JPH0473432B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0473432B2
JPH0473432B2 JP60146858A JP14685885A JPH0473432B2 JP H0473432 B2 JPH0473432 B2 JP H0473432B2 JP 60146858 A JP60146858 A JP 60146858A JP 14685885 A JP14685885 A JP 14685885A JP H0473432 B2 JPH0473432 B2 JP H0473432B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
cyano
carbon atoms
propanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60146858A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6130573A (ja
Inventor
Shutentsueru Borufugangu
Hofuerubaa Eefua
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf AG filed Critical Beiersdorf AG
Publication of JPS6130573A publication Critical patent/JPS6130573A/ja
Publication of JPH0473432B2 publication Critical patent/JPH0473432B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明の対象は式 式中で R1は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル基
を表わし、且つ R2及びR3は、同一又は異なるものとすることが
でき、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ１
〜４炭素原子を有するアルコキシ基又はアルキル
基を表わし、ここでアルキル部分はそれぞれ直鎖
状であつても枝分れしていてもよい、 の新規な置換されたフエニルピペラジニル−プロ
パノール、並びにその互変異性形態及びその塩並
びに酸付加塩及びＮ−オキシド、その製造方法で
ある。 簡単のために、本発明による化合物を式に示
した互変異性形態によつてのみ定義する。しかし
ながら、本発明はこの化合物のあらゆる互変異性
形態にわたるものである。 式の新規化合物並びにそれらの互変異性形態
及びＮ−オキシドの製薬学的に許容しうる塩及び
酸付加塩が好適であるけれども、すべての塩類が
本発明の範囲内にある。 たとえば、精製又は同定の目的に対してのみ塩
を生成せしめる場合、あるいは、たとえばイオン
交換方法によつて、製薬学的に許容しうる塩類の
製造における中間生成物として使用する場合のよ
うに、特定の塩は中間物としてのみ望まれること
があるとはいえ、すべての塩が式の化合物の製
造のために有用である。 一般式の化合物及びその塩は不斉炭素を有し
ている。かくして種々の光学異性体及びジアステ
レオ異性体が、これらの化合物の酸による塩及び
付加塩と同様に、本発明の目的物である。ラセミ
化合物は公知の方法によつてその光学的対掌体に
分割することができる。 本発明は更に一般式の化合物のＮ−オキシド
に関するものである。これらは公知の方法に従つ
て製造することができる〔モシヤー（H.S.
Mosher）ら、オルガニツク シンセシス、コレ
クテイブ 第４巻、828頁、1963〕。 特に好適なアルキル基はメチル基とエチル基で
ある。ハロゲンとしてはフツ素又は塩素が好まし
い。好適なアルコキシ基はメトキシ及びエトキシ
基である。 ピリジンオン残基は、フエニル核の４−位に位
置していることが好ましい。 一般式の以下の化合物、そのＮ−オキシド及
び塩が好適である： １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−ピリジニル−５−フエノキシ〕−３−
〔４−（２−メトキシフエニル）−ピペラジニル−
１〕−プロパノール−２、 １−〔３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ−３−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピ
ペラジニル−１〕−プロパノール−２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５−）−フ
エノキシ〕−３−〔４−メチルフエニル）−ピペラ
ジニル−１〕−プロパノール−２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピ
ペラジニル−１〕−プロパノール−２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−〔４−（３−メトキシフエニル）−ピ
ペラジニル−１〕−プロパノール−２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−２−
メトキシフエノキシ〕−３−〔４−（２−メチルフ
エニル）−ピペラジニル−１〕−プロパノール−
２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−（４−フエニルピペラジニル−１）
−プロパノール−２、 １−〔３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−（４−フエニルピペラジニル−１）
−プロパノール−２−塩酸塩、 １−〔２−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−（４−フエニルピペラジニル−１）
−プロパノール−２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−〔４−（４−ヒドロキシフエニル）−
ピペラジニル−１〕−プロパノール−２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−エチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピ
ペラジニル−１〕−プロパノール−２。 以下の一般式の化合物、そのＮ−オキシド及
び高い調剤学的価値を有するその塩類、その上に
ラセミ化合物の形態ならびに光学活性異性体の形
態にあるこれらの化合物が、特に好適である。 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピ
ペラジニル−１〕−プロパノール−２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエ
ノキシ〕−３−〔４−（２−メチルフエニル）−ピペ
ラジニル−１〕−プロパノール−２、 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−２−
メトキシフエノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシ
フエニル）−ピペラジニル−１〕−プロパノール−
２ １−〔４（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フエノ
キシ〕−３−（４−フエニルピペラジニル−１）−
プロパノール−２ 本発明による式の化合物、その生理学的に許
容しうる塩及び酸付加塩並びにＮ−オキシドは、
治療学的作用物質であり、高い薬理学的作用を有
し且つ価値の高い医薬である。特にこれらは陽性
の筋変力、血管拡張、気管支弛緩、血小板凝固抑
作用を示し、心不全症、高血圧症、喘息及び血栓
症の治療に対して適している。 本発明の化合物は、人において、１日当り１〜
800mg、好ましくは10〜200mg、特に好ましくは20
〜100mgの投与量で、特に、たとえば１日に３回
というように小分けにした服用量で、経口的に又
は非経口的に使用することができる。このような
投薬は前記の疾病、特に心不全及び／又は高血圧
症の治療のために好適である。 本発明の化合物の陽性の筋変力作用は、テンジ
クネズミの乳頭筋肉について確かめられた〔ノー
ニン−シユミーデバーグ（Naunyn−
Schmiedeberg）、アルヒーブ・フアーマコロジー
（Arch.Pharmacol.）304、37（1978）〕。この化合
物の器官浴中濃度をそれぞれ10-4モル／とし、
収縮幅の増大の最大百分率が三つの乳頭筋肉につ
いて測定されたが、少なくとも50％であつた。 本発明に従つて、式の化合物、そのＮ−オキ
シド又は製薬学的に許容しうる塩及び場合によつ
ては生理学的に許容しうる希釈剤あるいは基剤を
含有する調製剤が提供される。 本発明による化合物は通常の製薬学的に許容し
うる希釈剤又は基剤及び場合によつてはその他の
助剤と混合することができ且つたとえば経口的又
は非経口的に投与される。これらは錠剤、糖剤、
シロツプ剤、懸濁液及び液剤の形態で経口的に、
又は溶液あるいは懸濁液の形態で非経口的に投与
することができる。経口的に投与すべき製剤は、
たとえば甘味剤、香味剤、染料及び保存剤のよう
な、１種以上の添加剤を含有することができる。
錠剤は、通常の製薬学的に許容しうる助剤、たと
えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ース及びタルクのような不活性希釈剤、造粒剤及
び殿粉又はアルギン酸のような経口投与において
錠剤の崩壊を促進する添加剤、殿粉又はゼラチン
のような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸及びタルクのような滑剤と混合された
作用物質を含有している。 適当な基剤は、たとえば、乳糖（ラクトース）、
ゼラチン、とうもろこし殿粉、ステアリン酸、エ
タノール、プロピレングリコール、テトラヒドロ
フリルアルコールのエーテル及び水である。 錠剤は、胃腸管中における崩壊及び吸収を遅延
させ、それによつて作用物質の活性の持続時間を
延長するために、公知の処理方法に従つて被覆す
ることができる。同様に、懸濁液においては、作
用物質を、このような組成物の製造に対して一般
的な助剤、たとえば、メチルセロロース、トラガ
カント又はアルギン酸ナトリウムのような懸濁
剤、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート
及びポリオキシエチレンソルビタン−モノオレエ
ートのような湿潤剤並びにパラヒドロキシ安息香
酸エチルのような保存剤と混合することができ
る。カプセル剤は、唯一の成分として、又は炭酸
カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリンのよう
な固体希釈剤と混合して、作用物質を含有するこ
とができる。注射することができる調製剤は同様
に公知のようにして処方される。調製剤は、0.1
〜90％、特に１〜90％の量で作用物質を含有する
ことができ、ここでその残部は基剤又は添加剤で
ある。製造と投与の関点からは、錠剤及びカプセ
ル剤のような固体の製剤が好適である。これらの
製剤は作用物質を５〜40mgの量で含有することが
好ましい。 一般式の新規化合物は式 式中でR1、R2及びR3は式に対して 示した意味を有する、 の化合物をシアンアセトアミドと反応させること
によつて製造することができる。 式の化合物とシアンアセトアミドとの反応
は、適当な溶剤中で、たとえば、メタノール又は
エタノールのような低級アルコールあるいはジメ
チルホルムアルデヒド、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、ジエチルエーテル又はトルエンの
ような非プロトン溶剤中で、塩基性縮合剤、好ま
しくはアルカリアルコラート、アルカリ炭酸塩又
はアルカリ水素化物の存在において、行なうこと
が好ましい。相間移動触媒、好ましくは硫酸水素
テトラブチルアンモニウム、の存在において炭酸
ナトリウムを使用することが特に適している。こ
の方法における好適な溶剤はアセトニトリルであ
る。反応温度は室温乃至150℃、好ましくは50〜
100℃である。反応時間は８〜72時間の間で変化
する。最適の反応時間はシリカゲルによる薄層ク
ロマトグラフイーによつて確かめることが好都合
である。 R1、R2及びR3が式に対して示した意味を有
している式の化合物は、式 式中でR1、R2及びR3は前記の意味を有する、 のアリールケトンのジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールとの反応によつて製造することがで
きる。この反応はジメチルホルムアミド、メタノ
ール又はエタノールのような溶剤中で50℃乃至反
応混合物の沸とう温度の間、好ましくは60〜100
℃の温度で、行なうことができる。 過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルを用いて溶剤を使用せずに行なう場合には、反
応時間乃至８時間である。 式の化合物は式ａ又はｂ 式中でR1及びR2は式において記した意味を
有し、且つＸはハロゲン、好ましくは塩素又は臭
素である、 の化合物並びにそれらの混合物から、式 式中でR3は式において記した意味を有する、 のピペラジン誘導体との反応によつて、製造する
ことができる。この反応は溶剤中で、20〜120℃
の温度で、好ましくは50〜120℃で行なわれる。 溶剤としては１〜４炭素原子を有する低級アル
コール、特にエタノール又はイソプロパノールが
用いられる。しかしながら、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエー
テル、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシド中で反応を行なうこともできる。反応
時間は反応温度に関係するが、一般には２〜15時
間である。 R1及びR2が式において示した意味を有して
いる式の化合物は一般式 式中でR1及びR2は式に対して示した意味を
有する、 のフエノールの、たとえば、エピクロヒドリン又
はエピブロムヒドリンのようなエピハロゲンヒド
リンを用いるアルキル化によつて、製造すること
ができる。 式のフエノール誘導体のアルキル化は、アセ
トン、メタノール、エタノール、プロパノール又
はブタノールのような１〜４炭素原子を有する低
級アルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン又はジオキサンのようなエーテルあるいは
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの
ような不活性溶剤中で、又は溶剤としての過剰の
アルキル化剤中で、酸結合剤としての塩基の存在
において、０〜120℃の温度で合目的的に行なわ
れる。適当な塩基はアルカリ、特にナトリウム及
びカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物又は
水酸化物である。フエノール誘導体をジメチルス
ルホキシド中で室温または50℃に至るまでの温度
において苛性ソーダの存在でエピクロルヒドリン
と反応させることが好ましい。 使用する出発材料は、公知であるか又は公知の
方法により、あるいはここに記す方法と同様にし
て又は公知の方法と同様にして、製造することが
できる。 一般式の化合物は、塩基としても酸として
も、あるいは両性としても存在することができ、
かくして反応混合物から酸又は酸付加塩の形態で
単離される。これらは公知の方法に従つて塩基と
しては適当な無機又は有機酸によつて塩とするこ
とができ、あるいは酸としては塩基によつて塩を
形成させることができる。 生理学的に許容しうる塩又は塩付加塩が好まし
い。そのためには、無機酸としては、たとえばハ
ロゲン化水素酸、たとえば塩酸、又は硫酸が、有
機酸としては、たとえばフマル酸、マレイン酸、
くえん酸及び酒石酸が適している。塩の製造のた
めには、塩基の熱アルコール溶液を適当な酸のア
ルコール溶液と反応させ、次いでエーテルを添加
することによつて塩を取得することができる。好
適な塩は、相当する塩基、特に水酸化ナトリウ
ム、カリウム又はアンモニウムなどを用いて取得
される、式の化合物のアルカリ、アルカリ土類
及びアンモニウム塩である。 本発明による式の化合物はイソプロパノール
鎖の２炭素原子にキラリテイー中心を示し且つ、
置換基に依存して、さらに他の不斉炭素原子を有
することができ、それ故ラセミ化合物及びジアス
テレオ異性体として存在することができる。ジア
ステレオ異性体は、それらのラセミ形態中の構成
成分の物理的−化学的性質の相違に基づいて、公
知の方法によつて分離することができる。ラセミ
化合物は、公知の方法によつて、たとえば光学活
性溶媒中の再結晶によつて、微生物によつて、又
はラセミ化合物と共に塩を形成する光学活性な酸
又は塩基との反応、分別結晶によるジアステレオ
異性体の分離及び適当な試剤による鏡像異性体の
遊離によつて、分割することができる。特に好適
な光学活性な酸は、たとえば、ｄ−及びｌ−形の
酒石酸、ジトルイル酒石酸、りんご酸、マンデル
酸、しようのうスルホン酸又はピロリドンカルボ
ン酸である。適当な光学活性な塩基は、α−フエ
ニルエチルアミン、メンチルアミン、フエドリ
ン、ブルシン及びキニンである。より活性な対掌
体を単離することが好都合である。しかしなが
ら、本発明に従つて、不斉合成によつて純粋な鏡
像異性体を取得することもできる。 以下の実施例は本発明を例証するものである： 実施例 １ １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フ
エノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフエニル）
−ピペラジニル−１〕−プロパノール−２ (a) 32.8ｇの４−ヒドロキシフエニルアセトンを
冷却下に175ｇの５％苛性ソーダ溶液中に溶解
し且つ60mlのジメチルスルホキシドと混合す
る。その後に、20℃以下の温度において35mlの
エピクロルヒドリンを滴下する。この混合物を
一夜放置し、クロロホルムで抽出し、抽出液を
水で洗浄し、塩化カルシウムによつて乾燥した
のち、水流ポンプの減圧下に溶剤を除去する。
残留物を、オイルポンプによる0.2ミリバール
の真空下に蒸留する。 沸点：139〜141℃。収量33.2ｇの４−（２，
３−エポキシプロポキシ）−フエニルアセトン、
融点：43℃。 (b) 30.0ｇの４−（２，３−エポキシプロポキシ）
−フエニルアセトンと25.6ｇの２−メトキシフ
エニル−ピペラジンを300mlのエタノール中で
還流下に３時間加熱する。その後に溶剤を蒸発
させる。残留物を酢酸／ヘキサンを用いて結晶
化させる。32.5ｇの１−〔４−（プロパン−２−
オン−イル）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−メ
トキシフエニル）−ピペラジニル−１〕−プロパ
ノール−２を取得する。 (c) 32.0ｇの１−〔４−プロパン−２−オン−イ
ル）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−ピペラジニル−１〕−プロパノール−
２を100mlのメタノール中に溶解し、20mlのジ
メチルホルムアミド−ジメチルアセタールと混
合して、還流下に終夜加熱する。その後に溶剤
を真空下に蒸発させ、残留物を石油エーテルと
共に磨砕したのち、エーテルを用いて−60℃に
おいて結晶化させる。28.5ｇの１−〔４−（４−
ジメチルアミノ−３−ブテン−２−オン−３−
イル）−フエノキシ〕−４−〔４−（２−メトキシ
フエニル）−ピペラジニル−１〕プロパノール
−２、融点185℃、を取得する。 (d) 9.0ｇの１−〔４−（４−ジメチルアミノ−３
−ブテン−２−オン−３−イル）−フエノキシ〕
−３−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピペラ
ジニル−１〕−プロパノール−２を100mlのアセ
トニトリル中で5.66ｇの炭酸カリウム、0.67ｇ
のテトラブチル硫酸水素アンモニウム及び2.52
ｇのシアンアセトアミドと共に還流下に36時間
加熱する。その後に、真空下に溶剤を留去し、
残留物を50mlの水中に溶解し、希塩酸で中和し
たのち、酢酸エチルを用いて数回抽出する。抽
出液を乾燥し且つ濃縮する。残留物をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイーによつて精製
する（クロロホルム：メタノール＝10：１）。
2.2ｇの１−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−
５）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフ
エニル））−ピペラジニル−１〕−プロパノール
−２を取得する。融点159〜160℃。 (e) 2.0ｇのこの生成物を20mlの無水メタノール
中に懸濁させる。冷却下にエーテル性HClをPH
が３となるまで滴下し、200mlのエーテルと混
合し、０℃に数時間冷却し、沈殿を吸引過す
る。2.1ｇの１−〔４−（３−シアノ−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニ
ル−５）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−メトキ
シフエニル）−ピペラジニル−１〕−プロパノー
ル−２−塩酸塩を取得する。 実施例 ２ １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フ
エノキシ−３−〔４−フエニル−ピペラジニル
−１〕−プロパノール−２ (a) 10.0ｇの４−（２，３−エポキシプロポキシ）
フエニルアセトンを60mlのエタノール中に溶解
し、7.64ｇのフエニルピペラジンと共に還流下
に３時間加熱する。冷却後に析出した生成物を
吸引過する。16.05ｇの１−〔４−（プロパン
−２−オン−イル）−フエノキシ〕−３−（４−
フエニルピペラジニル−１）−プロパノール−
２、融点121〜122℃、を取得する。 (b) 14.0ｇの１−〔４−（プロパン−２−オン−イ
ル）−フエノキシ〕−３−（４−フエニルピペラ
ジニル−１）−プロパノール−２と18mlのジメ
チルホルムアミド−ジメチルアセタールを60ml
のメタノール中に溶解し、還流下に５時間加熱
する。放冷したのち生成物を吸引過し、残留
物をエーテルと共に磨砕する。13.1ｇの１−
〔４−（４−ジメチルアミノ−３−ブテン−２−
オン−３−イル）−フエノキシ〕−４−（４−フ
エニルピペラジニル−１）−プロパノール−２、
融点153〜154℃、を取得する。 (c) 130mlのエタノール中の3.0ｇのナトリリウム
エチラートの溶液を1.93ｇのシアンアセトアミ
ド及び10.0ｇの１−〔４−（４−ジメチルアミノ
−３−ブテン−２−オン−３−イル−フエノキ
シ〕−３−（フエニルピペラジニル−１）−プロ
パノール−２と混合して、還流下に40時間加熱
する。放冷し、結晶を吸引過し、水及びエタ
ノールで洗浄する。実施例１(e)におけると同様
にして塩酸塩として沈殿させて、5.95ｇの１−
〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−ピリジニル−５−）フエノ
キシ〕−３−〔４−フエニル−ピペラジニル−
１〕−プロパノール−２−塩酸塩−水和物、融
点206〜207℃を取得する。 実施例 ３ １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フ
エノキシ〕−３−〔４−（２−メチルフエニル）−
ピペラジニル−１〕−プロパノール−２ (a) ４−（２，３−エポキシプロポキシ）−フエニ
ルアセトンを実施例２(a)と同様にして２−メチ
ルフエニル−ピペラジンと反応させる。１−
〔４−（プロパン−２−オン−イル）−フエノキ
シ〕−３−〔４−（２−メチルフエニル）−ピペラ
ジニル−１〕−プロパノール−２、融点232℃、
を取得する。 (b) この生成物を実施例２(b)と同様にしてジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ
る。１−〔４−（ジメチルアミノ−３−ブテン−
２−オン−３−イル）−フエノキシ〕−３−〔４
−（２−メチルフエニル）−ピペラジニル−１〕
−プロパノール−２、融点234〜236℃、を取得
する。 (c) この物質の実施例１(d)と同様にしたシアンア
セトアミドとの反応及び実施例１(e)と同様な反
応生成物の塩基塩への転化は、１−〔４−（３−
シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−
オキソ−ピリジニル−５）−フエノキシ〕−３−
〔４−（２−メチルフエニル）−ピペラジニル−
１〕−プロパノール−２−塩酸塩を与える。融
点292℃。 実施例 ４ １−〔２−メトキシ−４−（３−シアノ−１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジ
ニル−５）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−メト
キシフエニル）−ピペラジニル−１〕−プロパノ
ール−２ (a) ４−（２，３−エポキシプロポキシ）−２−メ
トキシフエニルアセトンを実施例２(a)と同様に
して２−メトキシフエニル−ピペラジンと反応
させる。１−〔２−メトキシ−４−（プロパン−
２−オン−イル）−フエノキシ〕−３−〔４−（２
−メチルフエニル）−ピペラジニル−１〕−プロ
パノール−２を取得する。融点128℃。 (b) 実施例２(b)と同様にしてこの化合物をジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ
ることにより、１−〔４−（４−ジメチルアミノ
−３−ブテン−２−オン−３−イル）−２−メ
トキシ−フエノキシ〕−３−〔４−（２−メチル
フエニル）−ピペラジニル−１〕−プロパノール
−２を取得する。融点95℃。 (c) 実施例１(d)と同様にして、この化合物からシ
アンアセトアミドとの反応及びその後の実施例
１(e)と同様な塩酸塩の沈殿によつて、１−〔２
−メトキシ−４−（３−シアノ−１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−
５）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−ピペラジニル−１〕−プロパノール−
２−二塩酸塩を取得する。融点176〜178℃。 実施例 ５ １−〔３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フ
エノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフエニル）
−ピペラジニル−１〕−プロパノール−２ (a) ３−（２，３−エポキシプロポキシ）−フエニ
ルアセトンを実施例２(a)と同様にして２−メト
キシフエニルピペラジンと反応させる。シロツ
プ状の生成物として１−〔３−（プロパン−２−
オン−イル）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−メ
トキシフエニル）−ピペラジニル−１〕−プロパ
ノール−２を取得する。 (b) 実施例２(b)と同様にして行なうこの化合物
のジメチルホルムアミドジメチルアセタールと
の反応は、シロツプ状の生成物として１−〔３
−（４−ジメチルアミノ−３−ブテン−２−オ
ン−３−イル）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−
メトキシフエニル）−ピペラジニル−１〕−プロ
パノール−２を与える。 (c) この化合物から実例１(d)と同様なシアンアセ
トアミドとの反応及び実施例１(c)と同様な塩酸
塩の沈殿によつて、１−〔３−（３−シアノ−
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
ピリジル−５）−フエノキシ〕−３−〔４−（２−
メトキシフエニル）−ピペラジニル−１〕−プロ
パノール−２−二塩酸塩を取得する。融点174
〜175℃。 上記の実施例と同様にして、下表に示す本発明
による式の化合物が得られるが、これらの化合
物中でピリジノン環は４位に存在する：
【表】
【表】 実施例 24 錠剤及びカプセル剤の製造 下記の成分を含有する錠剤とカプセル剤を公知
の方法に従つて製造する。これらは前記の疾病の
治療のために、特に心不全に対して、１日当りそ
れぞれ３錠の錠剤又はカプセル剤という投与量
で、適している。
【表】
【表】 実施例 25 アンプル剤の製造 下記の組成を有するカプセル剤を公知の方法で
製造する。作用物質と塩化ナトリウムを水に溶解
して、窒素下にガラスアンプル中に封入する。 １−〔４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソピリジニル−５）−フエノキ
シ〕−３−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピペラ
ジニル−１〕プロパノール−２・塩酸塩 ２mg 塩化ナトリウム 18mg 蒸留水 2.0mg。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中で R1は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル
    基を表わし、且つ R2及びR3は、同一又は異なるものとすること
    ができ、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、トリ
    フルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ
    １〜４炭素原子を有するアルコキシ又はアルキル
    基を表わし、ここでアルキル部分はそれぞれ直鎖
    状であつても枝分れしていてもよい、 の置換したフエニルピペラジニル−プロパノー
    ル、並びにその互変異性形態及びその塩並びに酸
    付加塩及びＮ−オキシド。 ２ 式（）が１−［４−（３−シアノ−１，２−
    ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル
    −５）−フエノキシ］−３−［４−（２−メトキシフ
    エニル）−ピペラジニル−１］−プロパノール−２
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式（）が１−［４−（３−シアノ−１，２−
    ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル
    −５）−フエノキシ］−３−［４−（２−メチルフエ
    ニル）−ピペラジニル−１］−プロパノール−２で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式（）が１−［４−（３−シアノ−１，２−
    ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル
    −５）−２−メトキシフエノキシ］−３−［４−（２
    −メトキシフエニル）−ピペラジニル−１］−プロ
    パノール−２である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ５ 式（）が１−［４−（３−シアノ−１，２−
    ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル
    −５）−フエノキシ］−３−（４−フエニルピペラ
    ジニル−１）−プロパノール−２である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ６ 式 式中で R1は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル
    基を表わし、且つ R2及びR3は、同一又は異なるものとすること
    ができ、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、トリ
    フルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ
    １〜４炭素原子を有するアルコキシ又はアルキル
    基を表わし、ここでアルキル部分はそれぞれ直鎖
    状であつても枝分れしていてもよい、 の置換したフエニルピペラジニル−プロパノー
    ル、並びにその互変異性形態及びその塩並びに酸
    付加塩及びＮ−オキシドの製造方法であつて、式
    式中でR1、R2及びR3は前記の意味を有する、 の化合物をシアノアセトアミドと反応させること
    を特徴とする方法。 ７ 式の化合物が式 式中で R1は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル
    基を表わし、且つ R2及びR3は、同一又は異なるものとすること
    ができ、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、トリ
    フルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ
    １〜４炭素原子を有するアルコキシ又はアルキル
    基を表わし、ここでアルキル部分はそれぞれ直鎖
    状であつても枝分れしていてもよい、 の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタ
    ールと反応させることによつて得られたものであ
    る特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 式の化合物が式ａ又はｂ 式中で R1は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル
    基を表わし、 R2は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
    ロメチル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ１〜４
    炭素原子を有するアルコキシ又はアルキル基を表
    わし、ここでアルキル部分はそれぞれ直鎖状であ
    つても枝分れしていてもよく、Ｘはハロゲンを表
    わす、 の化合物又はこれらの混合物を式 式中で R3は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ１〜４炭
    素原子を有するアルコキシ又はアルキル基を表わ
    し、ここでアルキル部分はそれぞれ直鎖状であつ
    ても枝分れしていてもよい、 のピペラジン誘導体と反応させることによつて得
    られたものである特許請求の範囲第７項記載の方
    法。 ９ 式ａ又はｂの化合物又はこれらの混合物
    が式 式中で R1は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル
    基を表わし、且つ R2は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ１〜４炭
    素原子を有するアルコキシ又はアルキル基を表わ
    し、ここでアルキル部分はそれぞれ直鎖状であつ
    ても枝分れしていてもよい、 の化合物をエピパロゲンヒドリンと反応させるこ
    とによつて得られたものである特許請求の範囲第
    ８項記載の方法。
JP14685885A 1984-07-05 1985-07-05 置換フエニルピペラジニル―プロパノール及びその製造方法 Granted JPS6130573A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843424685 DE3424685A1 (de) 1984-07-05 1984-07-05 Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3424685.1 1984-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6130573A JPS6130573A (ja) 1986-02-12
JPH0473432B2 true JPH0473432B2 (ja) 1992-11-20

Family

ID=6239858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP14685885A Granted JPS6130573A (ja) 1984-07-05 1985-07-05 置換フエニルピペラジニル―プロパノール及びその製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4631281A (ja)
EP (1) EP0167121B1 (ja)
JP (1) JPS6130573A (ja)
AT (1) ATE68788T1 (ja)
AU (1) AU571821B2 (ja)
CA (1) CA1241959A (ja)
DE (2) DE3424685A1 (ja)
ES (1) ES8608511A1 (ja)
ZA (1) ZA854837B (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051431A (en) * 1989-09-22 1991-09-24 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2337461A1 (de) * 1973-07-24 1975-02-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2824677A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2853996A1 (de) * 1978-12-14 1980-07-03 Hoechst Ag Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung
WO1980000152A1 (en) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
DE2834114A1 (de) * 1978-08-01 1980-02-14 Schering Ag Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
JPS58164583A (ja) * 1982-03-18 1983-09-29 Nippon Shinyaku Co Ltd フエノキシプロパノ−ルアミン誘導体
JPS59101475A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤

Also Published As

Publication number Publication date
US4631281A (en) 1986-12-23
ES544854A0 (es) 1986-07-16
DE3584478D1 (de) 1991-11-28
AU571821B2 (en) 1988-04-21
DE3424685A1 (de) 1986-02-06
JPS6130573A (ja) 1986-02-12
ES8608511A1 (es) 1986-07-16
ZA854837B (en) 1986-02-26
AU4447485A (en) 1986-01-09
CA1241959A (en) 1988-09-13
ATE68788T1 (de) 1991-11-15
EP0167121A2 (de) 1986-01-08
EP0167121B1 (de) 1991-10-23
EP0167121A3 (en) 1988-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05208957A (ja) 新規ｒ−及びｓ−カルバゾール誘導体
JPH0473432B2 (ja)
JPS6215546B2 (ja)
JP2577442B2 (ja) 新規インドリルプロパノール及びその製造方法
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
DK156568B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-indolderivater
KR900003277B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
JPS59216877A (ja) 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン
JPS6140674B2 (ja)
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US5198587A (en) Phenethylamine derivatives
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
JPH0229673B2 (ja)
US4649160A (en) Substituted phenoxy-aminopropanols
JPH0128746B2 (ja)
IE48912B1 (en) Alkylthiophenoxyalkylamines
JPS5849369A (ja) 新規のイミダゾール化合物
JP3253096B2 (ja) インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物
WO1984001945A1 (en) Phenoxyaminopropanol derivatives
EP0230622A1 (en) 6H-Isoxazol[5,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
HU196373B (en) Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them
HU192589B (en) Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof
JPS62145073A (ja) キナゾリン査導体
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees