を観察した。即
ち、10倍の抑制効果を示した。 実施例 ３ 実施例１に記述した方法にしたがうが、しか
し、３・４−ジメトキシフエニル−アセトアミド
オキシムを３−（１・２・３・４−テトラヒドロ
−２−イソキノリル）−２−ヒドロキシル−１−
クロル−プロパンから出発し、Ｏ−〔３−（１・
２・３・４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
−２−ヒドロキシ−１−プロピル〕−３・４−ジ
メトキシフエニル−アセトアミドオキシム二塩酸
塩を製造する。融点189゜（イソプロパノールか
ら再結晶させた）で分子量は472.40である。 C22H31N3O4Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝55.93％ Ｈ＝6.61％ Ｎ＝8.89％ Cl＝15.01％ 分析値 Ｃ＝55.89％ Ｈ＝6.82％ Ｎ＝8.64％ Cl＝14.75％ 実施例 ４ 実施例１に記述した方法にしたがうが、しか
し、３・３−ジフエニル−プロピオンアミドオキ
シムおよび３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−クロル−プロパンから出発し、Ｏ−（３−ピペ
リジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・
３−ジフエニル−プロピオンアミドオキシム二塩
酸塩が得られる。融点228〜230℃（イソプロパノ
ールから再結晶させた）である。 C23H33N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝60.79％ Ｈ＝7.32％ Ｎ＝9.25％ Cl＝15.60％ 分析値 Ｃ＝60.45％ Ｈ＝7.25％ Ｎ＝8.94％ Cl＝15.79％ 実施例 ５ 実施例１に記述した方法にしたがうが、しか
し、ニコチンアミドオキシムと３−ピペリジノ−
２−ヒドロキシ−１−クロル−プロパンから出発
し、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−ニコチンアミドオキシム二塩酸塩
を製造した。融点204℃（無水エタノールから再
結晶した）で分子量は351.27である。 C14H24N4O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝47.87％ Ｈ＝6.89％ Ｎ＝15.95％ Cl＝20.19％ 分析値 Ｃ＝47.59％ Ｈ＝7.00％ Ｎ＝15.64％ Cl＝19.89％ LD50＝123mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） この実施例の生成物は正常な試験でわずかにβ
−ブロツキング活性を示した。 生成物のニコチン酸塩はエチルアセテートから
沈殿させる。融点111℃（エチルアセテートから
再結晶させた）で分子量は401.46である。 C20H27N5O4に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝59.8％ Ｈ＝6.77％ Ｎ＝17.44％ 分析値 Ｃ＝59.80％ Ｈ＝6.92％ Ｎ＝17.23％ LD＝250mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ）この生成
物は糖尿病の大動脈ら旋体で強いβ−ブロツキン
グ活性を示す。 実施例 ６ ３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロル
−プロパン17.8ｇに、加熱して調製した10％水酸
化ナトリウム40ml中の３・４−ジメトキシフエニ
ルアセトアミドオキシム10.45ｇの溶液を室温で
かきまぜながら30分間に滴下法で加える。反応混
合物を８時間室温でかきまぜ、一夜間放置する。
得られた油状生成物をベンゼンで抽出し、抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
る。残存物の酢酸エチル溶液から、塩酸ガスを入
れることによりＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−３・４−ジメトキシ−
フエニル−アセトアミドオキシム二塩酸塩10.5ｇ
を結晶する。生成物は実施例２の生成物と同じで
ある。融点201゜〜203℃である。 実施例 ７ ３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロル
−プロパン8.8ｇのベンゼン溶液に、加熱して調
製した10％水酸化ナトリウム溶液40ml中の３・４
−ジメトキシフエニル−アセトアミドオキシム
5.2ｇの溶液を室温で、かきまぜながら30分間に
滴下法で加える。反応混合物を室温で更に８時間
かきまぜ、１夜間放置する。ベンゼン相を分離
し、水性相をベンゼンで抽出する。ベンゼン溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
る。残渣から塩酸塩を製造する実施例６に示した
方法を用いてＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−１−プロピル）−３・４−ジメトキシフエ
ニル−アセトアミドオキシム二塩酸塩が得られ
る。この化合物は実施例２の生成物と同じであ
る。 実施例 ８ ３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロル
−プロパン8.8ｇに10％水酸化ナトリウム40ml中
３・４−ジメトキシフエニルアセトアミドオキシ
ム5.2ｇの溶液とメタノール40mlをかきまぜなが
ら、30分間に滴下法で加え、混合物を室温で、そ
の後、８時間かきまぜ、１夜間放置する。メタノ
ールを蒸発させた後、ベンゼンで抽出し、実施例
７に記述したように塩の形成反応を行なう。Ｏ−
（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−３・４−ジメトキシフエニル−アセトアミ
ドオキシム二塩酸塩が得られ、実施例２の生成物
と同じである。 実施例 ９ ベンズアミドオキシム2.72ｇにベンゼン40mlと
粉末水酸化ナトリウム0.8ｇを加える。反応混合
物を、水を分離しながら１時間煮沸し、沸騰混合
物にベンゼン10ml中の３−ピペリジノ−２−ヒド
ロキシ−１−クロル−プロパン4.5ｇを滴下法で
加える。12時間煮沸後、溶剤を蒸発させ、10％水
酸化ナトリウム溶液20mlを残渣に加える。得られ
た油状物質をベンゼンで抽出し、ベンゼン溶液を
蒸発させる。Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−１−プロピル）−ベンズアミドオキシム3.6
ｇが得られる。化合物は実施例１の生成物と同じ
である。 実施例 10 ナトリウム2.3ｇと無水エタノール200mlから製
造したナトリウムエチレート溶液に４−クロル−
ベンズアミドオキシム15.5ｇを加え、その後、エ
ピクロルヒドリン9.3ｇを０℃ないし＋10℃で滴
下法で加える。反応混合物を０℃ないし＋10℃で
８時間かきまぜ、この温度で１夜間放置する。沈
殿した塩化ナトリウムをロ別し、ロ液にピペリジ
ン8.6ｇを滴下法でかきまぜながら加え、混合物
を、その後室温で８時間かきまぜる。反応混合物
を沸点まで加熱し、溶剤を真空で蒸発させ、残渣
に５％水酸化ナトリウム溶液50mlを加え、油状物
質をベンゼンで抽出する。ベンゼン溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発させ、残渣をアルコー
ルに溶解する。塩酸ガスを入れるか、アルコール
中の塩酸を加えてＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒ
ドロキシル−１−プロピル）−４−クロル−ベン
ズアミドオキシム二塩酸塩11.0ｇが得られる。融
点は215゜ないし217℃（無水エタノールから再結
晶させた）で、分子量は384.73である。 C15H24N3O2Cl3に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝46.83％ Ｈ＝6.29％ Ｎ＝10.92％ 分析値 Ｃ＝46.57％ Ｈ＝6.41％ Ｎ＝10.58％ 生成物は正常な試験でわずかにβ−ブロツキン
グ活性を示し、糖尿病の試験で強いβ−ブロツキ
ング活性を示す。 実施例 11 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてジエチルアミンを使用し、
フエニルアセトアミドオキシムから出発し、Ｏ−
（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プ
ロピル）−フエニルアセトアミドオキシム二塩酸
塩を製造する。融点156゜〜158℃（イソプロパノ
ールから再結晶した）で分子量は352.30である。 C15H27N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝51.14％ Ｈ＝7.73％ Ｎ＝11.93％ Cl＝20.12％ 分析値 Ｃ＝50.89％ Ｈ＝7.65％ Ｎ＝11.83％ Cl＝20.10％ 実施例 12 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてピペリジンを使用しフエニ
ルアセトアミドオキシムから出発し、Ｏ−（３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−
フエニルアセトアミドオキシム二塩酸塩が得られ
る。融点198゜〜200℃（無水エタノールから再結
晶させた）で分子量は364.31である。 C16H27N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝52.75％ Ｈ＝7.47％ Ｎ＝11.54％ Cl＝19.47％ 分析値 Ｃ＝52.40％ Ｈ＝7.51％ Ｎ＝11.20％ Cl＝19.85％ 実施例 13 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてモルホリンを使用し、４−
クロルフエニル−アセトアミドオキシムから出発
し、Ｏ−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−４−クロロフエニル−アセトアミ
ドオキシム二塩酸塩が得られる。融点175゜〜178
℃（無水エタノールから再結晶した）で分子量は
400.73である。 C15H24N3O3Cl3に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝44.96％ Ｈ＝6.04％ Ｎ＝10.48％ Cl＝26.54％ 分析値 Ｃ＝45.20％ Ｈ＝6.10％ Ｎ＝10.52％ Cl＝26.50％ 実施例 14 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてイソプロピルアミンを使用
し、３・３−ジフエニル−プロピオンアミドオキ
シムから出発し、Ｏ−（３−イソプロピルアミノ
−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・３−ジ
フエニル−プロピオンアミドオキシム二塩酸塩を
製造する。融点179℃（アセトン／水混合物から
再結晶した）で分子量は428.39である。 C21H31N3O4Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝58.87％ Ｈ＝7.29％ Ｎ＝9.81％ Cl＝16.55％ 分析値 Ｃ＝58.58％ Ｈ＝7.39％ Ｎ＝9.53％ Cl＝16.70％ LD50＝16.25mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） この化合物は糖尿病の大動脈ら旋体で強いβ−
ブロツキング効果を有する。 実施例 15 実施例10に記述した方法にしたがうが、アミン
成分としてジエチルアミンを使用し、３・３−ジ
フエニル−プロピオンアミドオキシムから出発
し、Ｏ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロピ
オンアミンオキシム二塩酸塩を製造する。融点
225℃（イソプロパノールから再結晶した）で分
子量は442.42である。 C22H33N3O4Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝59.72％ Ｈ＝7.52％ Cl＝16.03％ 分析値 Ｃ＝59.68％ Ｈ＝7.55％ Cl＝16.07％ 実施例 16 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分として２−メチルアミノ−エタノ
ールを使用し３・３−ジフエニル−プロピオンア
ミドオキシムから出発し、Ｏ−〔３−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ−２−
ヒドロキシ−１−プロピル〕−３・３−ジフエニ
ル−プロピオンアミド二塩酸塩を製造する。融点
175℃（イソプロパノールから再結晶した）で分
子量は444.39である。 C21H31N3O3Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝56.78％ Ｈ＝7.03％ Ｎ＝9.45％ Cl＝15.96％ 分析値 Ｃ＝56.40％ Ｈ＝7.09％ Ｎ＝9.14％ Cl＝15.92％ LD50＝37mg／Kg、i.v.（ハツカネズミ） この化合物は糖尿病大動脈ら旋体で強いβ−ブ
ロツキング活性を示す。 実施例 17 実施例10に記述した方法にしたがうが、アミン
成分としてピロリジンを使用し、３・３−ジフエ
ニル−プロピオンアミドオキシムから出発し、Ｏ
−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロ
ピル）−３・３−ジフエニル−プロピオンアミド
オキシム二塩酸塩が得られる。融点218℃（イソ
プロパノールから再結晶した）で分子量は440.40
である。 C22H31N3O2Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝59.99％ Ｈ＝7.10％ Cl＝16.10％ 分析値 Ｃ＝59.63％ Ｈ＝7.32％ Cl＝16.44％ 実施例 18 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてピペリジンを使用し、３・
３−ジフエニル−プロピオンアミドオキシムから
出発し、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロピ
オンアミドオキシム二塩酸塩を製造する。この化
合物は実施例４の生成物と同じである。融点228
゜〜230℃（イソプロパノールから再結晶した）
である。 実施例 19 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてヘプタメチレンイミンを使
用し３・３−ジフエニル−プロピオンアミドオキ
シムから出発し、Ｏ−（３−ヘプタメチレンアミ
ノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・３−
ジフエニル−プロピオンアミドオキシム二塩酸塩
を製造する。融点233゜（イソプロパノールから
再結晶した）で、分子量は482.48である。 元素分析値 計算値 Ｃ＝62.24％ Ｈ＝7.73％ Cl＝14.70％ 分析値 Ｃ＝61.97％ Ｈ＝7.70％ Cl＝14.74％ 実施例 20 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてモルホリンを使用し３・３
−ジフエニル−プロピオンアミドオキシムから出
発し、Ｏ−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロピオ
ンアミドオキシム二塩酸塩を製造する。融点225
℃（イソプロパノールから再結晶した）で分子量
は456.40である。 C22H31N3O3Cl2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝57.89％ Ｈ＝6.85％ Ｎ＝9.20％ Cl＝15.53％ 分析値 Ｃ＝57.66％ Ｈ＝7.13％ Ｎ＝8.95％ Cl＝15.15％ 実施例 21 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてジエチルアミンを使用し、
１−ナフチル−アセトアミドオキシムから出発
し、Ｏ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ
−１−プロピル）−１−ナフチル−アセトアミド
オキシム二塩酸塩を製造する。融点150゜〜152℃
（無水エタノールから再結晶した）で、分子量は
365.89である。 C19H28N3O2Clに対する元素分析値 計算値 Ｃ＝62.36％ Ｈ＝7.71％ Ｎ＝11.49％ Cl＝9.69％ 分析値 Ｃ＝62.07％ Ｈ＝8.00％ Ｎ＝11.29％ Cl＝9.63％ 実施例 22 実施例10に記述した方法にしたがうが、しか
し、アミン成分としてピペリジンを使用し１−ナ
フチル−アセトアミドオキシムから出発し、Ｏ−
（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−１−ナフチル−アセトアミドオキシム二塩
酸塩を製造する。融点177゜〜179℃（無水エタノ
ールから再結晶した）で、分子量は377.89であ
る。 C20H28N3O2Clに対する元素分析値 計算値 Ｃ＝63.57％ Ｈ＝7.46％ Ｎ＝11.12％ Cl＝9.38％ 分析値 Ｃ＝63.58％ Ｈ＝7.59％ Ｎ＝11.47％ Cl＝9.60％ 実施例 23 ベンズアミドオキシム4.0ｇ、水10mlおよびエ
ピクロルヒドリン4.5ｇの混合物に10％水酸化ナ
トリウム溶液20mlをかきまぜながら室温で滴下法
により１時間で加える。反応混合物を更に２時間
かきまぜ、ピペリジン4.5ｇを滴下法で加え、か
きまぜを８時間継続する。油状物質をベンゼンで
抽出する。ベンゼン溶液を蒸発させ、Ｏ−（３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−
ベンズアミドオキシム6.2ｇが得られる。化合物
は実施例１の生成物と同じである。 実施例 24 ベンズアミドオキシム6.8ｇを10％水酸化ナト
リウム溶液40mlに溶解し、エピクロルヒドリン
9.5ｇをかきまぜながら加える。反応は発熱反応
であり、そのため混合物の温度を外部冷却で30゜
ないし35℃に保持する。２時間かきまぜた後ピペ
リジン8.6ｇを滴下法で加える。混合物をその後
２時間かきまぜ、得られた油状物質をベンゼンで
抽出する。ベンゼンを蒸発させ、Ｏ−（３−ピペ
リジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ベンズ
アミドオキシム8.2ｇが得られる。生成化合物は
実施例１の生成物と同じである。 実施例 25 ベンズアミドオキシム6.8ｇを10％水酸化ナト
リウム溶液40mlに溶解し、ベンゼン20ml中のエピ
クロルヒドリン9.5ｇを激しくかきまぜながら滴
下法で加える。４時間かきまぜた後、ピペリジン
8.6ｇを滴下法で加え、混合物をその後８時間室
温でかきまぜる。ベンゼン相を分離し、水層をベ
ンゼンで抽出する。混合したベンゼン溶液を蒸発
させ、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−ベンズアミドオキシムが得られ
る。この化合物は実施例１の生成物と同じであ
る。 実施例 26 ベンズアミドオキシム6.8ｇを10％水酸化ナト
リウム溶液20mlおよびメタノール20mlの混合物に
溶解し、エピクロルヒドリン9.5ｇをかきまぜな
がら、滴下法で加える。室温で２時間かきまぜた
後、ピペリジン8.6ｇを滴下法で加え、その後８
時間継続してかきまぜる。メタノールを真空で蒸
発させ、油状物質をベンゼンで抽出させる。ベン
ゼン溶液を蒸発させ、Ｏ−（３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズアミドオ
キシム7.2ｇが得られる。この化合物は実施例１
の生成物と同じである。 実施例 27 ジメタルスルホキシド20ml中の３・４−ジメト
キシフエニルアセトアミドオキシム5.2ｇの溶液
に、ナトリウムterc・ブチレートをかきまぜなが
ら加える。エピクロルヒドリン3.0ｇを滴下法で
加え、混合物を室温で２時間かきまぜる。その
後、アセトン60ml中ピペリジン2.5ｇの溶液を加
え、反応混合物を８時間還流させ、その後、酢酸
エチル120mlを加える。塩酸ガスを入れることに
より、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−３・４−ジメトキシフエニルア
セトアミドオキシム二塩酸塩4.4ｇが結晶形で得
られる。この塩は実施例２の生成物と同じであ
る。 実施例 28 実施例６の方法にしたがうが、しかし、２−フ
エニル−プロピオンアミドオキシムおよび３−ピ
ペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロル−プロパ
ンから出発し、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−２−フエニル−プロピ
オンアミドオキシム二塩酸塩が得られる。融点
225℃（イソプロパノールから再結晶した）であ
る。 元素分析値 計算値 Ｃ＝53.96％ Ｈ＝7.73％ Ｎ＝11.11％ Cl＝18.74％ 分析値 Ｃ＝54.27％ Ｈ＝8.00％ Ｎ＝10.86％ Cl＝18.45％ 実施例 29 実施例６に記述した方法にしたがうが、しか
し、３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ
−１−クロル−プロパン（J.Org.Chem.、24
615／1959／）およびニコチンアミドオキシムか
ら出発し、Ｏ−（３−シクロヘキシルアミノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミド
オキシムを製造する。融点102℃（ベンゼンとト
ルエンの混合物から再結晶した）で分子量は
292.37である。 C15H24N4O2に対する元素分析値 計算値 Ｃ＝61.62％ Ｈ＝8.27％ Ｎ＝19.16％ 分析値 Ｃ＝61.44％ Ｈ＝8.23％ Ｎ＝18.89％ 実施例 30 ラセミ−Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル）−ベンズアミドオキシム1.38
ｇおよびｄ−シヨウノウスルホン酸1.16ｇを熱エ
タノール20mlに溶解し、溶液を真空で蒸発させ
る。残渣を最初に酢酸ブチルから結晶させ、次い
で酢酸エチルから結晶させる。ｄ−Ｏ−（３−ピ
ペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベ
ンズアミドオキシムｄ−シヨウノウスルホネート
が得られる。融点132℃である。 得られた塩から通常の方法により塩基を遊離さ
せ、得られた塩基を塩酸塩に変える。塩酸塩の融
点は196℃である。 ／α／559nｍ＝＋6.3゜（ｃ＝１％；水） 実施例 31 金属ナトリウム1.15ｇを無水エタノール100ml
に溶解し、３・３−ジフエニル−プロピオンアミ
ドオキシム12.0ｇを加える。沸騰させながら２−
フエニル−３−イソプロピル−５−クロルメチル
オキサゾリジン13.2ｇを滴下法で加え、反応混合
物をその後16時間煮沸させる。溶剤を蒸発させ、
5N塩酸溶液110mlを残渣に加え、１時間還流させ
る。溶液を酢酸エチルで抽出し、獣炭で脱色し、
10％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節す
る。油状生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を
乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に溶剤を蒸
発させる。残渣をアセトンに溶解し、アセトン中
の塩酸の溶液を加える。Ｏ−（３−イソプロピル
アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３・
３−ジフエニルプロピオンアミドオキシム二塩酸
塩7.0ｇが得られる。この化合物は実施例14の生
成物と同じである。融点179℃である。 実施例 32 実施例31の方法にしたがうが、しかし、２−フ
エニル−プロピオンアミドオキシムおよび２−フ
エニル−３−イソプロピル−５−クロルメチル−
オキサゾリジンから出発し、Ｏ−（３−イソプロ
ピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−
２−フエニル−プロピオンアミドオキシム二塩酸
塩半水和物が得られる。融点168℃（アセトンお
よびイソプロパノールの混合物から再結晶した）
で分子量は361.31である。 C15H27N3O2Cl2・0.5H2Oに対する元素分析値 計算値 Ｃ＝49.86％ Ｈ＝7.81％ Ｎ＝11.63％ Cl＝19.63％ 分析値 Ｃ＝49.79％ Ｈ＝7.57％ Ｎ＝11.61％ Cl＝19.50％ 実施例 33 実施例31に記述した方法にしたがうが、しか
し、ベンズアミドオキシムおよび２−フエニル−
３−イソプロピル−５−クロルメチル−オキサゾ
リジンから出発し、Ｏ−（３−イソプロピルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズア
ミドオキシム二塩酸塩半水和物を製造する。融点
173゜ないし174℃で分子量は333.26である。 C13H23N3O2Cl2・0.5H2Oに対する元素分析値 計算値 Ｃ＝46.85％ Ｈ＝7.26％ Ｎ＝12.61％ Cl＝21.28％ 分析値 Ｃ＝47.05％ Ｈ＝7.13％ Ｎ＝12.41％ Cl＝21.54％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R2は水素、メチル、エチルまたは２−ヒ
ドロキシエチルであり、 R3は１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐状のアルキルまたは５個ないし７個
の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R2およびR3はいつしよに他のヘテロ原子を含
有していてもよい５ないし７員環を形成し、そし
てベンゼン環と結合されていてもよく、 R4は１個または２個のハロゲンまたは１個な
いし４個の炭素原子を有する１個または２個のア
ルコキシで置換されていてもよいフエニル、ナフ
チルまたはピリジルであり、 R5は水素または１個ないし４個の炭素原子を
有するアルキル、任意的にハロゲン、１個ないし
４個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個な
しい４個の炭素原子を有するアルキルで置換され
ているシクロアルキルまたはフエニルであり、 R6は水素、１個ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはフエニルであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２である） を有する化合物およびその医薬的に受入れ可能な
塩。 ２ R2およびR3がそれらが結合されている窒素
といつしよにピペリジノ基を形成し、R4は１個
ないし４個の炭素原子を有する１個または２個の
アルコキシで置換されているフエニルであり、
R5、R6、ｍおよびｎは前記第１項で定義した意
味を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ３ 前記第２項に記載の化合物の医薬的に受入れ
可能な塩である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ４ ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−ベンズアミドオキシム二塩酸塩お
よびその医薬的に受入れ可能な塩である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ５ ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−３・４−ジメトキシフエニル−ア
セトアミドオキシム二塩酸塩およびその医薬的に
受入れ可能な塩である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ６ ｏ−〔３−（１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−１−プロ
ピル〕−３・４−ジメトキシフエニル−アセトア
ミドオキシム二塩酸塩およびその医薬的に受入れ
可能な塩である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ７ ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−３・３−ジフエニルプロピオンア
ミドオキシム二塩酸塩およびその医薬的に受入れ
可能な塩である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ８ ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−ニコチンアミドオキシム二塩酸塩
およびその医薬的に受入れ可能な塩である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−４−クロルベンズアミドオキシム
二塩酸塩およびその医薬的に受入れ可能な塩であ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０ ｏ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル）−フエニルアセトアミドオキ
シム二塩酸塩およびその医薬的に受入れ可能な塩
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１ ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−フエニルアセトアミドオキシム
二塩酸塩およびその医薬的に受入れ可能な塩であ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２ ｏ−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−４−クロル−フエニル−アセト
アミドオキシム二塩酸塩およびその医薬的に受入
れ可能な塩である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 １３ ｏ−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−３・３−ジフエニル−
プロピオンアミドオキシム二塩酸塩およびその医
薬的に受入れ可能な塩である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 １４ ｏ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロ
ピオンアミドオキシム二塩酸塩である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 １５ ｏ−〔３−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロ
ピル〕−３・３−ジフエニル−プロピオンアミド
オキシム二塩酸塩およびその医薬的に受入れ可能
な塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １６ ｏ−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロピオ
ンアミドオキシム二塩酸塩およびその医薬的に受
入れ可能な塩である特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 １７ ｏ−（３−ヘプタメチレンアミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル）−３・３−ジフエニル
−プロピオンアミドオキシム二塩酸塩およびその
医薬的に受入れ可能な塩である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 １８ ｏ−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−３・３−ジフエニル−プロピオ
ンアミドオキシム二塩酸塩およびその医薬的に受
入れ可能な塩である特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 １９ ｏ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル）−１−ナフチル−アセトアミ
ドオキシム二塩酸塩およびその医薬的に受入れ可
能な塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ２０ ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−１−ナフチル−アセトアミドオ
キシム二塩酸塩およびその医薬的に受入れ可能な
塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１ ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−
１−プロピル）−２−フエニル−プロピオンアミ
ドオキシム二塩酸塩およびその医薬的に受入れ可
能な塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ２２ ｏ−（３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル）−ニコチンアミドオキ
シムおよびその医薬的に受入れ可能な塩である特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２３ ｏ−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−２−フエニルプロピオ
ンアミドオキシム二塩酸塩半水和物およびその医
薬的に受入れ可能な塩である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ２４ ｏ−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−ベンズアミドオキシム
二塩酸塩半水和物およびその医薬的に受入れ可能
な塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ２５ 一般式 （式中、R2は水素、メチル、エチルまたは２−ヒ
ドロキシエチルであり、 R3は１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐状のアルキルまたは５個ないし７個
の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R2およびR3はいつしよに他のヘテロ原子を含
有していてもよい５ないし７員環を形成し、そし
てベンゼン環と結合されていてもよく、 R4は１個または２個のハロゲンまたは１個な
いし４個の炭素原子を有する１個または２個のア
ルコキシで置換されていてもよいフエニル、ナフ
チルまたはピリジルであり、 R5は水素または１個ないし４個の炭素原子を
有するアルキル、任意的にハロゲン、１個ないし
４個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個な
しい４個の炭素原子を有するアルキルで置換され
ているシクロアルキルまたはフエニルであり、 R6は水素、１個ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはフエニルであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２である） を有する化合物およびその医薬的に受入れ可能な
塩の少くとも１種と医薬的に受入れ可能な担体又
は賦形剤とからなり、糖尿病に由来する脈管病の
治療剤、血圧降下剤、血管拡張剤又はβ−ブロツ
キング剤として使用される医薬組成物。 ２６ 服用単位の形である特許請求の範囲第２５
項に記載の組成物。 ２７ 一般式 （式中、R2は水素、メチル、エチルまたは２−ヒ
ドロキシエチルであり、 R3は１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐状のアルキルまたは５個ないし７個
の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R2およびR3はいつしよに他のヘテロ原子を含
有していてもよい５ないし７員環を形成し、そし
てベンゼン環と結合されていてもよく、 R4は１個または２個のハロゲンまたは１個な
いし４個の炭素原子を有する１個または２個のア
ルコキシで置換されていてもよいフエニル、ナフ
チルまたはピリジルであり、 R5は水素または１個ないし４個の炭素原子を
有するアルキル、任意的にハロゲン、１個ないし
４個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個な
しい４個の炭素原子を有するアルキルで置換され
ているシクロアルキルまたはフエニルであり、 R6は水素、１個ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはフエニルであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２である） を有する化合物およびその医薬的に受入れ可能な
塩の製造方法において、 (a) 一般式 （式中、R4、R5、R6、ｎおよびｍは上で定義し
た通りである） を有するアミドオキシドと一般式Ａまたは
Ｂ （式中、R2およびR3は上で定義したとおりであ
り、Ｘはハロゲンである） を有するアミンとを、塩基の存在下に反応させ
るか、または、 (b) 上で定義した一般式のアミドオキシムとエ
ピクロルヒドリンとを反応させ、最初に得られ
た一般式 を有するアミドオキシムを、分離後、または分
離せずに、一般式 （式中、R2およびR3は上で定義したとおりであ
る） を有するアミンと反応させるか、または (c) 上で定義した一般式の化合物のアルカリ金
属塩と一般式 （式中、Ｒは水素以外のR2およびR3で示したも
のと同じ意味を有している） を有する２−フエニル−３−置換−５−クロル
メチル−オキサゾリジンとを反応させ、その後
一般式 を有する化合物を分離することなく加水分解
し、前記工程(a)、(b)または(c)に引続き、任意的
に最初に得られた一般式の化合物を適当な有
機または無機酸でその医薬的に受入れ可能な塩
に変化させ、そして（または）最初に得られた
塩から遊離塩基を遊離させることからなる前記
の製造方法。 ２８ 前記工程(a)、(b)、または(c)を溶剤、好まし
くは水、水を含有する有機溶剤、または、水性お
よび有機溶剤相を含有する反応混合物中で行なう
ことを特徴とする特許請求の範囲第２７項に記載
の製造方法。 ２９ 前記工程(a)、(b)または(c)を温度−10℃ない
し＋140℃で行なうことを特徴とする特許請求の
範囲第２７項および第２８項のいずれかに記載の
製造方法。 ３０ 一般式 （式中、R2は水素、メチル、エチルまたは２−ヒ
ドロキシエチルであり、 R3は１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐状のアルキルまたは５個ないし７個
の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R2およびR3はいつしよに他のヘテロ原子を含
有していてもよい５ないし７員環を形成し、そし
てベンゼン環と結合されていてもよく、 R4は１個または２個のハロゲンまたは１個な
いし４個の炭素原子を有する１個または２個のア
ルコキシで置換されていてもよいフエニル、ナフ
チルまたはピリジルであり、 R5は水素または１個ないし４個の炭素原子を
有するアルキル、任意的にハロゲン、１個ないし
４個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個な
しい４個の炭素原子を有するアルキルで置換され
ているシクロアルキルまたはフエニルであり、 R6は水素、１個ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはフエニルであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２である） を有する化合物およびその医薬的に受入れ可能な
塩の製造方法において、 (a) 一般式 （式中、R4、R5、R6、ｎおよびｍは上で定義し
たとおりである） を有するアミドオキシムと一般式Ａまたは
Ｂ （式中、R2およびR3は上で定義したとおりであ
り、Ｘはハロゲンである） を有するアミンとを塩基の存在で反応させる
か、または (b) 上記で定義した一般式のアミドオキシムと
エピクロルヒドリンとを反応させ、最初に得ら
れた一般式 を有するアミドオキシムを分離後、または、分
離せずに一般式 （式中、R2およびR3は上で定義したとおりであ
る） を有するアミンとを反応させ、 前記工程(a)または(b)に引続き、任意的に、最初
に得られた一般式の化合物を適当な有機または
無機酸でその医薬的に受け入れ可能な塩に変え、
そして（または）最初に得られた塩から遊離塩基
を遊離させることからなる前記の製造方法。 ３１ 前記工程(a)または(b)を溶剤、好ましくは
水、水を含有する有機溶剤または水性および有機
溶剤相で行なうことを特徴とする特許請求の範囲
第３０項に記載の製造方法。 ３２ 前記工程(a)および(b)を温度−10℃および＋
140℃で行なう特許請求の範囲第３０項および第
３１項のいずれかに記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1682A HU177578B (en) | 1976-08-27 | 1976-08-27 | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5350131A JPS5350131A (en) | 1978-05-08 |
| JPS6216942B2 true JPS6216942B2 (ja) | 1987-04-15 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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