JP2001526668A

JP2001526668A - 新規なニトロメチルケトン類、それらを製造する方法及びそれらを含む組成物

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Publication number: JP2001526668A
Application number: JP54985598A
Authority: JP
Inventors: ラルディ、クロード; バルバントン、ジャーク; デュマ、エルベ; コルロンジェ、フランソワ; デュルバン、フィリップ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1998-04-21
Publication date: 2001-12-18
Also published as: US20030171422A1; AR011476A1; US6043281A; CA2290831A1; EP0983226A1; HUP0001797A2; NO995724L; AU7528098A; KR20010012712A; ID23157A; PL336806A1; RU2194046C2; US20030069312A1; SG97828A1; NO995724D0; TW487690B; SK153799A3; BR9809677A; WO1998052906A1; CN1257474A

Abstract

(57)【要約】アルドースリダクターゼ阻害剤である式（１）の化合物：但しこの式においてＡはＣ₆−Ｃ₁₀のアリールか、又は場合により芳香族性の３員ないし１０員のヘテロ環かを表わし、Ｘはハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇のアルコキシ又はトリフルオロメトキシを表わし、ｐは０、１、２、３、４及び５から選ばれ、Ｚは結合の手、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ₂−ＮＨ−、Ｃ₂−Ｃ₇のアルキレン、硫黄、スルフィニル又はスルホニルを表わし、ｎは０又は１を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｅは請求の範囲１に定義された通りである。

Description

【発明の詳細な説明】新規なニトロメチルケトン類、それらを製造する方法及びそれらを含む組成物本発明は新規なニトロメチルケトン類、それらの製造、及びそれらを、中でも糖尿病合併症の処置及び予防において医薬として使用する方法に関する。糖尿病は血液の中のグルコースの高い濃度により特徴付けられる。このグルコースは通常は解糖の第１段階の間に酵素ヘキソキナーゼによって代謝されてピルビン酸塩への分解に導かれる。グルコース濃度が高すぎるとヘキソキナーゼが飽和し、そしてグルコース代謝の第２経路が機能するにいたるが、これは順に下記の２つの酵素が含まれるポリオール経路であり、すなわちグルコースをソルビトールに転化するアルドースリダクターゼ及びソルビトールをフルクトースに転化するソルビトールデヒドロゲナーゼである。糖尿病の場合にはその過剰のグルコースがソルビトールの形成を加速し、これが蓄積する傾向を持つ。このことは、例えば組織変性に導くことのある浸透圧の上昇のようなソルビトール代謝の障害をもたらす。従って糖尿病により引き起こされる若干の合併症を処置し、又は防止するためにアルドースリダクターゼ阻害剤が有用である。試験管内及び生体内において活性のある種々のアルドースリダクターゼインヒビターのような多くの製剤が文献に記述されている。それらは主としてヒダントイン類、スクシンイミド類、及び酢酸の誘導体であり、そしてより最近ではスルホニルニトロメタンの種々の誘導体である。本発明はニトロメチルケトン誘導体、それらの生理学的に受容できる塩基類との付加塩に関し、それらは下記一般式（Ｉ）、すなわちに相当するものであり、この式においてＡはＣ₆−Ｃ₁₀のアリール基か、又は１個ないし４個の頂点がＯ、Ｓ及びＮより選ばれた同一の又は異なったヘテロ原子により占められている、場合により芳香族性の３員ないし１０員のヘテロ環かを表わし、Ｘはハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₂− Ｃ₇のアルコキシ又はトリフルオロメトキシを表わし、Ｒ₁及びＲ₂は同一であるか又は異なっていて、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₁₂のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ₁−Ｃ₇のアルコキシ基を表わすか、又はＲ₁とＲ₂とが一緒になって −（ＣＨ₂）_r−においてｒが２、３及び４から選ばれる型のアルキレン鎖を形成し、ｐは０、１、２、３、４及び５から選ばれ、Ｚは結合の手、カルボニル基がＲ₃に結合する２価の基−ＣＯ−ＮＨ−、スルホニル基がＲ₃に結合する２価の基−ＳＯ₂−ＮＨ−、Ｃ₂−Ｃ₇のアルケニレン基、硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表わし、Ｒ₃ は水素原子、ハロゲン原子、トリ−（Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル）シリル基、場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているＣ₁− Ｃ₇のアルキル基、場合により１つ以上の同一の又は異なったＹ基により置換されているＣ₆−Ｃ₁₀のアリール基、場合により１つ以上の同一の又は異なったＹ基により置換されているＣ₆−Ｃ₁₀のアリーロキシ基、場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているＣ₃−Ｃ₁ ₂のシクロアルキル基、１個ないし４個の頂点がＯ、Ｓ及びＮから選ばれた同一の又は異なったヘテロ原子により占められている、場合により芳香族性の３員ないし１０員のヘテロ環であって場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているものを表わすか、又はＲ₃はインダニル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール− ２−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、２−オキソピペリジニル又は２ −［（４−ニトロメチルカルボニル−３−クロロフェニル）アミノカルボニル］−１−（フェニル）エチルを表わし、Ｙはハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₇のアルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルカルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₇のアルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₇ ）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂のシクロアルキル、スルホ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキルチオ、Ｃ₁− Ｃ₇のアルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₈ のアルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₈のアルキルチオカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₈のアルキルカルボニルアミノ又はＣ₆−Ｃ₁₀のアリールを表わし、Ｅは下記：（ｉ）−ＣＯ−ＮＲ₄− 〔但しそのカルボニル基が−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−に結合し、そしてＲ₄は−（ＣＨ₂）_q−Ｒ₅の基を表わすが、ｑは０と１とから選ばれ、そしてＲ₅は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル基、Ｃ₆−Ｃ₁₀のアリール基、又は１個ないし４個の頂点がＯ、Ｓ及びＮから選ばれた同一の又は異なったヘテロ原子により占められている、場合により芳香族性の３員ないし１０員のヘテロ環を表わすか、又はＲ₅とＲ₃とが一緒に１本の結合の手を形成する〕、（ｉｉ）−ＳＯ₂−ＮＲ₄− 〔但しそのスルホニル基が−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−に結合し、そしてＲ₄は上に定義した通りである〕、（ｉｉｉ）−ＮＲ₄− 〔但しＲ₄は上に定義した通りである〕、（ｉｖ）−ＣＨ＝Ｎ− 〔但しその窒素原子がＡに結合する〕及び（ｖ）酸素原子より選ばれる２価の基を表わし、ｎは０又は１を表わすが、但し−Ａ（Ｘ）−（Ｅ）_n−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−Ｚ−Ｒ₃はハロフェニル、メチルフェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、４−エトキシ−２−メチルアミノフェニル、メチルインドリル、ジメチルインドリル、基Ｘで置換された２ −ヒドロキシフェニル、基Ｘで置換された２−メトキシフェニル及び上に定義された、場合により置換された２−フルオロフェニルを表わすことがないことを条件とし、かつＡがピリジルを表わす場合に、Ｘはメチルを表わし、かつｎは１に等しく、そしてＥは−ＮＲ₄−を表わさないことを条件とする。これらの化合物は酵素アルドースリダクターゼの阻害剤であって、糖尿病の種々の合併症、すなわち神経性、末梢性及び内因性の種々の合併症、腎性合併症及び例えば白内障や網膜症のような眼球合併症の処置又は予防に使用することができる。式（Ｉ）の化合物の生理学的に受容可能な塩類は種々の金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のような）により、又は水酸化アンモニウムや置換された種々のアミン類（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等のような）のような塩基類によって、又は塩基性アミノ酸類（リシン、アルギニン等のような）により、或いはオサミン類（メグルミン等のような）により、又はアミノアルコール類（例えば３ −アミノブタノール、２−アミノエタノール等のような）によって形成される種々の塩を含む。「アリール」の語はフェニル又はナフチルのような、６ないし１０個の炭素原子を含む芳香族性の単環又は双環の基を表わす。「ヘテロ環」の語は、芳香族的、又はその他の性質を有し、３個ないし１０個の頂点を有して、そのうち１ないし４個が酸素、硫黄及び窒素より選ばれる同一の、又は異なったヘテロ原子により占められている単環式又は双環式の環、例えば、アジリジニル、オキシラニル、オキサゾリル、フリル、テトラヒドロフラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フタラジニル、プリニル、インドリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル及びピロリルを表わす。「シクロアルキル」の語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデセニル及びシクロドデシルのような３ないし１２個、好ましくは３ないし８個の炭素原子を含む飽和炭化水素基を表わす。「ハロゲン」の語は、弗素、塩素、臭素又は沃素の原子を表わす。「アルキル」の語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等のような直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表わす。「アルコキシ」の語は、酸素原子に結合したアルキル基を表わす。それらの例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシの基である。同様に、「アリーロキシ」は、例えばフェノキシやナフチルオキシのような、上に定義したように酸素原子に結合したアリール基を表わす。本発明によれば更に、「アルケニレン」基は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− 又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−のような、１つ以上のエチレン性２重結合を有する２価の炭化水素基を意味すると理解される。「カルバモイル」基は、−ＣＯ−ＮＨ₂の式の１価の基を表わす。「（Ｃ₁−Ｃ₇ ）アルキルカルバモイル」の基は、その窒素原子にＣ₁−Ｃ₇のアルキル基が置換しているカルバモイル基を表わし、そして「ジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルカルバモイル」の基は、その窒素原子に２個のＣ₁−Ｃ₇のアルキル基が置換しているカルバモイル基を表わす。「（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシカルボニル」の基は、Ｒ−Ｏ−ＣＯ−においてＲがＣ₁−Ｃ₇のアルキル基である基を表わす。「（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ」の基は、その窒素原子に１個のＣ₁−Ｃ₇のアルキル基が置換しているアミノ基を表わし、そして「ジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ」基は、その窒素原子に２個のＣ₁−Ｃ₇のアルキル基が置換しているアミノ基を表わす。「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」及び「アルキルスルホニル」の語は、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルのような、それぞれ、酸化されていない、モノオキシ化された、又はジオキシ化された硫黄原子に結合されたアルキル基を表わす。この型の若干の化合物が公知である。例えば、ドイツ特許DE 2,415,350は、下記式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄がそれぞれ同一であるか又は異なっていて水素又はハロゲンの原子、アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールアルキルの基、ヘテロ環又は２つづつで炭素環又はヘテロ環を表わすことができる、抗アレルギー性化合物を記述している。ドイツ特許DE 2,741,011には、いくつかの抗ヒスタミン性抗アレルギー化合物が記述されているが、これらは下記の式のものである：〔この式においてＲ₀は水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）アルケニル又は（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキニルの基、或いは下記式の基を表わす〕ポリ置換されたナフチリジン類及びキノロン類に結合したニトロメチルケトン誘導体が、ヨーロッパ特許EP 574231に抗生物質的活性について記述されている。文献において他のいくつかのニトロメチルケトン誘導体が、例えば合成用中間生成物として記述されているけれども、それら従来技術はこれらの化合物の有用剤としての治療的使用については全く言及していない。例えば、J．SETER：Isra el J．Chem(1966)，4，7‐22;BAKER D.C．& PUTTS.R.:Synthesis(1978)，678‐9 ;FIELD G.F．& ZALLY W.J.:Synthesis(1979)，295‐6或いはHAMADA Yasumasa等: Chem．Pharm．Bull．(1981)，29，259‐61をあげることができよう。これら公知のニトロメチルケトン誘導体は本発明の式（Ｉ）の化合物に相当するものではなく、その上に、これらの化合物のいずれもアルドースリダクターゼに対していかなる阻害的活性を有することも記述されていない。本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において ○Ａがフェニルを表わし、ｎとｐとはゼロを表わし、Ｚが１本の結合の手を表わし、そしてＲ₃が水素原子を表すか、 ○Ａがフェニルを表し、ｎが１を表し、そしてＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わし、そしてより詳細にはｐが１を表わし、Ｒ₁とＲ₂とが水素原子を表わし、そしてＺが１本の結合の手を表わすようなものか、 ○Ａがフェニルを表し、ｎが１を表わし、Ｅが−ＳＯ₂−ＮＲ₄−を表わすか、 ○Ａがフェニルを表し、ｎが１に等しく、Ｅが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わし、ｐがゼロに等しく、そしてＺが−ＳＯ₂ＮＨ−を表わすか、 ○Ａが、例えばベンゾチエニル又はチエニルのような、芳香族性ヘテロ環を表わすか、 ○Ａがナフチルを表わすか、或いは ○ｎが１を表わし、そしてＥが酸素原子を表わすようなものである。好ましい化合物のもう一つの群は、下記式の化合物並びにそれらの薬学的に受容し得る塩基類との付加塩よりなり、その際この式においてＡはフェニル、ナフチル、ベンゾチエニル又はチエニルを表わし、Ｘはハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₂− Ｃ₇のアルコキシ又はトリフルオロメトキシを表わし、Ｒ₁ 及びＲ₂は水素原子を表わすか、又はＲ₁とＲ₂とが一緒になって −（ＣＨ₂）_r−においてｒが２、３及び４から選ばれる型のアルキレン鎖を形成し、ｐは０、１、２及び３から選ばれ、Ｚは結合の手、カルボニル基がＲ₃に結合している−ＣＯ−ＮＨ−の２価の基、又はスルホニル基がＲ₃に結合している−ＳＯ₂−ＮＨ−の２価の基を表わし、Ｒ₃ は水素原子、場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているＣ₁−Ｃ₇のアルキル基、場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているフェニル基、場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているフェノキシ基、場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているＣ₃−Ｃ₁₂のシクロアルキル基、ベンゾチエニル、ベンゾフリルを表わすか、又はＲ₃は１，３− ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル又は２− オキソピペリジニルを表わし、Ｙはハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₇のアルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ又はフェニルを表わし、Ｅは下記：（ｉ）−ＣＯ−ＮＲ₄− 〔但しそのカルボニル基が−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−に結合し、そしてＲ₄は−（ＣＨ₂）_q−Ｒ₅の基を表わすが、ｑは０と１とから選ばれ、そしてＲ₅は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル基又はフェニル基を表わす〕、（ｉｉ）−ＳＯ₂−ＮＲ₄− 〔但しそのスルホニル基が−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−に結合し、そしてＲ₄は上に定義した通りである〕、（ｉｉｉ）−ＮＲ₄− 〔但しＲ₄は上に定義した通りである〕、（ｉｖ）−ＣＨ＝Ｎ− 〔但しその窒素原子がＡに結合する〕及び（ｖ）水素原子より選ばれる２価の基を表わし、ｎは０又は１を表わすが、但し−Ａ（Ｘ）−（Ｅ）_n−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−Ｚ−Ｒ₃はハロフェニル、メチルフェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、４−エトキシ−２−メチルアミノフェニル、メチルインドリル、ジメチルインドリル、基Ｘで置換された２−ヒドロキシフェニル、基Ｘで置換された２−メトキシフェニル及び上に定義された、場合により置換された２−フルオロフェニルを表わすことはないことを条件とし、かつＡがピドリジル（ｐｙｄｒｉｄｙｌ）を表わす場合に、Ｘはメチルを表わし、そしてｎは１に等しく、Ｅは−ＮＲ₄−を表わさないことを条件とする。本発明の好ましい化合物の中でも、下記があげられる：（１）ニトロメチル２−トリフルオロメトキシフェニルケトン、（２）ニトロメチル２−シアノフェニルケトン、（３）ニトロメチル２−エチルフェニルケトン、（４）ニトロメチル２−トリフルオロメチルフェニルケトン、（５）ニトロメチル２−エトキシフェニルケトン、（６）ニトロメチル２−イソプロピルオキシフェニルケトン、（７）ニトロメチル２−メチル−１−ナフチルケトン、（８）ニトロメチル３−クロロ−２−ナフチルケトン、（９）ニトロメチル３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルケトン、（１０）ニトロメチル６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフチルケトン、（１１）４−メチル−Ｎ−｛２−ニトロメチルカルボニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チエン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１２）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝アセトアミド、（１３）ニトロメチル４−アミノ−２−クロロフェニルケトン、（１４）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝ベンズアミド、（１５）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−４−クロロベンズアミド、（１６）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−４−メチルベンズアミド、（１７）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−４−メトキシベンズアミド、（１８）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミド、（１９）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキシアミド、（２０）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝ヘキサンアミド、（２１）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝シクロペンチルアセトアミド、（２２）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−３−フェニルプロパンアミド、（２３）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２−フェニルプロパンアミド、（２４）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝フェニルアセトアミド、（２５）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝ベンゾ［ｂ］チエニル−２−カルボキシアミド、（２６）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝ベンゾフリル−２−カルボキシアミド、（２７）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−４−クロロフェノキシアセトアミド、（２８）２−クロロ−Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝フェニルアセトアミド、（２９）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルボキシアミド、（３０）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２−トリフルオロメチルフェニルアセトアミド、（３１）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、（３２）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝ベンゼンスルホンアミド、（３３）ニトロメチル４−｛Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）アミノ｝−２−クロロフェニルケトン、（３４）Ｎ−｛２−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル｝アセトアミド、（３５）Ｎ−｛２−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２−メチルフェニルアセトアミド、（３６）Ｎ−｛４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル｝アセトアミド、（３７）Ｎ−｛４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２−メチルフェニルアセトアミド、（３８）Ｎ−｛４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル｝ベンゼンスルホンアミド、（３９）２−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル）安息香酸、（４０）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−１，３ −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルアセトアミド、（４１）１−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−フェニルスルホニル尿素、（４２）ニトロメチル３−メチル−２−チエニルケトン、（４３）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２−メチルフェニルアセトアミド、（４４）Ｎ−｛３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２−オキソピペリジン、（４５）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキシアミド、（４６）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）インダン −２−イルアセトアミド、（４７）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−クロロフェニルアセトアミド、（４８）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−クロロフェニルアセトアミド、（４９）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３，４ −ジクロロフェニルアセトアミド、（５０）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−メチルフェニルアセトアミド、（５１）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−メチルフェニルアセトアミド、（５２）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３，４ −ジメチルフェニルアセトアミド、（５３）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−トリフルオロメチルフェニルアセトアミド、（５４）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、（５５）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−ニトロフェニルアセトアミド、（５６）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−フルオロ−４−ブロモフェニルアセトアミド、（５７）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−フルオロフェニルアセトアミド、（５８）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド、（５９）Ｎ−（３−メチル−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミド、（６０）Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミド、（６１）ニトロメチル２−クロロ−４−メトキシフェニルケトン、（６２）ニトロメチル２−イソプロピルフェニルケトン、（６３）Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミド、（６４）ニトロメチル２−クロロ−４−フェニルチオフェニルケトン、（６５）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルブタンアミド、（６６）ニトロメチル２−クロロ−４−フェニルスルフィニルフェニルケトン、（６７）ニトロメチル４−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニルケトン、（６８）Ｎ−｛２−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニルエチル）｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（６９）Ｎ−（３−ブロモ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミド、（７０）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド。本発明の化合物は、例えば下記の方法Ａ）及び方法（Ｂ）に従い製造される：（Ａ）式（Ｉ）の生成物は下記（ＩＩ）のカルボン酸、すなわちから、塩基の存在のもとに、反応に対して不活性な溶媒、好ましくは、例えばジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランのような非プロトン性の極性溶媒の中でシアノホスホン酸ジ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルとニトロメチンとの作用によって作ることができる。有利には、式（ＩＩ）のカルボン酸のニトロメタンに対するモル比は０．６／１と２／１との間、好ましくは０．８／１と１．２／１との間で変化する。塩基としては好ましくはアミン、アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコラート、そして中でもトリエチルアミン、ピリジン、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム又はカリウムtert-ブトキシドが、式（ＩＩ）のカルボン酸の塩基に対する０．２／１と０．５／１との間の比率において、或いはより好ましくは０．４／１の比率において用いられる。反応温度は一般に−７８℃とその溶媒の還流温度との間、そして好ましくは− ５℃と８０℃との間である。一般に、この反応は２ないし７２時間、好ましくは２ないし１８時間にわたり維続される。（Ｂ）変形態様の１つとして、式（Ｉ）の生成物は、式（ＩＩ）のカルボン酸から、下記の反応式に従って予め式（ＩＩＩ）のフェニルエステルに転化させることによって作ることができる。ａ）フェニルエステル（ＩＩＩ）の製造は、ＳＯＣｌ₂又はＰＯＣｌ₃、及びフェノールを、反応に対して不活性な溶媒の存在又は不存在のもとに順に、又は同時的に反応させることによって行なうことができる。溶媒を用いる場合にはこれは好ましくは、例えばジクロロメタン、ベンゼン又はトルエンのような非プロトン性溶媒である。この第１の段階において、式（ＩＩ）に対するＳＯＣｌ₂又はＰＯＣｌ₃のモル比は好ましくは１／１と５０／１との間であり、或いはよリ良好にはこの比は１０／１である。同様に、このカルボン酸のフェノールに対するモル比が１／０．９と１／１．２との間であるか、又はより良好にはこの比が１／１．０５であるのが好ましい。反応温度は有利には−７８℃とその溶媒の還流温度との間であり、好ましくは０℃とその溶媒の還流温度との間である。この反応は１ないし４８時間、好ましくは１ないし８時間維続される。ｂ）そのようにして形成された式（ＩＩＩ）のフェニルエステルは次に塩基の存在のもとに２０℃とその溶媒の沸点との間、好ましくは２０℃と４０℃との間の温度においてニトロメタンにより処理される。この反応の時間は有利には２時間と７２時間との間、好ましくは２時間と４８時間との間にわたって変化する。この段階については式（ＩＩＩ）の化合物のニトロメタンに対するモル比は１／１と１／５との間に設定されるが、この比は１／３に等しいのが好ましい。適当な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルキルリチウム、アミン又はアルカリ金属アルコラートが用いられる。すなわち、その塩基は、例えばカリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ブチルリチウム及びピリジンから選ばれることができる。式（ＩＩＩ）のフェニルエステルの塩基に対するモル比は有利には１／１と１／５との間であるが、この比は１／３に等しいのが好ましい。他のいくつかの方法が式（Ｉ）の化合物の製造を許容する。上記の式（Ｉ）においてｎが１に等しく、かつＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わすときは、本発明の化合物はＲ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＣＯ−halの式においてＲ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐが上に定義した通りであり、そしてhalがハロゲン原子であるような酸ハロゲン化物を、下記式（ＩＶ）、すなわちのアミン（但しこの式においてＡ及びＸは上に定義した通りである）と反応させることにより得ることができる。この方法は塩基、好ましくはピリジン、トリエチルアミン又はジメチルアミノピリジンのようなアミンの存在のもとに溶媒、好ましくは非プロトン性の溶媒の中で−２０℃とその溶媒の還流温度との間、例えば０℃と４０℃との間において行なわれる。その反応時間は２時間と４８時間との間である。好ましい溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエンである。上記式（Ｉ）においてｎが１に等しく、かつＥが−ＳＯ₂−ＮＲ₄−を表わすときは、本発明の化合物はＲ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＳＯ₂−halの式においてＲ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐが上に定義した通りであり、そしてhalがハロゲン原子であるようなハロゲン化スルホニルを、上に定義した式（ＩＶ）のアミンと反応させることによって得ることができる。ここでも再び、その方法は有利には塩基の存在のもとに溶媒の中で−２０℃とその溶媒の還流温度との間の温度において行なわれる。好ましい操作条件は、酸塩化物の、前記式（ＩＶ）のアミンとの反応についてのそれと同じである。変形態様の一つとして、第１の場合、式（ＩＩＩ）のベンジルエステル、すなわちを、下記の各反応段階（ｉ）ないし（ｖｉ）の一つに従って合成し、次いでこの式（ＩＩＩ）のベンジルエステルを上に記述したように、塩基の存在のもどでニトロメタンの作用により処理することができる： ○ 段階（ｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＣＯ−halの式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐが上に定義した通りであり、そしてhalがハロゲン原子であるような酸ハロゲン化物を下記式（Ｖ）、すなわち（但しＡ及びＸは上に定義したと同じある）のアミンと反応させるか、 ○ 段階（ｉｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＳＯ₂−ＮＲ₄−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＳＯ₂−halの式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐが上に定義した通りであり、そしてhalがハロゲン原子であるようなハロゲン化スルホニルを上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させるか、〇段階（ｉｉｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＮＲ₄−を表わすときに、式Ｒ₃−Ｚ（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−halにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐが上に定義した通りであり、そしてhalがハロゲン原子であるような化合物を上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させるか、 ○ 段階（ｉｖ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＣＨ＝Ｎ−を表わすときに、式Ｒ₃−Ｚ（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＣＨＯにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐが上に定義した通りであるようなアルデヒドを上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させるか、又は ○ 段階（ｖ）ｎが１に等しく、かつＥが−Ｏ−を表わすときに、式Ｒ₃−Ｚ（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−halにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐが上に定義した通りであり、そしてhalがハロゲン原子であるような化合物を、下記式（ＶＩ）、すなわち（但しＡ及びＸは上に定義した通りである）のアルコールと反応させ、 ○ 段階（ｖｉ）ｎが１に等しく、Ｅが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わし、ｐがゼロであり、かつＺが−ＳＯ₂−ＮＨ−を表わすときに、Ｒ₃−ＳＯ₂−Ｎ−Ｃ＝Ｏの式においてＲ₃が上に定義した通りであるようなイソシアネートを上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させ、 ○ 段階（ｖｉｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＣＯＯＨの式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐが上に定義した通りであるような酸を上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させる。式（Ｉ）の若干の化合物を式（Ｉ）の種々の化合物から簡単ないくつかの転化段階を用いて得ることができる。すなわち、式（Ｉ）においてｎが１に等しく、Ｅが−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、ｐが１を表わし、Ｒ₁とＲ₂とが水素原子を表わし、Ｚが１本の結合の手を表わし、そしてＲ₃が１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール− ２−イルを表わす化合物は、ｎが１に等しく、Ｅが−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、ｐが１を表わし、Ｒ₁とＲ₂とが水素原子を表わし、Ｚが−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、そしてＲ₃が２−カルボキシフェニルを表わす対応する化合物（同一のＡ及びＸの意味を有する）から塩酸の作用により作ることができる。同様に、ｎが１に等しく、Ｅが−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p− がＣＨ₂を表わし、そしてＲ₃が２−｛（４−ニトロメチルカルボニル−３−クロロフェニル）アミノカルボニル｝−１−（フェニル）エチルを表わす化合物は、Ｃｌ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃｌの式のジ塩化物を塩基の存在のもとにＮＨ₂−Ａ（Ｘ）−ＣＯＯＣ₆Ｈ₅ の式のエステルの２当量と反応させ、次いでその得られた化合物を塩基の存在のもとにニトロメタンで処理することによって作ることができる。式（ＩＶ）の化合物は当該技術において公知の種々の方法により市販で入手できる化合物から容易に合成される。例として、式（ＩＶ）の化合物はド記式（ＶＩＩ）、すなわちＮＨ₂−Ａ（Ｘ）ＣＯＯPh （ＶＩＩ）の対応するアミンから、 ○ そのアミノ基を（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルカルボニル基、例えばアセチルのような保護基で保護し、 ○ そのように保護されたアミンを塩基の存在のもとにジ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルシアノホスホネート及びニトロメタンと反応させ、そして次に、 ○ そのアミノ基を、例えば保護基がアセチル基である場合には水酸化ナトリウムの作用によって脱保護する各段階を含む方法に従って得ることができる。本発明の化合物のアルドースリダクターゼ酵素を阻害する能力及びソルビトールの蓄積を防ぐ能力は以下の標準的実験室試験の間に明らかとなるであろう。１）試験管内実験：アルドースリダクターゼの阻害用いたアルドースリダクターゼはＳ．ＨＡＹＭＡＮ等の方法（Journal of Bio logical Chemistry 240，p．877，1965）の修飾法により雄のウィスターラット（Ｗｉｓｔａｒｒａｔ）のクリスタリン水晶体から得られる。その酵素性抽出物を、ＮＡＤＰＨ及び種々の濃度の試験用生成物の存在のもとに燐酸緩衝液の中で稀釈する。反応はＬ−グリセルアルデヒドにより開始され、そしてその反応速度はＮＡＤＰＨの消失を３４０ｎｍにおいて分光測定法により監視することによって求める。この反応速度を各生成物の濃度について計算し、次いで反応速度の５０％低下に必要な濃度（ＩＣ₅₀）を直線的内挿法により評価する。それらの結果を下の第１表に示す。２）生体内実験：ソルビトール蓄積の減少体重２００ないし２５０ｇの何匹かの雄のウィスターラットを、ストレプトゾトシンの静脈内適用（６０ｍｇ／ｋｇ）により糖尿病にする。次にそれらに、ストレプトゾトシンの適用の４時間、３０時間及び５０時間の後で懸濁液の形の各試験用生成物の経口的処置を施す。最後の経口的処置の１８時間後にそれらのラットを気絶させて断頭し、次いでそれらの各座骨神経を取り出す。抽出の後でその神経の中のソルビトール水準をＨ．Ｕ．ＢＥＲＧＭＥＹＥＲにより記述された酵素法（ニューヨークのAcademic Press出版、H．U．Bergmeyer編集；"Methods of enzymatic analysis"3，p．１３２３，１９７４）に従い測定する。各生成物について、非糖尿病ラットの座骨神経内のソルビトール水準を考慮してその糖尿病動物の群に対する防止の％を計算する。例として、試験用生成物の若干について得られた結果を次の表にあげる：本発明の各化合物は医薬としてアルドースリダクターゼ阻害剤として使用することができ、そして特に、白内障、網膜症、ニューロパシー、腎症及び或る種の血管疾病のような糖尿病の種々の合併症において有用である。日用投与量は活性成分の５ｍｇから２００ｍｇまで変化することができる。これらの医薬は即時放出又は制御的放出を可能にするタブレット、ゼラチンカプセル又は顆粒の形で経口的経路により、注液可能な溶液の形での静脈内経路により、接着性の経皮膚手段の形での皮膚透過的経路により、点眼薬、溶液、クリーム又はゲルの形での局所的経路により投与することができる。本発明の化合物を活性成分として含む経口投与用固体状医薬は、上記化合物に充填剤及び、適当な場合はバインダ、細割剤、潤滑剤、着色剤又は味覚増進剤を配合し、そしてその混合物をタブレット、被覆タブレット、顆粒、粉末又はカプセルに成形することによって調製される。充填剤の例はラクトース、とうもろこし澱粉、蔗糖、グルコース、ソルビトール、結晶性セルローズ及び二酸化珪素を含み、そしてバインダの例は、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルローズ、メチルセルローズ、アカシヤ、トラガントガム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロビルセルローズ、ヒドロキシメチルセルーズ、クエン酸カルシウム、デキストリン及びペクチンを含む。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び硬化させた植物油を含む。着色剤は医薬において用いることが許されるそれらのいかなるものであってもよい。味覚増進剤の例は、ココア粉末、ハーブの形のミント、芳香性粉末、油の形のミント、ボルネオール及び肉桂粉を含む。もちろん、タブレットや顆粒は糖、ゼラチン等で適当に被覆されていることができる。本発明に従う化合物を活性成分として含む注液可能調剤は、適当な場合、上記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定化剤、緊張剤及び／又は保存剤と混合し、そしてこの混合物を通常的な過程に従い、静脈内、皮下又は筋肉内の経路による注液の可能な形に変えることによって調剤される。適当な場合には、その得られた注液可能な調剤を通常的な方法によって凍結乾燥させることができる。懸濁剤の例は、メチルセルローズ、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルローズ、アカシヤ、トラガントガム粉末、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ及びポリウトキシル化ソルビタンモノラウレートを含む。可溶化剤の例は、ポリオキシエチレンで固化させたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート及びビマシ油脂肪酸のエチルエステルを含む。更に、その安定化剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム及びエーテルを含み、一方、その保存剤はｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール及びクロロクレゾールを含む。非制限的な例として若干の薬学的調剤を以下にあげる： ○ 即放性タブレットの組成物活性成分１００ｍｇ賦形剤：ラクトース、小麦澱粉、ポリビドン（polyvidone）、タルク、ステアリン酸マグネシウム ○ 制御放出性タブレットの組成物活性成分１００ｍｇ賦形剤：ラクトース、ポリビドン、タルク、ステアリン酸マグネシウムポリマー（セルローズ又はアクリル及びメタクリル性又はビニル又はグリセリド誘導体） ○ ゼラチンカプセルの組成物活性成分１００ｍｇ賦形剤：ラクトース、小麦澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム ○ 注液可能溶液のアンプルの組成物活性成分２００ｍｇ賦形剤：マニトール、注射用水 ○ クリームの組成物（１００ｇのクリーム当り組成）活性成分２ｇ賦形剤：自己乳化可能セチルステアリルアルコール、セチルアリールオクタノエート、ニパソール（ｎｉｐａｓｏｌ）、ソルビン酸、プロピレングリコール、カルバポール（ｃａｒｂａｐｏｌ） ○ 点眼薬の組成物活性成分１５ｍｇ賦形剤：塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、注射用水以下の諸例は本発明を説明するものであるが、これらは制限を含むものではない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）のデータにおいて下記の省略記号を用いる：ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはクワドラプレットそしてｍは非分解コンプレックスであり、化学シフトδはｐｐｍで表わされ、ｍ．ｐ．は融点を表わし、そしてｂ．ｐ．は沸点を表わす。例１ニトロメチル２−トリフルオロメトキシフェニルケトンａ）２−（トリフルオロメトキシフェニル）安息香酸フェニル１０ｇ（４８．５ミリモル）の２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、５０ｍｌの塩化チオニル及び１滴のジメチルホルムアミドよりなる混合物を還流のもとに１．５時間にわたり加熱する。冷却してその反応混合物を真空のもとに濃縮した後で残渣が得られるが、このものを４．７５ｇ（５０ミリモル）のフェノールの存在のもとに１００℃において２時間にわたり撹拌する。冷却の後でその反応媒質をジクロロメタンの中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で、次いで水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥し、そして濃縮する。蒸留の後で１１ｇの無色の液体が得られる（収率＝８０％）。ｂ．ｐ．＝１００−１１０℃（１ｍｍＨｇのもとで）。ｂ）ニトロメチル２−トリフルオロメトキシフェニルケトン４．２ｍｌ（７５ミリモル）のニトロメタンを、８．５ｇ（７５ミリモル）のカリウムtert-ブトキシドと、及び１１５ｍｌのジメチルスルホキシドとよりなる、１５℃に維持された溶液に加える。この混合物を１５℃において１時間にわたり撹拌した後、上記段階ａ）において得られたフェニルエステルの７ｇ（２５ミリモル）を滴加する。１５−２０℃において３時間撹拌した後、６８ｍｌの氷冷した水と６．８ｍｌの濃塩酸とを撹拌しながら加え、その後で５００ｍｌの氷水混合物の中へ注ぎ込む。形成された沈殿を抜出し、水及びヘキサンで洗浄した後乾燥する。酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶させた後に３ｇの綿状の白色固体が得られる（収率＝４８％）。ｍ．ｐ．＝３５−３６℃。例２ないし６例１（ａ及びｂ）におけると同様な操作を行なうことによって、例２ないし６が得られる：ニトロメチル２−シアノフェニルケトン（例２）ニトロメチル２−エチルフェニルケトン（例３）ニトロメチル２−トリフルオロメチルフェニルケトン（例４）ニトロメチル２−エトキシフェニルケトン（例５）ニトロメチル２−イソプロピルオキシフェニルケトン（例６）例７ないし９例１（ａ及びｂ）におけると同様な操作を行なうことによって例７ないし９の化合物が得られる：〔上記の式においてＲはＲ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−（Ｅ）_n−を表わす〕ニトロメチル２−メチル−１−ナフチルケトン（例７）ニトロメチル３−クロロ−２−ナフチルケトン（例８）ニトロメチル３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルケトン（例９）例１０及び１１例１（ａ及びｂ）におけると同様な操作を行なうことによって例１０及び１１の化合物が得られる：〔上記の式においてＲはＲ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−（Ｅ）_n−を表わす〕ニトロメチル６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフチルケトン（例１０）４−メチル−Ｎ−（２−ニトロメチルカルボニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（例１１）例１２Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）アセトアミドａ）４−アミノ−２−クロロ安息香酸フェニル水８００ｍｌ、酢酸６０ｍｌ及び鉄９６．５ｇ（１．７２８モル）の混合物にＭａｋｏｔｏＳｕｚｕｋｉ薬学雑誌７９，２８６−９０（１９５９）（ＣＡ５３，１４９９１ｆ）に従い調製した２−クロロ−４−ニトロ安息香酸フェニル３０ｇを加える。その反応媒質を還流のもとに１時間にわたり加熱する。冷却の後、その反応媒質を濾過し、そして回収された固型分を酢酸エチルで洗浄する。その水性相をＮａＣｌで飽和させた後、酢酸エチルで抽出する。合一した有機相を濃縮し、そしてシリカカラムの上でＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてクロマトグラフィーにより精製する（取率＝８２％）。ｍ．ｐ．＝１２７−１２８℃ ｂ）４−（アセチルアミノ）−２−クロロ安息香酸フェニル上記段階ａ）において得られたアミン６０ｇ（２４２ミリモル）及びジクロロメタン２８０ｍｌの混合物にトリエチルアミン３７ｍｌ（２６６ミリモル）を加え、次いで塩化アセチル２０．６ｍｌ（２９０ミリモル）を加える。室温において２時間撹拌した後、その媒質を還流のもとに２時間にわたり加熱する。冷却した後、その反応媒質を氷／塩酸の混合物の上に投入する。その有機相を傾瀉除去し、そして水性相をジクロロメタンで抽出する。合一した有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥させ、そして濃縮して油状物質を得るが、このものは結晶化する（収率＝定量的）。ｍ．ｐ．＝８４−８６℃ ｃ）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）アセトアミド標記の化合物を前記段階ｂ）において調製した化合物から例１ｂ）におけると同様な操作を実施することにより得た。ｍ．ｐ．＝１９６℃（分解）例１３ニトロメチル４−アミノ−２−クロロフェニルケトン例１２において調製したＮ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）アセトアミド１２．２ｇ（４７．５ミリモル）と、水酸化ナトリウムのペレット１１ｇ（２７４ミリモル）と、及び水１６１ｍｌとの混合物を８０℃において１時間加熱する。冷却の後、その反応媒質を９００ｍｌの水で稀釈し、そして酢酸の添加によりｐＨ５に酸性化する。生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、そして空気乾燥した後、酢酸エチルから再結晶させる（収率＝２７％）。ｍ．ｐ．＝１３１−１３３℃ 例１４Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）ベンズアミドａ）２−クロロ−４−｛（ベンゾイル）アミノ｝安息香酸フェニル３０ｍｌのジクロロメタンの中の２．２７ｇ（１６．１ミリモル）の塩化ベンゾイルの溶液を例１２ａ）において調製した化合物の４ｇ（１６．１ミリモル）と、２．２６ｍｌ（１７．７ミリモル）のトリエチルアミンと、及び４０ｍｌのジクロロメタンとの、０℃に保たれた混合物に滴加する。この反応媒質を０℃において１時間撹拌し、次いで室温において４８時間撹拌する。ジクロロメタンを蒸発除去する。その残渣を水の中へ取入れ、固型物を濾過し、水で洗浄し、そして真空のもとに８０℃において乾燥させて黄ばんだ白色の粉末５ｇを得る（収率＝８９％）。ｍ．ｐ．＝１２６−１２８℃ ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）ベンゾエート例１ｂ）におけると同様の操作を行なうことによって得られる（収率＝５７％）。ｍ．ｐ．＝１６５−１６７℃ 例１５ないし２７例１５ないし２７の化合物は例１２ａにおいて調製されたアミンから得られるが、その操作は例１４におけると同様に実施される。Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−クロロベンズアミド（例１５）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−メチルベンズアミド（例１６）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−メトキシベンズアミド（例１７）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド（例１８）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２，２，３，３ −テトラメチルシクロプロパンカルボキシアミド（例１９）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）シクロペンチルアセトアミド（例２０）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）ヘキサンアミド（例２１）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（例２２）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−フェニルプロパンアミド（例２３）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）フェニルアセトアミド（例２４）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）ベンゾ［ｂ］チエニル−２−カルボキシアミド（例２５）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）ベンゾフリル−２ −カルボキシアミド（例２６）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−クロロフェノキシアセトアミド（例２７）例２８２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）フェニルアセトアミドａ）２−クロロ−４−｛（２−クロロベンジル）カルボニルアミノ｝安息香酸フェニル１．５４ｇ（８ミリモル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸付加塩を、例１２ａにおいて調製された化合物の２ｇ（８ミリモル）と、４−ジメチルアミノピリジンの１．２８ｇ（１０．４ミリモル）と、及びジクロロメタンの８０ｍｌとよりなる懸濁液に加える。得られた溶液を室淵において１５分間撹拌した後、２０ｍｌのジクロロメタンの中の１．４５ｇ（８．４ミリモル）の２−クロロフェニル酢酸を加える。この溶液を室温において１８時間撹拌する。次に２００ｍｌの水と２０ｍｌの濃塩酸とを加える。傾瀉した有機相を１ＮＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液で、そして水で中性になるまで洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥させて濃縮する。その残渣を９５°のエタノールから結晶化させて１．４ｇの白色粉末を得る（収率＝４３％）。ｍ．ｐ．＝１６０−１６３℃ ｂ）２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）フェニルアセトアミドこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することによって得られた。ｍ．ｐ．＝１５４−１５６℃ 例２９及び３０例２９及び３０の化合物は例１２ａにおいて調製されたアミンを用いて出発して例２８におけると同様な操作を実施することにより得られた。Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルボキシアミド（例２９）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−トリフルオロメチルフェニルアセトアミド（例３０）例３１Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド例１３において得られたアミン２ｇ（９．３ミリモル）と、ピリジン１．５ｍｌ（１８．５ミリモル）と、４−クロロベンゼンスルホン酸クロリド２．９５ｇ（１３．９ミリモル）と、及びＴＨＦ８０ｍｌとよりなる混合物を４０℃において１６時間にわたり加熱する。冷却した後に１００ｍｌの水と５ｍｌの濃塩酸とを加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水酸化ナトリウムの希薄溶液で洗浄する。次に水性相をＨＣｌ酸性にし、そして酢酸エチルで抽出しそして、このものを次に水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥させ、そして真空のもとに濃縮する。残渣をシリカカラムの上でジクロロメタン／メタノールの（９８／２）の混合物の中でクロマトグラフィーにより精製する。例３２Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）ベンゼンスルホンアミドａ）２−クロロ−４−（フェニルスルホニルアミノ）安息香酸フェニル例１２ａにおいて得られたアミン１０ｇ（４０．４ミリモル）と、ピリジン６．５ｍｌ（８０．４ミリモル）と、ベンゼンスルホン酸クロリド１０．７ｇ（６０．５ミリモル）と、及びＴＨＦ２００ｍｌとよりなる混合物を室温において２時間撹拌した後、４０℃において１４時間にわたり加熱する。冷却した後に２００ｍｌの水と５ｍｌの濃塩酸とを加える。その反応媒質をジクロロメタンで抽出し、これを次に水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥させ、そして真空のもとに濃縮する。シリカカラムの上でジクロロメタンでクロマトグラフィーにより精製した残渣は１４．５ｇの淡橙色の粉末を与える（収率＝９２％）。ｍ．ｐ．＝１３０−１４０℃ ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）ベンゼンスルホンアミドこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することによりえられた。例３３ニトロメチル２−クロロ−４−｛Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）アミノ｝フェニルケトンａ）２−クロロ−４−｛Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）アミノ｝安息香酸フェニル例１２ａにおいて得られたアミン２．５ｇ（１０ミリモル）と、炭酸カリウム２．７ｇ（２０ミリモル）と、臭化ベンジル６．８ｇ（４０ミリモル）と、数粒の沃化カリウム結晶と、及び１００ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合物を８０℃において６時間加熱する。冷却した後にその反応媒質を３００ｍｌの水の中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、これを次に水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥させ、そして濃縮する。油状残渣をヘキサンの中で磨砕し、そして得られた固型物をエタノールから再結晶させて黄ばんだ白色の固型物１．６ｇが得られる（収率＝３７％）。ｍ．ｐ．＝１３３−１３５℃ ｂ）ニトロメチル２−クロロ−４−｛Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）アミノ｝フェニルケトンこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られた（収率＝４０％）。ｍ．ｐ．＝１１６−１１８℃ 例３４Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）アセトアミドａ）３−アミノ−２−クロロ安息香酸フェニルこの化合物は例１２ａにおけると同様な操作を実施することによって２−クロロ−３−ニトロ安息香酸フェニルから得られた（収率＝９７％）。ｍ．ｐ．＝４６−４８℃ ｂ）３−アセチルアミノ−２−クロロ安息香酸フェニルこの化合物は例１２ｂにおけると同様な操作を実施することによって得られた（収率＝６０％）。ｍ．ｐ．＝１２０−１２２℃ ｃ）Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）アセトアミドこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られた。ｍ．ｐ．＝１４０−１４２℃ 例３５Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドａ）２−クロロ−３−｛（２−メチルベンジル）カルボニルアミノ｝安息香酸フェニルこの化合物は３−アミノ−２−クロロ安息香酸フェニルと（２−メチルフェニル）酢酸クロリドとから得られたが、その操作は例１４ａにおけると同様に実施された（収率＝７８％）。ｍ．ｐ．＝１２３−１２５℃ ｂ）Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られた（収率＝４５％）。ｍ．ｐ．＝１３０−１３２℃ 例３６Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）アセトアミドａ）２−クロロ−５−ニトロ安息香酸フェニルこの化合物は２−クロロ−５−ニトロ安息香酸から得られたが、その操作は例１ａにおけると同様に実施された（収率＝９２％）。ｍ．ｐ．＝８３−８５℃ ｂ）５−アミノ−２−クロロ安息香酸フェニル段階ａ）において調製した化合物５９ｇ（２１２ミリモル）の、６００ｍｌのジオキサンの中の溶液に、１８ｇのラネーニッケルを加える。この混合物を６５ ℃において７０Ｋｇの圧力において水素化する。その触媒を濾過して溶媒を濃縮させた後に、その残渣をシリカカラムの上でジクロロメタンの中で、次いでジクロロメタン／ヘキサン（１／１）の混合物の中でクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体２９．３ｇを得る（収率＝５５％）。ｍ．ｐ．＝８４−８６℃ ｃ）５−アセチルアミノ−２−クロロ安息香酸フェニルこの化合物は段階ｂ）において調製したアミンから得られたが、その操作は例１２ｂにおけると同様に実施した（収率＝６９％）。ｍ．ｐ．＝１４１−１４３℃ｄ）Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）アセトアミドこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られた（収率＝１５％）。ｍ．ｐ．＝１２２−１２４℃ 例３７Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドａ）２−クロロ−５−｛（２−メチルベンジル）カルボニルアミノ｝安息香酸フェニルこの化合物は例３６ｂにおいて調製されたアミンと、及び（２−メチルフェニル）酢酸クロリドとから得られたが、その操作は例１４ａと同様に実施した（収率＝９４％）。ｍ．ｐ．＝１０２−１０４℃ ｂ）Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られた（収率＝３８％）。ｍ．ｐ．＝１４８−１５０℃ 例３８Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）ベンゼンスルホンアミドａ）５−（ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ安息香酸フェニルこの化合物は例３２ａにおけると同様な操作を実施することによって例３６ｂにおいて調製されたアミンから得られた（収率＝９７％）。ｍ．ｐ．＝約５０℃ ｂ）Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）ベンゼンスルホンアミドこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られた。ｍ．ｐ．＝１５２−１５４℃ 例３９２−｛（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）アミノカルボニルメチルアミノカルボニル｝安息香酸ａ）２−クロロ−４−｛（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチルカルボニルアミノ｝安息香酸フェニルこの化合物は例１２ａにおいて調製されたアミンと、及び（１，３−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸クロリド（対応する酸とＳＯＣｌ₂とから得られる；ｍ．ｐ．＝８０−８３℃）とから得られたが、その操作は例１４ａにおけると同様に実施した（収率＝５４％）。ｍ．ｐ．＝２２０−２２２℃ ｂ）２−｛（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）アミノカルボニルメチルアミノカルボニル｝安息香酸カリウムtert-ブトキシド２．９ｇ（２５．５ミリモル）と５０ｍｌのＤＭＳＯとよりなる、２０℃以下の温度に保たれた溶液に１．４９ｍｌのニトロメタンを加える。この混合物を２０℃以下の温度において１時間にわたり撹拌した後、９０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させた段階ａ）において調製されたフェニルエステル３．７ｇ（８．５ミリモル）を滴加する。室温において１６時聞撹拌した後その反応媒質を７５０ｍｌの水の中に注ぎ込む。その水性相を酢酸エチルで洗浄し、そしてＨＣｌで酸性にする。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして真空のもとに乾燥した後、アセトニトリルから再結晶させて２．２ｇの白色粉末を得る（収率＝６１％）。ｍ．ｐ．＝２０６−２０９℃ 例４０Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−（１，３− ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド例３９ｂにおいて調製された化合物２ｇ（４．８ミリモル）と３０ｍｌのメタノールとよりなる懸濁液を通してＨＣｌガスを１．５時間にわたり吹き込む。この溶液の加熱は固型分が約６０℃において溶解することを許容する。冷却の後、形成された沈殿を濾過し、そしてアセトニトリルから再結晶させて黄ばんた白色の粉末０．４ｇを得る（収率＝１９％）。ｍ．ｐ．＝１２１℃（分解）例４１１−｛３−（クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−（フェニルスルホニル）尿素ａ）２−クロロ−４−（フェニルスルホニルアミノカルボニルアミノ）安息香酸フェニル４０ｍｌのジクロロメタンの中の、例１２ａにおいて調製したアミン２．０８ｇ（８．４ミリモル）の懸濁液に、２０ｍｌのジクロロメタンの中の１．５ｇ（８．２ミリモル）のフェニルスルホニルイソシアネートを滴加する。最初の数滴の添加に際して完全な溶解が得られるが、引き続いて濃厚な沈殿の形成がもたらされる。室温において１６時間撹拌した後その沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空のもとに８０℃において乾燥させて２．２ｇの白色粉末を得る（収率＝６２％）。ｍ．ｐ．＝１８３−１８５℃ ｂ）１−｛３−（クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−（フェニルスルホニル）尿素この化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することに寄りえられた（収率＝４９％）。ｍ．ｐ．＝１６８−１６９℃ 例４２ニトロメチル３−メチル−２−チエニルケトン１０ｇ（７０ミリモル）の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸と、３．４ｇ（５６ミリモル）のニトロメタンと、及び１１５ｍｌのＤＭＦとよりなる溶液を０℃に冷却する。これに、５６ｍｌのＤＭＦの中の１１．９ｇ（７２．８ミリモル）のシアノホスホン酸ジエチルを、次いで５６ｍｌのＤＭＦの中の１８．２ｇ（１８０ミリモル）のトリエチルアミンを順に加える。次にその媒質を０℃において２時間、そして室温において２１時間撹拌する。この反応媒質を１リットルのトルエン／酢酸エチル（１／１）の混合物に注ぎ込み、そして水で抽出する。この水性相を４０ｍｌの酢酸で酸性にし、そしてトルエン／酢酸エチル（１／１）の混合物で抽出する。その有機抽出物を水で、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥させて濃縮する。その残渣をシリカカラムの上でジクロロメタンの中でクロマトグラフィーによって、次いで酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶することによって精製して淡黄色の固体２ｇを得る（収率＝１９％）。ｍ．ｐ．＝５９−６１℃ 例４３Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドａ）２−クロロ−４−｛（２−メチルベンジル）カルボニルアミノ｝安息香酸２０ｇ（１１６ミリモル）の４−アミノ−２−クロロ安息香酸と、１２．９ｇ（１２７ミリモル）のトリエチルアミンと、及び分子篩の上で乾燥させた１５０ｍｌのＤＭＦとの混合物に、，１９．５６ｇ（１１６ミリモル）の（２−メチルフェニル）酢酸クロリドを１時間にわたり添加する。室温において１６時間撹拌した後、ＤＭＦを真空のもとに蒸発により除去する。残渣を水で、そしてジクロロメタンで洗浄して乾燥の後、１９ｇの黄ばんだ白色の粉末を得る（収率＝５３％）。ｍ．ｐ．＝２１４−２１８℃ ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドこの化合物は、段階ａ）において得られた２−クロロ−４−｛（２−メチルベンジル）カルボニルアミノ｝安息香酸１９ｇ（６２．５ミリモル）と、ニトロメタン３．１８ｇと、シアノホスホン酸ジエチル１１ｇ（６７．６ミリモル）と、分子篩の上で乾燥させた２０５ｍｌのＤＭＦの中のトリエチルアミン１６．８ｇ（１６７ミリモル）とから出発して例４２におけると同様な操作を実施することにより得られた。シリカカラムの上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）及びヘキサン／酢酸エチルの混合物からの再結晶の後、０．２ｇ（収率＝１％）の淡黄色粉末が得られる。ｍ．ｐ．＝１３３−１３５℃ 洗浄物の除去は、第１バッチと同一の生成物５．２ｇ（総合収率＝３０％）の分離を可能とする。この化合物は例２８におけると同様な操作を実施することにより、例１２ａにおいて調製されたアミンからも得られる。そのフェニルエステル中間体（ｍ．ｐ．＝１２０−１２３℃、収率＝５６％）は、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＮＯ₂の化合物｛ｍ．ｐ．＝１４１−１４３℃（アセトニトリル）｝へ４３％の収率で転化される。例４４Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−オキソピペリジンａ）２−クロロ−４−（５−クロロペンタノイルアミノ｝安息香酸フェニルこの化合物は、例１２ａにおいて調製された化合物と、及び５−クロロペンタン酸クロリドとより出発して例１４ａにおけると同様な操作を実施することにより得られた。ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−オキソピペリジンこの化合物は例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られた（収率＝６７％）。ｍ．ｐ．＝１１９−１２０℃ 例４５及び４６例１２ａにおいて調製されたアミンより出発して下記が得られるが、その操作は例１４におけると同様にし実施される：Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキシアミド（例４５）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アセトアミド（例４６）例４７ないし５７例１２ａにおいて調製されたアミンより出発して下記が得られるが、その操作は例２８におけると同様に実施される：Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−クロロベンゼンアセトアミド（例４７）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−クロロベンゼンアセトアミド（例４８）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンアセトアミド（例４９）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−メチルベンゼンアセトアミド（例５０）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−メチルベンゼンアセトアミド（例５１）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−３，４−ジメチルベンゼンアセトアミド（例５２）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド（例５３）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−メトキシベンゼンアセトアミド（例５４）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−ニトロベンゼンアセトアミド（例５５）４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２ −フルオロベンゼンアセトアミド（例５６）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−フルオロベンゼンアセトアミド（例５７）例５８Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−プロペンアミド例１３において調製されたアミンより出発して、例３１におけると同様な操作をジクロロメタンの中でトリエチルアミンの存在のもとに実施することにより得られる。ｍ．ｐ．＝１４０−１４４℃ 例５９Ｎ−（３−メチル−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドａ）２−メチル−４−ニトロ安息香酸フェニル２−メチル−４−ニトロ安息香酸より出発して例１ａにおけると同様な操作を実施することにより得られる。ｂ）４−アミノ−２−メチル安息香酸フェニル例５９ａにおいて調製されたニトロ誘導体３．５ｇ（１３．６ミリモル）と、ラネーニッケル１ｇと、及びジオキサン３５ｍｌとよりなる混合物を８０℃において約１００気圧の水素圧に２．５時間さらす。冷却し、反応媒質を濾過し、そして濃縮した後、２．７ｇのペースト状固体が得られる。ｃ）２−メチル−Ｎ−｛（２−メチルフェニル）カルボニルアミノ｝安息香酸フェニル例５９ｂにおいて調製されたアミンと、及び（２−メチル）フェニル酢酸クロリドより出発して、例１４ａにおけると同様な操作を実施することにより得られる（収率＝８６％）。ｄ）Ｎ−（３−メチル−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミド例５９ｃにおいて調製されたフェニルエステルより出発して例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られる。ｍ．ｐ．１５９−１６０℃ 例６０Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドａ）３−ブロモ−４−｛２−メチルフェニル）カルボニルアミノ｝安息香酸４−アミノ−３−ブロモ安息香酸と、２−メチルフェニル酢酸クロリドとより出発して例４３ａにおけると同様の操作を実施することにより得られる（収率＝８６％）。ｂ）３−ブロモ−４−｛（２−メチルフェニル）カルボニルアミノ｝安息香酸フェニル例１ａにおけると同様な操作を実施することによって得られる（収率＝９８％）。ｍ．ｐ．＝１３９−１４１℃ ｃ）Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミド例１ｂにおけると同様な操作を実施することによって得られる（収率＝４１％）。ｍ．ｐ．＝１２５−１２７℃ 例６１ニトロメチル２−クロロ−４−メトキシフェニルケトンａ）２−クロロ−４−メトキシ安息香酸フェニル２−クロロ−４−メトキシ安息香酸より出発して例１ａにおけると同様の操作を実施することにより得られる（収率＝７７％）。ｂ）ニトロメチル２−クロロ−４−メトキシフェニルケトン例１ｂにおけると同様の操作を実施することにより得られる。例６２ニトロメチル２−イソプロピルフェニルケトンａ）２−イソプロピル安息香酸フェニル２−（１−メチルエチル）安息香酸より出発して例１ａにおけると同様の操作を実施することにより得られる（収率＝８５％）。ｂ）ニトロメチル２−イソプロピルフェニルケトン例１ｂにおけると同様の操作を実施することにより得られる。（液体）例６３Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドａ）５−クロロ−２−｛（２−メチルフェニル）カルボニルアミノ｝安息香酸２−アミノ−５−クロロ安息香酸と、２−メチルフェニル酢酸クロリドとより出発して例４３ａにおけると同様の操作を実施することにより得られる（収率＝７５％）。ｍ．ｐ．＝２２４−２２６℃ ｂ）５−クロロ−２−｛（２−メチルフェニル）カルボニルアミノ｝安息香酸フェニル例１ａにおけると同様の操作を実施することによって得られる（収率＝３８％）。ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−２−ニトロメチルカルボニルフェニル−２−メチルフェニルアセトアミド例１ｂにおけると同様の操作を実施することによって得られる。ｍ．ｐ．＝１２８−１３０℃ 例６４ニトロメチル２−クロロ−４−フェニルチオフェニルケトンａ）２−クロロ−４−（フェニルチオ）安息香酸フェニル１０Ｎ塩酸１２．１ｍｌの中の、例１２ａにおいて調製されたアミン１５ｇ（６０．５ミリモル）の懸濁液に、０℃で、水２０ｍｌの中の亜硝酸ナトリウム４．１５ｇ（６０．５ミリモル）の溶液を加える。０℃において１時間撹拌した後、その媒質を飽和酢酸ナトリウム溶液で中和する。この混合物を、８ｇ（７２．６ミリモル）のチオフェノールと、３．８５ｇ（９６ミリモル）の水酸化ナトリウムと、及び２５ｍｌの水とよりなる溶液に、７０−８０℃において１５分間にわたって注ぎ込む。添加の最後においてその反応媒質を９５℃に１時間加熱する。冷却の後、その反応媒質を酢酸エチルで抽出する。その有機相を希水酸化ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄した後、Ｎａ₂ ＳＯ₄の上で乾燥させて真空のもとに濃縮する。その残渣をシリカの上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して橙黄色の液体を得る（収率＝３１％）。ｂ）ニトロメチル２−クロロ−４−フェニルチオフェニルケトン例１ｂにおけると同様の操作を実施することによって得られる。ｍ．ｐ．＝７７−７８℃ 例６５Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−｛（３ −クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）アミノカルボニル｝− ３−フェニルブタンアミドａ）２−クロロ−４−［〔｛（３−クロロ−４−（フェノキシカルボニル）フェニル）アミノ｝−１，５−ジオキソ−３−フェニルペンチル〕アミノ］安息香酸フェニル例１２ａにおいて調製したアミンと、及び１／２当量の３−フェニルグルタル酸ジクロリドとより出発して例１４におけると同様な操作を実施することにより得られる。ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−｛（３ −クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）アミノカルボニル｝− ３−フェニルブタンアミド例１ｂにおけると同様の操作を実施することによって得られる。ｍ．ｐ．＝１９５−１９６℃ 例６６ニトロメチル２−クロロ−４−フェニルスルフィニルフェニルケトンａ）２−クロロ−４−（フェニルスルフィニル）安息香酸フェニル６０ｍｌの水の中の、例６４ａにおいて調製された化合物２ｇ（５．９ミリモル）の懸濁液に、７０％tert-ブチルヒドロペルオキシドの水溶液５ｍｌ（４０ミリモル）を加える。その反応媒質を７０℃において３２時間加熱する。冷却の後、過酸化物を１００ｍｌの水の中の１０ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液の添加によって分解する。２時間撹拌して過酸化物についての負の制御の後、その反応媒質をジクロロメタンで抽出する。その有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄の上で乾燥する。ジクロロメタンの濃縮及びシリカカラムの上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）による精製の後に、０．１ｇの無色の油状物が得られる（収率＝４％）。ｂ）ニトロメチル２−クロロ−４−フェニルスルフィニルフェニルケトン例１ｂにおけると同様の操作を実施することによって得られる。（油状）例６７ニトロメチル４−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニル）ケトンａ）４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ安息香酸フェニル２１．５ｇ（１１２ミリモル）の４−クロロ−２−ヒトロキシ安息香酸クロリドと、５９．８ｇ（３３６ミリモル）の３弗化アンチモニーと、３．２ｇの５弗化アンチモニーと、及び２５８ｍｌのＣＣｌ₄とよりなる混合物を、気密に密閉した鋼鉄製容器の中で１７５℃において６時間加熱する。冷却の後、その反応媒質を約３リットルのジクロロメタンの中に取入れる。有機相を水で洗浄する。形成された沈殿をジクロロメタンで洗浄する。得られた有機相を合わせて、Ｎａ₂ ＳＯ₄の上で乾燥させ、そして濃縮して１９．２ｇの黒色液体が得られ、このものはそれ以上精製することなく使用される。上で得られた化合物１９．２ｇを９０ｍｌのトルエン、７５ｍｌのチオニルクロリド及び数滴のＤＭＦと混合し、室温において２時間にわたり撹拌する。次にその反応媒質を真空のもとに濃縮する。得られた残渣を２００ｍｌのジクロロメタンで稀釈し、次いで９．８ｇのフェノール、１６．２ｇのトリエチルアミン及び１００ｍｌのジクロロメタンの混合物に加える。室温において１６時間にわたり撹拌した後、その反応媒質を氷＋ＨＣｌの混合物に注ぎ込む。この混合物をジクロロメタンで抽出し、このものを次に希水酸化ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥して濃縮する。その残渣をシリカの上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）により精製して橙色の液体９．２ｇを得る（収率＝３７％）。ｂ）ニトロメチル４−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニルケトン例１ｂにおけると同様の操作を実施することによって得られる。ペースト状固体例６８Ｎ−｛２−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル｝−２− メチルベンゼンスルホンアミドａ）２−クロロ−４−（シアノメチル）安息香酸エチル０．９４ｇ（１４．３ミリモル）のシアン化カリウム、３．７５ｍｌの水及び８．８ｍｌのエタノールよりなる、還流のもとに加熱された溶液に、４−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸エチル３．１ｇ（１１．２ミリモル）を滴加する。３時間にわたり還流した後、その媒質を２００ｍｌの水に投入し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を希ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌで飽和した水で洗浄する。その有機相を濃縮した後に得られる油状物を、シリカの上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの１／０から１／１までの勾配）により精製する。０．４ｇの褐色の固体が得られる（収率＝１６％）。ｍ．ｐ．＝６０℃ ｂ）４−（２−アミノエチル）−２−クロロ安息香酸エチル１．９ｇ（８．５ミリモル）の２−クロロ−４−（シアノメチル）安息香酸エチルと、数ｍｌの液体アンモニアを含む７０ｍｌのメタノールの中の０．５ｇのラネーニッケルとよりなる混合物を、約６０ｋｇ／ｃｍ²の水素圧力に５０℃において５時間、次いで８０℃におてい４．５時間さらす。その反応媒質を濾過した後、１．５ｇの油状物が得られる（収率＝７７％）。ｃ）２−クロロ−４−｛２−（２−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル｝安息香酸エチル例３２ｃにおけると同様な操作を実施することによって得られる（収率＝４３％）。（油状）ｄ）２−クロロ−４−｛２−（２−メチルフェニルスルホニルアミノ）エチル安息香酸前に調製されたエチルエステル１ｇ（２．６ミリモル）、１８ｍｌのメタノール、１８ｍｌの水及び０．２ｇ（５．２ミリモル）のＮａＯＨペレットよりなる混合物を４０℃において４時間加熱する。メタノールを濃縮して３０ｍｌの水を添加した後、その媒質をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄する。その水性相を次に酸性化させて白色沈殿０．６７５ｇが得られる（収率＝７２％）。ｍ．ｐ．１２２−１２４℃ ｅ）２−クロロ−４−｛２−（２−メチルフェニルスルホニルアミノ）エチル｝安息香酸フェニル全体として１ａにおけると同様な操作を実施することにより得られる（収率＝６１％）。（油状）ｆ）Ｎ−｛２−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）エチル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド例１ｂにおけると同様の操作を実施することにより得られる。（油状）例６９Ｎ−（３−ブロモ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミドａ）２−ブロモ−４−｛（２−メチルベンジル）カルボニルアミノ｝安息香酸４−アミノ−２−ブロモ安息香酸より出発して例４３におけると同様な操作を実施することにより得られる（収率＝２３％）。ｍ．ｐ．＝２０５℃において分解ｂ）２−ブロモ−４−｛（２−メチルベンジル）カルボニルアミノ｝安息香酸フェニル例１４ａにおけると同様の操作を実施することによって得られる（収率＝定量的）。（油状）ｃ）２−ブロモ−４−｛（２−メチルベンジル）カルボニルアミノ｝安息香酸フェニル例１ｂにおけると同様の操作を実施することによって得られる。（油状）例７０Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−Ｎ− イソプロピルベンゼンスルホンアミドａ）２−クロロ−４−｛（イソプロピル）（フェニルスルホニル）アミノ｝安息香酸フェニル１０．１ｇ（２５．５ミリモル）の水素化ナトリウム（油中５５％で）を、例３２ａにおいて調製した化合物９．９ｇ（２５．５ミリモル）の、１００ｍｌのＤＭＦの中の溶液に加える。室温で１時間撹拌した後、９．４ｇ（７６．５ミリモル）の２−ブロモプロパンを加え、そしてその媒質を室温において１６時間撹拌した後、６０℃において３４時間加熱する。次に５．１ｍｌ（５１ミリモル）の２−ヨードプロパンを加える。その反応媒質を６０℃において４時間加熱した後、水／氷／ＨＣｌの混合物の上に注ぎ込む。その媒質を酢酸エチルで抽出し、次いでこのものを乾燥し、そして濃縮して油状物質を得る。シリカカラムの上でのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂）による精製の後、１．９ｇの黄ばんだ白色の結晶が得られる（収率＝１７％）。ｍ．ｐ．＝１２０℃ ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロメチルカルボニルフェニル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド例６５ａにおいて調製されたフェニルエステルより出発して例１ｂにおけると同様な操作を実施することにより得られる。（油状）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 9/22 Ａ６１Ｋ 9/22 9/48 9/48 31/12 31/12 31/167 31/167 31/18 31/18 31/343 31/343 31/381 31/381 31/4035 31/4035 31/45 31/45 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 13/12 13/12 27/12 27/12 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 225/22 Ｃ０７Ｃ 225/22 233/33 233/33 233/61 233/61 233/76 233/76 235/56 235/56 255/56 255/56 311/21 311/21 311/60 311/60 317/24 317/24 323/22 323/22 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 211/76 211/76 307/85 307/85 333/16 333/16 333/56 333/56 333/62 333/62 333/70 333/70 209/48 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者デュマ、エルベフランス国エフ―38090 ヴォルミリュシェマンドレタン 27 (72)発明者コルロンジェ、フランソワフランス国エフ―01700 ベノストアンパースデュグランシャン 135 (72)発明者デュルバン、フィリップフランス国エフ―69100 ヴィルルールバンルポルヴェルレン 83

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式の化合物：但しこの式においてＡはＣ₆−Ｃ₁₀のアリール基か、又は１個ないし４個の頂点がＯ、Ｓ及びＮより選ばれた同一の又は異なったヘテロ原子により占められている、場合により芳香族性の３員ないし１０員のヘテロ環かを表わし、Ｘはハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₂− Ｃ₇のアルコキシ又はトリフルオロメトキシを表わし、Ｒ₁及びＲ₂は同一であるか又は異なっていて、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₁₂のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ₁−Ｃ₇のアルコキシ基を表わすか、又はＲ₁とＲ₂とが一緒になって −（ＣＨ₂）_r−においてｒが２、３及び４から選ばれる型のアルキレン鎖を形成し、ｐは０、１、２、３、４及び５から選ばれ、Ｚは結合の手、カルボニル基がＲ₃に結合する２価の基−ＣＯ−ＮＨ−、スルホニル基がＲ₃に結合する２価の基−ＳＯ₂−ＮＨ−、Ｃ₂−Ｃ₇のアルケニレン基、硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表わし、Ｒ₃ は水素原子、ハロゲン原子、トリ−（Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル）シリル基、場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているＣ₁− Ｃ₇のアルキル基、場合により１つ以上の同一の又は異なったＹ基により置換されているＣ₆−Ｃ₁₀のアリール基、場合により１つ以上の同一の又は異なったＹ基により置換されているＣ₆−Ｃ₁₀のアリーロキシ基、場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているＣ₃−Ｃ₁ ₂のシクロアルキル基、１個ないし４個の頂点がＯ、Ｓ及びＮから選ばれた同一の又は異なったヘテロ原子により占められている、場合により芳香族性の３員ないし１０員のヘテロ環であって場合により１つ以上の同一の又は異なった基Ｙにより置換されているものを表わすか、又はＲ₃はインダニル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール −２−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、２−オキソピペリジニル又は２−［（４−ニトロメチルカルボニル−３−クロロフェニル）アミノカルボニル］−１−（フェニル）エチルを表わし、Ｙはハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₇のアルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルカルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₇のアルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ₃−Ｃ₁ ₂のシクロアルキル、スルホ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₈のアルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₈のアルキルチオカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₈のアルキルカルボニルアミノ又はＣ₆−Ｃ₁₀のアリールを表わし、Ｅは下記：（ｉ）−ＣＯ−ＮＲ₄− 〔但しそのカルボニル基が−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−に結合し、そしてＲ₄は−（ＣＨ₂）_q−Ｒ₅の基を表わすが、ｑは０と１とから選ばれ、そしてＲ₅は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₇のアルキル基、Ｃ₆−Ｃ₁₀のアリール基、又は１個ないし４個の頂点がＯ、Ｓ及びＮから選ばれた同一の又は異なったヘテロ原子により占められている、場合により芳香族性の３員ないし１０員のヘテロ環を表わすか、又はＲ₅とＲ₃とが一緒に１つの結合の手を形成する〕、（ｉｉ）−ＳＯ₂−ＮＲ₄− 〔但しそのスルホニル基が−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−に結合し、そしてＲ₄は上に定義した通りである〕、（ｉｉｉ）−ＮＲ₄− 〔但しＲ₄は上に定義した通りである〕、（ｉｖ）−ＣＨ＝Ｎ− 〔但しその窒素原子がＡに結合する〕及び（ｖ）酸素原子より選ばれる２価の基を表わし、ｎは０又は１を表わすが、但し−Ａ（Ｘ）−（Ｅ）_n−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−Ｚ−Ｒ₃はハロフェニル、メチルフェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、４−エトキシ−２−メチルアミノフェニル、メチルインドリル、ジメチルインドリル、基Ｘで置換された２−ヒドロキシフェニル、基Ｘで置換された２−メトキシフェニル及び上に定義された、場合により置換された２−フルオロフェニルを表わすことはないことを条件とし、かつＡがピドリジル（ｐｙｄｒｉｄｙｌ）を表わす場合に、Ｘはメチルを表わし、かつｎは１に等しく、そしてＥは−ＮＲ₄−を表わさないことを条件とする。２．Ａがフェニルを表わし、そしてｎとｐとが０を表わし、Ｚが結合の手を表わし、そしてＲ₃が水素原子を表わす、請求の範囲１に従う化合物。３．Ａがフェニルを表わし、ｎは１に等しく、そしてＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わす、請求の範囲１に従う化合物。４．Ａがフェニルを表わし、ｎとｐとは１に等しく、Ｅが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わし、Ｒ₁とＲ₂とは水素原子を表わし、そしてＺが１本の結合の手を表わす、請求の範囲１に従う化合物。５．Ａがフェニルを表わし、ｎは１に等しく、そしてＥが−ＳＯ₂−ＮＲ₄−を表わす、請求の範囲１に従う化合物。６．Ａがフェニルを表わし、ｎが１に等しく、Ｅが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わし、ｐが０に等しく、そしてＺが−ＳＯ₂−ＮＨ−の２価の基を表わし、その際ＳＯ₂がＲ₃に結合している、請求の範囲１に従う化合物。７．Ａが芳香族ヘテロ環を表わす、請求の範囲１に従う化合物。８．Ａがナフチルを表わす、請求の範囲１に従う化合物。９．ｎが１であり、そしてＥが酸素原子を表わす、請求の範囲１に従う化合物。１０．下記、すなわち：Ｎ−｛３−クロロ−４−（ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−メチルフェニルアセトアミド、Ｎ−｛３−クロロ−４−（ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−トリフルオロメチルフェニルアセトアミド、Ｎ−｛３−クロロ−４−（ニトロメチルカルボニルフェニル）フェニルアセトアミド、Ｎ−｛３−クロロ−４−（ニトロメチルカルボニルフェニル）−２−クロロフェニルアセトアミド、Ｎ−｛３−クロロ−４−（ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−｛３−クロロ−４−（ニトロメチルカルボニルフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛４−クロロ−３−（ニトロメチルカルボニルフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛３−クロロ−４−（ニトロメチルカルボニルフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、１−｛３−クロロ−４−（ニトロメチルカルボニルフェニル）−３−（フェニルスルホニル）尿素、ニトロメチル２−トリフルオロメトキシフェニルケトン、ニトロメチル３−メチル−２−チエニルケトン、４−メチル−Ｎ−｛２−ニトロメチルカルボニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チエン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド、ニトロメチル２−メチル−１−ナフチルケトン、ニトロメチル３−クロロ−２−ナフチルケトン、ニトロメチル６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフチルケトン、より選ばれる請求の範囲１に従う化合物。１１．請求の範囲１に従う式（Ｉ）の化合物を製造するに当り、下記式の酸（但しこの式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、Ｅ、ｎ、ｐ、Ａ及びＸは請求の範囲１に定義した通りである）を塩基の存在のもとにニトロメタンとジ（Ｃ₁− Ｃ₇）アルキルシアノホスホネートとの混合物で処理することよりなる段階を含む方法。１２．請求の範囲１に従う式（Ｉ）の化合物を製造するに当り、（ｉ）下記式（ＩＩ）、すなわちの酸（但しこの式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、Ｅ、ｎ、ｐ、Ａ及びＸは請求の範囲１に定義した通りである）をフェノールの存在のもとに塩化チオニル又は塩化ホスホリルの作用により処理して対応する下記式（ＩＩＩ）のフェニルエステル、すなわち（但しこの式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、Ｅ、ｎ、ｐ、Ａ及びＸは上に定義した通りである）を得、そして次に（ｉｉ）段階（ｉ）において得られたフェニルエステルを塩基の存在のもとにニトロメタンの作用により処理して式（Ｉ）の化合物を得ることよりなる段階を含む方法。１３．請求の範囲１に従う式（Ｉ）の化合物を製造するに当り、（ｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−であるときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＣＯ−halの式（この式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐは請求の範囲１に定義した通りであり、そしてhalはハロゲン原子である）の酸ハロゲン化物を下記式（ＩＶ）のアミン、すなわち（但しこの式においてＡ及びＸは請求の範囲１に定義した通りである）と反応させるか、又は（ｉｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＳＯ₂−ＮＲ₄−であるときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＳＯ₂−halの式（この式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐは請求の範囲１に定義した通りであり、そしてhalはハロゲン原子である）のハロゲン化スルホニルを上に定義した式（ＩＶ）のアミンと反応させる方法。１４．式（Ｉ）においてＺが−ＳＯ₂−ＮＨを表わし、ｐが０に等しく、ｎが１に等しく、そしてＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わす、請求の範囲１に従う化合物を製造するに当り、（ａ）Ｒ₃−ＳＯ₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの式のイソシアネート（但しＲ₃は請求の範囲１に定義した通りである）を下記式、すなわち（但しＡ及びＸは請求の範囲１に定義した通りである）のアミンと反応させ、次いで（ｂ）段階（ａ）において得られたフェニルエステルを塩基の存在のもとにニトロメタンの作用により処理して式（Ｉ）の化合物を得ることよりなる各段階を含む方法。１５．請求の範囲１に従う式（Ｉ）の化合物を製造するに当り、（ａ）以下の各段階（ｉ）ないし（ｖ）、すなわち（ｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）ｐ−ＣＯ−halの式（この式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｚ及びｐは請求の範囲１に定義した通りであり、そしてhal はハロゲン原子である）の酸ハロゲン化物を、下記式（Ｖ）、すなわち（但しＡ及びＸは請求の範囲１に定義した通りである）のアミンと反応させるか、又は（ｉｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＳＯ₂−ＮＲ₄−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＳＯ₂−halの式（この式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐは請求の範囲１に定義した通りであり、そしてhalはハロゲン原子である）のハロゲン化スルホニルを、上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させるか、或いは（ｉｉｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＮＲ₄−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−halの式（この式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐは請求の範囲１に定義した通りであり、そしてhalはハロゲン原子である）の化合物を、上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させるか、又は（ｉｖ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＣＨ＝Ｎ−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＣＨＯの式（この式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐは請求の範囲１に定義した通りである）のアルデヒドを、上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させるか、又は（ｖ）ｎが１に等しく、かつＥが−Ｏ−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−halの式（この式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐは請求の範囲１に定義した通りであり、そしてhalはハロゲン原子である）の化合物を、下記式（ＶＩ）、すなわちのアルコール（但しこの式においてＡ及びＸは請求の範囲１に定義した通りである）と反応させ、（ｖｉ）ｎが１に等しく、かつＥが−ＣＯ−ＮＲ₄−を表わすときに、Ｒ₃−Ｚ−（ＣＲ₁Ｒ₂）_p−ＣＯＯＨの式（この式においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びｐは請求の範囲１に定義した通りである）の酸を、上に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させる各段階の１つに従い下記式（ＩＩＩ）、すなわちのフェニルエステルを調製し、そして次に（ｂ）上の段階（ａ）において得られたフェニルエステルを塩基の存在のもとにニトロメタンの作用により処理して（Ｉ）の化合物を得ることよりなる各段階を含む方法。１６．請求の範囲１ないし１０のいずれか１つに従う式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を、薬学的に受容し得る少なくとも１つの賦形剤との組み合わせにおいて含む調剤組成物。１７．即放性タブレット、制御放出性タブレット、ゼラチンカプセル、注液可能溶液、クリーム又は挿入薬の形の、請求の範囲１６に従う組成物。１８．アルドースリダクターゼの阻害のための医薬の調製のための、請求の範囲１ないし１０のいずれか１つに従う化合物の使用。１９．白内障、網膜症、ニューロパシー、腎症及び血管障害等の糖尿病合併症の処置のための医薬の調製のための、請求の範囲１８に従う使用。