JP3253096B2 - インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 - Google Patents

インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は式I
【0002】
【化4】
【0003】但し式中R1およびR2は同一または相異な
ることができ、それぞれ2−、3−または4−ピリジニ
ル、または2−または3−チエニル、フェニルまたは随
時ハロゲン、アルキル、C37−シクロアルキルまたは
16アルコキシが1個置換した、或いはこれらの同一
または相異なる置換基が2個置換したフェニルであり、
ここでアルキルは炭素数1〜6の直鎖アルキルまたは炭
素数3〜6の分岐したアルキルを表す、を有することを
特徴とする新規置換インドリルプロパノール、およびそ
の塩、酸付加塩、互変異性体および光学的異性体、その
製造法、その使用法、並びにこれらの化合物を含む調合
物に関する。
【0004】簡単のために以後本発明の化合物を式Iで
表される唯一の互変異性形として定義するが、本発明は
該化合物のすべての形の異性体に適用されるものとす
る。
【0005】式Iの新規化合物の薬物学的に許容される
塩および酸付加塩が好適であるが、本発明の範囲にはす
べての塩が包含されるものとする。また特定の塩は中間
体としてのみ、例えば精製の目的、または同定の目的に
だけ使用されるか、或いは例えばイオン交換法による薬
物学的に許容される塩の製造の中間体としてのみ使用さ
れるものもあるが、すべての塩は本発明の化合物の製造
に有用である。
【0006】一般式Iの化合物およびその塩は非対称炭
素原子を含んでいる。従って本発明はまたこれらの化合
物の種々の光学的異性体および対掌体、並びに塩および
酸付加塩に関する。ラセミ体は公知方法によりそれぞれ
の光学的鏡像体に分割することができる。
【0007】本発明の化合物と構造的に関連した化合物
はヨーロッパ特許明細書第25,111号および同第2
97,380号、およびドイツ特許公開明細書第3,52
4,955号および同第3,723,648号に記載され
ている。しかし本発明の化合物はこれらの文献のいずれ
にも記載または示唆されていない。
【0008】特記しない限りアルキル基は本発明の化合
物の或る基、例えばアルコキシ基のアルキル部分であ
り、直鎖または分岐していることができ、いずれの場合
も好ましくは炭素数が1〜6、さらに好ましくは1〜
4、特に1〜2である。分岐したアルキル基は少なくと
も3個の炭素原子を有している。好適なアルキル基はメ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびブチ
ルである。メチル、エチル、メトキシおよびエトキシが
特に好適である。
【0009】本発明のシクロアルキル基は炭素数が3〜
7、特に3〜6である。シクロプロピルおよびシクロヘ
キシルが特に好適である。
【0010】ピリジニルは好ましくはピリジン−4−イ
ルであり、チエニルは好ましくはチエン−3−イルであ
る。適当なハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨード
である。フッ素および塩素が好適である。
【0011】R1およびR2は好ましくは非置換のフェニ
ルである。
【0012】フェニル基は上記の置換基を1個または2
個有することができ、これらは同一または相異なること
ができる。フェニル基が二置換の場合、置換基は同一で
あることが好ましい。置換フェニル基R1および/または
2は3−および/または4−の位置に同一の置換基が
置換していることが好ましく、特に4−の位置に1個の
置換基が置換していることが好ましい。 好適な置換基は
ハロゲンまたはアルコキシ、特にハロゲンである。
【0013】下記のような式Iの化合物、その塩および
生理学的に許容される塩が好適である。
【0014】 (a)R,S−4−(3−(1−ジフェニルメチルアゼ
チジン−3−オキシ) −2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1H−インドール
−2−カルボニトリル(b)R,S−4−(3−(1−
(ビス−4,4'−フルオロフェニルメチルア ゼチジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミ
ノ)−1H−インドール−2−カルボニトリル (c)R,S−4−(3−(1−(4−ピリジニルフェ
ニルメチルアゼチジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシ
プロピルアミノ)−1H−インドール−2−カルボニト
リル 一般式Iの新規化合物(但しR1およびR2は前記意味を
有する)はインドール誘導体II
【0015】
【化5】
【0016】を式III
【0017】
【化6】
【0018】但しR1およびR2は前記意味を有する、の
化合物と反応させることにより製造することができる。
【0019】この反応は有機溶媒、例えばエタノールま
たはジオキサンまたは他の適当な溶媒中において塩基、
好ましくはピペリジンを存在させ、0℃〜反応混合物の
沸点、好ましくは室温において行うことができる。
【0020】 式IIおよびIIIの化合物(但しR1およびR2は前記
意味を有する)は公知 である(ドイツ特許公開明細書第3,723,648号お
よびヨーロッパ特許明細書第297,380号)か、公
知方法と類似の方法でつくることができる。
【0021】化合物(a)が特に好適である。
【0022】本発明の式Iの化合物、その生理学的に許
容される塩、および酸付加塩は治療活性をもつ化合物で
あり、高度の薬理活性をもち、有用な医薬品である。例
えばこれらの化合物はナトリウム回路変調剤として作用
する。特に陽性の筋肉収縮活性および抗不整脈活性を示
す。これらの化合物は冠状動脈不全および不整脈の治療
に適している。
【0023】本発明の化合物は人に対し毎日1〜800
mg、好ましくは10〜200mg、特に好ましくは2
0〜50mgの投与量で、特に分割投与により、例えば
一日3回に分けて、経口投与または非経口投与を行うこ
とができる。これらの投与量は上記の病気、特に冠状動
脈不全および/または不整脈の治療に適している。
【0024】本発明の化合物の陽性の筋肉収縮活性はモ
ルモットの乳頭筋を用いて決定される[ノーニン・シュ
ミーデベルヒス・アーカイヴ・オヴ・ファーマコロジー
(Naunyn−Schmiedeberg's Ar
ch. Pharmacol.)304巻37頁(197
8年)]。器官浴中の物質の濃度はいずれの場合も10
-5モル/リットルである。収縮振幅の最高増加百分率は
いずれも3個の乳頭筋について決定し、少なくとも50
%であった。
【0025】本発明はまた上記病気を治療するための本
発明の化合物に関し、またこれらの化合物を用いる上記
病気の治療法、これらの化合物を医薬として使用する方
法、これらの化合物を含む上記病気の治療薬の製造にこ
れらの化合物を使用する方法、およびこれらの化合物の
製造法に関する。
【0026】本発明に従えば、式Iの化合物またはその
薬物学的に許容される塩、および必要に応じ薬物学的に
許容される希釈剤または担体が含まれた薬物学的組成物
が提供される。
【0027】本発明の化合物は通常の薬物学的に許容さ
れる希釈剤または担体、および必要に応じ他の助剤と混
合し、例えば経口的または非経口的に投与することがで
きる。本発明の化合物は錠剤、フィルム錠剤、被覆錠
剤、シロップ、懸濁物および液の形で経口的に投与する
ことができ、或いは溶液または懸濁物の形で非経口投与
することができる。経口投与調合物は1種またはそれ以
上の添加剤、例えば甘味料、香料、着色剤および防腐剤
を含んでいることができる。錠剤は活性化合物および通
常の薬物学的に許容される助剤、例えば不活性希釈剤、
例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースお
よびタルク、造粒剤、および経口投与をした際に錠剤の
分解を促進する助剤、例えば澱粉またはアルギン酸、接
合剤、例えば澱粉またはゼラチン、潤滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクの混
合物を含んでいることができる。
【0028】適当な賦形剤は例えば乳糖(ラクトー
ス)、ゼラチン、トウモロコシ粉末、ステアリン酸、エ
タノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフ
リルアルコールのエーテルおよび水である。
【0029】錠剤は被覆してその分解および胃への吸収
を遅延させ、その結果長期間に亙り活性化合物の活性を
延長することができる。懸濁物においてはやはり活性化
合物を、このような組成物の製造に通常使用される助
剤、例えばメチルセルロース、トラガカント・ゴムまた
はアルギン酸ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポ
リオキシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートのような湿潤剤、およびp
−ヒドロキシ安息香酸エチルのような防腐剤と混合する
ことができる。カプセルは個々の成分として活性化合物
を含んでいるか、或いは固体希釈剤、例えば炭酸カルシ
ウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合することが
できる。注射調合物も公知方法で調合することができ
る。薬物学的調合物は活性成分を0.1〜90%、特に
1〜90%含み、残りは賦形剤または添加剤である。調
合および投与に関しては錠剤およびカプセルのような固
体調合物が好適である。これらの調合物は活性成分を1
〜30mg含んでいることが好ましい 。
【0030】一般式Iの化合物は塩基または酸、或いは
両性化合物であり、従って塩または酸付加物の形で反応
混合物から分離することができる。塩基の場合適当な無
機または有機の酸を用い公知方法で塩に変えることがで
き、酸の場合には塩基で塩をつくることができる。
【0031】生理学的に許容される塩または酸付加塩が
好適である。この目的に適した無機酸は例えば硫酸また
はハロゲン化水素酸、例えば塩酸であり、適当な有機酸
は例えばフマル酸、マレイン酸、クエン酸および酒石酸
である。これらの塩をつくるためには適当な酸のアルコ
ール溶液を適当な酸の高温アルコール溶液に加え、両者
を加えた後塩を得る。好適な塩は対応する塩基、特に水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを加えて得られる
式Iの化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属および
アンモニウム塩である。
【0032】本発明の式Iの化合物はプロポキシ側鎖の
炭素2にキラル中心をもち、また置換基に依存して他の
非対称炭素原子をもっており、従ってラセミ体および対
掌体として存在している。対掌体は構成成分を物理化学
的な性質の差により公知方法でラセミ体に分割すること
ができる。ラセミ体は公知方法、例えば光学活性溶媒中
での再結晶、微生物を使用する方法またはラセミ化合物
と塩をつくる光学活性をもった酸または塩基との反応、
分別結晶による対掌体の分離、および適当な試薬による
鏡像体の遊離等の方法により分離することができる。特
に適した光学的に活性な酸は例えばd−およびl−形の
酒石酸、ジトルイル酒石酸、マリン酸、マデリン酸、カ
ンフォルスルフォン酸またはピロリドンカルボン酸であ
る。適当な光学活性をもった塩基はα−フェニルエチル
アミン、メンチルアミン、エフェドリン、ブルシンおよ
びキニンである。さらに活性をもった鏡像体も有利に分
離される。しかし本発明に従えば非対称合成法により純
粋な鏡像体を得ることができる。
【0033】本発明はまた式Iの化合物および/または
その生理学的に許容される塩の一つを少なくとも1種の
固体、液体または半液体の賦形剤または助剤と共に、必
要に応じ1種またはそれ以上の他の活性化合物と組み合
わせて適当な投与体の形にする薬物学的な調合物の製造
法に関する。
【0034】下記実施例により本発明を例示する。
【0035】
【実施例1】 (R,S)−4−(3-(1−ジフェニルメチルアゼチジ
ン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−
1H−インドール−2−カルボニトリル7.5gのアミ
ノインドール−2−カルボニトリルおよび16.1gの
1−(ジフェニルメチル)−3−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)アゼチジンを120mlのエタノール中で数滴
のピペリジンを存在させて24時間加熱還流させ、次い
でこの混合物を真空中で濃縮し乾凅させる。粗製反応混
合物をジエチルエーテル中で撹拌し、不溶性の残渣を濾
過し、エーテル相を濃縮する。この方法で精製した化合
物をさらにカラム・クロマトグラフによりシリカ・ゲル
上で精製する。
【0036】 (CH2Cl2/エタノール 99:1) 収率 4.2g(18%) 融点 88〜89℃
【0037】
【実施例2】 アンプルの製造 下記に示す成分を含んだアンプルを公知方法によりつく
ることができる。活性化合物を水および1,2−プロパ
ンジオールに溶解し、この溶液を窒素下でガラスのアン
プルに注ぐ。
【0038】 (R,S)−4−(3−(1−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−3−オキシ)− 2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1H−インドール−
2−カルボニトリル 1mg 1,2−プロパンジオール 0.8ml 蒸溜水を加えて2.0mlにする。
【0039】
【実施例3】 錠剤およびカプセルの製造下記の成分を含む錠剤および
カプセルを公知方法でつくる。これらの錠剤およびカプ
セルは前記の病気、特に冠状動脈不全の治療に適してい
る。投与量はいずれの場合にも1日3回錠剤またはカプ
セル1個である。
【0040】
【表1】 成分 重量(mg) 錠剤 カプセル (R,S)−4−(3-(1−ジフェニルメチル アゼチジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシ プロピルアミノ)−1H−インドール −2−カルボニトリル 10 5 トラガカント・ゴム 10 ラクトース 247.5 300 トウモロコシ粉末 25 タルク 15 ステアリン酸マグネシウム 2.5 上記実施例と同ようにして下記表に示した本発明の式I'
【0041】
【化7】
【0042】の化合物を得ることができる。(実施例4
〜13)
【0043】
【表2】 実施例 R12 C*(1)C*(2) の配置 の配置 4 4−F−フェニル 4−F−フェニル rac −−− 5 4−OCH3−フェニル 4−OCH3−フェニル rac −−− 6 4−CH3−フェニル 4−CH3−フェニル rac −−− 7 4−Cl−フェニル フェニル rac rac 8 4−ピリジニル フェニル rac rac 9 3−ピリジニル フェニル rac rac 10 4−ピリジニル 4−ピリジニル rac −−− 11 2−チエニル フェニル rac rac 12 3−チエニル フェニル rac rac 13 2−チエニル 2−チエニル rac −−− rac:ラセミ体を示す。
【0044】−−−:非対称炭素が存在しないことを示
す。
【0045】
【実施例14】 1−(ジフェニルメチル−3−(2,3−エポキシプロ
ポキシ)アゼチジン ジフェニルメチルアゼチジン−3−オル37.5gを2
50mlのジメチルスルフォキシドおよび150mlの
水酸化ナトリウム5%溶液の混合物に室温で溶解し、6
5mlのエピクロロヒドリンを加え、この反応混合物を
室温で3日間放置する。次いで300mlの塩化メチレ
ンを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
濃縮する。粗製物を真空蒸溜する。
【0046】収率: 29.0g 1−(ジフェニルメチル)−3−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)アゼチジン 融点: 174〜176℃、0.2ミリバール本発明の
主な特徴及び態様は次の通りである。 1.式I
【0047】
【化8】
【0048】但し式中R1およびR2は同一または相異な
ることができ、それぞれ2−、3−または4−ピリジニ
ル、または2−または3−チエニル、フェニルまたは随
時ハロゲン、アルキル、C37−シクロアルキルまたは
16アルコキシが1個置換した、或いはこれらの同一
または相異なる置換基が2個置換したフェニルであり、
ここでアルキルは炭素数1〜6の直鎖アルキルまたは炭
素数3〜6の分岐したアルキルを表す、の新規置換イン
ドリルプロパノール、およびその塩、酸付加塩、互変異
性体および光学的異性体。
【0049】 2.ラセミ体または鏡像体の形をした上記第1項記載の
化合物。
【0050】 3.上記第1項記載の(R,S)−4−(3−(1−ジ
フェニルメチルアゼチ ジン−3−オキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)
−1H−インドール−2−カルボニトリル。
【0051】 4.式II
【0052】
【化9】
【0053】の化合物を式III
【0054】
【化10】
【0055】但し式中R1およびR2は上記意味を有す
る、 の化合物と反応させる上記第1項記載の式Iの化合物の
製造法。
【0056】5.上記第1項記載の式Iの化合物の少な
くとも1種、またはその生理学的に許容される塩の1種
を含有する薬物学的調合物。
【0057】6.病気を治療するための上記第1項記載
の式Iの化合物。
【0058】7.上記第1項記載の式Iの化合物を使用
する医薬品の製造法。
【0059】8.上記第1項記載の式Iの化合物を使用
する病気の治療方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベン・アルマー ドイツ連邦共和国デー−2000ハンブルク 52・ヘミングシユテツターベーク123エ フ (56)参考文献 特開 平1−26558(JP,A) 特開 昭61−37765(JP,A) 特開 昭57−146754(JP,A) 特開 昭55−100361(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 403/12 C07D 409/14 C07D 401/14 A61K 31/404 CA,REGISTRY(STN)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式I 【化1】 但し式中R1およびR2は同一または相異なることがで
    き、それぞれ2−、3−または4−ピリジニル、または
    2−または3−チエニル、フェニルまたは随時ハロゲ
    ン、アルキル、C37−シクロアルキルまたはC16
    ルコキシが1個置換した、或いはこれらの同一または相
    異なる置換基が2個置換したフェニルであり、ここでア
    ルキルは炭素数1〜6の直鎖アルキルまたは炭素数3〜
    6の分岐したアルキルを表す、 を有することを特徴とする新規置換インドリルプロパノ
    ール、およびその塩、酸付加塩、互変異性体および光学
    的異性体。
  2. 【請求項2】 式II 【化2】 の化合物を式III 【化3】 但し式中R1およびR2は上記意味を有する、 の化合物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
    第1項記載の式Iの化合物の製造法。
JP02144691A 1990-01-27 1991-01-23 インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 Expired - Fee Related JP3253096B2 (ja)

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