KR100202291B1 - 인돌릴프로판올 이들의 제조방법 이들의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 제제 - Google Patents

인돌릴프로판올 이들의 제조방법 이들의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 근변력작용 양성 및 항부정맥성 활성이 나타나는 하기일반식(I)의 인돌일프로판을, 이들의 염 및 산부가염, 토오토머 및 광학 이성질체에 관한 것이다:
Figure kpo00001
상기식에서,
R¹및 R²는 같거나 다를수 있으며, 각기 2-, 3- 또는 4-피리딘일; 2- 또는 3-티엔일; 또는 할로겐, 알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C1-6-알콜시에 의해 임의로 1 치환 또는 같거나 다르게 2 치환된 페닐기이고, 여기에서 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄알킬 또는 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 분지알킬기이다.

Description

인돌릴프로판을, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이러한 화합물 함유하는 제제
본 발명은 화학식(I)의 신규의 치환된 인돌릴프로판올, 이들의 염 및 산부가염, 토오머(tautomer) 및 광학 이성질체, 이들의 제조방법, 이들의 용도, 및 상기 화합물들을 함유하는 제제에 관한 것이다:
Figure kpo00002
상기 식에서,
R¹ 및 R²는 같거나 다를 수 있으며, 각기 2-, 3- 또는 4-피리디닐; 2- 또는 3- 티에닐 라디칼; 페닐 ; 또는 할로겐, 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 측쇄 알칼, C3-7-시클로알칼 또는 C1-6-알콕시에 의해 1 치환되거나, 같거나 들게 2 치환된 페닐이다.
편의상, 본 발명에 따른 화합물은 화학식(I)로 나타낸 단지 하나의 토오토머 형태로 정의된다. 그러나, 본 발명은 상기 화합물의 모든 토오토머 형태에 적용된다.
비록 화학식 (I)의 신규의 화합물의 산부가염 및 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 모든 염들은 본 발명의 영역내에 있다. 예를 들어, 염이 단지 정제 또는 확인의 목적으로 형성되거나, 이온교환 공정에 의한 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 중간체로서 사용되는 것과 같이, 비록 특정 염만이 단지 중간체로서 바람직할지라도, 모든 염들이 화합물의 제조에 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염은 비대칭 탄소원자를 가지고 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화합물의 염 및 산부가염뿐만 아니라 여러 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체에도 관한 것이다. 라세미체들은 그자체로 공지된 방법들에 의해 이들의 광학 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물들은 유럽특허출원 제 25,111 호 및 제 297,380 호, 및 독일 공개공보 제 3,524,955 호 및 제 3,723,648 호에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 상기 문헌에 특정적으로 기재되거나 제시되지 않았다.
만일 별다른 설명이 없다면, 본 발명에 따른 기의 알킬부분, 예를 들어, 알콕시기 및 알킬기는 적쇄 또는 측쇄일 수 있고, 각각의 경우에 1 내지 6 개의 탄소원자, 바람직하게 1 내지 4 개의 탄소원자, 특히 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄의 알킬기는 3 개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 부틸기이다. 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 시클로알킬기는 바람직하게는, 3 내지 7 개의 탄소원자, 특히 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는다. 시클로프로필 및 시클로헥실기가 특히 바람직하다.
피리디닐기는 피리딘-4-일기가 바람직하고, 티에닐기는 티엔-3-일기가 바람직하다. 적합한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 불소 및 염소가 바람직하다.
바람직하게는, R¹및 R²는 비치전환된 페닐기이다.
페닐기는 1 또는 2 개의 상기 치환기들에 의해 치환될 수 있고, 같거나 다를 수 있다. 만약, 페닐기가 2 치환된다면, 바람직하게는, 치환기들은 동일하다.
치환된 페닐기 R¹및/또는 R²는 바람직하게는, 3- 및/또는 4-위치에서 상기 치환기들에 의해 치환되고, 특히 4-위치에서 1 치환된다. 바람직한 치환기들은 할로겐 또는 알콕시이며, 특히, 할로겐이 바람직하다.
하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이들의 염 및 생리적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
카르보니트릴
R¹및 R²가 상기와 같은 화학식 (I)의 신규의 화합물은 하기의 인돌 유도체 (II)와 하기 화학식 (III)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 식에서, R¹및 R²는 상기에 기재된 바와 같다.
반응은 0
Figure kpo00010
내지 반응혼합물의 비점에서, 바람직하게는 실온에서 염기, 바람직하게는 피페리딘의 존재하에, 에탄올 또는 디옥산과 같은 유기용매 또는 기타 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
R¹및 R²가 상기와 같은 화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 독일공개공보 제 3,723,648호 및 유럽특허출원 제 297,380호에 공지되어 있거나, 공지의 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 a)가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 생리적으로 허용 가능한 이들의 염 및 산부가염들은 높은 약제학적 활성을 갖는 치료학적 활성 화합물이고, 유용한 약제이다. 예를 들어, 이들은 나트륨 채널 조절제로서 작용한다. 특히, 이들은 양성변력성 및 항부정맥성 활성을 나타낸다. 이들은 관성동맥부전 및 심부정맥의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 1-800 mg/일, 바람직하게는, 10-200 mg/일, 특히 바람직하게는, 20-50 mg/일의 투여량으로 특히, 예를 들어, 일일 3회로 분할하여 사람에게 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 상기 질병들, 특히 관상동맥부진 및/또는 심부정맥의 치료에 유리하다.
본 발명에 따른 화합물의 양성변력성 활성은 기니아 피그(guinea pig)의 유두근에서 측정된다[참고 문헌: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 304,37,1978]. 기관조(organ bath)내 물질의 농도는 매경우 10-5mol/
Figure kpo00011
이다. 수축폭에서 증가된 최대 %는 매경우 3개의 유두근에서 측정되고, 50% 이상이다.
또한, 본 발명은 상기 질병을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 상기 화합물을 사용하는 질병의 치료방법, 약제로서 이들의 용도, 상기 질병을 치료하기 위한 상기 화합물을 함유하는 제제의 제조방법에의 이들의 용도 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 만일 적절하다면 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이것의 염을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 통상 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와, 만일 적합하다면, 그 밖의 보조제들과 혼합될 수 있고, 예를 들어, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 이들은 경구적으로는 정제, 막정제, 피복정제, 시럽, 현탄액 및 액체의 형태로서 투여될 수 있고, 비경구적으로는 용액 또는 현탄액의 형태로서 투여할 수 있다. 경구적으로 투여하고자 하는 약제는 감미료, 향료, 색소 및 방부제와 같은 한가지 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 정제들은 통상 약제학적으로 허용 가능한 보조제들과 혼합된 활성 화합물을 함유할 수 있고, 이러한 보조제의 예로는 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스 및 탈크와 같은 비활성 희석제; 전분 또는 알긴산과 같은 경구 투여시 정제의 분해를 촉진시키는 제 및 과립화제; 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제가 있다.
적당한 부형제의 예로는 젖당(락토오스), 젤라틴, 옥수수가루, 스테아르산, 에탄올, 프로필렌글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알코올의 에테르 및 물이 있다. 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 정제들은 공지의 공정에 의해 피복될 수 있고, 그 결과 활성 화합물의 활성은 더 오랜 시간동안 연장될 수 있다. 현탁액에서, 활성 화합물은 상기 조성물의 제조에 통상적인 보조제들, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 현탁제; 레시틴, 스테아르산 폴리옥시에틸렌 및 모노올레산 폴리옥시에틸렌 소르비탄과 같은 습윤제; 및 파라히드록시벤조산 에틸과 같은 방부제들과 혼합될 수 있다. 캡슐은 개개의 성분들로서, 또는 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 고체 희석제와 혼합된 활성 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 주사 가능한 제제들은 그자체로서 공지된 방법으로 제형화된다. 약제학적 제제들은 활성 화합물을 0.1 * 90%, 특히 1 내지 90%의 양으로 함유할 수 있고, 나머지 양은 부형제 또는 첨가제이다. 바람직하게는, 제제 및 투여에 관해서는, 정제 및 캡슐과 같은 고체 제제가 바람직하다. 제제들은 활성성분을 1-30 mg의 양으로 함유한다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산 또는 양쪽성 물질일 수 있으며, 따라서 이들의 염 또는 산부가염의 형태로서 반응 혼합물로부터 분리된다. 이들은 염기로서는 공지의 방법에 의해 적당한 무기 또는 유기산과 함께 염으로 전환할 수 있거나, 산으로서는 염기와 함께 염을 형성할 수 있다.
생리적으로 허용 가능한 염 또는 산부가염이 바람직하다. 이러한 목적을 위해 적합한 무기산으로는 황산 또는 할로겐화 수소산(예를 들어, 염산)이 있으며, 적합한 유기사으로는 푸마르산, 말레산, 시트르산, 및 타르타르산이 있다. 이들 염의 제조를 위해, 적합한 산의 알콜성 용액을 염기의 뜨거운 알코올성 용액에 부가하고, 에테르의 부가후에 염을 수득한다. 바람직한 염은 상응하는 염기, 특히, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 수득한 화학식 (I)의 화합물의 알칼리금속, 알칼리토금속 및 암모늄염이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 프로폭시 측쇄의 2번 탄소원자에서 키랄중심을 가지며, 치환기에 따라 그 밖의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으므로, 라세미체 및 부분입체 이성질체로서 존재한다. 부분입체 이성질체들은 이들의 성분들간의 서로다른 물리 화학적 특성에 의해 공지된 방법으로 이들의 라세미 변형물들로 분리될 수 있다. 라세미체들은 공지된 방법, 예를 들어, 광학활성 용매중에서의 재결정화, 미생물의 사용, 또는 라세미 화합물과 함께 염을 형성하는 광학활성산 또는 염기와의 반응, 분별결정법에 의한 부분 입체 이성질체의 분리 및 적합한 시약에 의한 거울상 이성질체의 유리에 의해 분리될 수 있다. 특히 적합한 광학활성산의 예로는 피롤리돈카르복실산, 캄포르술폰산, 만델산, 말레산, 디톨루일타르타르산 또는 타르타르산의 d-형태 및 I-형태이다. 적합한 광학활성 염기는
Figure kpo00012
-페닐에틸아민, 메틸아민, 에페드린, 브루신 및 퀴닌이다. 좀더 활성인 이성질체가 유리하게 분리된다. 그러나, 본 발명에 따라서 비대칭 합성에 의해 순수한 거울상 이성질체를 수득할 수도 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염중 하나를 한가지 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 만일 적합하다면 한가지 이상의 기타 활성 화합물과 함께 적합한 투여 형태로 유도됨을 특징으로 하는, 약제학적 제제의 제조 방법에도 관한 것이다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하는데에 사용된다.
[실시예 1]
7.5g의 아미노인돌-2-카르보니트릴 및 16.1g의 1-(디페닐메틸)-3-(2,3-에폭시프로폭시)아제티딘을 몇 방울의 피페리딘의 존재하에 120
Figure kpo00013
의 에탄올에서 24 시간 동안 환류시키며 가열한 다음 혼합물을 진공에서 건조하에 농축시킨다. 조반응 혼합물을 디에틸에테르에서 교반시키기, 불용성 잔류물을 여과분리하고 에테르상을 농축시킨다. 상기 방식으로 선정제시킨 화합물을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제 시킨다.
(CH₂CI₂/에탄올 99:1)
수율 : 4.2g(18%)
m.p : 88-89
Figure kpo00014
[실시예 2]
[앰풀의 제조]
하기에 언급된 성분들을 함유한 앰풀을 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 활성 화합물을 물 및 1,2-프로핀디올에 용해시키고, 용액을 질소기류하에 유리 앰풀에 붓는다.
1mg
1,2-프로판디올 0.8
Figure kpo00015
증류수 2.0
Figure kpo00016
[실시예 3]
[정제 및 캡슐의 제조]
하기에 언급된 성분들을 함유하는 정제 및 캡슐을 공지된 방법으로 제조한다. 이러한 정제 및 캡슐은 매 경우 매일 3회씩 1 개의 정제 또는 캡슐의 복용량으로 상기 질병, 특히 관상동맥부전을 치료하는데 적합하다.
Figure kpo00005
하기표에 나타낸 본 발명에 따른 하기 화학식 (I')의 화합물을 상기 실시예들과 유사하게 수득할 수 있다. (실시예 4-13) :
Figure kpo00006
rac 는 라세미체를 나타낸다.
--는 비대칭 탄소원자가 존재하지 않음을 나타낸다.
Figure kpo00007
[실시예 14]
1-(디페닐메틸-3-(2,3-에폭시프로폭시)아제티딘
37.5g의 디페닐메틸아제티딘-3-올을 실온에서 250
Figure kpo00017
의 디메틸 술폭시드와 150
Figure kpo00018
의 5% 수산화나트륨 용액의 혼합물에 용해시키고, 65
Figure kpo00019
의 에피클로로히드린을 가한다음, 반응혼합물을 실온에서 3일동안 유지시킨다. 이어서, 300
Figure kpo00020
의 염화메틸렌을 사용하여 추출시키고, 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고 농축시킨다. 조생성물을 진공에서 증류시킨다.
수율 : 29.0g
1-(디페닐메틸)-3-(2,3-에폭시프로폭시)아제티딘
b.p. 174-176
Figure kpo00021
, 0.2 mbar

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (1)의 치환된 인돌릴프로판을, 이들의 염 및 산부가염, 토오토머 및 광학 이성질체 :
    Figure kpo00008
    상기 식에서, R¹및 R²는 같거나 다를 수 있으며, 각기 2-, 3- 또는 4-피리디닐 ; 2- 또는 3-티에닐 라디칼; 페닐; 또는 할로겐, 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬, 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 측쇄 알킬, C₃-7-시클로알킬 또는 C1-6-알콕시에 의해 1 치환되거나, 같거나 다르게 2 치환된 페닐이다.
  2. 라세미체 또는 거울상 이성질체 형태인 제 1 항에 따른 화합물.
  3. 제1항에 따른 (R-S)-4-(3-1-디페닐메틸아제티딘-3-옥시)-2-히드록시프로필아미노)-1H-인돌-2-카르보니트릴.
  4. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 :
    Figure kpo00009
    상기 식에서, R¹및 R²는 같거나 다를 수 있으며, 각기 2-, 3- 또는 4-피리디닐; 2- 또는 3- 티에닐 라디칼; 페닐; 또는 할로겐, 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬, 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 측쇄 알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C1-6-알콕시에 의해 1 치환되거나, 같거나 다르게 2 치환된 페닐이다.
  5. 관상동맥부진 및 심부정맥(cardiac arrhythmia)을 치료하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염들중 하나를 함유하는 약제학적 제제.
KR1019910001234A 1990-01-27 1991-01-25 인돌릴프로판올 이들의 제조방법 이들의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 제제 KR100202291B1 (ko)

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