SK153799A3 - New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them - Google Patents

New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK153799A3
SK153799A3 SK1537-99A SK153799A SK153799A3 SK 153799 A3 SK153799 A3 SK 153799A3 SK 153799 A SK153799 A SK 153799A SK 153799 A3 SK153799 A3 SK 153799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
chloro
nitromethylcarbonylphenyl
compound
Prior art date
Application number
SK1537-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Lardy
Jacques Barbanton
Herve Dumas
Francois Collonges
Philipp Durbin
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK153799A3 publication Critical patent/SK153799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Derivát nitrometylketónu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov nitrometylketónu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a sú vhodné na ošetrovanie alebo na prevenciu komplikácií pri diabetes.
Doterajší stav techniky
Diabetes je charakteristická vysokou koncentráciou glukózy v krvi. Táto glukóza sa normálne metabolizuje pôsobením enzýmu hexokináza počas prvého stupňa glykolýzy vedúcej k odbúraní na pyruvát. Ked je koncentrácia glukózy príliš vysoká, stane sa hexokináza nasýtená a pre metabolizmus glukózy sa začne uplatňovať druhá cesta: je to polyolová cesta, ktorá zahŕňa postupne dva enzýmy: aldózreduktázu, ktorá premieňa glukózu na sorbitol a sorbitoldehydrogenáza, ktorá premieňa sorbitol na fruktózu. V prípade diabetes nadbytok glukózy urýchľuje vytváranie sorbitolu, ktorý má sklon k akumulácii. To vedie k závažným metabolickým poruchám, ako je napríklad vzrast osmotického tlaku, ktorý môže viesť aj k degenerácii tkanív. Aldózreduktázové inhibítory sú preto užitočné pri ošetrovaní alebo pri prevencii určitých komplikácií navodených diabetes.
V literatúre sú opísané početné produkty, ako sú inhibítory aldóreduktázy, ktoré sú účinné in vitro a in vivo.
Sú to hlavne deriváty hydantoínov, sukcínimidov a kyselín octových a najnovšie deriváty sulfonylnitrometánov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú deriváty nitrometylketónu, ich adičné soli s fyziologicky prijateľnými zásadami, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I
R3 - Z - (CR'LR2)p - (E)n - A - CO - CH2 - N02
I (D
X kde znamená
A arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alebo prípadne aromatickú troj až desať člennú heterocyklickú skupinu, v ktorej jedno až štyri miesta sú obsadené rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,
X atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka a trifluórmetoxyskupinu,
R1, R2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, trifluórmetylovú, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R1 a R2 spolu vytvárajú alkylénový reťazec -(CH2)r“, kde znamená 2, 3 alebo 4, p 0, 1, 2, 3, 4 a 5,
Z väzbu, dvojvalentnú skupinu -CO-NH-, pričom je karbonylová skupina viazaná na R3, dvojvalentnú skupinu -SO2-NH-, pričom je sulfonylová skupina viazaná na R3, skupinu alkenylénovú s 2 až 7 atómami uhlíka, atóm síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu trialkylsilylovú s až 7 atómami uhlíka, alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, skupinu cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, prípadne aromatickú troj až desať člennú heterocyklickú skupinu, v ktorej jedno až štyri miesta sú obsadené rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými o
rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, alebo R znamená skupinu indanylovú, l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2ylovú, 1,3-benzodioxolylovú, 2-oxopiperidinylovú alebo 2-[(4-nitrometylkarbonyl-3-chlórfenyl)aminokarbonyl]-1(fenyl)etylovú,
Y atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, skupinu karbamoylovú, alkylkarbamoylovú s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylkarbamoylovú s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, sulfoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu alkylsulfinylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú s 1 až atómami uhlíka, alkylkarbonylovú s 2 až 8 atómami uhlíka, alkyltiokarbonylovú s 2 až 8 atómami uhlíka, alkylkarbonylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka,
E dvojväznú skupinu zo súboru zahŕňajúceho
i) skupinu -CO-NR4, kde znamená R4 skupinu -(CH,)_-R5, kde
C q znamena q o alebo 1 a R atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne aromatickú tro j až desať člennú heterocyklickú skupinu, v ktorej jedno až štyri miesta sú obsadené rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo R3 a R5 vytvárajú väzbu, ii) skupinu -SO2-NR4-, pričom je sulfonylová skupina viazaná na -(CR^R2)p- a R4 má hore uvedený význam, iii) skupinu -NR4-, kde R4 má hore uvedený význam, iv) skupinu -CH=N-, pričom je atóm dusíka viazaný na skupinu A
v) atóm kyslíka a n 0 alebo 1, za podmienky, že -A(X)-(E)n-(CR1R2)p-Z-R3 neznamená skupinu halogénfenylovú, metylfenylovú, dichlórfenylovú, dimetylfenylovú, 4-etoxy-2-metylaminofenylovú, metylindolylovú, dimetylindolylovú, 2-hydroxy f enylovú, substituovanú skupinou X a prípadne substituovanú 2-f luórf enylovú skupinu ako je hore uvedené a za podmienky, že v prípade, keď A znamená pyridylovú skupinu, X metylovú skupinu ani, neznamená E skupinu -NR4-.
Tieto zlúčeniny sú inhibítormi enzýmu aldózreduktáza a môžu sa používať pri ošetrovaní alebo prevencii komplikácií diabetes: neurologických, periferálnych a autonomných komplikácií, obličkových komplikácií a očných komplikácií, ako sú očný zákal a retinopatia.
Fyziologicky prijatelnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca I sú soli vytvárané s kovmi (ako je napríklad sodík, draslík, vápnik, horčík, hliník) alebo so zásadami, ako sú hydroxid amónny, substituované amíny (napríklad dietylamín, trietylamín, piperidín, piperazín a morfolín) alebo so zásaditými aminokyselinami (ako je lyzín a arginín) alebo s osamínmi (ako je meglumín) alebo s aminoalkoholmi (ako je 3-aminobutanol, 2-aminoetanol).
Výrazom aryl sa tu vždy rozumie aromatická monocyklická alebo bicyklická skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, ako je napríklad skupina fenylová alebo naftylová.
Výrazom heterocyklus sa tu vždy rozumie monocyklická alebo bicyklická skupina aromatického alebo iného charakteru, v ktorej jedno až štyri miesta sú obsadené rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ako je napríklad skupina aziridinylová, oxiranylová, oxazolylová, furylová, tetrahydrofuránylová, tienylová, imidazolylová, pyridylová, pyrazinylová, benzotienylová, benzopyranylová, benzofurylová, benzotiazolylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, piperidinylová, chinolylová, tetrahydrochinolylová, tetrazolylová, ftalazinylová, purinylová, indolylová, chrómenylová, chrómanylová, izochrómanylová a pyrolylová.
Výrazom cykloalkyl sa tu vždy rozumie nasýtená uhlovodíková skupina s 3 až 12 atómami uhlíka, s výhodou s 3 až 8 atómami uhlíka, ako je napríklad skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina.
Výrazom hal sa tu vždy rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Výrazom alkyl sa tu vždy rozumie uhlovodíková skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ako je napríklad skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, terc.butylová, izobutylová, pentylová, hexylová a heptylová skupina.
Výrazom alkoxy sa tu vždy rozumie alkylová skupina viazaná prostredníctvom atómu kyslíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, izopropyloxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupina.
Výrazom aryloxy sa tu vždy rozumie arylová skupina, hore definovaná, viazaná prostredníctvom atómu kyslíka, ako je napríklad fenoxyskupina a naftyloxyskupina.
Výrazom alkylén sa tu vždy rozumie dvojväzná uhlovodíková skupina, majúca jednu alebo niekoľko etylénových väzieb, ako je napríklad skupina -CH=CH-CH2- alebo -CH=CH-CH=CH-.
I
Výrazom karbamoyl sa tu vždy rozumie monovalentná skupina vzorca -CO-NH2. Výrazom alkylkarbamoy1 s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa tu vždy rozumie karbamoylová skupina sub stituovaná na atómu dusíka alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a výrazom dialkylkarbamoyl s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele sa tu vždy rozumie karbamoylová skupina substituovaná na atómu dusíka dvoma alkylovými skupinami s 1 až 7 atómami uhlíka.
Výrazom alkoxykarbony1 s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa tu vždy rozumie skupina vzorca R-O-CO-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Výrazom alkylamino s 1 až 7 atómami uhlíka sa tu vždy rozumie aminoskupina stituovaná na atómu dusíka alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a výrazom dialkylamino s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele sa tu vždy ro7 zumie dialkylaminoskupina substituovaná na atómu dusíka dvoma alkylovými skupinami s 1 až 7 atómami uhlíka.
Výrazom alkyltio, alkylsulfinyl a alkylsulfonyl sa tu vždy rozumie alkylová skupina viazaná na atóm síry, ktorý je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný, ako je napríklad metyltioskupina, metylsulfinylová alebo metylsulfonylová skupina.
Zlúčeniny hore uvedeného typu sú známe. Napríklad nemecký patentový spis číslo DE 2 415350 opisuje antialergicky pôsobiace zlúčeniny vzorca
kde R1, R2, R3, R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, skupinu arylovú, arylalkylovú, alebo heterocyklickú skupinu alebo vždy dva a dva karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu.
V nemeckom patentovom spisu číslo DE 2 741011 sa opisujú antihistaminicko-antialergicky pôsobiace zlúčeniny vzorca
R·
I
NOj kde znamená R° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca
Deriváty nitrometylketónu viazané na polysubstituované naftyridíny a chinolóny sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 574231 ako antibiotický účinné látky.
Iné deriváty nitrometylketónu sú opísané v literatúre ako napríklad syntézne medziprodukty, avšak známy stav techniky neuvádza vôbec možné terapeutické využitie týchto zlúčenín (príkladne sa uvádza: J. Seter, Israel J. Chem. 4, str. 7 až 22, 1966 alebo Baker D.C. a Putt S.R., Synthesis str. 678 až 679, 1978 alebo Field G.F. a Zally W.J. Synthesis, str. 295 až 296, 1979 alebo Hamada Yasumasa a kol., Chem. Pharm. Bull. 29, str. 259 až 261, 1981).
Známe deriváty nitrometylketónu nezodpovedajú všeobecnému vzorcu I ako zlúčeniny podlá vynálezu? navyše v prípade žiadnych známych zlúčenín sa neuvádza akékolvek inhibičné pôsobenie na aldózreduktázu.
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
- A fenylovú skupinu, n a p 0, Z väzbu a R3 atóm vodíka, alebo
A fenylovú skupinu, n 1 a E skupinu -CO-NR4- a osobitne zlúčeniny, kde znamená p 1, R1 a R2 atóm vodíka a Z väzbu, alebo
A fenylovú skupinu, n 1 a E skupinu -SO2-NR4-, alebo A fenylovú skupinu, n 1 a E skupinu -CO-NR4-, p 0 a Z skupinu -so2-NH-, alebo
A aromatickú heterocyklickú skupinu, napríklad skupinu benzotienylovú alebo tienylovú skupinu alebo
A naftylovú skupinu alebo n 1 a E atóm kyslíka.
Inými výhodnými zlúčeninami podía vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
R3 - Z - (CR1R2)p - (E)n - A - CO - CH2 - N02
I (I)
X kde znamená
A fenylovú, naftylovú, benzotienylovú alebo tienylovú skupinu
X atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka a trifluórmetoxyskupinu,
R1, R2 atóm vodíka, alebo R1 a R2 spolu vytvárajú alkylénový reťazec -(CH2)r-, kde znamená r 2, 3 alebo 4, p 0, 1, 2 alebo 3,
Z väzbu, dvojvalentnú skupinu -CO-NH-, pričom je karbonylová skupina viazaná na R3 alebo dvojvalentnú skupinu -SO2-NH-, pričom je sulfonylová skupina viazaná na R3,
R3 atóm vodíka, alkylovú s l až 7 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, skupinu fenylovú prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, fenoxyskupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, skupinu cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, benzotienylovú alebo benzofurylovú skupinu, alebo R3 znamená skupinu 1,3-dihydrol,3-dioxo-2H-izoindol-2-ylovú alebo 2-oxopiperidinylovú skupinu,
Y atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo fenylovú skupinu,
E dvojväznú skupinu zo súboru zahŕňajúceho
i) skupinu -CO-NR4, pričom je karbonylová skupina viazaná na skupinu -(CR^R2)p kde znamená R4 skupinu -(CH2)g-R5, kde znamená q 0 alebo 1 a R5 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ii) skupinu -SO2-NR4-, pričom je sulfonylová skupina viazaná na -(CR1R2)p- a R4 má hore uvedený význam, iii) skupinu -NR4-, kde R4 má hore uvedený význam, iv) skupinu -CH=N-, pričom je atóm dusíka viazaný na skupinu . A
v) atóm vodíka a n 0 alebo 1, za podmienky, že -A(X)-(E)n-(CR1R2)p-Z-R3 neznamená skupinu halogénfenylovú, metylfenylovú, dichlórfenylovú, dimetylfenylovú, 4-etoxy-2-metylaminofenylovú, metylindolylovú, dimetylindolylovú, 2-hydroxyfenylovú, substituovanú skupinou X a prípadne substituovanú 2-fluórfenylovú skupinu, ako je hore uve11 dené, a za podmienky, že v prípade, keď A znamená pyridylovú skupinu, X metylovú skupinu ani, neznamená E skupinu -NR4-, a ich adičné soli s farmaceutický prijateínými zásadami.
Ako výhodné zlúčeniny podía vynálezu sa uvádzajú:
(1) nitrometyl-2-trifluórmetoxyfenylketón;
(2) nitrometyl-2-kyanofenylketón ?
(3) nitrometyl-2-etylfenylketón;
(4) nitrometyl-2-trifluórmetylfenylketón;
(5) nitrometyl-2-etoxyfenylketón;
(6) nitrometyl-2-izopropyloxyfenylketón;
(7) nitrometyl-2-metyl-l-naftylketón;
(8) nitrometyl-3-chlór-2-naftylketón;
(9) nitrometyl-3-chlórbenzo[b]tién-2-ylketón;
(10) nitrometyl-6-metoxy-5-trifluórmetyl-l-naftylketón;
(11) 4-metyl-N-[2-nitrometylkarbonyl-3-metylbenzo[b]tién-5-yl]benzénsulfónamid ?
(12) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]acetamid;
(13) nitrometyl-4-amino-2-chlórfenylketón;
(14) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl)benzamid;
(15) N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ] -4-chlórbenzamid;
(16) N-[ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ]-4-metylbenzamid;
(17) N-[ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ]-4-metoxybenzamid;
(18) N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ] -2-trifluórmetylbenzamid;
(19) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2,2,3,3-tetrametylcyklopropánkarboxamid;
(20) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]hexánamid;
(21) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]cyklopentylacetamid;
(22) N-[ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-fenylpropánamid;
(23) N-[ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ]-2-fenylpropánamid;
(24) N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ] fenylacetamid;
(25) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzo[b]tienyl-2karboxamid;
(26) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzofuryl-2karboxamid;
(27) N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ] -4-chlórfenoxyacetamid;
(28) 2-chlór-N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]fenylacetamid ;
(29) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-1-(4-chlórfenyl)cyklopropylkarboxamid;
(30) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-trifluórmetylf enylacetamid;
(31) N- [ 3-chlói—4-nitrometylkarbonylfenyl ] -4-chlórbenzénsulfónamid;
(32) N-[ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl jbenzénsulfónamid;
(33) nitrometyl-4- [N,N-di (phenylmetyl)amino ] -2-chlórfenylketón;
(34) N-[2-chlór-3-nitrometylkarbonylfenyl]acetamid;
(35) N- [ 2-chlór- 3 -n i tr omety lkarbony 1 f enyl ] - 2 -metyl f enylacetamid ;
(36) N-[4-chlór-3-nitrometylkarbonylfenyl]acetamid?
(37) N- [4-chlór-3-nitrometylkarbonylf enyl]-2-metylf enylacetamid ;
(38) N-[4-chlór-3-nitrometylkarbonylfenyl]benzénsulfónamid;
(39) 2- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylf enylaminokarbonylmetylaminokarbonylJbenzoová kyselina;
(40) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-1,3-dihydro1,3-dioxo-2H-izoindol-2-ylacetamid;
(41) 1-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-fenylsulfonylmočovina;
(42) nitrometyl-3-metyl-2-tienylketón;
(43) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid;
(44) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-oxopiperidín;
(45) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]fenyl-1-(4chlórfenyl)cyklpentankarboxamid;
(46) N-[ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ] indan-2-ylacetamid;
(47) N- [3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-chlórfenylacetamid ;
(48) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-chlórfenylacetamid ;
(49) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3,4-dichlórfenylacetamid ;
(50) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metylfenylacetamid;
(51) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-metylfenylacetamid ;
(52) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3,4-dimetylfenylacetamid;
(53) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-trifluórmetylfenylacetamid;
(54) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metoxyfenylacetamid ;
(55) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-nitrofenylacetamid ;
(56) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-fluór-4-brómfenylacetamid;
(57) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-fluórfenylacetamid;
(58) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-fenyl-2-propénamid;
(59) N-[3-metyl-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid ;
(60) N-[2-bróm-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid ;
(61) nitrometyl-2-chlór-4-metoxyfenylketón;
(62) nitrometyl-2-izopropylfenylketón;
(63) N-[4-chlór-2-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid ;
(64) nitrometyl-2-chlór-4-fenyltiofenylketón;
(65) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-[3-chlór-4nitrometylkarbonylfenylaminokarbonyl]-3-fenylbutánamid;
(66) nitrometyl-2-chlór-4-fenylsulfinylfenylketón;
(67) nitrometyl-4-chlór-2-trifluórmetoxyfenylketón;
(68) N-[2-(3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyletyl)]-2-metylbenzénsulfónamid;
(69) N- [3-bróm-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid;
(70) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-N-izopropylbenzénsulfónamid.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú napríklad spôsobom A alebo B.
A.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I spočíva podľa vynálezu napríklad v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
R3 - Z - (CR1R2)p - (E)n - A - COOH
I (II)
X kde R1, R2, R3, Z, E, n, p, A a X majú hore uvedený význam, so zmesou nitrometánu a dialkylkyanofosfonátu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, v prítomnosti zásady v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reagujúcim zložkám, s výhodou v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán. S výhodou je molárny pomer karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II k nitrometánu 0,6/1 až 2/1, predovšetkým 0,8/1 až 1,2/1. Ako zásada sa s výhodou používa amín, alkyllítium, hydrid, uhličitan, hydroxid alebo alkoholát alkalického kovu a najmä trietylamín, pyridín, butyllítium, hydrid sodný, uhličitan, hydroxid alebo terc.butoxid draselný v pomere karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II k zásade 0,2/1 až 0,5/1, alebo výhodnejšie 0,4/1.
Reakčná teplota je všeobecne -78°C až teplota spätného toku rozpúšťadla a s výhodou -5 až 80’C. Všeobecne reakcia trvá 2 až 72 hodín, s výhodou 2 až 18 hodín.
B.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa tiež môže pripravovať z karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II jej premenením najskôr na fenylester všeobecného vzorca III, ako je zrejmé zo schémy R 2—(CR R\—(E)n—A-COOH —- r·1 z (CR PJp—(E)n—A—C
Λ X (N) (lír) — f?—2—(CR*R)p—(E)n—A—CO—CHr“NQz
a) Fenylestery všeobecného vzorca III sa môžu pripravovať postupnou alebo súčasnou reakciou tionylchlorídu alebo fosforylchloridu a fenolu v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla, ktoré je k reakčným zložkám inertné. Pokial sa používa rozpúšťadlo, používa sa s výhodou aprotické rozpúšťadlo, ako je dichlórmetán, benzén alebo toluén. V prvom stupni je molárny pomer tionylchlorídu alebo fosforylchloridu ku karboxylovej kyseline všeobecného vzorca II s výhodou 1/1 až 50/1 alebo lepšie 10/1. Podobne je výhodné, aby bol molárny pomer karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II k fenolu 1/0,9 až 1/1,2 alebo lepšie 1/1,05. Reakčná teplota je s výhodou -78’C až teplota spätného toku rozpúšťadla a najmä -0*C až teplota spätného toku rozpúšťadla. Všeobecne reakcia trvá 1 až 48 hodín, s výhodou 1 až 8 hodín.
b) Fenylestery všeobecného vzorca III, takto pripravené, sa nechávajú reagovať s nitrometánom v prítomnosti zásady pri teplote 20’C až teplote varu použitého rozpúšťadla a s výhodou pri teplote 20 až 40’C. Všeobecne reakcia trvá 1 až 72 hodín, s výhodou 2 až 48 hodín. Pre prvý stupeň je molárny pomer zlú· čeniny všeobecného vzorca III k nitrometánu 1/1 až 1/5, s výhodou 1/3. Ako vhodná zásada sa používa napríklad hydroxid, uhličitan alebo hydrid alkalického kovu, alkyllítium, amín alebo alkoholát alkalického kovu. Zásadou môže byť napríklad terc.butoxid draselný, hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan draselný, hydrid sodný, butyllítium a pyridín. Molárny pomer fenylesteru všeobecného vzorca III k zásade je s výhodou 1/1 až 1/5, s výhodou 1/3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu pripravovať inými spôsobmi.
V prípade, keóf znamená n 1 a E skupinu -CO-NR4-, sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať halogenid kyseliny všeobecného vzorca
R3-Z-(CR1R2)D-C0-hal kde R , R , R , Z a p majú hore uvedený význam, a hal znamená atóm halogénu, s amínom všeobecného vzorca IV, nh2 -a - co - ch2 - no2
I (iv) x
kde A a X majú v nároku 1 uvedený význam.
Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, s výhodou amínu, ako je pyridín, trietylamín alebo dimetylaminopyridín, v rozpúšťadle, s výhodou v aprotickom rozpúšťadle, pri teplote -20’C až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplote 0 až 40C. Reakcia trvá 2 až 48 hodín. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel sa uvádzajú dichlór metán, tetrahydrofurán, benzén alebo toluén.
V prípade, ked znamená n 1 a E skupinu -SO2-NR4-, sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať sulfonylhalogenid všeobecného vzorca
R3-Z-(CR^-R2) -SO2-hal
3 ** kde R , R , R , Z a p majú hore uvedený význam a hal znamená atóm halogénu, s amínom všeobecného vzorca IV, hore definovaným. I v tomto prípade sa táto reakcia vykonáva v prítomnosti zásady v rozpúšťadle pri teplote -20’C až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Výhodné pracovné podmienky sú rovnaké ako pre reakciu chloridu kyseliny s hore charakterizovaným amínom všeobecného vzorca IV.
Je tiež možné pripravovať najskôr benzylester všeobecného vzorca III
R3 -2-(CR'Rbp —(E)n
X
kde R1, R2, R3, Z, E, n, p, A a X majú hore uvedený význam, podlá reakčného stupňa i) až vi) a nechávať reagovať pripravený benzylester všeobecného vzorca III s nitrometánom v prítomnosti zásady:
i) v prípade, ked znamená n 1 a E skupinu -CO-NR4-, sa halogenid kyseliny všeobecného vzorca
R3 - Z - (CR^-R2) p-CO-ha 1 kde R1, R2, R3, Z a p majú hore uvedený význam a hal znamená atóm halogénu, necháva reagovať s amínom všeobecného vzorca V,
NH^·—A—C X (V) kde A a X majú hore uvedený význam, alebo ii) v prípade, ked znamená n 1 a E skupinu -SO2-NR4-, sa sulfonylhalogenid kyseliny všeobecného vzorca
R3-Z-(CRXR2) -SO2-hal 12 2 ** kde R , R , R , Z a p majú hore uvedený význam, a hal znamená atóm halogénu, necháva reagovať s aminom všeobecného vzorca V, hore definovaným alebo iii) v prípade, ked znamená n 1 a E skupinu -NR4-, sa zlúčenina všeobecného vzorca
R3-Z-(CR1R2)_-hal 19 2 &
kde R , R , R , Z a p majú hore uvedený význam, a hal znamená atóm halogénu, necháva reagovať s aminom všeobecného vzorca V, hore definovaným alebo iv) v prípade, ked znamená n 1 a E skupinu -CH=N-, sa aldehyd všeobecného vzorca
R3-Z-(CRXR2)-CHO Ί 9 2 ** kde R , R , R , Z a p majú hore uvedený význam, necháva reagovať s aminom všeobecného vzorca V, hore definovaným alebo
v) v prípade, ked znamená n 1 a E atóm kyslíka, sa zlúčenina všeobecného vzorca
R3-Z-(CR1R2) -Hal T 9 2 kde R , R\ R , Z a p majú hore uvedený význam a hal znamená atóm halogénu, necháva reagovať s alkoholom všeobecného vzorca VI
(VI) kde A a X majú hore uvedený význam, alebo vi) v prípade, ked znamená n 1 a E skupinu -CO-NR4, sa kyselina všeobecného vzorca R3-Z-(CRXR2)p-COOH kde R1, R2, R3, Z a p majú hore uvedený význam, necháva reagovať s aminom všeobecného vzorca V, hore definovaným.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I jednoduchými konverznými reakciami
Tak sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená n 1 a
E skupinu -CO-NH-, p 1, R1 a R2 atóm vodíka, Z väzbu a R3 1,3dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-ylovú skupinu, môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín (kde A a X majú rovnaký význam) , kde znamená n 1 a E skupinu -CO-NH-, p 1, R1 a R2 atóm vodíka, Z väzbu a R3 2-karboxyfenylovú skupinu, pôsobením chlorovodíkovej kyseliny.
Podobne zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená n 1 a E skupinu -CO-NH-, -(CR1R2)p, skupinu CH2 a R3 2-[(4-nitrometylkarbonyl-3-chlórfenyl)aminokarbonyl ] -1- (fenyl)etylovú skupinu, sa môžu pripravovať reakciou dichloridu všeobecného vzorca
C1-CO-CH2-CH(CgH5)-CH2-CO-C1 s dvoma ekvivalentmi esteru všeobecného vzorca
NH2-A(X)-COOC6H5 v prítomnosti zásady a potom reakciou získanej zlúčeniny s nitrometánom v prítomnosti zásady.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa lahko pripravujú z obchodne dostupných zlúčenín známymi spôsobmi.
Napríklad sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu získať zo zodpovedajúcich amínov všeobecného vzorca VII
NH2-A(X)-COOPh tak, že sa
- chráni aminoskupina chrániacou skupinou napríklad alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, napríklad acetylovou skupinou,
- takto chránený amín sa necháva reagovať s alkylkyanofosfonátom s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele a s nitrometánom v prítomnosti zásady a
- skupina chrániaca aminoskupinu sa odstráni napríklad reakciou s hydroxidom sodným, pokiaľ je chrániacou skupinou acetylová skupina.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I inhibovať enzým aldózreduktázu a predchádzať akumulácii sorbitolu sa môže doložiť štandardnými laboratórnymi testami:
1) Štúdia in vitro: inhibícia aldózreduktázy
Používaná aldózreduktáza sa získa z kryštalických šošoviek samčekov potkanov Wistar modifikovaným spôsobom, ktorý opísal S. Hayman a kol. (Journal of Biological Chemistry 240, str. 877, 1965). Enzýmový extrakt sa zriedi vo fosfátovom tlmi vom roztoku v prítomnosti NADPH a rôznych koncentrácií testovaných zlúčenín. Reakcia sa iniciuje L-glyceraldehydom a a reakčná rýchlosť sa merí monitorovaním zanikania NADPH spektrofotometricky pri 340 nm. Reakčná rýchlosť sa vyráta pre každú koncentráciu zlúčeniny a vyhodnocuje sa koncentrácia, potrebná na 50% zníženie reakčnej rýchlosti (IC50) lineárnou interpoláciou. Výsledky sú uvedené v tabuľke I.
2) Štúdia in vivo: zníženie akumulácie sorbitolu
Diabetes sa navodí u samčekov potkanov Wistar s hmotnosťou 200 až 250 g intravenóznym vstrieknutím streptozotocinu (60 mg/kg). Potkanom sa podávajú orálne testované zlúčeniny v podobe suspenzie 4 hodiny, 30 hodín a 52 hodín po vstrieknutí streptozotocinu. Osemnásť hodín po poslednom podaní sa potkany omráčia a usekne sa nim hlava a odstránia sa sedacie nervy. Po extrakcii sa merí koncentrácia sorbitolu v nervoch enzýmovým spôsobom, ktorý opísal H.U. Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, H.U. Bergmeyer, Academic Press New York 3, str. 1323, 1974). Percentuálna ochrana sa vyráta pre každú zlúčeninu s ohľadom na diabetické zvieratá, pri ktorých sa hodnotí hladina sorbitolu v sedacích nervoch v porovnaní s nediabetickými potkanmi.
Výsledky, získané pre niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
Príklad číslo
28 30 43 59
Inhibícia aldózreduktázy in vitro IC50 (nM)
Ochrana proti vzrastu sorbitolu po podaní 10 mg/kg/d (%)
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá na inhibíciu aldózreduktázy a sú osobitne užitočné pri ošetrovaní komplikácií diabetes, ako sú očné zákaly, retinopatia, neuropatia, nefropatia a určité vaskulárne ochorenia. Denná dávka zlúčenín podľa vynálezu je 5 až 200 mg.
Tieto liečivá sa môžu podávať orálnou cestou v podobe tab liet, želatínových kapsúl alebo granúl, intravenóznou cestou v podobe vstrekovateľných roztokov, transdermálnou cestou v podobe priľnavých transdermáIných prostriedkov alebo lokálnou cestou v podobe očných kvapiek, roztokov, krémov alebo gélov.
Pevné liečivá pre orálne podanie, obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu ako účinnú látku, sa môžu pripravovať doplnením zlúčeniny plnidlom a prípadne spojivom, rozptyľovacím, čini22 dlom, mazadlom, farbivom alebo činidlom zlepšujúcim chuť, spracovaním zmesi na tablety, potiahnuté tablety, granuly, prášky alebo kapsuly.
Ako plnidlá sa napríklad uvádzajú laktóza, kukuričný škrob, sacharóza, glukóza, sorbitol, kryštalická celulóza a oxid kremičitý a ako spojivá sa príkladne uvádzajú poly(vinylalkohol), poly(vinyléter), etylcelulóza, metylcelulóza, akácia, tragakantová živica, želatína, šelak, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, citrát vápenatý, dextrín a pektín. Ako príklady mazadiel sa uvádzajú stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, oxid kremičitý a stužené rastlinné oleje. Ako farbivá je možné použiť akékoľvek farbivá prijateľné pre farmaceutické účely. Ako príklady činidiel zlepšujúcich chuť sa uvádzajú kakaový prášok, mäta v rastlinnej forme, vo forme aromatického prášku alebo v olejovej forme, borneol a škoricový prášok. Tablety alebo granuly môžu byť potiahnuté napríklad cukrom alebo želatínou.
Vstrekovateľná forma zahŕňa zlúčeninu podľa vynálezu ako účinnú látku, ktorá sa prípadne mieša s regulátorom hodnoty pH, s tlmivým roztokom, so suspenzačným činidlom, so solubilizačným činidlom, so stabilizátorom a s tonizujúcim činidlom a/alebo s konzervačným činidlom a premieňa sa na zmes pre vytvorenie vstrekovateľnej formy pre podanie intravenóznou, subkutánnou alebo intramuskulárnou cestou známymi spôsobmi.
Prípadne sa získaná vstrekovatelná forma suší vymrazovaním známymi spôsobmi.
Ako príklady suspenzačných činidiel sa uvádzajú metylcelulóza, polysorbát 80, hydroxyetyIcelulóza, akácia, prášková polytragakantová živica, nátriumkarboxymetyIcelulóza a polyetoxylovaný sorbitánmonolaurát.
Ako príklady solubilizačných činidiel sa uvádzajú ricínový olej stužený polyoxyetylénom, polysorbát 80, nikotínamid polyetoxylovaný sorbitánmonolaurát a etylester mastnej kyseliny ricínového oleja.
Ako príklady stabilizátorov sa uvádzajú nátriumsulfit, nátriummetasulfit a éter, ako príklady konzervačných činidiel metyl-p-hydroxybenzoát, etyl-p-hydroxybenzoát, kyselina sorbová, fenol, krezol a chlórkrezol.
Ako objasňujúce, nie však obmedzujúce, sa uvádzajú nasle dujúce príkladné zloženia farmaceutických prostriedkov:
zloženie tabliet s bezprostredným uvolňovaním:
účinná látka 100 mg excipienty: laktóza, pšeničný škrob, polyvidone, mastenec, stearát horečnatý;
zloženie tabliet s riadeným uvolňovaním:
účinná látka 100 mg excipienty: laktóza, polyvidone, mastenec, stearát horečnatý, polymér (celulóza alebo derivát akrylový, metakrylový alebo vinylový alebo glyceridový)y zloženie želatínovej kapsuly účinná látka 100 mg excipienty: laktóza, pšeničný škrob, mastenec, stearát horečnatý;
zloženie vstrekovatelného roztoku v ampuli účinná látka 200 mg excipienty: manitol, voda na vstrekovanie mastenec, stearát horečnatý;
zloženie krému (pre 100 g krému) účinná látka 2 g excipienty: samovoíne emulgujúci cetylstearylalkohol, cetylaryloktanoát, nipasol, kyselina sorbová, propylénglykol, karbapol;
zloženie očných kvapiek účinná látka 15 mg excipienty: chlorid sodný, benzalkóniumchlorid, voda na vstrekovanie.
Vynález bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Percentá a diely sú uvádzané hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak. Pre nukleárne magnetické rezonančné spektrá (NMR) sa používajú nasledujúce skratky: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q kvadruplet a m - nerozdelený komplex. Chemické posuny δ sa vyjadrujú v ppm. T.t. znamená teploty topenia, t.v. teploty varu.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
Nitrometyl-2-trifluórmetoxyfenylketón
a) Fenyl-2-(trifluórmetoxyfenyl)benzoát
Zmes 10 g (48,5 mmol) 2-(trifluórmetoxyjbenzoovej kyseliny, 50 ml tionylchloridu a kvapky dimetylformamidu sa zahrieva pod spätným chladičom počas 1,5 hodín. Po ochladení a skoncentrovaní reakčnej zmesi vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 100C v prítomnosti 4,75 g (50 mmol) fenolu. Po ochladení sa reakčné prostredie vyberie,do dichlórmetánu, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa. Destiláciou sa získa 11 g bezfarbej kvapaliny (výťažok je 80 % teórie).
Teplota varu je 100 až 110eC (za tlaku 133,3 Pa).
NMR (CDC13): 7,15-7,4 (7H, m), 7,55 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J=7,8 Hz a 1,8 Hz)
b) Nitrometyl-2-trifluórmetoxyfenylketón
Pridá sa 4,2 ml (75 mmol) nitrometánu do roztoku obsaI hujúceho 8,5 g (75 mmol) terc.butoxidu draselného a 115 ml dimetylsulfoxidu, udržovaného na teplote 15 ’C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 15’C a po kvapkách sa pridá 7 g (25 mmol) fenylesteru pripraveného podlá odseku a). Mieša sa počas troch hodín pri teplote 15 až 20’C, pridá sa 68 ml ladovo chladnej vody a 6,8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za miešania a vleje sa do 500 ml zmesi ladu a vody. Vytvorená zrazenina sa odvodni, premyje sa vodou a hexánom a vysuší sa. Prekryštalizuje sa zo systému etylacetát-hexán, čím sa získa biela pevná látka (výťažok je 48 % teórie). Teplota topenia je 35 až 36’C.
NMR (DMSO-dg): 6,3 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,55 (2H, m), 7,8 (1H, m), 7,95 (1H, dd, J=7,7 Hz a 1,6 Hz)
Príklad 2 až 6
Spôsobom podľa príkladu 1 ((a) a (b)) sa podľa príkladu 2 až 6 získa:
^vCOOH
0CX
Gco-ch—no, x nitrometyl-2-kyanofenylketón (príklad 2) nitrometyl-2-etylfenylketón (príklad 3) nitrometyl-2-trifluórmetylfenylketón (príklad 4) nitrometyl-2-etoxyfenylketón (príklad 5) nitrometyl-2-izopropyloxyfenylketón (príklad 6)
V tabuľke je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci III charakteristika fenylesteru, v stĺpci IV zlúčeniny -CO-CH2NO2
I X III IV
2 -CN J. Am. Chem. Soc. (1962) 2196-2201 m.p. = 147-149’C NMR (DMSO-dj) : 6,75 (2H, s, zaienlleíné s . CFjCOOD) ; 8,1 (2H, m); 8,3 (2H, m)
3 -CH2CHj b-P-i.j = 105-115’C NMR (CDClj) : 1.2 (3H, C. J = 7,5 HZ); 3,0 (2H, q, «7 = 7,5 Hz) ; 7,1-7,3 (5H. m); 7,35-7,45 (3K, m); 8,05 (IH, dd, J = 6,6 Hz a 1.3 Hz) m.p. = 62-63’C NMR (DMSO-dg) : 1-,15 (3H, C, >7=7,45 Hz) ; 2,85 (2H, q, .7=7,45 Hz) ; 6,45 (2H, s, zaiéni teľné s CFjCOOD); 7,40 (2H, m); 7.6 (IH, m); 7.7 (IH, dd, J *= 7.75 Hz a. 1,15 Kz)
4 -cf3 NMR (CDClj) : 7,15 (3K, m); 7,3 (2H, m); 7,55 (2H, m); 7.7 (IH, m) ; 7.8 (IH, m) m.p. = 55-57’C NMR (CDClj): 5,9 (2H, s, zaiénitelné s CFjCOOD); 7,75 (18. m) ; 7,9 (2H, m); 8,0 (IH, m)
S -OCH2CHj CA 2ä 168816 f m.p. = = 145-148’C NMR (DMSO-de) : l, 6 (3H, t, J = 7 Hz, ; 4,35 (2H, q, J = 7 Kz, ; 6.25 (2H, S, zaienltel'né s CFjCOOD); 7,25 (IH. m, ; 7 35 (IH, m); 8,15 (IH, m); 8,0 (IH, m)
6 -OCH(CH3,2 b.p.s = 150’C NMR (CDClj) : 1,3 (6H, d, >7=6,1 Kz); 4,6 (IH, m, J = 6,1 Hz); 6,95 (2H, m) ; 7,15 (3H. m); 7,35 (3H, m); 7,85 (IH, dd, J = 7,7 Hz a: 1,8 Hz) m.p. = 78-80’C NMR (DMSO-dj) : 1,4 (6H, d, J = 6 Hz); 4.9 (IH, m, J = 6 Hz) ; 6.1 (2H, s, zaienltel’né s CFjCOOD); 7,1 (IH, m); 7.2 (IH, d, J = 8.45 Hz); 7,7 (IH, m); 7.9 (IH, dd, j' = 7.85 Hz a 1,8 Hz,
Príklad 7 až 9
Spôsobom podľa príkladu 1 ((a, a (b)) sa získajú zlúče niny podľa príkladu 7 až 9:
-A—COOH
R—A—CO—CHj-NO2
Á kde znamená R skupinu R3-z-(CR]-R2)p-(E)n nitrometyl-2-metyl-l-naftylketón (príklad 7) nitrometyl-3-chlór-2-naftylketón (príklad 8) nitrometyl-3-chlórbenzo[b]tién-2-ylketón (príklad 9)
V tabulke je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci III charakteristika fenylesteru, v stĺpci iv zlúčeniny -CO-CH2NO
I R-A- 1 x III IV
7 /=r\ m.p. = 65-69°C m.p. = 126-128“C
\\ ý NMR (CDCl,) : 1,6 (3H, S); NMR (CDClj) : 2,5 (3H, s); 5.9 (2H, s, zaiénlleP né s
v__y~ 7,2-7,5 (8H, m); 7,8 (2H, m); 7,95(1H, m)
CH, CFjCOOD) ; 7,4 (2H, tn) ; 7,7 (2H, m); 8,0 (1H, m) ; 8,6 (1H. d, J = 0,5 Hz)
8 Cl , NMR (DMSO-d,) : m.p. = 109-113°C
7,3 (3E, tn) ; NMR (DMSO-d,) :
7,5 (2H, m) ; 6,6 (2H, s.
7.7 (2H, tn) ; 8-(0 (1H, d, J = 8.1 Hz) ; 8,15 (1H, d,J = 8 Hz) ; 8,2 (1H, S); 8.8 (IE, S) zaienitef* né s
\__y CF,COOD); 7,7 (2H, ta); 8,0 (2H, m) ; 8.25 (1H, S) ; 8 65 (1H, S)
9 f Z.Chem (1997) 17, m.p. = 158-160’C
ClJ^s 133-134 NMR (DMSO-d,) :
6,65 (2K, s, ’
zaienileťné g
v y CFjCOOD, ; 7,8 (2H, m);
8,15 (1H, dd,
J = 7,9 Hz a 0,8 Hz;
8,3 (1H, d,J = 7,9 Hz)
Príklad 10 až 11
Spôsobom podľa príkladu 1 ((a) a (b)) sa získajú zlúče
-- R—A—CO-CHj— NOa kde znamená R skupinu R3-Z-(CR1R2)p-(E)n nitrometyl-6-metoxy-5-trifluórmetyl-1-naftylketón (príklad 10)
4-metyl-N-[nitrometylkarbonyl~3-metylbenzo[b]tién-5-yl]benzénsulfamid (príklad 11)
V tabuľke je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci III charakteristika fenylesteru, v stĺpci IV zlúčeniny -CO-CH2NO2
I R-A- 1 X III IV
10 V, //— F’c H,co' m.p. 137-139“C NMR (DMSO-dg) ; 4.1 (3H,3); 7,3-7,5 (3H,m); 7,6 (2K,m); 7,85 (2H,m); 8,4 (2K,m); 9.1 (lH.d, J = 9.75 Hz) m.p. 146-148eC NMR (DMSO-dg) : 4,05 (3K,s); 6,6 (2K,s); 6,6 (2H,s zaienileľné s CFjCOOD); 7,8 <2H,m) ; 8,15 (lH,d, 7Hz) 8,35 (lH,m); 8,85 (lH,d, J« 9,75 Hz)
11 1 \\ // HN O:S-O $ CH, NMR (DMSO-dJ : 2,35 (3H.S); 2.7 (3H,s); 6.8 (4H,m); 7^1-7,6 (5H,m) 7.9 (2H,m); 8.0 (lK,m) ; 10,5 (1H, S, zaiénilellié s' CFjCOOD) m.p.l85-190’C NMR (DMSO-dg) : 2.3 (3H.S); 2,6 (3H,s); 6.45 (2H,s zaienltefné s wich CFjCOOD) ; 7.3 (3K,m) 7,7 (3H,m) ; 7,9 (lH.d, J = 8.75 Hz) ; 10.45 (1H, s, zaíenlleľ né s . CFjCOOD)
Príklad 12
N-[ 3-Chlór-4-nitrometylkarbonylf enyl ]acetamid
a) Fenyl-4-amino-2-chlórbenzoát
Spôsobom, ktorý opísal Makoto Suzuki, Yakugaku Zasshi 79, str. 286 až 290, 1959 (CA 53, 14991 f) pripravených 30 g fenyl-2-chlór-4-nitrobenzoátu sa pridá do zmesi 800 ml vody, ml kyseliny octovej a 96,5 g (1,728 mol) železa. Reakčná zmes sa zahrieva počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes sfiltruje a získaná pevná látka sa premyje etylacetátom. Vodná fáza sa nasýti chloridom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické fázy sa skoncentrujú a čistia sa chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla dichlórmetánu (výťažok je 82 % teórie).
Teplota topenia je 127 až 128C.
NMR (DMSO-dg): 6,35 (2H, s zameniteľné s CF3COOD), 6,55 (1H, dd, J=8,6 Hz a 2,2 Hz), 6,7 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,1-7,3 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,9 (1H, d, J=8,6 Hz).
b) Fenyl-4-acetamino-2-chlórbenzoát
Pridá sa 37 ml (266 mmol) trietylaminu do zmesi 60 g (242 mmol) amínu, získaného podľa stupňa a) a 280 ml dichlórmetánu a pridá sa 20,6 ml (290 mmol) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín a zahrieva sa pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa ochladí a naleje sa na zmes ľadu a kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa odleje a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a skoncentrujú sa, čím sa získa olej, ktorý vykryštalizuje (výťažok je kvantitatívny.)
Teplota topenia je 84 až 86°C.
NMR (DMSO-dg): 2,15 (3H, s), 7,35 (3H, m), 7,5 (2H, m), 7,7 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,2 (1H, d, J=8,7 Hz), 10,5 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD).
c) N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]acetamid
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]acetamid sa získa spôsobom podľa príkladu lb zo zlúčeniny pripravenej spôsobom podľa odseku b).
Teplota topenia je 196°C (za rozkladu).
NMR (DMSO-dg): 2,3 (3H, s), 6,55 (2H, s, zameniteľné
S CF3COOD), 7,8 (1H, dd, J=8,7 Hz a 1,8 Hz), 8,1 (2H, m),
10,7 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD).
Príklad 13
Nitromety1-4-amino-2-chlórfenylketón
Zmes 12,2 g (47,5 mmol) N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]acetamidu, pripraveného podľa príkladu 12, 11 g (274 mmol) peliet hydroxidu sodného a 161 ml vody sa zahrievaním
I udržiava na teplote 80“C počas jednej hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi 900 ml vody a okyslí sa na hodnotu pH 5 pridaním kyseliny octovej. Oddelí sa vytvorená zrazenina, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu pred prekryštalizovaním z etylacetátu (výťažok je 27 % teórie).
Teplota topenia je 131 až 133 ’C.
NMR (DMSO-dg): 6,1 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 6,45 (3H, m, pričom 2H sú zameniteľné s CF3COOD), 6,55 (IH, J = 2 Hz), 7,5 (IH, d, J=8,75 Hz).
Príklad 14
N- [ 3-Chlór-4-nitrometylkarbonylf enyl ] benzamid
a) Fenyl-2-chlór-4-[(benzoyl)aminoJbenzoát
Roztok 2,27 g (16,1 mmol) benzoylchloridu v 30 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách do zmesi 4 g (16,1 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 12a, 2,26 ml (17,7 mmol) trietylamínu a 40 ml dichlórmetánu, udržovanej na teplote 0’C. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0’C a 48 hodín pri teplote miestnosti. Dichlórmetán sa odparí, zvyšok sa vyberie do vody, pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80’C, čím sa získa 5 g belastého prášku (výťažok je 89 % teórie).
Teplota topenia je 126 až 128’C.
NMR (DMSO-dg): 7,3 (3H, m) 7,5 -7,7 (5H, m), 8,0 (3H, m) 8,2 (2H, m), 10,8 (IH, s, zameniteľné s CF3COOD).
b) N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzamid
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzamid sa získa spôsobom podía príkladu lb (výtažok je 57 % teórie).
Teplota topenia je 165 až 167C.
NMR (DMSO-dg): 6,6 (2H, s, zameniteíné s CF3COOD), 7,7 -7,8 (3H,m), 8,1 (4H, m), 8,3 (1H, d, J= 0,8 Hz), 10,9 (1H, s, zameniteľné s cf3cood).
Príklad 15 až 27
Zlúčeniny podía príkladu 15 až 27 sa pripravujú z amínu pripraveného podía príkladu 12a, pričom sa postupuje ako podía príkladu 14.
R^-2-(CR'’Ri)p-COOI
CO-CH2-NO2
R.-Z-(CR.R )p
N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ] -4-chlórbenzamid (príklad 15)?
N- [3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metylbenzamid (príklad 16);
N- [3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metoxybenzamid (príklad 17);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-trifluórmetylbenzamid (príklad 18);
N- [3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2,2,3,3-tetrametylcyklopropánkarboxamid (príklad 19);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]cyklopentylacetamid (príklad 20);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]hexánamid (príklad 21);
N- [3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-fenylpropánamid (príklad 22);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-fenylpropánamid (príklad 23);
N- [3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]fenylacetamid (príklad 24);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzo[b]tienyl-2karboxamid (príklad 25);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzofuryl-2karboxamid (príklad 26);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-chlórfenoxyacetamid (príklad 27)?
V tabuľke je v stľpci I číslo príkladu, v stľpci III charakteristika fenylesteru, v stĺpci IV zlúčeniny -CO-CH2NO2
I R3-Z- (cr4r'l)p III IV
15 Φ Cl m.p. 183-186eC NMR (DMSO-dg) ; 7,35 (3H,m); 7,55 (2H,m); 7,7 (2K.d, J = 8.6 Hz) ; 8,0 (lH.dd, J = 8.7 Hz ai.'. 2 Hz); 8.05 (2H,tn) ; 8,25 (2H,m); 10,8 (1H,S, zaienilePné s CFjCOOD) m.p. 151-154“C NMR (DMSO-dg) ; 6,6 (2H,s, zaienlÉel'né s CFjCOOD) ; 7,9 (2K,d, J = 8.6 Hz) ; 8,15 (4H,m) ; 8,3 (lH,d, J = 1.85 Hz); 10,1 (1H,s, zaienllefné s CFjCOOD)
16 φ CH, m.p. 1S1-152°C NMR (DMSO-ds) : 2,45 (3K, S); 7,35-7.55 (7K,m); 8,0 (3H,m); 8^25 (2H,m); 10,7 (1K,S, r-.' · zaienitelné s CFjCOOD) m.p.180-181°C NMR (DMSO-dg) : 2.4 (3K,s); 6.4 (2H,s, zaiénltefné s ' CFjCOOD) ; 7.4 (2H, d, J = 8 Hz); 8,0 (4H,m); 8,15 (lH,d, J . 1.7 Hz),· 10,65 (lK,s, zaienllef s CFjCOOD)
17 Φ OCH, m.p. 128-131°C NMR (DMSO-dg) : 3,90 (3H,s); 7,15 (2H,d, J = 8,9 Hz) ; 7,35 (3H,m); 7,55 (2H,m); 8.0 (3K,m); 8,2 (2H,m); 10,6 (1K,S, zaienllefné s CFjCOOD) m.p. 189-190°C NMR (DMSO-dg) : 3,95 (3H,s); 6,5 (2H,s, zaiénltefnj s CFjCOOD) ; 7,2 (2K.d, J = 8.8 HZ); 8,05 (4H,m); 8,25 (lH,d, J = 1,7 Hz) ; 10,7 (lH,s, zaienilefié s CFjCOOD)
18 ά· m.p. 150-152°C NMR (DMSO-d() : 7,5 (3H,m); 7,65 (2H,m); 7,9-8.05 (5H,m); 8.2 (lH,d, J = 1.9 Hz) ; 8.3 (lH,d, J = 8.6 Hz) ; 11.3 (1H,S, zaienilef né s CFjCOOD) m.p. 199-201°C NMR (DMSO-dg) ; 6,7 (2H,s, zaienllefné s CFjCOOD) ; 8.0-8,3 (7H,m); 11,4 (lH,s, zaienllefné s . CFjCOOD)
I R3-Z- (CR’Rbp III IV
19 hjC>1 ch, NMR (DMSO-dJ : 1.2 (6H,s); 1,25 (6H,s); 7.3 (3H,m); 7.5 (2H,m) 7 J 6 (lH.dd, j’ = 8.7 Hz a 2.1 Hz); 8.0 (lH,d, j' = 2,1 Hz) ; 8.1 (lH,d, J = 8,7 Hz) ; 10.5 (lH,s, exzaienltef s CFjCOOD) m.p. 94-96C NMR (DMSO-d() : 1.25 (6H,s); 13.0 (6H,s); 1.4 (lH,s); 6*45 (2H,s, zaienltel'né s CFjCOOD) ; 7,65 (lK,dd, J = 8.7 Hz and 2 Hz); 7.95 (lH,d, J = 8.7 Hz) ; 8,05 (lH,d, J = 2 H.Z) ; io,2 (iH,s, zaianilíThó s : CFjCOOD)
20 HjC- (CH,),- m.p. 60-63eC NMR (DMSO-d() : 0,95 (3H,t, J « 6,8 Hz, ; 1.35 (4H,m); 1|7 (2H,m) ; 2.4 (2H,t, J = 7,35 Hz); 7.35 (3H,m); 7.55 (2H,m); 7.7 (lH,dd, j' = 8.7 Hz a 2 Hz); 8,1 (lK,d, J b 2 Hz) ; 8,2 (lH,d, J = 8.7 Hz) ; 10.4 (1H,S, zaienileť né s ’ * CFjCOOD, m.p. 80-83C NMR (DMSO-dg) : 0,90 (3H,t, J = 6.8 Hz) ; 1,35 (4H,m) ; 1,65 (2H,m) ; 2.4 (2H,t, j' = 7.3 Hz) ; 6,45 (2H,s, zaienlleVnés .: CFjCOOD) ; 7η7 (lH,dd, J = 8.7 Hz a 1,8 Hz); 7,95 (lH,d, J = 8.7 Hz) ; 8,0 (lH,d, J = 1.8 Hz); 10,5 (lK,s, zaaenllelVié s .. CFjCOOD)
21 Z NMR (DMSO-d() : 1,1 (2H,m); 1,45-1.7 (6H,m) ; 2,15 (lH,m); 2.3 (2K,d, J = 7.3 Hz) ; 7,25 (3H,m) ; 7.4 (2H,m); 7.6 (lH,dd, J = 8.7 Hz a 2.0 Hz); 8.0 (lH,d, J = 2,0 Hz, ; 8,05 (lH,d, J - 8,7 Hz); 10,3 (1H,S, zaienilePné s CFjCOOD) m.p.113-115’C NMR (DMSO-d,) : 0.95 (2H,m); 1.3 (4H,m); I. 5 (2K,m); 20 (lK,m); 2,1 (2K,d, J = 7,35 Hz) ; 6,15 (2H,s, zaienltel'né s able with CFjCOOD) ; 7.4 (lH.dd, J. 8.7 Hz f 2 Hz, ; 7,7 (2K,m); 10.2 (iH,s, zaienileVné s CFjCOOD)
I R3-Z- (CR*R*)p III IV
22 5 NMR (DMSO-dJ : 2^7 (2H,C, J = 7.7 Hz) ; 2,95 (2H,t, J = 7,7 Hz); 7,3 (8H,m); 7.5 (2H,tn); 7.65 (lH,dd, J = 8,7 Hz a . 2 Hz); 8.0 (IH, d. J - 2 Hz); 8,1 (lK.d, J = 8,7 Hz) ; 10.5 (1H,S, zaienilelné s CFjCOOD) m.p. 122-123eC NMR (DMSO-d() : 2.7 (2H,C, J = 7,7 Hz); 2.9 (2H,t, J = 7,7 Hz) ; 6,4 (2H,s, zaienllefné s . CFjCOOD) ; 7,25 (5H,m); 7,6 (lH.dd, J = 8,7 Hz a 2 Hz); 7.9 (2H,m); 10,5 (lK,s, 2aiônilelné s . CFjCOOD)
23 H3C. ž CH Ó NMR (DMSO-dJ : 1,45 (3H,d, J = 7 Hz); 3,9 (lH,q, J = 7 Hz) ; 7,3-7,5 (10H, m); 7^7 (lK,dd, J = 8,7 Hz a· 2 Hz); 8.0 (lH,d, J = 2 Hz); 8,1 (lH,d, J - 8.7 Hz); 10,55 (IH,s, zaienllefné s ; CFjCOOD) m.p. 136-137°C NMR (DMSO-dt) : 1,4 (3K,d, J = 7 Hz); 3,85 (lH,q, J = 7 Hz); 6,4 (2H.S, 4í»lí|£ít,/7č/W f CFjCOOD); 7,3 (5E,m) ; 7.6 (lH.dd, J s 8.7 Hz a 2 Hz) ; 7,9 (2H,m); 10.6 (lH,s, zaieniteflié s ·. CFjCOOD)
24 x ô m.p. 121-124°C NMR (DMSO-dJ : 3.8 (2H,S); 7.4 (8H,m); 7.5 (2H,m); 7.75 (lH,dd, J = 8.7 Hz a 2.05 Hz); 8.1 (lH,d, J = 2.05 Hz); 8.2 (lH,d, J = 8.7 Hz); 10.8 (1H,S, zaienllefné sr CFjCOOD) m.p. 105-107°C NMR (DMSO-d,) : 3,85 (2H,s); 6.5 (2K,s, zaienllefné s able with CFjCOOD) ; 7,4-7,5 (5H,m); 7.8 (lH.dd, J = 8,7 Hz a· -2 Hz) ; 8,1 (2K,m); 10,9 (IH,s, zaienllefné s CFjCOOD)
25 v s V7 m.p. 176eC NMR (DMSO-dg) : 7.4 (3H.m); 7.6 (4H,tn); 8.0 (lH.dd, J = 8.7 Hz a 2 Hz); 8.15 (2H. m); 8.25 (2H, tn) ; 8.5 (lK,s); 11.0 (1K,S, zaienllefné s - CFjCOOD) m.p. 210-211°C NMR (DMSO-df) : 6,43 (2H,s, 2A4(X * Uj/ťPf- CF,COOD); 7,5. (2H,m) ; 7,9-8,2 (5H,m) ; 8,45 (lH.s); 11,0 (lK,s, zaienllefné s :r CFjCOOD)
I R3-Z- III IV
26 \ 0 m.p. 186-188°C NMR (DMSO-dj) : 7^35-7,60 (7H,tn); 7,8 (lH,d, J = 8,4 Hz) ; 7,95 (2H,m); 8.1 (lH,dd, J'= 8.7 Hz and 2 Hz); 8.25 (2H,m) ; 11,05 (1H,S, zaienilefné s CFjCOOD) m.p. 199-200’C NMR (DMSO-d,) : 6,45 (2K,s, zaienitefné s CFjCOOD) ; 7,4 (lH,m); 7,55 (lK,m); 7,85 (lH.m); 7,9 (2H,m); 7,95 (2H,m); 8.2 (lH,s); 11,0 (lK,s, zaiinitefné s · CFjCOOD)
27 1 o-CH’ Φ Cl m.p. 162-164°C NMR {DMSO-d,) : 4.8 (2H,s); 7,05 (2H,m); 7,25-7,6 (7H,m); 7.8 (lH.m); 8,1 (lH,d, J = 2 Hz); 8.15 {lH,d, j'= 8,7 Hz); 10,65 (1H,S, zaiénileťné s CFjCOOD) m.p. 190-192’C NMR (DMSO-d,) : 4.8 (2K,S); 6,4 (2H,s, zaiénileť né s CFjCOOD) ; 7,0 (2H,m); 7.4 (2H,m); 7.7 (lH,dd, j’= 8,75 a . 2 Hz); 7.9 (2H,m); 10,6 (lH,s, zaienllelhé s CFjCOOD)
Príklad 28
2-Chlór-N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylf enyl ] f enylacetamid
a) Fenyl-2-chlór-4-[(2-chlórbenzyl)karbonylamino]benzoát
Pridá sa 1,54 g (8 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimidhydrochloridu do suspenzie 2 g (8 mmol) zlúčeniny, pripravenej podlá príkladu 12a, 1,28 g (10,4 mmol) 2-dimetylaminopyridínu a 80 ml dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti, pridá sa 1,45 g (8,4 mmol) 2-chlórfenyloctovej kyseliny v 20 ml dichlórmetánu. Roz tok sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa 200 ml vody a 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Dekantovaná organická fáza sa premyje IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, roztokom hydroxidu sodného a vodou až do neutrálnej reakcie a vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z 95’ etanolu, čím sa získa 1,4 g bieleho prášku (výťažok je 43 % teórie).
Teplota topenia je 160 až 163’C.
(1H, d, J= 8,7 Hz), 10,8 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD)
b) 2-Chlór-N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]fenylacetamid
2-Chlór-N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]fenylacetamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu lb.
Teplota topenia je 154 až 156’C.
NMR (DMSO-dg): 3,95 (2H, s), 6,4 (2H, s, zameniteľné s CF^COOD), 7,35 (2H, m), 7,45 (2H,m), 7,7 (1H, dd, J= 8,7 Hz a 1,9 Hz),
7,95 (2H, m), 10,8 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD)
Príklad 29 a 30
Zlúčeniny podľa príkladu 29 a 30 sa pripravujú z amínu pripraveného spôsobom podľa príkladu 12a spôsobom podľa pri kladu 28.
H2N co-o
Cl
Cl
CO
CO-CH2-NO2
Cl
N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylf enyl ] -1- (4-chlórfenyl) cyklopropylkarboxamid (príklad 29)
N- [3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-trif luórmetylf enylacetamid (príklad 30)
V tabulke je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci III charakteristika fenylesteru, v stĺpci IV zlúčeniny -CO-CH2NO2
I R3-Z- (CR’.Rl)p III IV
29 Cl m.p. 119-121eC NMR (DMSO-d,) : 1,25 (2K,m) ; 1.6 (2K,ri); 7,3-7,55 (9H,m); 7,8 (lH.dd, J = 8.7 Hz a. 2 Hz); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz); 8,15 (lH,d, J = 8,7 Hz) ; 9.7 (lK,s, zaienitelné s ·.. CFjCOOD) m.p. 159-160’C NMR (DMSO-dť) : 1,2 (2H,m); 1.5 (2H,m); 6.4 (2H,s, zaiénitellié s . CFjCOOD) ; 7.4 (4H,s); 7,7 (lH,m); 7,9 (2H,m); 9.6 (lH,s, zaiénilefné s • CFjCOOD)
30 m.p. 160-162’C NMR (DMSO-d4) : 4,05 (2H,s); 7,35 (3H,tn) ; 7,5-7,8 (7H,m); 8,05 (lH,d, J = 2 Hz) ; 8.2 (lH,d, J = 8,7 Hz); 10,8 (1H,S, zaiénllelné s' CFjCOOD) m.p.160-162’C NMR (DMSO-d() ; 4,0 (2K,s); 6,4 (2H,s, zaienitelné s CFjCOOD) ; 7,5-7,75 (5H,m) ; 7,9 (2H,m); 10,7 (iH,s. zaienitelné s ' CFjCOOD)
Príklad 31
N- [ 3-Chlór-4-nitrometylkarbonylf enyl ] -4-chlórbenzénsulf ónamid
Zmes 2 g (9,3 mmol) amínu, pripraveného podía príkladu
13, 1,5 ml (18,5 mmol) pyridínu, 2,95 g (13,9 mmol) chloridu
4-chlórbenzénsulfónovej kyseliny a 80 ml tetrahydrofuránu sa zahrievaním udržuje počas 16 hodín na teplote 40’C. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa 100 ml vody a 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Vodná fáza sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom, extrakt sa premyje vodou až do neutrálnej reakcie, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol (98:2).
NMR (DMSO-dg): 6,25 (2H, s, zamenitelné s CF3COOD), 7,0-7,3 (3H, m), 7,6-7,9 (4H,m), 11,2 (IH, široké s, zamenitelné s cf3cood)
Príklad 32
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzénsulfónamid
a) Fenyl-2-chlór-4-[fenylsulfonylamino]benzoát
Zmes 10 g (40,4 mmol) amínu pripraveného spôsobom podlá príkladu 12a, 6,5 ml (80,4 mmol) pyridínu, 10,7 (60,5 mmol) chloridu benzénsulfónovej kyseliny a 200 ml tetrahydrofuránu sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahrievaním udržuje na teplote 40’C počas 14 hodín. Po ochladení sa pridá 200 ml vody a 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa premyje vodou do neutrálnej reakcie, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla dichlórmetánu, čím sa získa 14,5 g svetle oranžového prášku (výťažok je 92 % teórie).
Teplota topenia je 130 až 140’C.
NMR (DMSO-dg): 7,2-7,4 (5H, m), 7,5 (2H, m), 7,65 (3H, m), 7,8 (2H, dd, J=7,5 HZ a 0,8 Hz), 8,1 (1H, d, J=7,5 Hz), 11,25 (1H, s, zameníteľné s CF^COOD)
b) N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzénsulfónamid
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzénsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu lb.
NMR (DMSO-dg): 6,4 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,25 (2H, m), 7,7 (3H, m), 7,9 (3H, m), 11,2 (1H, široké s, zameniteľné s cf3cood)
Príklad 33
Nitrometyl-2-chlór-4- [ N, N-di (f enylmety 1) amino ] f enylketón
a) Fenyl-2-chlór-4- [ N, N-di (fenylmetyl) amino ] benzoát
Zmes 2,5 g (10 mmol) amínu pripraveného spôsobom podľa príkladu 12a, 2,7 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 6,8 g (40 mmol) benzylbromidu, niekoľko kryštálov jodídu draselného a 100 ml dimetylformamidu sa zahrievaním udržuje na teplote 80’C šesť hodín. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do 300 ml vody, extrahuje sa etyiacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšný olej sa trituruje v hexáne a pevná látka sa prekryštaližuje z etanolu, čím sa získa 1,6 g belastej pevnej látky (výťažok je 37 % teórie).
Teplota topenia je 133 až 135’C.
NMR (DMSO-dg): 4,8 (4H, s), 6,7-6,85 (2H, m), 7,1-7,5 (15H, rn), 7,9 (lH,rn)
b) Nitrometyl-2-chlór-4-[N,N-di(fenylmetyl)amino]fenylketón
Nitrometyl-2-chlór-4- [ N, N-di (fenylmetyl) amino ] f enylketón sa získa spôsobom podľa príkladu lb (výťažok je 40 % teórie). Teplota topenia je 116 až 118’C.
NMR (DMSO-dg): 4,9 (4H, s), 6,25 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD, 6,8-6,9 (2H, m), 7,2-7,5 (10H,m), 7,7 (lH,d, J=9 Hz).
Príklad 34
N- [ 2-Chlór-3-nitrometylkarbonylf enyl ] acetamid
a) Fenyl-3-amino-2-chlórbenzoát
Fenyl-3-amino-2-chlórbenzoát sa získa spôsobom podľa príkladu 12a z fenyl-2-chlór-3-nitrobenzoátu (výťažok je 97 % teórie).
Teplota topenia je 46 až 48’C.
NMR (DMSO-dg): 5,5 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD, 6,85 (1H, dd, J=7,45 Hz a 2,3 Hz), 7,0 (2H, m), 7,1 (3H, m), 7,3 (2H, m)
b) Fenyl-3-acetylamino-2-chlórbenzoát
Fenyl-3-acetylamino-2-chlórbenzoát sa získa spôsobom podľa príkladu 12b (výťažok je 60 % teórie).
Teplota topenia je 120 až 122°C.
NMR (DMSO-dg): 2,2 (3H, s), 7,4 (3H,m), 7,55 (3H, m), 7,9 (1H, m), 8,0 (1H, m), 9,8 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD)
c) N-[ 2-Chlór-3-nitrometylkarbonylfenyl ]acetamid
N-[2-Chlór-3-nitrometylkarbonylfenyl]acetamid sa získa spôsobom podľa príkladu lb.
Teplota topenia je 140 až 142’C.
NMR (DMSO-dg): 2,2 (3H, s), 6,5 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD),
7,6 (1H, m), 7,8 (1H, dd, J=8 Hz a 1,3 Hz), 8,1 (1H, dd, J=8 Hz a 1,3 Hz), 9,8 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD)
Príklad 35
N- [ 2-Chlór-3-nitrometylkarbonylf enyl ] -2-metylf enylacetamid
a) Fenyl-2-chlór-3-[ (2-metylbenzyl)karbonylaminó]benzoát
Táto zlúčenina sa získa z fenyl-3-amino-2-chlórbenzoátu a z chloridu (2-metylfenyl)octovej kyseliny spôsobom podía príkladu 14a (výťažok je 78 % teórie).
Teplota topenia je 123 až 125’C.
NMR (CDC13): 2,3 (3H, s), 3,75 (2H,S), 7,1-7,4 (10H, m), 7,65 (1H, m), 7,8 (1H, široké s, zameniteľné s CFgCOOD), 8,6 (1H, dd, J=8,3 Hz a 1,55 Hz)
b) N-[ 2-Chlór-3-nitrometylkarbonylfenyl ] -2-metylfenylacetamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podía príkladu lb (výťažok je 45 % teórie).
Teplota topenia je 130 až 132’C.
NMR (DMSO-dg): 2,25 (3H, s), 3,8 (2H,s), 6,4 (2H,s zameniteíné S CF3COOD), 7,1 (3H, m), 7,2 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,6 (1H, dd, J=7,75 Hz a 1,4 Hz), 7,9 (1H, dd, J= 8,1 Hz a 1,3 Hz), 9,8 (1H, s, zameniteíné s CF3COOD)
Príklad 36
N- [ 4-Chlór-3-nitrometylkarbonylf enyl ] acetamid
a) Fenyl-2-chlór-5-nitrobenzoát
Táto zlúčenina sa získa z 2-chlór-5-nitrobenzoovej kyseliny spôsobom podía príkladu la (výťažok je 92 % teórie). Teplota topenia je 83 až 85’C.
NMR (DMSO-dg): 7,4 (3H, m), 7,55 (2H,m), 8,0 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,5 (1H, dd, J=8,8 Hz a 2,7 Hz), 8,95 (1H, d, J= 2,7 Hz),
b) Fenyl-5-amino-2-chlórbenzoát
Vnesie sa 18 g Raney niklu do roztoku 59 g (212 mmol) zlúčeniny podľa odseku a) v 600 ml dioxánu. Reakčná zmes sa hydrogenuje za tlaku 7 MPa pri teplote 65C. Po odfiltrovaní katalyzátoru a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla dichlórmetánu a potom systému dichlórmetán/hexán (1:1), čím sa získa 29,3 g žltej pevnej látky (výťažok je 55 % teórie).
Teplota topenia je 84 až 86’C.
NMR (CDCI3): 3,8 (2H, široké s, zameniteľné s CF^COOD), 6,7 (1H, m), 7,2 (5H, m), 7,35 (2H, m)
d) N- [ 4-Chlór-3-nitrometylkarbonylfeny1]acetamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb (výťažok je 15 % teórie).
Teplota topenia je 122 až 124’C.
NMR (DMSO-d6): 2,2 (3H, s), 6,45 (2H, s zameniteľné s CF3COOD),
7,7 (1H, d, J=8,7 HZ), 7,9 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2,5 Hz), 8,2 (1H, d, J=2,5 Hz), 10,5 (1H, s, zameniteľné s CFjCOOD)
Príklad 37
N- [ 4-Chlór-3-nitrometylkarbonylf enyl ] -2-metylf enylacetamid
a) Fenyl-2-chlór-5-[(2-metylbenzyl)karbonylamino]benzoát
Táto zlúčenina sa získa z amínu pripraveného spôsobom podľa príkladu 36b a z chloridu (2-metylfenyl)octovej kyseliny spôsobom podľa príkladu 14a (výťažok je 94 % teórie).
Teplota topenia je 102 až 104’C.
NMR (CDC13): 2,25 (3H, s), 3,75 (2H,s), 7,1-7,25 (9H, m, pričom je 1H zameniteľné s CF3COOD), 7,35 (3H, m), 7,7 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J=2,2 Hz)
b) N- [ 4-Chlór-3-nitrometylkarbonylfeny1]-2-metylfenylacetamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb (výťažok je 38 % teórie).
Teplota topenia je 148 až 150’C.
NMR (DMSO-dg): 2,3 (3H, s), 3,8 (2H,s), 6,4 (2H,s zameniteľné s CF3COOD), 7,2 (4H, m), 7,6 (1H, d, J=8,7), 7,8 (1H, dd, J=
8,7 Hz a 2,5 Hz), 8,2 (1H, d, J=2,5 Hz), 10,6 (1H,S zameníte! né s CF3COOD)
Príklad 38
N-[4-Chlór-3-nitrometylkarbonylf enyl ]benzénsulf ónamid
a) Fenyl-5- [benzénsulfonylamino]-2-chlórbenzoát
Táto zlúčenina sa získa z amínu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 36b spôsobom podľa príkladu 32a (výťažok je 97 % teórie).
Teplota topenia je približne 50’C.
NMR (DMSO-dg): 7,3-7,7 (10H, m), 7,8 (3H, m), 10,8 (1H, S, zameniteľné s CF3COOD)
b) N- [ 4-Chlór-3-nitrometylkarbonylfenyl]benzénsulfónamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb. Teplota topenia je 152 až 154’C.
NMR (DMSO-dg): 6,2 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,2 (1H, m), 7,35-7,65 (5H, m), 7,75 (2H, m), 10,8 (1H, s, zameniteľné s cf3cood)
Príklad 39
2— [ (3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl)aminokarbonylmetylaminokarbonyl]benzoová kyselina , t
I
a) Fenyl-2-chlór-4-((1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)metylkaronylamino)benzoát
Táto zlúčenina sa získa z amínu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 12a, a z chloridu (1,3-dihydro-l,3-dioxo-2Hizoindol-2-yl)octovej kyseliny (pripraveného zo zodpovedajúcej kyseliny a z tionylchloridu, teplota topenia je 80 až 83’C) spôsobom podľa príkladu 14a (výťažok je 54 % teórie).
Teplota topenia je 220 až 222’C.
NMR (DMSO-dg): 4,55 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,4 (2H, m), 7,6 (IH, m) 7,8-8,0 (5H,m), 8,1 (IH, d, J=8,6 Hz), 10,9 (IH, S, zameniteľné s CF^COOD)
b) 2-[(3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl)aminokarbonylmetylaminokarbonyl]benzoová kyselina
Pridá sa 1,49 ml nitrometánu do roztoku 2,9 g (25,5 mmol) terc.butoxidu draselného a 50 ml dimetylsulfoxidu, udržovaného na teplote pod 20’C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote pod 20’C, po kvapkách sa pridá 3,7 g (8,5 mmol) fenylesteru pripraveného spôsobom podľa stupňa a), rozpusteného v 90 ml dimetylsulfoxidu. Mieša sa počas 16 hodín pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa vleje do 750 ml vody. Vodná fáza sa premyje etylacetátom a okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Nakoniec sa prekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 2,2 g bieleho prášku (výťažok je 61 % teórie).
Teplota topenia je 206 až 209 ’C.
NMR (DMSO-dg): 4,0 (2H, d, J=5,6 Hz, prevádza sa na singlet s CF3COOD), 6,3 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,4-8,0 (7H,
m), 8,75 (IH, t, J=5,6 Hz, zamenitelné s CF3COOD), 10,3 (IH, s, zamenitelné s CF3COOD), 13,1 (zamenitelné s CF3COOD)
Príklad 40
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-(1,3-dihydro-l,3-dioxo2H-izoindol-2-yl)acetamid
Plynný chlorovodík sa prebubláva počas 1,5 hodiny suspenziou 2 g (4,8 mmol) zlúčeniny, pripravenej spôsobom podlá príkladu 39b a 30 ml metanolu. Zahrievanie roztoku umožňuje rozpustenie pevnej látky približne pri teplote 60C. Po ochladení sa vytvorená zrazenina odfiltruje a prekryštalizuje sa z acetonitrilu, čím sa získa 0,4 g belastého prášku (výťažok je 19 % teórie).
Teplota topenia je 121eC (za rozkladu).
NMR(DMSO-dg): 4,5 (2H, s), 6,3 (2H, s, zamenitelné s CFgCOOD), 7,55 (IH, dd, J=8,7 Hz a 2 Hz), 7,8-8,0 (6H, m), 10,9 (IH, s, zamenitelné s CF3COOD)
Príklad 41
1-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-(fenylsulfonyl)močovina
a) Fenyl-2-chlór-4-[fenylsulfonylaminokarbonylamino]benzoát
Po kvapkách sa pridá 1,5 g (8,2 mmol) fenylsulfonylizokyanátu v 20 ml dichlórmetánu do suspenzie 2,08 g (8,4 mmol) amínu, pripraveného spôsobom podlá príkladu 12a, v 40 ml dichlórmetánu. Dokonalé rozpustenie sa dosiahne po pridaní prvej kvapky, pričom sa následne vytvorí hustá zrazenina. Mieša sa počas 16 hodín pri teplote miestnosti, zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom, vysuší sa pri teplote 80eC vo vákuu, čím sa získa 2,2 g bieleho prášku (výťažok je 62 % teórie).
Teplota topenia je 183 až 185’C.
NMR(DMSO-dg): 7,0-7,9 (13H, m), 9,3 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD), 11,0 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD)
b) 1- [ 3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ] ->3- (f enylsulf onyl) močovina
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb (výťažok je 49 % teórie).
Teplota topenia je 168 až 169’C.
NMR (DMSO-dg): 6,35 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,35 (1H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 7,8 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,0 (2H, m), 9,5 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD), 11,3 (1H, s, zameniteľné s cf3cood)
Príklad 42
Nitrometyl-3-metyl-2-tienylketón
I >
Roztok 10 g (70 mmol) 3-metyl-2-tiofénkarboxylovej kyseliny, 3,4 g (56 mmol) nitrometánu a 115 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0°C. Do reakčnej zmesi sa postupne pridá 11,9 g (72,8 mmol) diétylkyanofosfonátu v 56 ml dimetylformamidu a potom 18,2 g (180 mmol) trietylamínu v 56 ml dimetylformamidu. Reakčné prostredie sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 0“C a počas 21 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 1 litru systému toluén/etylacetát (1:1) a extrahuje sa vodou. Vodná fáza sa okyslí 40 ml kyseliny octovej a extrahuje sa systémom toluén/etylacetát (1:1). Organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a skoncentrujú sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla dichlórmetánu a kryštalizáciou zo systému etylacetát/hexán, čím sa získajú 2 g bledožltej pevnej látky (výťažok je 19 % teórie).
Teplota topenia je 59 až 61* C.
NMR (CDCI3): 2,6 (3H, s), 5,7 (2H, s, zameniteíné s CF3COOD), 7,1 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,6 (1H, d, J=4,9 Hz)
Príklad 43 ‘ I
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid
a) 2-Chlór-4-[(2-metylbenzyl)karbonylamino]benzoová kyselina
Pridá sa 19,56 g (116 mmol) chloridu (2-metylfenyl)octovej kyseliny počas jednej hodiny do zmesi 20 g (116 mmol) 4amino-2-chlórbenzoovej kyseliny, 12,9 g (127 mmol) trietylamínu a 150 ml dimetylformamidu vysušeného molekulovým sitom. Po miešaní počas 16 hodín pri teplote miestnosti sa dimetylformamid odstráni odparením vo vákuu. Zvyšok sa premyje vodou a dichlórmetánom, čím sa po vysušení získa 19 g belastého prášku (výťažok je 53 % teórie).
Teplota topenia je 214 až 218°C.
NMR (DMSO-d6): 2,25 (3H,s), 3,8 (2H,s), 7,1-7,25 (4H,m), 7,55 (1H, dd, J=8,6 HZ a 2 Hz), 7,8 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,9 (1H, d, J=2 Hz), 10,6 (1H, s, zameniteíné s CF3COOD), 13,1 (1H, široké s, zameniteíné s CF3COOD)
b) N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podía príkladu 42, pričom sa vychádza z 19 g (62,5 mmol) 2-chlór-4-[(2-metylbenzyl)karbonylamino]benzoovej kyseliny získanej v stupni a), 3,18 g nitrometánu, 11 g (67,6 mmol) dietylkyanofosfonátu, 16,8 g (167 mmol) trietylamínu v 205 ml dimetylformamidu vysušeného molekulovým sitom. Produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol (95:5) a kryštalizáciou zo sys50 tému hexán/etylacetát, čím sa získajú 0,2 g bledožltého prášku (výťažok je 1 % teórie).
Teplota topenia je 133 až 135’C.
NMR (DMSO-dg): 2,3 (3H,s), 3,8 (2H,s), 6,45 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,2-7,3 (4H,m), 7,75 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2 Hz), 7,9 (2H,m), 10,8 (1H, s, zameniteľné s CF^COOD)
Odstránením premývacích vôd je možné izolovať 5,2 g (celkový výťažok je 30 % teórie) rovnakého produktu ako v prvej dávke.
Táto zlúčenina sa tiež získa z amínu pripraveného podľa príkladu 12a spôsobom podľa príkladu 28.
Fenylester ako medziprodukt (teplota topenia 120 až 123C, výťažok 56 % teórie) sa premieňa na zlúčeninu -CO-CH2-NO2, (teplota topenia 141 až 143’C (acetonitril) vo výťažku 43 % teórie).
Príklad 44
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-oxopiperidín
a) Fenyl-2-chlór-4-[5-chlórpentanoylamino]benzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu 14a zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 12a a z chloridu 5-chlórpentánovej kyseliny.
NMR (DMSO-dg): 1,8 (4H,m), 2,5 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,75 (2H, t, J=6,7 Hz), 7,3-7,6 (5H,m), 7,7 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2 Hz), 8,1 (1H, d, J= 2 Hz), 8,2 (1H, d, J= 8,7 Hz), 10,5 (1H, s, zameniteľné s cf3cood)
b) N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-oxopiperidín
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb (výťažok je 67 % teórie).
Teplota topenia je 119 až 120’C.
NMR (DMSO-dg): 1,85 (4H,m), 2,45 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,7 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,4 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,5 (IH, dd, J=8,5 Hz a 2 Hz), 7,7 (IH, d, J= 2 Hz), 7,9 (IH, d, J= 8,5 Hz)
Príklad 45 a 46
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú z amínu pripraveného podľa príkladu 12a spôsobom podľa príkladu 14:
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-1-(4-chlórfenyl)cyklopentánkarboxamid (príklad 45)
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2,3-dihydro-lH-inden2-acetamid (príklad 46)
V tabuľke je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci III charakteristika fenylesteru, v stľpci IV zlúčeniny -CO-CH2NO2
I R*-Z- (CR’R^) p III - ' - IV
45 Cl m.p. 118-120°C NMR (DMSO-d,) : 1.7 (4H,m); 2,0 (2H, m); 2,7 (2H,m); 7,3 <3H,m) ; 7,5 (6H,m); 7.8 (lH,dd, J = 9 Hz a 2 Hz); 8 (lH,d, J = 2 Hz); 8,15 (IH, d, J s 9 Hz); 9.7 (1H,S, zai&nileňié s · CFjCOOD) m.p. = pascja. NMR (DMSO-dg) : 1.6 (4K,m) ; 1,9 (2H,m); 2,6 (4E, m); 6,4 (2K,s, zaieniteftié s . CFjCOOD); 7,4 (4H,s); 7,75 (lH,dd, J b 9 Hz a 2 Hz); 7,9 (lK,d, J = 9 Hz) ; 7,95 (lK,d, J = 2 Hz); 9,7 (1H,S, zaiénitelhé s ' CFjCOOD)
46 C NMR (DMSO-dc) : 2,5 (4H,m); 2,8 (lK,m); 3.1 (2H,m) 7,35 (4H,m); 7,6 (lH,dd, J = 9 Hz a: 2 Hz); 8(lH,d, J = 2 Hz); 8.1 (lH,d, J = 9 Hz); 10,5 (1E,S, zaiínllelné 8' CFjCOOD) m.p. 157-157.SeC NMR (DMSO-d,) : 2,5 (4H,m); 2,8 (lK,m) ; 3,1 (2H,m); 6.3 (2H,s, zaiSniteľné s CFjCOOD); 7,1 (4H,m); 7,6 (lH,dd, J = 9 Hz a 2 Hz); 7,8 (lK,d, J = 9 Hz) ; 7,9 (lH,d, J = 2 Hz); 10,4 (lH,s, zaiSoitelní s CFjCOOD)
Príklad 47 až 57
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú z amínu pripraveného podľa príkladu 12a spôsobom podľa príkladu 28:
N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-chlórbenzénacetamid (príklad 47);
N- [ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl ] -3-chlórbenzénacetamid (príklad 48);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3,4-dichlórbenzénacetamid (príklad 49);
N-[ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metylbenzénacetamid (príklad 50);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-metylbenzénacetamid (príklad 51);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3,4-dimetylbenzénacetamid (príklad 52);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-trifluórmetylbenzénacetamid (príklad 53);
N-[ 3-chlór-4-nitrometylkarbonylf enyl ]—4-metoxybenzénacetamid (príklad 54);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-nitrobenzénacetamid (príklad 55);
4-bróm-N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-fluórbenzénacetamid (príklad 56);
N-[3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-fluórbenzénacetamid karboxamid (príklad 57);
V tabuľke je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci III charakteristika fenylesteru, v stĺpci IV zlúčeniny -CO-CH2NO2
I R’-Z-(CR1R'l')p III IV
47 X ô m.p. 140-142eC NMR (DMSO-dt) : 3.8 (2K,S); 7,4 (9H,m); 7,7 (lK,dd, J = m.p. 158-16O°C NMR (DMSO-dj) : 3,6 (2K,s); 6,3 (2H,s, zaienilelU s
v Cl 9 Hz a 2 Hz); 3,0 (lH,d, J = 2 Hz) ; 8,2 (lH,d, J = 9 Hz); 10,8 (1H,S, zaiÍnitellté s: CF,COOD) CFjCOOD) ; 7,4 (4H,m) ; 7,6 (lH,dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 7,9 (2H,tn) ; 10,7 (1H,S, zaiéoilelňé s CF,COOD)
- I R’Z- (CR’R”)p | III IV
48 HX m.p. 112-114°C NMR (DMSO-d,): 3,8 (2K.S); 7.4 (9H,m); 7,75 (lH,dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 8,0 (lH.d, J = 2 Hz); 8,2 (lH,d, J 9 Hz); 10.8 (1H,S. zaiénlleľ né s ’ th CFjCOOD) m.p. 131-134°C NMR (DMSO-d,): 3.7 (2H.s); 6,35 (2H.s. , zaienitePné s CFjCOOD); 7,3 (4H,m> ; 7,6 (lH.dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 7,9 (2K,m); 10,7 (lH.s, zaiénitePné s ’ with CFjCOOD)
49 HX C! m.p. 155-158’C NMR (DMSO-d,): 3,8 (2H,s); 7,2-7,7 (9H,m) ; 8,0 (lH.d, J = 2 Hz); 8,2 (lH.d. J = 9 Hz); 10,8 (lH,s, zaienilel'né s CFjCOOD) m.p. = 160-162°C NMR (DMSO-d,) : 3.7 (2H.s); 6.4.(28,8, CFjCOOD); 7,3 (lH.dd, J = B Hz a . 2 Hz); 7.6 (3H,m); 7,9 (2H,m); 10,7 (lH,s, zaienllelVé s CFjCOOD)
50 H, C Φ CHa m.p. = 130-132°C NMR (DMSO-d,): 2.0 (3H.S); 3,4 (2H,s); 7,1 (7H,tn); 7,3 (2H,tn) ; 7,4 (lK.dd^ J = 9 Hz a 2 Hz); 7,8 (lH,d, J = 2 Hz); 7,95 (lH,d, J = 9 Hz); 10,4 (1H,S, zaienilePné s CFjCOOD) m.p. = 132-133eC NMR (DMSO-d,) : 2,3 (3H,s); 3,6 (2K,s); 6,3 (2K.s, zaienilel’né s CF,COOD) ; 7.15 (4H,m); 7,6 (lK.dd, J = 9 Hz); 7.9 (2H,m) ; 10,6 (lH,s, zaiéníle/né s CFjCOOD)
51 m.p. = 126-128eC NMR (DMSO-d,): 2.3 (3K,s); 3,7 (2H,s); 7,2 (7F.,m); 7,5 (2H,m); 7.7 (lH.dd, J = 9 Hz a’ . 2 Hz) ; 8,1 (lH.d, J = 2 HZ); 8,2 (lH,d, J = 9 Hz); 10,8 (1H,S, zaiénlle/né s CFjCOOD) m.p. = 115-117°C NMR (DMSO-d,): 2,2 (3K,s); 3,5 (2H.S); 6,3 (2H,S, CFjCOOD) ; 7j0 (4H,m); 7,55 (lK.dd, J = 7.6 Hz a: .1,7 Hz); 7,8 (2H,m); 10,7 (lH,s, zaienilel’né s CFjCOOD)
52 H.C^ ch3 m.p. = 156-158°C NMR (DMSO-d,): 2(2 (6H, 2s); 3,7 (2H,s); 7,1 (3H,m); 7.3 (3K,m); 7,5 (2H,m); 7.7 (lH.dd, J = 9 Hz a ’ 2 Hz) ; 8 (lH.d, J = 2 Hz); 8,15 (lH.d, J = 9 Hz);. 10,8 (1E,S, zaienilel'né s CF,COOD) m.p. = 128-129°C NMR (DMSO-d,): 2.1 (6H, 2s); 3,5 (2H,s); 6.25 (2K,s, zaienilelné s . CFjCOOD) ; 7,0 (3H,m); 7,5 (lH.dd, J = 9 Hz a. ' 2 Hz); 7,85 (2K,tn) ; 10,7 (lH,s, zaienilel'né s ·.'·. CFjCOOD)
I R,-Z-(CR'R')p III iv ~ ····'
53 φ CF, m.p. = 135-137’C NMR (DMSO-dj) : 3.9 (2H,s); 7,3-7,8 (10K, m); 8,0 ' (lH,d, J = 2 Hz) ; 8,15 (lH,d, J = 9 Hz); 10,8 (1H,S, zaiénilelné s ’ CFjCOOD) m.p. = 164-165’C NMP. (DMSO-ds) : 3,8 (2H,s); 6,4 (2H,S, zaiénilel'né s CFjCOOD); 7,6 (5H,m) ; 79 (2H,m); 10,8 (lH,s, zaaenitelW s CFjCOOD)
54 H< Φ OCH, m.p. «= 147-149’C NMR (DMSO-dJ : 3.6 (2H,S); 3,8 (3K,s); 6,9 (2H,s); 7,3 (5H,m); 7.5 (2K,m) ; 7,7 (lH,dd, J = 8 Hz a . 2 Hz); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz) ; ’ 8,15 (lH,d, J = 8 Hz); 10,7 (1H, s. zaiénllelné s '· CFjCOOD) m.p. 147-149’C NMR (DMSO-d,) ; 3.75 (2H,s); 3.8 (3H,s); 6.5 (2H,s, zaifcuiteľné s . CFjCOOD) ; 7,0 (2H,m); 7,4 (2H,m); 7,7 (lH,dd, J b 9 Hz a 2 Hz) ; 8,1 (2H,m); 10,8 (lH,s, zaienitetfié s' ' CFjCOOD)
55 X Φ no2 m.p. 180-182’C NMR (DMSO-dj) : 4,0 (2H,s); 7,4 (3H,m); 7,5 (2H,m); 7,7 (3H,m); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz); 8.15 (1H, J = 8,5*Hz) ; 8,25 (2H,m); 10.8 (lH,s, zaiéniletfié s CFjCOOD) m.p. 192-193’C NMR (DMSO-d() : 3,9 (2H,S); 6,3 (2K. s, zaienilel’né s CFjCOOD); 7,6 (3H,m) ; 7,8 (2H, m); 8,2 (2H,m); 10,8 (Íh,s, zaiénllelné s CFjCOOD)
56 «zf φτ' Br m.p. = 173-175’C NMR (DMSO-dJ : 3.9 (2H,S); 7,5 (8H,m); 7,7 (lH,dd, J = 8,6 Hz a. .1,9 Hz) ; 8,1 (lH,d, J = 1,9 Hz); 8,2 (lK,d. J = 8,6 Hz); 10,8 (lH,s, zaienilel’né s · CFjCOOD) m.p. 165-167’C NMR (DMSO-dJ : 3,8 (2K,s); 6,25 (2E,s, zaienilel’né s CFjCOOD); 7,3 (2H,m); 7,55 (2H,m) ; 7,8 (2K,m); 10,7 (lK,s, zaiéniLelVié s ' CFjCOOD)
57 X Φ F m.p. 132-134’C NMR (DMSO-dJ : 3.75 (2H,s); 7,4 (9H,m); 7,7 (lH,dd, J = 9 Hz a . 2 Hz); 8,0 (lH,d, J s 2 Hz) ; 8.15 (lH,d, J = 9 Hz); 10,7 (1H,S, zaiénllelné s CF,COOD) m.p. 139-141’C NMR (DMSO-d,); 3.8 (2K,s); 6,5 (2H.S, Of’/ÉČ? fce ŕ CFjCOOD); 7,3 (2H,m); 7,5 (2K,m); 7,75 (lH.dd, J b 9 Hz a . 2 Hz); 8,0 (2H,m); 10,8 (lK,s, zaienilel’né s CFjCOOD)
Príklad 58
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-propénamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podlá príkladu 31 z amínu pripraveného podlá príkladu 13 v prítomnosti trietylamínu v dichlórmetáne.
Teplota topenia je 140 až 144’C.
NMR (DMSO-dg): 6,35 (2H, s, zameniteľné s CFgCOOD), 6,8 (IH, d, J=12 Hz), 7,4 (3H, m), 7,65 (4H,m), 7,9 (IH, d, J= 9 Hz),
8,1 (IH, d, J= 2 Hz), 10,8 (IH, s, zameniteľné s CFJCOOD)
Príklad 59
N- [ 3-Metyl-4-nitrometylkarbonylf enyl ] -2-metylf enylacetamid
a) Fenyl-2-metyl-4-nitrobenzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu la z 2-metyl-4-nitrobenzoovej kyseliny.
b) Fenyl-4-amino-2-metylbenzoát
Reakčná zmes 3,5 g (13,6 mmol) nitroderivátu, pripraveného podľa príkladu 59a, 1 g Raney niklu a 35 ml dioxánu sa hydrogenuje vodíkom za tlaku približne 9,81 .106 Pa počas 2,5 hodín pri teplote 80’C. Po ochladení, filtrácii reakčnej zmesi a skoncentrovaní sa získa 2,7 g pastovitej pevnej látky.
NMR (DMSO-dg): 2,5 (3H, s), 6,1 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 6,5 (2H, m), 7,2 (3H, m), 7,4 (2H, m), 7,8 (IH, d, J=8,3 Hz)
c) Fenyl-2-metyl-N- [ (2-metylf enyl) karbamoylamino ] benzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podía príkladu 14a z amínu, pripraveného podía príkladu 59b a z chloridu (2-metyl)fenyloctovej kyseliny (výťažok je 86 % teórie).
NMR (DMSO-dg): 2,3 (3H,s), 2,6 (3H,s), 3,7 (2H,s) 7,1-7,7 (11H, m), 8,1 (1H, d, J=9 Hz), 10,5 (1H, s, zameniteíné s cf3cood)
d) N- [ 3-Metyl-4-nitrometylkarbonylfenyl ] -2-metylfenylacetamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podía príkladu lb z fenylesteru pripraveného podía príkladu 59c.
Teplota topenia je 159 až 160eC.
NMR (DMSO-dg): 2,1 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,5 (2H,s) 6,15 (2H, s, zameniteíné s CF3COOD), 7,0 (4H, m), 7,3 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,5 Hz a 1,6 Hz), 7,6 (1H, d, J=8,5 Hz, 10,4 (1H, s, zameniteíné s CF3C00D)
Príklad 60
N- [ 2-Bróm-4-nitrometylkarbonylf enyl ] -2-metylf enylacetamid
a) 3-Bróm-4-[ (2-metylf enyl) karbonylamino]benzoová kyselina
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podía príkladu 43a z 4-amino-3-brómbenzoovej kyseliny a z chloridu 2-metylfenyloctovej kyseliny (výťažok je 86 % teórie).
NMR (DMSO-dg): 2,1 (3H,s), 3,6 (2H,s), 6,9 (3H,m), 7,0 (lH,m) 7,75 (1H, m), 7,9 (1H, d, J= 1,3 Hz), 9,3 (1H, široké s, zameniteíné s CF3COOD), 13,0 (1H, široké s, zameniteíné s CF3COOD)
b) Fenyl-3-bróm-4-[(2-metylfenyl)karbonylamino]benzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podía príkladu la (výťažok je 98 % teórie).
Teplota topenia je 139 až 141’C.
NMR (DMSO-dg): 2,4 (3H, s), 3,9 (2H, s), 7,2-7,5 (9H, m), 8,1 (2H,m), 8,3 (1H, d, J= 1,8 Hz), 9,7 (1H, s, zameniteľné s cf3cood)
c) N-[2-bróm-4-nitrometylkarbonyľfenyl]-2-metylfenylacetamid t ,
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb (výťažok je 41 % teórie).
Teplota topenia je 125 až 127’C.
NMR (DMSO-dg): 2,2 (3H,s), 3,7 (2H,s), 6,3 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,1 (4H, m), 7,8 (1H, dd, J= 9 Hz a 2 Hz), 7,9 (1H, m), 8,1 (1H, d, J= 2 Hz), 9,5 (1H, s, zameniteľné s cf3cood)
Príklad 61
Nitromety1-2-chlór-4-metoxyfenylketón »
a) Fenyl-2-chlór-4-metoxybenzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu la z 2-chlór-4-metoxybenzoovej kyseliny (výťažok je 77 % teórie). NMR (CDC13): 3,8 (3H,s), 6,8 (1H, dd, J= 9 Hz a 2,5 Hz), 6,95 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,15 (3H,m), 7,3 (2H, m) 8,0 (1H, d, J= 9 Hz)
b) Nitrometyl-2-chlór-4-metoxyfenylketón
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb.
NMR (DMSO-dg): 3,9 (3H,s), 6,4 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,1 (1H, dd, J= 9 HZ a 2,5 Hz), 7,2 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,9 (1H, d, J= 9 Hz)
Príklad 62
Nitrometyl-2-izopropylfenylketón
a) Fenyl-2-izopropylbenzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu la z 2-(l-metyletyl)benzoovej kyseliny (výťažok je 85 % teórie).
NMR (CDC13): 1,2 (6H,m), 3,8 (lH,m), 7,1-7,25 (4H,m), 7,3-7,5 (4H, m), 7,9 (1H, dd, J=8 Hz a 1,5 Hz)
b) Nitromety1-2-i zopropy1fenylketón
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb (kvapalina).
NMR (CDC13): 1,5 (6H, m), 3,4 (1H, m), 5,7 (1H, s, zameniteľné S CF3COOD), 7,2-7,5 (4H,m)
Príklad 63
N-[4-Chlór-3-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid
a) 5-Chlór-2-[(2-metylfenyl)karbonylamino]benzoová kyselina
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu 43a z 2-amino-5-chlórbenzoovej kyseliny a z chloridu 2-metylfenyloctovej kyseliny (výťažok je 75 % teórie).
Teplota topenia je 224 až 226’C.
NMR (DMSO-dg): 2,3 (3H, s), 3,8 (2H, s), 7,2 (4H,m), 7,7 (1H, dd, J= 9 Hz a 2,5 Hz), 7,9 (1H, d, J= 2,5 Hz), 8,7 (1H, d, J= 9 Hz), 11,1 (1H, s, zameniteľné s CF3COOD), 14,0 (1H, široké s, zameniteľné s CF3COOD)
b) Fenyl-5-chlór-2-[(2-metylfenyl)karbonylamino]benzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podlá príkladu la (výťažok je 38 % teórie).
c) N- [ 4-Chlór-2-nitrometylkarbonylfenyl ]-2-metylfenylacetamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podlá príkladu lb. Teplota topenia je 128 až 130’C.
NMR (DMSO-dg): 2,4 (3H,s), 3,9 (2H,s), 6,5 (2H, s, zamenitelné s CF3COOD), 7,4 (4H, m), 7,9 (IH, dd, J= 9 Hz a 2 Hz), 8,1 (IH, d, J= 2 Hz), 8,3 (IH, d, J= 9 Hz), 10,9 (IH, s, zamenitelné s cf3cood)
Príklad 64
Nitrometyl-2-chlór-4-fenyltiofenylketón
a) Fenyl-2-chlór-4-(fenyltio)benzoát
Roztok 4,15 g (60,5 mmol) nitritu sodného v 20 ml vody sa pridá pri teplote O’C do suspenzie 15 g (60,5 mmol) amínu, pripraveného podlá príkladu 12a, v 12,1 ml 10N kyseliny chlorovodíkovej .
Mieša sa počas jednej hodiny pri teplote O’C a reakčná zmes sa neutralizuje nasýteným roztokom octanu sodného. Zmes sa počas 15 minút vleje do roztoku s teplotou 70 až 80’C obsahujúceho 8 g (72,6 mmol) tiofenolu, 3,85 g (96 mmol) hydroxidu sodného a 25 ml vody. Na konci pridávania sa reakčná zmes zahrievaním udržuje počas jednej hodiny na teplote 95’C. Po ochla dení sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa za vákua. Zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla hexánu, čím sa získa oranžovožltá kvapalina (výťažok je 31 % teórie). NMR (DMSO-dg): 7,3-7,7 (12H,m), 8,1 (lH,m)
b) Nitrometyl-2-chlór-4-f enyltiof enylketón
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podlá príkladu lb Teplota topenia je 77 až 78’C.
NMR (DMSO-dg): 6,5 (2H,s), 7,3 (2H, m), 7,7 (5H,m), 7,95 (1H, d, J= 8,5 Hz)
Príklad 65
N-[ (3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-[ (3-chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl)aminokarbonyl]-3-f enylbutánamid
a) Fenyl-2-chlór-4-[ [ [ [3-chlór-4-(fenoxykarbonyl)fenyl]amino] 1,5-dioxo-3-f enylpentyl ] amino ]benzoát
Táto zlúčenina sa získa z amínu, pripraveného spôsobom podlá príkladu 14, a z amínu podlá príkladu 12a a z jednej poloviny ekvivalentu dichloridu 3-fenylglutarovej kyseliny. NMR (DMSO-dg): 2,8 (4H, m), 3,8 (1H, m), 7,1-7,6 (17H, m),
7,9 (2H, d, J=2 Hz), 8,1 (2H, d, J= 9 Hz), 10,4 (2H, s, zamenitelné s CF3COOD)
b) N-[ (3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-[ (3-chlór-4nitrometylkarbonylf enyl) aminokarbonyl ] -3-f enylbutánamid
Táto zlúčenina sa získa z amínu, pripraveného spôsobom podlá príkladu lb.
Teplota topenia je 195 až 196’C.
NMR (DMSO-dg): 2,8 (4H, m), 3,8 (1H, m), 6,4 (4H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,3 (5H, m), 7,5 (2H, d, J= 9 Hz a 2 Hz), 7,9 (4H, m), 10,5 (s, zameniteľné s CF3COOD)
Príklad 66
Nitrometyl-2-chlór-4-fenylsulfinylfenylketón 1 I
a) Fenyl-2-chlór-4-(fenylsulfiňyl)benzoát
Pridá sa 5 ml (40 mmol) 70% terc.butylhydroperoxidového roztoku vo vode do suspenzie 2 g (5,9 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 64a v 60 ml vody. Reakčná zmes sa zahrie vaním udržuje na teplote 70C počas 32 hodín. Po ochladení sa peroxidy rozrušia pridaním roztoku 10 g metabisulfitu sodného v 100 ml vody. Po miešaní počas dvoch hodín a negatívnej kontrole na peroxidy sa reakčná zmes extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného vo vode a vysuší sa síranom sodným. Po odparení dichlórmetánu sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (4:1), čím sa získa 0,1 g bezfarbého oleja (výťažok je 4 % teórie).
NMR (DMSO-dg): 7,1 (3H, m), 7,2 -7,4 (5H, m), 7,7 (3H, m),
7,8 (IH, d, J= 1,6 Hz), 8,0 (lH,m)
b) Nitrometyl-2-chlór-4-fenylsulfinylketón
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb (olej).
NMR (DMSO-dg): 6,4 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 6,8 (3H, m), 7,2 (2H, m), 7,6 (3H, m)
Príklad 67
Nitrometyl-(4-chlór-2-trifluórmetoxyfenyl)ketón
a) Fenyl-4-chlór-2-trifluórmetoxybenzoát
V hermeticky uzatvorenej oceľovej nádobe sa zmes 21,5 g (112 mmol) chloridu 4-chlór-2-hydroxybenzoovej kyseliny, 59,8 g (336 mmol) fluoridu antimonitého, 3,2 g fluoridu antimoničného a 258 ml tetrachlórmetánu udržuje zahrievaním na teplote 175C počas šiestich hodín. Reakčná zmes sa ochladí a vyberie sa do približne troch litrov dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje vodou. Vytvorená zrazenina sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú sa, čím sa získa 19,2 g čiernej kvapaliny, ktorá sa dalej používa bez čistenia.
Zmieša sa 19,2 g získanej zlúčeniny s 90 ml toluénu, so 75 ml tionylchloridu a s niekoľkými kvapkami dimetylformamidu a mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Reakčné prostredie sa skoncentruje vo vákuu. Získaný zvyšok sa zriedi 200 ml dichlórmetánu a pridá sa do zmesi 9,8 g fenolu, 16,2 g trietylaminu a 100 ml dichlórmetánu. Mieša sa počas 16 hodín pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa vleje do zmesi ľadu a kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (4:1), čím sa získa 9,2 g oranžovo zafarbenej kvapaliny (výťažok je 37 % teórie).
b) Nitrometyl-(4-chlór-2-trifluórmetoxyfenyl)ketón
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb v podobe pastovitej pevnej látky.
NMR (CDCl3): 5,7 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,3-7,5 (2H, m), 8,0 (1H, d, J=9 Jz)
Príklad 68
N-[2-(3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl)]-2-metylbenzénsulfónamid
a) Etyl-2-chlór-4- (kyanometyl)benzoát
Po kvapkách sa pridáva 3,1 g (11,2 mmol) etyl-4-brómmetyl)-2-chlórbenzoátu do roztoku 0,94 g (14,3 mmol) kyanidu draselného, 3,75 ml vody a 8,8 ml etanolu a reakčná zmes sa zahreje pod spätným chladičom. Po varení pod spätným chladičom počas troch hodín sa reakčné prostredie vleje do 200 ml vody ,· a extrahuje sa etyiacetátom. Organická fáza sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou nasýtenou chloridom i sodným. Získaný olej po skoncentrovaní organickej fázy sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla gradientu hexán/etylacetát (1:0 až 1:1), čím sa získa 0,4 g hnedej pevnej látky (výťažok je 16 % teórie) Teplota topenia je 60°C.
NMR (CDC13): 1,4 (3H, t, J=7 Hz), 3,8 (2H,s), 4,5 (2H, q, J=7 HZ), 7,1 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,9 (1H, d)
b) Etyl-4- (2-aminoetyl) -2-chlórbenzoát
Zmes 1,9 g (8,5 mmol) etyl-2-chlór-4-(kyanometyl)benzoátu, 0,5 g Raney niklu v 70 ml metanolu obsahujúceho niekolko ml kvapalného amoniaku sa podrobuje pôsobeniu vodíka za tlaku 0,6 kPa pri teplote 50C počas piatich hodín a potom pri teplote 80*C počas 4,5 hodín. Po filtrácii sa získa 1,5 g oleja (výťažok je 77 % teórie).
I
NMR (CDC13): 1,3 (3H, t, J=7 Hz), 1,7 (2H, široké s, zameni’ telné s CF3COOD), 2,6-3,0 (4H,m), 4,3 (2H, q, J=7 Hz), 7,0 (1H, m), 7,2 (lH,m), 7,6 (1H, d, J = 6,3 Hz)
c) Etyl-2-chlór-4-[ 2-(2-metylfenylsulfonylamino)etyl ]benzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podlá príkladu 32c v podobe oleja (výťažok je 43 % teórie).
NMR (CDC13): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 2,4 (3H, s), 2,7 (2H, m), 3,1 (2H, m), 4,3 (2H, q, J = 7 Hz), 4,4 (1H, široké s, zamenitelné S CFjCOOD), 6,9 (lH,m), 7,0 (1H, m), 7,1-7,4 (3H, m),
7,7 (1H, m) 7,8 (1H, dd, J = 8 Hz a 1,25 Hz)
d) 2-Chlór-4-[2-(2-metylfenylsulfonylamino)etyl]benzoová kyselina
Zmes 1 g (2,6 mmol), etylesteru, hore pripraveného, 18 ml metanolu, 18 ml vody a 0,2 g (5,2 mmol) peliet hydroxidu sodného sa zahrievaním udržuje na teplote 40’C počas štyroch hodín. Po odparení metanolu a pridaní 30 ml vody sa reakčná zmes premyje dichlórmetánom. Vodná fáza sa okyslí, čím sa získa 0,675 g bielej zrazeniny (výťažok je 72 % teórie).
Teplota topenia je 122 až 124°C.
NMR (DMSO-d6): 2,3 (3H, s), 2,7 (2H, m), 3,0 (2H, m), 7,0-7,8 (8H, m, pričom 1H je zameniteľné s CFjCOOD), 13,1 (1H, široké s, zameniteľné s CFjCOOD),
e) Fenyl-2-chlór-4-[2-(2-metylfenylsulfonylamino)etyl]benzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu la ako celok v podobe oleja (výťažok je 61 % teórie).
NMR (CDCIj): 2,4 (3H, s), 2,7 (2H, m), 3,2 (2H, m), 4,1 (1H, m, zameniteľné s D2O), 7,0-8,0 (12H, m)
f) N-[2-(3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl)etyl]-2-metylbenzénsulfónamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb v podobe oleja.
NMR (CDCIj): 2,5 (3H, s), 2,7 (2H, t, J = 5 Hz), 3,2 (2H, t,
J = 5 Hz), 4,4 (1H, široké s, zameniteľné s CFjCOOD), 5,8 (2H, s, zameniteľné s CFjCOOD), 7,0-7,5 (5H, m), 7,6 (1H, m) 7,9 (1H, m)
Príklad 69
N-[3-Bróm-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid
I
a) 2-Bróm-4-[ (2-metylbenzyl)karbonylamino]benzoová kyselina
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podlá príkladu 43 z 4-amino-2-brómbenzoovej kyseliny (výťažok je 23 % teórie).
K rozkladu dochádza pri teplote 205’C.
NMR (DMCO-dg): 2,4 (3H, s), 3,9 (2H,s), 7,2 (4H,m), 7,6 (IH, dd, J = 9 Hz a 2 Hz), 7,9 (IH, d, J = 9 Hz), 8,2 (IH, d, J =
Hz), 10,7 (IH, s, zameniteľné s CFjCOOD), 13,0 (IH, široké s, zameniteľné s CFjCOOD)
b) Fenyl-2-bróm-4-[(2-metylbenzyl)karbonylamino]benzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu 14a v podobe oleja (výťažok je kvantitatívny).
NMR (DMSO-dg): 2,0 (3H, s), 3,7 (2H,s), 6,8-7,3 (9H,m), 7,5 (IH, dd, J = 8 Hz a 2 Hz), 7,8 (IH, d, J = 8 Hz), 8,0 (IH, d, J = 2 Hz), 10,5 (IH, s, zameniteľné s CFjCOOD)
c) Fenyl-2-bróm-4-[(2-metylbenzyl)karbonylamino]benzoát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb v podobe oleja.
NMR (DMSO-dg): 2,4 (3H, s), 3,8 (2H,s), 6,5 (2H, s, zameniteľné s CFjCOOD), 7,2-7,6 (4H, m), 7,8 (IH, dd, J = 9 Hz a 2 Hz), 8,0 (IH, d, J = 9 Hz), 8,3 (IH, d, J = 2 Hz), 10,9 (IH, s, zameniteľné s CFjCOOD)
Príklad 70
N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-N-izopropylbenzénsulfónamid
a) Fenyl-2-chlór-4-[(izopropyl)(fenylsulfonyl)aminoJbenzoát
Pridá sa 10,1 g (25,5 mmol) hydridu sodného (55% v oleji) do roztoku 9,9 g (25,5 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 32a, v 100 ml dimetylformamidu. Mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa 9,4 g (76,5 mmol) 2brómpropánu a reakčné prostredie sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a zahrievaním sa udržuje na teplote 60’C 34 hodín. Pridá sa 5,1 ml (51 mmol) 2-jódpropánu. Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje počas štyroch hodín na teplote 60’C a vleje sa do zmesi vody, ľadu a kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší a skoncentruje sa za získania oleja. Olej sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla dichlórmetánu, čím sa získa 1,9 g belastých kryštálov (výťažok je 17 % teórie).
Teplota topenia je 120’C.
NMR (DMSO-dg): 1,0 (6H, d, J = 6,5 Hz), 4,4 (lH,m), 7,1-7,9 (12H,m), 8,0 (1H, d, J = 8 Hz)
b) N-[3-Chlór-4-nitrometylkarbonylfenyl]-N-izopropylbenzénsulf ónamid
Táto zlúčenina sa získa spôsobom podľa príkladu lb z fenylesteru pripraveného spôsobom podľa príkladu 65a v podobe oleja.
NMR (CDC13): 1,0 (6H, d, J = 7 Hz), 4,5 (1H, q, J = 7 Hz), 5,8 (2H, s, zameniteľné s CF3COOD), 7,0 (1H, dd, J = 9 Hz a 2 Hz), 7,15 (lH,m) 7,35-7,7 (6H, m)
Technická vvužiteínosť
Derivát nitrometylketónu vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov na inhibíciu aldózreduktázy a určených najmä na ošetrovanie diabetických komplikácií, ako sú očný zákal, retinopatia, neuropatia, nefropatia a vaskulárne ochorenia.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I R3 - Z - (CR1R2)p - (E)n - A - CO - CH2 “ NO2
    I x
    kde znamená
    A arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alebo prípadne aromatickú troj až desat člennú heterocyklickú skupinu, v ktorej jedno až štyri miesta sú obsadené rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,
    X atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka a trifluórmetoxyskupinu,
    R1, R2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, trifluórmetylovú, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R1 a R2 spolu vytvárajú alkylénový reťazec -(CH2)r-, kde znamená 2, 3 alebo 4, p 0, 1, 2, 3, 4 a 5,
    Z väzbu, dvojvalentnú skupinu -CO-NH-, pričom je karbonylová skupina viazaná na R3, dvojvalentnú skupinu -SO2-NH-, pričom je sulfonylová skupina viazaná na R3, skupinu alkenylénovú s 2 až 7 atómami uhlíka, atóm síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu trialkylsilylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, skupinu cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, prípadne aromatickú troj až desať člennú heterocyklickú skupinu, v ktorej jedno až štyri miesta sú obsadené rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, alebo R3 znamená skupinu indanylovú, l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol2-ylovú, 1,3-benzodioxolylovú, 2-oxopiperidinylovú alebo 2-[ (4-nitrometylkarbonyl-3-chlórfenyl)aminokarbonyl]-1(fenyl)etylovú,
    Y atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, skupinu karbamoylovú, alkylkarbamoylovú s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylkarbamoylovú s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú s 3 až 12 atómami uhlíka, sulfoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu alkylsulfinylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú s 2 až 8 atómami uhlíka, alkyltiokarbonylovú s 2 až 8 atómami uhlíka, alkylkarbonylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka,
    I
    E dvojväznú skupinu zo súboru zahŕňajúceho
    i) skupinu -CO-NR4, kde znamená R4 skupinu -(CH2)q-R5, kde znamená q 0 alebo 1 a R5 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne aromatickú troj až desať člennú heterocyklickú skupinu, v ktorej jedno až štyri miesta sú obsadené rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo R3 a R5 vytvárajú väzbu, ii) skupinu -SO2-NR4-, pričom je sulfonylová skupina viazaná na -(CR1R2)p- a R4 má hore uvedený význam, iii) skupinu -NR4-, kde R4 má hore uvedený význam, iv) skupinu —CH=N-, pričom je atóm dusíka viazaný na skupinu í
    A
    v) atóm kyslíka a n 0 alebo 1, za podmienky, že -A(X)-(E)n-(CR1R2)p-Z-R3 neznamená skupinu halogénfenylovú, metylfenylovú, dichlórfenylovú, dimetylfenylovú, 4-etoxy-2-metylaminofenylovú, metylindolylovú, dimetylindolylovú, 2-hydroxyfenylovú, substituovanú skupinou X a prípadne substituovanú 2-fluórfenylovú skupinu ako je hore uvedené a za podmienky, že v prípade, keď A znamená pyridylovú skupinu, X metylovú skupinu ani, neznamená E skupinu -NR4a ich adičné soli s farmaceutický prijateínými zásadami.
  2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená A fenylovú skupinu, n a p 0, Z väzbu a R atóm vodíka.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená A fenylovú skupinu, n 1 a E skupinu -CO-NR4-.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde . znamená A fenylovú skupinu, napi, E skupinu -CO-NR4-, R1 a R2 atóm vodíka a Z väzbu.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená A fenylovú skupinu, n 1 a E skupinu -SO2~NR4-.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená A fenylovú skupinu, n 1 a E skupinu -CO-NR4-, p 0 a Z dvojväznú skupinu -SO2-NH-, pričom skupina S02 je viazaná na R3.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená A aromatickú heterocyklickú skupinu.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená A naftylovú skupinu.
  9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená n 1 a E atóm kyslíka.
  10. 10. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho
    N-[3-chlór-4-(nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid, N-[3-chlór-4-(nitrometylkarbonylfenyl]-2-trifluórmetylfenylacetamid ,
    N-[3-chlór-4-(nitrometylkarbonylfenyl]fenylacetamid,
    N-[3-chlór-4-(nitrometylkarbonylfenyl]-2-chlórfenylacetamid, N-[3-chlór-4-(nitrometylkarbonylfenyl]-4-chlórbenzamid,
    N-[3-chlór-4-(nitrometylkarbonylfenyl]-4-chlórbenzénsulfamid, N- [ 4-chlór-3- (nitrometylkarbonylf enyl ]benzénsulf amid,
    N- [ 3-chlór-4- (nitrometylkarbonylf enyl ] benzénsulf amid,
    1- [ 3-chlór-4- (nitrometylkarbonylfenyl ] -3-f enylsulf onyl) močovinu, nitrometyl-2-trifluórmetoxyfenylketón, nitromety1-3-metyl-2-teinylketón,
    4-metyl-N- [ 2-nitrometylkarbonyl-3-metylbenzo [ b ] tién-5-yl ] benzénsulfamid, nitrometyl-2-metyl-l-naftylketón, nitrometyl-3-chlór-2-naftylketón, n itromety1-6-metoxy-5-trifluórmety1-1-naftylketón.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I,vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
    R3 - Z - (CR’-R2^ - (E)n - A - COOH
    I (II)
    X kde R1, R2, R3, Z, E, n, p, A a X majú význam uvedený v nároku 1, so zmesou nitrometánu a dialkylkyanofosfonátu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, v prítomnosti zásady.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I,vyznačujúci sa tým, že sa
    i) necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
    R3 - Z - (CR1R2)p - (E)n - A - COOH | (II)
    X kde R1, R2, R3, Z, E, n, p, A a X majú význam uvedený v nároku 1, s tionylchloridom alebo s fosforylchloridom v prítomnosti fenolu za získania zodpovedajúceho fenylesteru všeobecného vzorca III R* -2-(CR* RJp (III)
    Ί O *5 kde R , R , R, Z, E, n, p a A majú hore uvedený význam a ii) podľa odseku i) získaný fenylester sa necháva reagovať s nitrometánom v prítomnosti zásady za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I,vyznačujúci sa tím, že
    i) v prípade, keď n znamená 1 a E skupinu -CO-NR4-, sa necháva reagovať halogenid kyseliny všeobecného vzorca
    R3-Z- (CR^-R2) p-CO-hal kde R1, R2, R3, Z a p majú význam uvedený v nároku 1, a hal znamená atóm halogénu, s amínom všeobecného vzorca V
    NH2 -A - CO - CH2 - N02
    I (V)
    X kde A a X majú v nároku 1 uvedený význam, alebo ii) v prípade, ked n znamená 1 a E skupinu -SO2-NR4- sa necháva reagovať sulfonylhalogenid všeobecného vzorca r3-z- ( cr’-r2 ) p-SO2-hal kde R1, R2, R3, Z a p majú význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atóm halogénu, s amínom všeobecného vzorca V, hore definovaným.
    - 74
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z skupinu -SO2-NR4- , p nulu, n 1 a E skupinu -CO-NR4-, vyznačujúci sa tým, že
    a) necháva sa reagovať ixokyanát všeobecného vzorca r3-so2-n=c=o, kde RJ má význam uvedený v nároku 1, s amínom všeobecného vzorca
    NH2 -A - CO - O - c6h5
    I
    X kde A a X majú v nároku 1 uvedený význam,
    b) a fenylester, získaný v stupni (a) sa necháva reagovať s nitrometánom v prítomnosti zásady za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I,vyznačujúci sa tým, že
    a) sa pripravuje fenylester všeobecného vzorca III RÍ -z (CR^R^p—(E)n—A—co—o-\/ (III)
    X po sebe nasledujúcimi stupňami i) až v)
    i) v prípade, keď znamená n 1 a E skupinu -CO-NR4-, sa halogenid kyseliny všeobecného vzorca
    R3-Z - (CR^-R2) p-CO-hal kde R1, R2, R3, Z a p majú význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atóm halogénu, necháva reagovať s amínom všeobecného vzorca V, NHž—^—co—0—7 V (V) kde A a X majú v nároku 1 uvedený význam, alebo ii) v prípade, kečf znamená n 1 a E skupinu -SO2-NR4-, sa sulfonylhalogenid kyseliny všeobecného vzorca
    R3-Z- (CR^-R2) -so2-hal T 2 2 kde R , R, RJ, Z a p majú význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atóm halogénu, necháva reagovať s amínom všeobecného vzorca V, hore definovaným alebo iiv) v prípade, kedf znamená n 1 a E skupinu -NR4-, sa zlúčenina všeobecného vzorca
    R3-Z-(CR1R2) -hal T 2 o kde R , R , R , z a p majú význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atóm halogénu, necháva reagovať s amínom všeobecného vzorca V, hore definovaným alebo iv) v prípade, keď znamená n 1 a E skupinu -CH=N-, sa aldehyd všeobecného vzorca
    R3-Z-(CR1R2)p-CHO kde R1, R2, R3, z a p majú význam uvedený v nároku 1, necháva reagovať s amínom všeobecného vzorca V, hore definovaným alebo
    v) v prípade, kečf znamená n 1 a E atóm kyslíka, sa zlúčenina všeobecného vzorca
    R3-Z-(CR1R2) -Hal
    1 2 o ** kde R , R , R , z a p majú význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atóm halogénu, necháva reagovať s alkoholom všeobecného vzorca VI
    - 76 OH—A—CO—
    Á (VI) kde A a X majú význam uvedený v nároku 1, alebo vi) v prípade, ked znamená n 1 a E skupinu -CO-NR4, sa kyselina všeobecného vzorca
    R3-Z-(CR1R2) -COOH
    T 2 3 kde R , R , R , z a p majú význam uvedený v nároku 1, necháva reagovať s aminom všeobecného vzorca V, hore definovaným, a
    b) fénylester získaný v stupni (a) sa necháva reagovať s nitrometánom v prítomnosti zásady za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 10 spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že je v podobe tabliet s bezprostredným uvoľňovaním, tabliet s riadeným uvoľňovaním, želatínových kapsúl, vstrekovateľných roztokov, krému alebo očných kvapiek.
  18. 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku
    1 až 10 na výrobu liečiva určeného na inhibíciu aldózreduktázy.
  19. 19. Použitie podľa nároku 18 na výrobu liečiva určeného na ošetrovanie diabetických komplikácií, ako sú očný zákal, retinopatia, neuropatia, nefropatia a vaskulárne ochorenia.
SK1537-99A 1997-05-23 1998-04-21 New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them SK153799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97108369 1997-05-23
PCT/EP1998/002353 WO1998052906A1 (en) 1997-05-23 1998-04-21 New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK153799A3 true SK153799A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=8226821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1537-99A SK153799A3 (en) 1997-05-23 1998-04-21 New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5932765A (sk)
EP (1) EP0983226A1 (sk)
JP (1) JP2001526668A (sk)
KR (1) KR20010012712A (sk)
CN (1) CN1257474A (sk)
AR (1) AR011476A1 (sk)
AU (1) AU729996B2 (sk)
BR (1) BR9809677A (sk)
CA (1) CA2290831A1 (sk)
HU (1) HUP0001797A3 (sk)
ID (1) ID23157A (sk)
MY (1) MY133098A (sk)
NO (1) NO314661B1 (sk)
PL (1) PL336806A1 (sk)
RU (1) RU2194046C2 (sk)
SG (1) SG97828A1 (sk)
SK (1) SK153799A3 (sk)
TW (1) TW487690B (sk)
WO (1) WO1998052906A1 (sk)
ZA (1) ZA984329B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
CN110357809B (zh) * 2018-04-10 2020-10-02 新发药业有限公司 一种4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的简便制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456992A (en) * 1973-04-03 1976-12-01 Beecham Group Ltd 2-2-nitroacetyl-benzoic acid derivatives
US4117137A (en) * 1976-09-20 1978-09-26 Sandoz, Inc. 2-amino-pyridyl nitromethylketones and 2-amino-phenyl nitromethylketones
US4382088A (en) * 1981-08-21 1983-05-03 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. 4,7-Dihydro-4,7-dioxi-1H-cyclohepta[b]pyridine derivatives
US4381304A (en) * 1981-08-21 1983-04-26 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-1H-cyclohepta[b]pyridine derivatives
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010012712A (ko) 2001-02-26
EP0983226A1 (en) 2000-03-08
US5932765A (en) 1999-08-03
AU729996B2 (en) 2001-02-22
SG97828A1 (en) 2003-08-20
JP2001526668A (ja) 2001-12-18
ID23157A (id) 2000-03-23
ZA984329B (en) 1999-03-03
US20030171422A1 (en) 2003-09-11
US6559185B2 (en) 2003-05-06
AR011476A1 (es) 2000-08-16
TW487690B (en) 2002-05-21
HUP0001797A2 (hu) 2000-10-28
HUP0001797A3 (en) 2002-01-28
MY133098A (en) 2007-10-31
US20030069312A1 (en) 2003-04-10
US6043281A (en) 2000-03-28
RU2194046C2 (ru) 2002-12-10
PL336806A1 (en) 2000-07-17
AU7528098A (en) 1998-12-11
NO995724D0 (no) 1999-11-22
BR9809677A (pt) 2000-07-11
CN1257474A (zh) 2000-06-21
CA2290831A1 (en) 1998-11-26
WO1998052906A1 (en) 1998-11-26
NO314661B1 (no) 2003-04-28
NO995724L (no) 1999-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2280025C9 (ru) Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами
US8258175B2 (en) Isoindolin-1-one derivatives
AU721452B2 (en) Antidiabetic agents
RU2091369C1 (ru) Соединения и фармацевтическая композиция
US8546452B2 (en) S1P3 receptor antagonist
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HUT72656A (en) Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use
BG63940B1 (bg) Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса
KR20040104503A (ko) 니트로소디페닐아민 유도체 및 산화성 스트레스 병변에대한 이의 약제학적 용도
RU2095354C1 (ru) Тиазолидиновые соединения, способы их получения, способ снижения содержания сахара в крови у млекопитающих
EP0304190B1 (en) (arylsulphonyl)nitromethanes, process for their preparation and use in pharmaceutical compositions
US6162832A (en) 2-Phenoxyaniline derivatives
CA2016665C (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH06135934A (ja) ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤
SK153799A3 (en) New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
US20040039061A1 (en) Substituted benzoic acid derivatives exhibiting nf-k b inhibiting activity
JP7478251B2 (ja) イオンチャネルアンタゴニスト／遮断剤およびその用途
AU2004293190A1 (en) Diphenylamine derivatives
CZ403099A3 (cs) Derivát nitromethylketonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
WO2008111794A1 (en) 4-methylimidazol-5-ylcarbonylguanidine derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of the ischemic heart diseases containing the same as an active ingredient
KR960008245B1 (ko) 로다닌 유도체 및 약제학적 조성물
MXPA99010638A (en) New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
JP2000355537A (ja) Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換系阻害剤
HU211979A9 (hu) Arii- vagy heteroaril-csoporthoz egy alifás, vagy heteroatomot tartalmazó, összekötő csoporton át kapcsolódó, fenilcsoportot tartalmazó vegyületek