JPH0254832B2 - - Google Patents

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JPH0254832B2
JPH0254832B2 JP57212036A JP21203682A JPH0254832B2 JP H0254832 B2 JPH0254832 B2 JP H0254832B2 JP 57212036 A JP57212036 A JP 57212036A JP 21203682 A JP21203682 A JP 21203682A JP H0254832 B2 JPH0254832 B2 JP H0254832B2
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JP
Japan
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carbon atoms
lower alkoxy
hydrogen atom
alkoxy group
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Mitsuo Mazaki
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Nippon Chemiphar Co Ltd
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    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なピペラジン誘導体、更に詳細に
は次の一般式（） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示
し、R2はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の
低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケ
ニルオキシ基を示し、R3は水素原子、アラルキ
ルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又
は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示
し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低級アル
コキシ基を示す。但し、R2が炭素数１〜５の低
級アルコキシ基でR3及びR4が水素原子の場合を
除く）で表わされるピペラジン誘導体及びその塩
並びにその製造法並びにこれを含有する脳循環改
善剤に関する。 脳細胞の活動に必要なエネルギー源たるブドウ
糖及び酸素はもつぱら血液によつて供給されてい
る。このため、脳血流が数秒間中断されても機能
障害を起し、例えば脳血管に血栓が生ずると、血
流量が減少して脳卒中等を惹起する。また、血栓
の形成過程に血小板凝集反応が関与していること
も知られている。 従つて、脳循環障害を予防又は治療するために
は、血流量の増加作用と血小板凝集抑制作用を併
有する薬剤の開発が望まれている。 そこで、本発明者は、斯かる薬剤の開発を目的
として鋭意研究を行つた結果、上記一般式（）
で表わされるピペラジン誘導体及びその塩が末梢
血管、特に椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を
増加させる作用と血小板凝集抑制作用を併有して
いることを見出した。 本発明のピペラジン誘導体（）と構造的に類
似する化合物として、すでに次式（） （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す） で表わされる２−（４−ジフエニルメチルピペラ
ジニル）−１−フエニルエタノール〔Sv.
ZIkolova、A.Florin、Tr.Nauchnoissled.Khim、
−Farm.Inst.、８、89−100（1972）〕及び２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−メチル
−１−フエニルエタノール〔Delalande S.A.、
Ger.Offen.、2111776〕が知られている。 しかし、上記文献には、これらの化合物が脳循
環改善作用を有することについては全く報告され
ておらず、本発明者の試験によつても、後述の如
く、末梢血管拡張作用は極めて弱かつた。すなわ
ち、本発明化合物（）において、当該作用の発
現には、フエニルエチル基のベンゼン核の４位に
アラルキルオキシ基、低級アルコキシ基又は低級
アルケニルオキシ基の何れかが存在することが重
要であることを見出し、本発明を完成した。 従つて、本発明の一つの目的は、医薬品として
有用（）式の新規なピペラジン誘導体及びその
塩を提供するものである。 他の目的は、当該化合物を製造するための新規
な方法を提供するものである。 （）式で表わされるピペラジン誘導体におい
て、R1で表わされる「低級アルキル基」として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso
−プロピル基等が挙げられる。また、R2、R3及
びR4で表わされる「低級アルコキシ基」として
はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ基
が、「低級アルケニルオキシ基」としてはプロペ
ニルオキシ、イソプロペニルオキシ、アリルオキ
シ基等が、「アラルキルオキシ基」としてはベン
ジルオキシ、フエネチルオキシ、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ基等が挙げられる。 本発明化合物（）は、例えば、次の反応式に
従つて、カルボニル化合物（）を還元すること
によつて製造される。 （式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を
有する） 本発明の原料（）は、例えば、１−ジフエニ
ルメチルピペラジン（）にアセトフエノン誘導
体（）を反応させることによつて製せられる。 （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、R1、R2、R3
及びR4は前記と同じ意味を有する） 本発明方法の還元には、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素
亜鉛、水素化ホウ素リチウム等で代表される金属
水素錯化合物による還元；ジボラン又は置換ボラ
ンによる還元；銅、コバルト、ニツケル、パラジ
ウム、パラジウム炭素、白金、酸化白金、ロジウ
ム等を使用して水素雰囲気中常圧下あるいは数気
圧から数十気圧の加圧下におこなう接触還元；鉄
と酢酸、亜鉛と塩酸、ギ酸、酢酸などによる金属
と酸による還元；亜鉛と水酸化ナトリウムなどに
よる金属とアルカリによる還元；アルミニウムイ
ソプロポキサイドあるいはアルミニウムエトキサ
イドを使用するメールワインポンドルフ
（Meerwein−Ponndorf）還元；さらにはアルコ
ールとナトリウムなどの金属とアルコールによる
還元などのカルボニル基をアルコールに変換する
のに一般に使用されている還元法が採用される。 反応溶媒は、原料及び還元反応に支障のないも
のであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類；メタノール、
エタノール等のアルコール類；酢酸、塩酸等の酸
類；水又はこれらの混合溶媒が使用できる。反応
は通常０℃から使用する溶媒の沸点の温度範囲内
で行われ、反応時間は還元方法の種類によつて異
なるが、24時間以内でほぼ終了する。 また、本発明化合物（）は、次の反応式に従
つて、（）式の化合物に（）式の化合物を反
応させる方法によつても製造される。 （式中、R5は水酸基、アラルキルオキシ基、炭
素数１〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５
の低級アルケニルオキシ基を示し、R6は水素原
子、水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アル
ケニルオキシ基を示し、R7は水素原子、水酸基
又は炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示す。但
し、R5、R6及びR7の少なくとも１つは水酸基で
ある、R8はアラルキル基、炭素数１〜５の低級
アルキル基、炭素数３〜５の低級アルケニル基を
示し、Ｘは反応性基を示す。R1、R2、R3及びR4
は前記と同じ意味を有する。） （）式の化合物において、R8で表わされる
アラルキル基、低級アルキル基及び低級アルケニ
ル基は、それぞれR2、R3、R4のアルケニルオキ
シ基、低級アルコキシ基及び低級アルケニルオキ
シ基に対応するものを示す。またＸの反応性基と
しては、ハロゲン原子、アルキル硫酸基、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオ
キシ基等が挙げられる。 化合物（）と（）の反応は、常法に従つ
て、そのままあるいは水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基性
物質の存在下行われる。反応溶媒としては反応に
支障のないものは何れも使用できる。反応温度は
通常０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が好まし
く、反応時間は（）の種類によつて異なるが、
24時間でほぼ終了する。 （）式のピペラジン誘導体は、通常の方法に
よりその塩とすることができる。塩としては薬学
的に許容される塩であればよく、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、フマール
酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などの塩が挙げられる。また、式（）におい
てR1が低級アルキル基の場合は、立体異性体と
して、エリスロ体およびスレオ体が存在するが、
本発明化合物にはこれら異性体の何れもが含まれ
る。 次に本発明化合物（）の末梢血管拡作用、血
小板凝集抑制作用及び毒性を試験した結果を示
す。 尚試験には、次の本発明化合物及び比較化合物
を供した。 発明化合物１：１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）エタノール・一塩酸塩 発明化合物２：１−（２，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラ
ジニル）エタノール・一塩酸塩 発明化合物３：dl−スレオ−１−（４−ベンジル
オキシフエニル）−２−（４−ジフエニルメチル
ピペラジニル）プロパノール・二塩酸塩 発明化合物４：１−（２，４−ジメトキシフエニ
ル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）エタノール・二塩酸塩 発明化合物５：１−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）エタノール・二塩酸塩 発明化合物６：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−（２，３，４−トリメトキシフ
エニル）エタノール・二塩酸塩 発明化合物７：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフ
エニル）エタノール・一塩酸塩 発明化合物８：１−（４−アリルオキシフエニル）
−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
エタノール・一塩酸塩 発明化合物９：１−（２−アリルオキシ−４−メ
トキシフエニル）−２−（４−ジフエニルメチル
ピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 比較化合物１：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−フエニルエタノール・二塩酸
塩 比較化合物２：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−メチル−１−フエニルエタノ
ール・二塩酸塩 比較化合物３：フマル酸ベンシクラン（脳循環改
善剤として市販されているもの） 比較化合物４：シンナリジン（脳循環改善剤とし
て市販されているもの） 実験１ 末梢血管拡作用 体重10Kg前後の雌雄雑犬を用いた。ペントバル
ビタールナトリウム（35mg／Kg、i.v.）により麻
酔後背位に固定し、人工呼吸下（血圧および心拍
数を測定）椎骨、大腿および総頚動脈血流量を体
内型プローブを介して電磁流量計（日本光電MF
−27）により測定した。薬液は上腕静脈に挿入し
たポリエチレンカニユーレより１mg／Kg投与し
た。 結果は第１表のとおりである。
【表】 実験２ 血小板凝集抑制作用 体重300ｇ前後のウイスター系雄性ラツトに薬
物200mg／Kgの経口投与し投与３時間後にエーテ
ル麻酔し腹部大静脈より採血（抗凝血剤として
3.8％クエン酸ナトリウムを用いた）した。血液
を100rpmで10分間遠沈してPlatelet Rich
Plasma（PRP）を、更に3000rpmで10分間遠沈し
てPlatelet Poor Plasma（PPP）を採取した。上
で得たPRPにコラーゲン（6.25μｇ／ml）を加え
て凝集を起こさせ、プレートレツドアグリゲーシ
ヨントレーサー（PAT−4A、二光機材）を用い
て比濁法により血小板凝集を測定し下式によつて
凝集抑制率を求めた。 抑制率＝Ｂ−Ａ／Ｂ×100 Ａ：薬物を投与したときの最大凝集率 Ｂ：生理食塩水を投与したときの最大凝集率 その結果は第２表のとおりである。
【表】 なお、強い血小板凝集抑制作用を有することが
知られているアスピリンはこの実験で99％の抑制
率を示した。 実験３ 急性毒性 体重20ｇ前後のddN系雄性マウスを用いて本発
明化合物を経口投与し７日間観察した結果を第３
表に示す。
【表】 以上の実験から明らかな如く、本発明化合物は
既存の脳循環改善剤に比較して強い椎骨動脈血流
量増加作用および椎骨動脈に対して高い選択性並
びに血小板凝集抑制作用を有する。 本発明化合物（）は、経口、非経口の何れに
おいても投与でき、経口投与用の剤型としては、
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシ
ロツプ剤等があげられ、非経口投与用の剤型とし
ては注射剤等があげられる。これらの調製には通
常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希
釈剤などが用いられる。 賦形剤としてはブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤
としてはデンプン、アルギン酸ナトリウムなど
が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、
硫酸パラフイン、タルクなどが、結合剤としては
ジメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンなどが用いられる。投与量は通常成人にお
いて１日50mg〜400mgであるが、年令、症状等に
より増減することができる。 次に実施例及び参考例を挙げて説明する。 参考例 １ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（２，３，４−トリメトキシフエニル）エタ
ノン １−ジフエニルメチルピペラジン11.9ｇ（47ミ
リモル）及びトリエチルアミン5.23ｇ（52ミリモ
ル）をイソプロパノール60mlに溶解させ、これに
α−ブロモ−2′，3′，4′−トリメトキシアセトフ
エノン13.6ｇ（47ミリモル）をイソプロパノール
50mlに溶かした溶液を加えた。室温で３時間撹拌
したのち反応混合物を水200mlに注ぎ込んだ。酢
酸エチル150mlで抽出し、有機層を水及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をエタノールから再結晶し
て２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（２，３，４−トリメトキシフエニル）エタノ
ン14.8ｇを得た（収率68％）。 融点：119℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax：1680cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.3〜2.7（8H、ｍ、
【式】） 3.77（2H、ｓ、ＣＨ 2C＝０） 3.84（3H、ｓ、OCＨ 3） 3.85（3H、ｓ、OCＨ 3） 3.95（3H、ｓ、OCＨ 3） 4.23（1H、ｓ、Ph2CＨ） 6.5〜7.5（12H、ｍ、芳香族水素） 尚実施例１〜７の原料であるカルボニル化合物
は参考例１と同様な方法で製造される。 実施例 １ １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール 水素化アルミニウムリチウム0.60ｇ（16ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン24mlに懸濁させた。こ
れに１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノン
3.0ｇ（6.3ミリモル）のテトラヒドロフラン24ml
懸濁液を、氷水冷下、徐々に加えた。0.5時間撹
拌後、酢酸エチル５mlを滴下し、さらに酢酸エチ
ル50mlを加えた。これを塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ込み、有機層を分取した。飽和食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去して残留物を得、これをエタノール−クロ
ロホルムより再結晶し１−（４−ベンジルオキシ
フエニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジ
ニル）エタノール2.37ｇ（収率79％）を得た。 融点：129℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3420、3030、2820、1610、1505、1445、1300、
1240、1135、1000、820、740、690cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.0〜2.9（10H、ｍ、
【式】） 3.89（1H、broad、ｓ、ＯＨ） 4.21（1H、ｓ、Ph2CＨ） 4.41（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、ＣＨ−OH） 5.01（2H、ｓ、OCＨ 2Ph） 6.7〜7.5（19H、ｍ、芳香族水素） 元素分析：C32H34N2O2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 80.30 7.16 5.85 実験値(%) 80.07 7.11 5.78 この遊離塩基0.48ｇ（１ミリモル）をアセトン
4.8mlに溶解させ室温で濃塩酸0.0083ml、次いで
エーテル５mlを加え白色結晶１−（４−ベンジル
オキシフエニル）−２−（４−ジフエニルメチルピ
ペラジニル）エタノール・一塩酸塩0.33ｇを得た
（収率64％）。 融点：187℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3240、2820、1610、1505、1445、1250、1170、
1075、1030、970、830、735、705cm-1 実施例 ２ dl−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）プロパノール １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）プロパノンを
用い実施例１と同様に反応処理したのち、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製しクロロホ
ルム−イソプロパノールより再結晶してdl−スレ
オ−１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）プロパノ
ールを得た（収率70％）。 融点：157℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3380、2810、1610、1505、1445、1380、1240、
1160、1010、840、745、700cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.76（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ＣＨ 3） 2.1〜2.9（9H、ｍ、
【式】） 4.13（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、ＣＨ−OH） 4.23（1H、ｓ、Ph2CＨ） 5.01（2H、ｓ、OCＨ 2Ph） 6.7〜7.5（19H、ｍ、芳香族水素） 元素分析：C33H36N2O2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 80.45 7.37 5.69 実験値(%) 80.42 7.58 5.72 この遊離塩基0.25ｇ（0.5ミリモル）を塩化メ
チレン2.5mlに溶解させ、塩化水素ガスを通じた。
溶媒を留去したのち、エーテル５mlを加え、白色
粉末晶のdl−スレオ−１−（４−ベンジルオキシ
フエニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジ
ニル）プロパノール・二塩酸塩0.23ｇを得た（収
率81％）。 融点：205℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3360、3260、1610、1500、1450、1250、1170、
1010、750、700、690cm-1 実施例 ３ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（３，４，５−トリメトキシフエニル）エタ
ノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（３，４，５−トリメトキシフエニル）エタノ
ンを用いて実施例１と同様に反応処理したのち、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、
エタノールより再結晶して２−（４−ジフエニル
メチルピペラジニル）−１−（３，４，５−トリメ
トキシフエニル）エタノールを得た（収率77％）。 融点：173℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3420、2940、2820、1595、1490、1450、1325、
1230、1125、1000、875、705cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.0〜2.9（10H、ｍ、
【式】） 3.80（3H、ｓ、OCＨ 3） 3.83（6H、ｓ、OCＨ 3×２） 4.22（1H、ｓ、Ph2CＨ） 4.60（1H、ｍ、ＣＨ−OH） 6.5〜7.6（12H、ｍ、芳香族水素） 元素分析：C28H34N2O4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 72.70 7.41 6.06 実験値(%) 72.48 7.62 5.89 この遊離塩基0.92ｇ（２ミリモル）をアセトン
15mlに溶解させ、1NHClアセトン溶液２mlを加
え、さらにエーテル10mlを加えた。室温で２時間
撹拌することにより白色結晶の２−（４−ジフエ
ニルメチルピペラジニル）１−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）エタノール・一塩酸塩0.86
ｇを得た（収率86％）。 融点：222℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3320、2940、2830、1595、1445、1325、1230、
1120、1005、900、750、700cm-1 実施例 ４ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（２，３，４−トリメトキシフエニル）エタ
ノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（２，３，４−トリメトキシフエニル）エタノ
ン13.8ｇ（30ミリモル）をエタノール（100ml）−
クロロホルム（30ml）に溶解させ氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム2.27ｇ（60ミリモル）を20分間で
加えた。室温で２時間撹拌したのち飽和塩化アン
モニウム水溶液（50ml）および水（100ml）を加
えた。酢酸エチル200mlで抽出し、有機層を水お
よび飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−
エタノールで再結晶し、白色結晶の２−（４−ジ
フエニルメチルピペラジニル）−１−（２，３，４
−トリメトキシフエニル）エタノール9.70ｇを得
た（収率70％） 融点：128℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3420、2940、2805、1600、1485、1460、1420、
1270、1140、1100、1020、1000、745、700cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.2〜3.0（10H、ｍ、
【式】） 3.90（3H、ｓ、OCＨ 3） 3.92（3H、ｓ、OCＨ 3） 3.94（3H、ｓ、OCＨ） 4.21（1H、ｓ、Ph2CＨ） 4.94（1H、dd、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝４Hz、ＣＨ−
OH） 6.5〜7.5（12H、ｍ、芳香族水素） 元素分析：C28H34N2O4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 72.70 7.41 6.06 実験値(%) 72.48 7.60 5.86 この遊離塩基2.31ｇ（５ミリモル）をアセトン
23mlに加熱溶解させ、1NHClアセトン溶液10ml
を加えることにより白色粉末晶の２−（４−ジフ
エニルメチルピペラジニル）１−（２，３，４−
トリメトキシフエニル）エタノール・二塩酸塩を
2.19ｇを得た（収率82％）。 融点：189℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3250、2940、2420、1600、1490、1450、1420、
1280、1195、1095、1015、750、710cm-1 実施例 ５ １−（２，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタ
ノール １−（２，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノ
ン4.80ｇ（8.2ミリモル）をエタノール（50ml）−
クロロホルム（20ml）に溶解させ、氷冷下水素化
ホウ素ナトリウム580mg（16.6ミリモル）を30分
間で加えた。氷冷下で１時間、室温で１時間撹拌
し、析出した白色結晶をろ取した。これをクロロ
ホルム−エタノールで再結晶して１−（２，４−
ジベンジルオキシフエニル）−２−（４−ジフエニ
ルメチルピペラジニル）エタノール3.00ｇを得た
（収率63％） 融点：151℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3450、2810、1610、1585、1495、1445、1375、
1290、1175、1130、1030、1000、825、730、
700cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.2〜2.9（10H、ｍ、
【式】） 3.74（1H、broad ｓ、ＯＨ） 4.21（1H、ｓ、Ph2CＨ） 5.00（4H、ｓ、Ph2CＨ×２） 5.10（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz、ＣＨOH） 6.4〜6.7（2H、ｍ、
【式】） 7.0〜7.5（21H、ｍ、その他の芳香族水素） 元素分析：C39H40N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 80.11 6.90 4.79 実験値(%) 79.86 6.84 4.51 この遊離塩基を実施例４と同様にして塩酸塩化
したのち、エタノール−水で再結晶して１−（２，
４−ジベンジルオキシフエニル）−２−（４−ジフ
エニルメチルピペラジニル）エタノール・一塩酸
塩を得た（収率70％）。 融点：195℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3250、1610、1585、1495、1450、1380、1295、
1170、1125、1025、1010、740、730、700cm-1 実施例 ６ １−（２，４−ジメトキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール １−（２，４−ジメトキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノンを用
い、実施例４と同様に反応処理したのち、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製しエタノー
ルから再結晶して１−（２，４−ジメトキシフエ
ニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）エタノールを得た（収率73％）。 融点：116℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3180、2940、2820、1610、1590、1495、1450、
1290、1205、11550、1135、1040、1000、830、
700cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.2〜3.0（10H、ｍ、
【式】） 3.76（3H、ｓ、OCＨ 3） 3.77（3H、ｓ、OCＨ 3） 4.23（1H、ｓ、Ph2CＨ） 5.01（1H、dd、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝４Hz、ＣＨOH） 6.3〜6.6（2H、ｍ、
【式】） 7.0〜7.5（11H、ｍ、その他芳香族水素） 元素分析：C27H32N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 74.97 7.46 6.48 実験値(%) 74.88 7.43 6.56 この遊離塩基を実施例４と同様にして、塩酸塩
化しエタノールより再結晶して白色結晶の１−
（２，４−ジメトキシフエニル）−２−（４−ジフ
エニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸
塩を得た（収率60％）。 融点：178℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3270、2940、2850、2250、1615、1595、1500、
1450、1300、1210、1160、1070、1035、925、
820、755、705cm-1 実施例 ７ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール １−（３，４−ジメトキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノンを用
い実施例４と同様に反応処理したのち、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製し、エタノー
ルから再結晶して１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）エタノールを得た（収率75％）。 融点：85℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3400、2820、1600、1510、1450、1265、1235、
1140、1030、860、760、705cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.2〜2.9（10H、ｍ、
【式】） 3.83（3H、ｓ、OCＨ 3） 3.86（3H、ｓ、OCＨ 3） 4.21（1H、ｓ、ph2CＨ） 4.61（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、ＣＨOH） 6.7〜7.5（13H、ｍ、芳香族水素） 元素分析：C27H32N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 74.97 7.46 6.48 実験値(%) 75.19 7.62 6.68 この遊離塩基を実施例４と同様に塩酸塩化し、
エタノール−エーテルで再結晶して１−（３，４
−ジメトキシフエニル）−２−（４−ジフエニルメ
チルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩を得た
（収率74％）。 融点：175℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3360、2950、2550、1600、1505、1450、1260、
1230、1160、1140、1020、755、700cm-1 実施例 ８ １−（４−アリルオキシフエニル）−２−（４−
ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール120ｇ
（0.31モル）、臭化アリル74.8ｇ（0.62ル）及び水
酸化カリウム41ｇをエタノール1.2に溶解させ、
１時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチル1.0を加えた。これを1N水酸化
ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して
残留物を得、これをエタノール−ｎ−ヘキサンよ
り晶出させ、１−（４−アリルオキシフエニル）−
２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタ
ノール84.6ｇを得た（収率64％）。 融点：100℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3380、2940、2810、1610、1505、1445、1240、
1140、1000、920、825、760、705cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.0〜2.9（10H、ｍ、
【式】） 3.90（1H、ｓ、broad ｓ、ＯＨ） 4.20（1H、ｓ、Ph2CＨ） 4.47（2H、ｍ、OCＨ 2） 4.60（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−OH） 5.20（1H、ｍ、
【式】） 5.34（1H、ｍ、
【式】） 5.99（1H、ｍ、
【式】） 6.6〜7.6（14H、ｍ、芳香族水素） 元素分析：C26H30N2O2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 78.47 7.53 6.54 実験値(%) 78.75 7.70 6.55 この遊離塩基を実施例４と同様にして１−（４
−アリルオキシフエニル）−２−（４−ジフエニル
メチルピペラジニル）エタノール・一塩酸塩を得
た（収率79％）。 融点：192℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3280、2560、1610、1505、1445、1420、1235、
1170、1080、1010、825、705cm-1 実施例 ９ １−（２−アリルオキシ−４−メトキシフエニ
ル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）エタノール 水素化ナトリウム53mg（2.2ミリモル）をテト
ラヒドロフラン５mlに懸濁させ、これに氷冷下２
−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−
（２−ヒドロキシ−４−メトキシフエニル）エタ
ノール837mg（２ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン５mlに溶解した溶液を加えた。次に臭化アリル
266mg（2.2ミリモル）をテトラヒドロフラン２ml
に溶解した溶液を加え４時間加熱還流した。室温
にもどしたのち酢酸エチル50mlを加え水および飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し残留物を分取薄層クロマトグラ
フイーで精製して無色油状物の１−（２−アリル
オキシ−４−メトキシフエニル）−２−（４−ジフ
エニルメチルピペラジニル）エタノール419mgを
得た（収率46％）。 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3420、2940、2810、1610、1590、1490、1450、
1290、1250、1200、1160、1135、1040、1005、
925、830、745、705cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 2.3〜2.9（10H、ｍ、
【式】） 3.62（1H、ｓ、ＯＨ） 3.75（3H、ｓ、OCＨ 3） 4.21（1H、ｓ、Ph2CＨ） 4.47（2H、ｍ、OCＨ 2） 5.05（1H、dd、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝４Hz、ＣＨOH） 5.10（1H、ｍ、
【式】） 5.34（1H、ｍ、
【式】） 5.94（1H、ｍ、
【式】） 6.3〜6.6（2H、ｍ、
【式】） 7.0〜7.5（11H、ｍ、その他の芳香族水素） この遊離塩基を実施例４と同様に塩酸塩化して
エタノールより再結晶して１−（２−アリルオキ
シ−４−メトキシフエニル）−２−（４−ジフエニ
ルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩を
得た（収率56％）。 融点：170℃（分解） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3240、2940、2280、1605、1585、1490、1435、
1290、1200、1160、1060、1015、920、815、
750、700cm-1 元素分析：C29H36Cl2N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 65.53 6.83 5.27 実験値(%) 65.63 6.84 5.00 実施例 10 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。 活性成分 50mg ラクトース 100mg でんぷん 50mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg 実施例 11 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１錠中に下記成分（350mg）
を含有する。 活性成分 40mg ラクトース 200mg でんぷん 70mg ポリビニルピロリドン ５mg 結晶セルロース 35mg 実施例 12 製剤例（顆粒） 顆粒１ｇ中に下記成分を含有する。 活性成分 200mg ラクトース 450mg トウモロコシデンプン 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示
    し、R2はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の
    低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケ
    ニルオキシ基を示し、R3は水素原子、アラルキ
    ルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又
    は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示
    し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低級アル
    コキシ基を示す。但し、R2が炭素数１〜５の低
    級アルコキシ基でR3及びR4が水素原子の場合を
    除く）で表わされるピペラジン誘導体及びその
    塩。 ２ 一般式（） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示
    し、R2はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の
    低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケ
    ニルオキシ基を示し、R3は水素原子、アラルキ
    ルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又
    は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示
    し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低級アル
    コキシ基を示す。但し、R2が炭素数１〜５の低
    級アルコキシ基でR3及びR4が水素原子の場合を
    除く）で表わされる化合物を還元することを特徴
    とする一般式（） （式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を
    有する） で表わされるピペラジン誘導体及びその塩の製造
    法。 ３ 一般式（） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示
    し、R5は水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数
    １〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低
    級アルケニルオキシ基を示し、R6は水素原子、
    水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低
    級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
    ルオキシ基を示し、R7は水素原子、水酸基又は
    炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示す。 但し、R5、R6及びR7が少なくとも１つは水酸
    基である） で表わされる化合物に一般式（） R8−Ｘ （） （式中、R8はアラルキル基、炭素数１〜５の低
    級アルキル基、炭素数３〜５の低級アルケニル基
    を示し、Ｘは反応性基を示す） で表わされる化合物を反応せしめることを特徴と
    する一般式（） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示
    し、R2はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の
    低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケ
    ニルオキシ基を示し、R3は水素原子、アラルキ
    ルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又
    は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示
    し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低級アル
    コキシ基を示す。但し、R2が炭素数１〜５の低
    級アルコキシ基でR3及びR4が水素原子の場合を
    除く）で表わされるピペラジン誘導体及びその塩
    の製造法。 ４ 次の一般式（） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示
    し、R2はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の
    低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケ
    ニルオキシ基を示し、R3は水素原子、アラルキ
    ルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又
    は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示
    し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低級アル
    コキシ基を示す。但し、R2が炭素数１〜５の低
    級アルコキシ基でR3及びR4が水素原子の場合を
    除く）で表わされるピペラジン誘導体及びその塩
    を有効成分として含有することを特徴とする脳循
    環改善剤。
JP57212036A 1982-12-02 1982-12-02 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 Granted JPS59101475A (ja)

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