HU211979A9

HU211979A9 - Arii- vagy heteroaril-csoporthoz egy alifás, vagy heteroatomot tartalmazó, összekötő csoporton át kapcsolódó, fenilcsoportot tartalmazó vegyületek

Info

Publication number: HU211979A9
Application number: HU9500721P
Authority: HU
Inventors: Malcolm Norman Palfreyman; Bernard Yvon Jack Vacher; Andrew James Ratcliffe; Garry Fenton; Andrew David Morley; Sukanthini Thurairatnam; Brian William Sharp; Keith Alfred James Stuttle
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date: 1992-07-28
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1996-01-29

Description

A találmány helyettesített fenilvegyületekre, ezek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint olyan betegségi állapotok kezelésében történő alkalmazásukra vonatkozik, amely betegségi állapotok a celluláris aktivitást közvetítő proteinekkel állnak összefüggésben.

A cytokinek, például a TNF kórosan magas fiziológiai koncentrációival összefüggésben álló betegségi állapotok a találmány szerinti megoldás segítségével kezelhetők. A TNF fontos korai gyulladásos (pro-inflammatory) cytokin, ami a tumorok haemorrhagiás nekrózisát okozza, és további fontos biológiai hatásokkal rendelkezik. A TNF-et egyebek mellett aktivált makrofágok. aktivált T-lymphocyták, természetes ölősejtek, mastsejtek. valamint bazofilek, fibroblasztok, endothelialis sejtek és agyi astrocyták szabadítják fel.

A TNF alapvető in vivő aktivitását tág értelmezéssel osztályozva gyulladási és katabolikus hatásra bonthatjuk. A TNF az endotoxikus sokk, az ízületek és a légutak gyulladásai, az immunhiányos állapotok, az allograft kilökődés mediátoraként működik, valamint a rosszindulatú daganatokkal összefüggő cachexiában és bizonyos parazitafertőzésekben is részt vesz. A rossz kórjóslatú (prognózisú) szepszisekkel. „graft versus hőst (beültetett szerv kontra befogadószervezet) megbetegedésekkel és akut légzési distressz-szindrómával együttjáró magas TNF szérumkoncentráció figyelembevételével. valamint a TNF-nek sok más immunológiai folyamatban játszott szerepe alapján megállapítható. hogy ez a faktor az általános gyulladás egyik igen lényeges mediátora.

A szövetkárosító mediátorok felszabadításához a TNF neutrofileket, eozinofileket, fibroblasztokat és endothelialis sejteket indít be vagy aktivál. A bizonyos esetekben a TNF végső hatását közvetítő kolónia stimuláló faktorok és egyéb korai gyulladásos cytokinek. például Π_!. IL₆. IL₈ és GM-CSF termelődésének előidézése céljából a TNF a T-)ymphocitákat. monocytákat. makrofágokat és az ezekkel kapcsolatban álló sejteket aktiváló képessége beépült a HÍV (Humán Immunodeficiency Vírus) fertőzés kifejlődésébe is. Annak érdekében, hogy ezek a sejtek HÍV fertőzöttekké váljanak, továbbá a HÍV replikációhoz a sejteket aktivált állapotban kell tartani. A cytokinek, például a TNF esetében már igazolták, hogy aktiválják a HÍV monocytákban és makrofágokban történő replikációját. Az endotoxikus sokk, például a láz, a metabolikus acidózis. a hipotenzió és az intravascularis koaguláció jellegzetességeiről feltételezik, hogy ezeket a TNF-nek a hypothalamusra kifejtett hatása, illetve a TNF-nek a vascularis endothelialis sejtek antikoaguláns aktivitását csökkentő hatása közvetíti. A meghatározott betegségi állapotokkal összefüggésben álló cachexiát a protein katabolizmusra gyakorolt közvetett hatások közvetítik. A TNF elősegíti a csont-reszorpciót és az akut fázisú proleinszintézist is.

A jelen ismertetés a TNF-fel összefüggésben álló betegségi állapotokra vonatkozik, köztük olyan betegségi állapotokra, amelyek a TNF önmagában történő termelődésével kapcsolatosak, illetve olyan betegségi állapotokra, amelyek más olyan cytokinekkel, például - de nem kizárólag - IL-l-gyel vagy IL-6-tal állnak összefüggésben, amelyek szabályozása a TNF-fel áll kapcsolatban. Például egy olyan, IL-l-gyel kapcsolatos betegségi állapot, amelyben az IL—1 termelődését vagy hatását a TNF-re adott válaszreakció súlyosbítja vagy szekretálja, a TNF-fel összefüggésben álló betegségi állapotnak tekintendő. Amennyiben másképpen nem jelöljük, a jelen leírásban a TNF jelzés egyaránt kiterjed a TNF-α és a TNF-β jelölésére, tekintettel arra, hogy a TNF-α (cachectin) és a TNF-β (lymphotoxin) között igen közeli strukturális homológia áll fenn, továbbá kölcsönösen alkalmasak hasonló biológiai válaszreakciók kiváltására, illetve arra, hogy ugyanolyan celluláris receptorokhoz kötődjenek.

A szekunder celluláris messengerekkel, például ciklikus AMP foszfodiészterázzal kapcsolatban álló enzimek gátlása útján modulált patológiás körülményekkel összefüggésben lévő betegségi állapotok ugyancsak kezelhetők a találmány szerinti megoldás segítségével. A ciklikus AMP diészteráz igen fontos enzim, ami egyrészt szabályozza a ciklikus AMP koncentrációkat, másrészt egyéb lényeges biológiai reakciókat is regulái. A ciklikus AMP foszfodiészteráz, így a IV. típusú foszfodiészteráz szabályozásának lehetősége egyben meghatározott biológiai állapotok kezelési lehetőségét is magában foglalja.

Közelebbről, a IV. típusú ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorok bronchodilatatorokként és asztmaprofilaktikus szerekként alkalmazhatók, továbbá felhasználhatók az eozinofil akkumulációnak és az eozinofilek működésének gátlására szolgáló szerekként, valamint más, olyan betegségek és állapotok kezelésére, amelyek kóroka magában foglalja a kóros eozinofil akkumulációt. A ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorok gyulladásos megbetegedések, proliferatív bőrbetegségek és agyi metabolikus gátlással összefüggő állapotok kezelésére is alkalmazhatók.

A Chemical Abstracts, J08 (15) 131 583p helyen szereplő kivonat a JP-A-62 158 253 közzétételi számú japán szabadalmi bejelentéshez tartozik, amely bejelentés kardiotonikumként ír le egy (A) általános képletű helyettesített fenilvegyúletet, azonban utalásszerű említést sem tesz arról, hogy a vegyület gátolná a ciklikus AMP foszfodiészterázt vagy a TNF-et. A JPA-62 158 253. közzétételi számú japán szabadalmi bejelentés arról sem tesz említést, hogy az R¹ szubsztituenshez képest orfo-helyzetű csoport más is lehet-e, mint benzil-oxicsoport.

A Chemical Abstracts, 99 (6) 43 556z helyen szereplő kivonat a JP-A-5 869 812 közzétételi számú japán szabadalmi bejelentéshez tartozik, amely bejelentés hypoglycaemiás szerként ír le egy (B) általános képletű helyettesített fenilvegyúletet, azonban utalászszerű említést sem tesz arról, hogy a vegyület gátolná a ciklikus AMP foszfodiészterázt vagy a TNF-et. A JPA-5 869 812 közzétételi számú japán szabadalmi bejelentés arról sem tesz említést, hogy a benzamidcsoportot metoxicsoporton kívül más szubsztituens is helyettesítheti-e.

HU 211 979 A9

Panos Grammaticakis [Bull. Soc. Chim. Fr., 848857 (1965)] (C) általános képletű fenilvegyületeket ismertet. Grammaticakis a különböző helyettesítőket hordozó vegyületek ultraibolya és látható fény abszorbanciáját vizsgálja, azonban utalásszerűén sem tesz említést a vegyületek esetleges farmakológiai aktivitásáról.

lan W. Mathison és munkatársai [/. Med. Chem., 16 (4) 332-336 (1973)] vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazható, (D) általános képletű fenilvegyületeket írnak le. A szerzők azonban utalásszerű említést sem tesznek arról, hogy a vegyületek gátolnák a ciklikus AMP foszfodiészterázt vagy a TNF-et. Arról sem tesznek említést, hogy a benzamidcsoportot metoxicsoporton kívül más szubsztituens is helyettesítheti-e.

Az EP 232 199 Β1 számú európai szabadalmi leírás szerint az ott ismertetett (E) általános képletű fenilvegyületek (amelyek képletében R² jelentése alkiícsoport vagy mono- vagy policiklusos cikloalkilcsoport) gyulladásellenes és/vagy antiallergiás hatást mutatnak. Az EP 232 199 Bl számú európai szabadalmi leírás utalásszerűén sem említ olyan vegyületeket, amelyekben az R² helyettesítő oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódna a fenilcsoporthoz.

Az EP 470 805 Al közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés olyan (F) általános képletű fenilvegyületeket ismertet, amelyek képletében R jelentése 3-7 szénatomos alkiícsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport; Z kötés lehet; o értéke 1. 2, 3 vagy 4; a és b értéke egymástól függetlenül 1. 2 vagy 3; és c értéke 0, 1 vagy 2. Az EP 470 805 Al közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés szerint ezek a vegyületek a PDE IV. inhibitorok előállításának jól alkalmazható intermedierei, azonban utalásszerű említés sem történik a vegyületek esetleges farmakológiai aktivitásáról.

A JP-A-0 4 360 847 közzétételi számú japán szabadalmi bejelentés olyan (G) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyek képletében R¹, R² és R³ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkil(O)-csoport; és A jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport. A JP-A-0 4 360 847 közzétételi számú japán szabadalmi bejelentés szerint a vegyületek antimikrobiális szerek előállítására szolgáló hasznos intermedierek, azonban utalásszerű említés sem történik a vegyületek esetleges farmakológiai aktivitásáról.

A WO 92/12 961 közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés szerint a (H) általános képletű vegyületek gátolják a ciklikus AMP foszfodiészterázt, azonban utalásszerűn sem történik említés arról, hogy ezek a vegyületek gátolnák a TNF-et. A WO 92/12 961 közzétételi számú nemzetközi (OCT) szabadalmi bejelentés nem ismertet olyan vegyületeket sem, amelyek (H) általános képletben R¹ jelentése halogénalommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R² jelentése halogénatommal, cikloalk.ilvagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkiícsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metiléncsoporttal vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-csoport, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport; vagy R¹ vagy R² kénatomon keresztül kapcsolódik a fenilcsoporthoz; vagy R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoport, Y‘Y²N-, Y'Y²NCO- vagy Y¹ Y²NSO₂- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, miközben Y¹ és Y² legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.

A jelen találmány (I) általános képletű vegyületeknek vagy a vegyülete V-oxidjainak vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak olyan gyógyszerészeti alkalmazására vonatkozik, amely gyógyszerészeti alkalmazás egy, a tumor nekrózis faktor (TNF) fiziológiai szempontból káros mennyiségével összefüggésben álló betegségi állapotban lévő páciens kezelésében a TNF képződésének vagy fiziológiai hatásainak a gátlására irányul; az (I) általános képletben R¹ jelentése rövid szénláncú alkiícsoport;

R² jelentése alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport;

R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport;

Z, Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül oxigénvagy kénatom;

Z³ jelentése -CH=CH-, -CsC-, -CH₂-CZ-,

-CZ-CH₂-, -CZ-CZ-, -CH₂-NH-. -ch₂-o-,

-CH₂-S-, _CX₂-0-. -CZ-NH-, -NH-CH₂-,

-o-ch₂- -s-ch₂-, -so-ch₂-, -so₂-ch₂-,

-O-CX,-. -O-CZ-, -ΝΗ-CZ-, -N = N-,

-NH-SCU-. -SCb-NH-. -CZ-CZ-NH-,

-NH-CO-O-, -Ó-CO-NH- vagy -NH-CO-NHcsoport; és

X jelentése halogénatom.

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek a ciklikus AMP foszfodiészterázt is gátolják, és jól felhasználhatók a ciklikus AMP foszfodiészteráz. különösen a IV. típusú ciklikus AMP foszfodiészteráz gátlása útján szabályozott patológiás állapotokkal együttjáró betegségek, köztük a gyulladásos és az autoimmun-betegségek kezelésében.

Amennyiben másképpen nem jelöljük, a fentiekben, illetve a találmány leírásának egészében alkalmazott alábbi fogalmak, illetve kifejezések jelentése a következő:

A „páciens” megjelölés a humán és az egyéb emlős szervezeteket egyaránt magában foglalja.

Az „alkiícsoport” kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, a láncban körülbelül 1-15 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogéncsoportot jelent. Az előnyös alkilcsoportok 1-12 szénatomot tartalmaznak a láncban. Az „elágazó” jelző arra utal, hogy egy lineáris alkillánchoz egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport kapcsolódik. A „rövid szénláncú alkiícsoport” kifejezés egy olyan, elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoportot jelöl, amely körülbelül 1-4 szénatomot tartalmaz a láncban. Az alkilcsoportot egy vagy több halogénatom, cikloal3

HU 211 979 A9 kil- vagy cikloalkenil-csoport helyettesítheti. Az alkilcsoportok közé tartoznak például a következők: metil-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, ciklopropilmetil-, ciklopentil-metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, íerc-butil-, η-pentil-, 3-pentiI-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, valamint dodecilcsoport.

Az „alkenilcsoport” kifejezés egy olyan alifás szénhidrogéncsoportot jelent, amely szén-szén kettős kötést tartalmaz, és amely egyenes vagy elágazó láncú, a láncban körülbelül 2-15 szénatomot tartalmazva. Az előnyös alkenilcsoportok 2 és körülbelül 12 közötti számú szénatommal rendelkeznek a láncban; még előnyösebben a láncban 2-4 szénatom foglal helyet. Az „elágazó” jelző arra utal, hogy egy lineáris alkillánchoz egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport kapcsolódik. A „rövid szénláncú alkenilcsoport” kifejezés egy olyan, elágazó vagy egyenes láncú alkenilcsoportot jelöl, amely körülbelül 2-4 szénatomot tartalmaz a láncban. Az alkenilcsoportot egy vagy több halogénatom helyettesítheti. Az alkenilcsoportok közé tartoznak például a következő csoportok: etenil-, propenil-, n-butenil-. izobutenil-. 3-metil-but-2-enil-. zi-pentenil-. heptenil-. oktenil- és decenilcsoport.

A „cikloalkilcsoport kifejezés egy körülbelül 3-10 szénatomos, nemaromás, mono- vagy multiciklusos gyűrűrendszert jelent. Az előnyös monociklusos cikloalkilgyűrűk közé tartoznak például a következők: ciklopentil-. fluor-ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport: még előnyösebb a ciklopentilcsoport. A cikloalkilcsoportot egy vagy több halogénatom, metiléncsoport (H₂C=) vagy alkilcsoport helyettesítheti. A multici klu sós cikloalkilgyűrűk közé tartozik például az 1dekalinil-. az adamant-(l- vagy 2-)il- és a norbomilcsoport.

A „cikloalkenil-csoport kifejezés egy olyan, körülbelül 3-10 szénatomos, nemaromás, mono- vagy multiciklusos gyűrűrendszert jelent, amely szén-szén kettős kötést tartalmaz. Az előnyös monociklusos cikloalkenil-gyűrűk közé tartoznak például a következők: ciklopentenil-, ciklohexenil- és cikloheptenil-csoport; még előnyösebb a ciklopentenil-csoport. Az egyik előnyös multiciklusos cikloalkenil-csoport a norbornilenil-csoport. A cikloalkenil-csoportot egy vagy több halogénatom helyettesítheti.

A „ciklotioalkil-csoport” kifejezés egy körülbelül 3-10 gyűrűatomot tartalmazó, nemaromás, monociklusos vagy multiciklusos gyűrűrendszert jelent. Az előnyös gyűrűk közé tartoznak az olyan, körülbelül 5-6 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűk, amelyekben a gyűrűatomok egyike kénalom. A ciklotioalkil-csoportot adott esetben egy vagy több halogénatom helyettesítheti. Előnyös monociklusos ciklotioalkil-csoport a tetrahidrotiofenil- és a tetrahidrotiopiranil-csoport; még előnyösebb a tetrahidrotiofenil-csoport. A ciklotioalkilcsoport tio-része adott esetben a megfelelő S-oxiddá vagy 5,5-dioxiddá lehet oxidálva.

A „ciklotioalkenil-csoport” kifejezés egy olyan, körülbelül 3-10 gyűrűatomot tartalmazó, nemaromás, monociklusos vagy multiciklusos gyűrűrendszert jelent, amely szén-szén kettős kötéssel rendelkezik. Az előnyös gyűrűk közé tartoznak az olyan, körülbelül

5-6 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűk, amelyekben a gyűrűatomok egyike kénatom. A ciklotioalkenil-csoportot adott esetben egy vagy több halogénatom helyettesítheti. Előnyös monociklusos ciklotioalkenilcsoport a dihidrotiofenil- és a dihidrotiopiranil-csoport; még előnyösebb a dihidrotiofenil-csoport. A ciklotioalkenil-csoport tio-része adott esetben a megfelelő Soxiddá vagy 5,5-dioxiddá lehet oxidálva.

Az „arilcsoport” kifejezés egy körülbelül 6-10 szénatomot tartalmazó aromás karbociklusos csoportot jelent. Az arilcsoportok közé tartozik például a fenilvagy a naftilcsoport, illetve egy vagy több azonos vagy különböző arilhelyettesítő csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, ahol az „arilhelyettesítő csoport” kifejezés a következőket foglalja magában: hidrogénatom, alkil-, aril-, aralkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, aralkoxi-, karboxi-, acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, acil-amino-, aroilamino-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinil-, aril-szulfinil-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-csoport, γ·γ²Ν-, YⁱY²NCO- vagy Y'Y²NSO2- általános képletü csoport, ahol az általános képletekben Y¹ és Y²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport. Az arilcsoport előnyös helyettesítői közé tartoznak a következők: hidrogénatom, alkil-, hidroxi-. acil-, aroilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-. alkoxi-karbonil-, acil-amino-, alkil-tiocsoport, Y‘Y²N-, Y'Y²NCO- vagy Y'Y²NSO2- általános képletü csoport, ahol az általános képletekben Y¹ és Y²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.

A „heteroaril-csoport” kifejezés egy olyan, körülbelül 5-10 tagú aromás, monociklusos vagy multiciklusos szénhidrogén gyűrűrendszert jelent, amelyben a gyűrűrendszer szénatomjai közül egynek vagy többnek a helyén szénatomtól eltérő atomok állnak; ilyen, szénatomtól eltérő atom lehet például a nitrogén-, az oxigén- és a kénatom. A „heteroaril-csoport” egy vagy több arilhelyettesítő csoporttal ugyancsak szubsztituálva lehet. A heteroaril-csoportok közé tartoznak például a következők: pirazinil-, furil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, izoxazolil-, izotiazolil-, kinolil- és izokinolilcsoport. Előnyös heteroaril-csoport például a pirazinil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, izoxazolil- és az izotiazolil-csoport.

Az „aralkilcsoport” kifejezés egy olyan aril-alkilcsoportot jelent, amelyben az arilcsoport és az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az előnyös araiki le söpörtök egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. Az aralkilcsoport példái közé tartoznak egyebek mellett - a következők: benzil-, 2-fenetil- és naftil-metil-c söpört.

A „hidroxi-alkilcsoport” kifejezés egy olyan HOalkilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az előnyös hidroxi-alkilcsoportok rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. A hidroxi-alkil-csoportok közé tartozik - egyebek

HU 211 979 A9 mellett - például a hidroxi-metil- és a 2-hidroxi-etilcsoport.

Az „acilcsoport” meghatározás egy H-CO- vagy egy olyan alkil-CO- képletű csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az előnyös acilcsoportok egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. Az acilcsoportok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: formil-, acetil-, propanoil-, 2-metil-propanoil-, butanoilés palmitoilcsoport.

Az „aroilcsoport” kifejezés egy olyan aril-COképletű csoportot jelent, amelyben az arilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Ebbe a körbe tartozik - egyebek mellett - például az 1- és a 2-naftoilcsoport.

Az „alkoxicsoport” kifejezés egy olyan alkil-Oképletű csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az alkoxicsoportok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: metoxi-. etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és heptoxicsoport.

Az „aril-oxi-csoport kifejezés egy olyan aril-Oképletű csoportot jelent, amelyben az arilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aril-oxicsoportok közé tartozik - egyebek mellett - például a fenoxi- és a naftoxicsoport.

Az „aralkil-oxi-csoport” kifejezés egy olyan aralkil— O— képletű csoportot jelent, amelyben az aralkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aralkil-oxicsoportok közé tartozik - egyebek mellett - például a benziloxi- és az 1 - vagy 2-naftil-metoxi-csoport.

Az „alkil-tio-csoport kifejezés egy olyan alkil-Sképlelű csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az alkil-tiocsoportok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: metil-tio-. etil-tio-, izopropil-tio- és heptil-tiocsoport.

Az „aril-tio-csoport” kifejezés egy olyan aril-Sképletű csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aril-tiocsoportok közé tartozik például a fenil-tio- és a naftil-tiocsoport.

A „aralkil-tio-csoport” kifejezés egy olyan aralkilS- képletű csoportot jelent, amelyben az aralkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aralkil-tiocsoportok közé tartozik például a benzil-tio-csoport.

Az „Y'Y²N-” általános képletű csoport egy olyan, adott esetben helyettesített aminocsoportot jelöl, amelyben Y¹ és Y² jelentése a fentiekben meghatározott. Ebbe a körbe tartoznak - egyebek mellett - például a következők, amino- (H₂N-), metil-amino-, etilmetil-amino-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoport.

Az „alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés egy alkil— O-CO- képletű csoportot jelent Az alkoxi-karbonilcsoportok közé tartozik - egyebek mellett - például a metoxi-karbonil- és az etoxi-karbonil-csoport.

Az „aral-oxi-karbonil-csoport” kifejezés egy aril— O-CO- képletű csoportot jelent. Az aril-oxi-karbonilcsoportok közé tartozik - egyebek mellett - például a fenoxi- és a naftoxicsoport.

Az „aralkoxi-karbonil-csoport” kifejezés egy aralkil-O-CO- képletű csoportot jelent. Az aralkoxi-karbonilcsoportba tartozik - egyebek mellett - például a benzil-oxi-karbonilcsoport.

Az „Y‘Y²NCO-” általános képletű csoport egy olyan, adott esetben helyettesített karbamoilcsoportot jelent, amelyben Y¹ és Y² jelentése a fentiekben meghatározott. Ebbe a körbe tartozik - egyebek mellett például a karbamoil- (H₂NCO-) és az N.iV-dimetil-karbamoilcsoport (Me₂NCO-).

Az „Y’Y²NSO2-” általános képletű csoport egy olyan, adott esetben helyettesített szulfamoilcsoportot jelent, amelyben Y¹ és Y² jelentése a fentiekben meghatározott. Ebbe a körbe tartozik - egyebek mellett például a szulfamoil- (H2NSO₂-) és az A,/V-dimetilszulfamoil-csoport (Me₂NSO₂-).

Az „acil-amino-csoport” kifejezés egy olyan acilNH-képletű csoportot jelent, amelyben az acilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott.

Az „aroil-amino-csoport” kifejezés egy olyan aroilNH- képletű csoportot jelent, amelyben az aroilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott.

Az „alkil-szulfonil-csoport” kifejezés egy alkil— SO₂- képletű csoportot jelent. Azok a csoportok előnyösek, amelyekben az alkilcsoport jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

Az „alkil-szulfinil-csoport” kifejezés egy alkil-SOképletű csoportot jelent. Azok a csoportok előnyösek, amelyekben az alkilcsoport jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

Az „aril-szulfonil-csoport” kifejezés egy aril-SO₂képletű csoportot jelent.

Az „aril-szulfinil-csoport” kifejezés egy aril-SOképletű csoportot jelent.

A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent. Előnyös a fluor-, a klór- vagy a brómatom, még előnyösebb a fluor- vagy a klóratom.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen egy, a tumor nekrózis faktor fiziológiás szempontból káros mennyiségével összefüggésben álló betegségi állapot kezelésében alkalmazzuk.

A ciklikus AMP foszfodiészteráz gátlásával modulált patológiás állapotokkal kapcsolatos betegségi állapotokat előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületekkel kezeljük, amelyek képletében

Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, továbbá

R¹ jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy

R² jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport;

Z¹ és Z² jelentése oxigén- vagy kénatom, miközben Z¹és Z² legalább egyikének jelentése kénatom; vagy

R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonilcsoporl. Υ'Υ²Ν-, Y'Y²NCO- vagy

Y’Y²NSO₂- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben

HU 211 979 A9

Y¹ és Y^: jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, miközben Y¹és Y² legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek az (I) általános képletében amennyiben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése ciklopentilcsoport, Z¹ és Z² jelentése oxigénatom, és R³ jelentése fenilcsoport, akkor Z³ jelentése -COCH₂- képletű csoporttól eltérő;

vagy amennyiben Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, akkor R¹ jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R² jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport; vagy Z¹ és Z² jelentése oxigénvagy kénatom, miközben a Z¹ és Z² legalább egyikének jelentése kénatom; vagy R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport. amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonilcsoport, Y'Y²N-, Y'Y²NCO- vagy Y>Y²NSO₂- általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. alkil-. aril- vagy aralkilcsoport, miközben Y¹ és Y²legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.

A még előnyösebb vegyületek közé tartoznak azok az (Il általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z³jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R¹ jelentése halogénatommal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport. Ugyancsak még előnyösebb vegyületek közé tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R² jelentése halogénatommal, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport. halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport. Még inkább előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R² jelentése halogénatommal vagy cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, cikloalkenil- vagy ciklotioalkil-csoport.

További előnyös vegyületek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; valamint Z¹ és Z²jelentése oxigén- vagy kénatom, miközben a Z¹ és Z²legalább egyikének jelentése kénatom; vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R³jelentése aril- vagy heteroaril-csoport. amelyek mindegyikét aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonilcsoport, Y'Y²N-, Y’Y²NCO- vagy Y'Y²NSO2általános képletű csoport helyettesíti, ahol az általános képletekben Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, miközben Y¹ és Y² legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport; vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z³ jelentése -CZ-CH2általános képletű csoport, miközben ha R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése ciklopentilcsoport, Z¹ és Z²jelentése oxigénatom, és R³ jelentése fenilcsoport, akkor Z jelentése kénatom; vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z³ jelentése -CH=CH- -C=C- -CH2-CZ-. -CZt-CH2-, -CZ-CZ-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CX2-O-, -CZ-NH-. -NH-CH,-, -O-CH²-, -S-CH2-, -SO-CH₂-, -SO₂-CH₂-, -O-CX₂-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N = N-, NH-SO₂-, -SO₂-NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport; vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z³ jelentése -CH=CH-, -C=C-, -CH₂-CZ-, -CZ-CZ-, -CH₂-NH-, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CX₂-O-. -NH-CH₂-, -o-ch₂-, -s-ch₂-, -so-ch₂-, -SO₂-CH₂~, -O-CX₂-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO₂-, -S0₂-NH-, -CZ-CZ-NH-. -NH-C0-0-, -0-C0-NH- vagy -NH-CO-NH- csoport.

A találmány szerinti vegyületek különleges példái közé tartoznak azok a vegyületek, amelyek képletében R² jelentése norbornil-, norbornenil-, ciklopentil- és ciklopentenil-csoport; előnyösen ciklopentil-, norbornil- és norbornenil-csoport.

Atalálmány egy további célkitűzése szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z¹ és Z² jelentése oxigénatom, valamint előnyös az is, amikor Z¹ jelentése kénatom és Z² jelentése oxigénatom. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben Z¹ és Z² jelentése oxigénatom.

Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek az R¹ szubsztituenst halogénatom, előnyösen fluoratom helyettesíti. Ugyancsak előnyös az az eset, amelyben a halogén-szubsztitúció az R¹ csoport azon helyzetében történik, amelyik az R¹ csoportnak a Z¹atomhoz kapcsolódó pozíciójához képest szomszédos helyzetben van.

Azok között a találmány szerinti vegyületek között, amelyekben R³ jelentése helyettesített fenilcsoport, a fenilcsoport előnyösen a 2-es helyzetben vagy a 2-es és a 6-os helyzet mindegyikében van szubsztituálva.

Hasonlóképpen, azok között a találmány szerinti vegyületek között, amelyekben R³ jelentése helyettesített heteroaril-csoport, a heteroaril-csoport előnyösen az R³ csoportnak a Z³ atomhoz kapcsolódó helyzetével szomszédos egyik vagy mindkét helyzetben, előnyösen mindkét pozícióban van szubsztituálva. Még előnyösebbek az olyan vegyületek. amelyek képletében R³jelentése egy 3,5-dihalogén-pirid-4-il-csoport vagy ennek egy A-oxidja.

A találmány szerinti alkalmazás szempontjából előnyös vegyületek körébe tartoznak a következők:

A. A-(2,6-difluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

B. A-(2-klór-6-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid;

C. A-[2-(trifluor-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid;

D. A-(2,4,6-triklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

HU 211 979 A9

Ί

E. /V-(2,6-dibróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

E A-(2-k]ór-6-meti]-fenil)-3-(ciklopentil-oxi )-4metoxi-benzamid;

G. A-(2,6-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

H. A-(2-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

I. A-fenil-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

J. A-(2-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

K. /V-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

L. A'-(3-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

M. A-(4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

N. /V-(2,6-dimetil-feniI)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid:

O. A-(2-metil-tiofenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

P. A'-(2-bróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

Q. N-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentiloxi )-4-metoxi-benzamid;

R. 7V-[2-(amino-szulfonil)-fenil]-3-(ciklopentiloxi )-4-metoxi-benzamid;

S. 7V-(2-benzoil-fenil)- 3-( c ikl opent il-oxi )-4metoxi-benzamid:

T. X-(2-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid:

U. A-(2.5-diklór-fenil )-3-(ciklopentil-oxi )-4metoxi-benzamid;

V. /V-(3-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid:

W. N-( 2-nilro-fenil )-3-( ciklopentil-oxi )-4-metoxibenzamid:

X. j\'-[2-(dimetil-amino)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid;

Y. A-(2-acetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

Z. íV-(2-hidroxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

AA. /V-[2-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid;

AB. jV-(2,6-difluor-fenil)-3-(ciklohexil-oxi)-4metoxi-benzamid;

AC. íV-(2,6-difluor-fenil)-3-butoxi-4-meloxibenzamid;

AD. jV-(2,6-difluor-feni])-3-propoxi-4-metoxibenzamid;

AE. A-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxitiobenzamid;

AF. A'-(4-klór-pirid-3-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

AG. jV-pirid-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

AH. /V-pirazin-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

Al. A-pirimidin-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenz.amid;

AJ. N-(3-metil-pirid-2-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

AK. N-pirid-3-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

AL. N-(3-klór-pirid-2-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

AM. A-(3-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

AN. N-pirid-4-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

AO. 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid;

AP. N-(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid;

AQ. 7V-(4,6-diklór-pirimidin-5-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid;

AR. N-(4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

AS. 7V-(2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentiIoxi)-4-metoxi-benzamid;

AT. /V-(3,5-diklór-2.6-difluor-pirid-4-il)-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

AU. N-(2,4.6-trifluor-fenil )-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

AV. 3,5-diklór-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamido]-piridin-/V-oxid:

AW. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8.9,10trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;

AX. A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

AY. /V-(3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4· metoxi-benzamid;

AZ. yV-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxibenzamid;

BA. A-(3-metil-5-bróm-izotiazol-4-iI)-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

BB. A-(3,5-dimetil-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentiloxi)4-metoxi-benzamid;

BC. A-(3.5-dimetiI-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid;

BD. /V-(5-ciano-3-metil-izotiazol-4-il)-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

BE. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-tiobenzamid;

BF. N-(2,6-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid;

BG. A-(2,6-diklór-4-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi) 4-metoxi-benzamid;

BH. A'-(2,6-diklór-4-karbamoil-fenil)-3-(ciklopentil oxi)-4-metoxi-benzamid;

BI. A-(2,6-diklór-4-amino-fenil)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid;

BJ. N-(3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il)-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

BK. A-(3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxibenzamid;

BL. A-[2,6-diklór-4-(metoxi-karbonil)-fenil]-3(ciklopentil-oxi)-4-meloxi-benzamid;

BM. A-[4-(acetil-amino)-2,6-diklór-fenil]-3(ciklopentil-oxi)-4-meloxi-benzamid;

HU 211 979 A9

BN. A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(nonil-oxi)-4metoxi-benzamid;

BO. A-(2,6-diklór-4-formil-fenil)-3-(ciklopentiloxi )-4-metoxi-benzamid;

BP. /V-(2,6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;

BQ. A-(2,3,5-trifluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid;

BR. 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid-nátrium-só;

BS. V-[2,6-diklór-4-(etoxi-karbonil)-fenil]-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

BT. A-[2,6-diklór-4-(hidroxi-metil)-fenil]-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

BU. jV-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(dodecil-oxi )-4metoxi-benzamid',

BV. (R)-/V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;

BW. (5)-jV-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8.9,10-trin orbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;

BX. A'-(2.6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentiloxi )-4-metoxi-benzamid;

BY. A'-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-(metil-tio)-benzamid;

BZ A'-(3.5-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-(metil-tio)-benzamid;

CA. Λ’-i 3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8.9,10trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;

CB. (/?)-A'-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(ex0-8,9.1Otrinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;

CC. (S)-A-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(ex0-8,9,lOtrinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;

CD. (±)-A'-( 3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(ci ki open t-2 enil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;

CE. A'-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-3-eniloxi )-4-metoxi-benzamid;

CF A'-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-(difluor-metoxi)-benzamid;

CG. 3-( ciklopeniil-tio)-V-( 3.5-diklór-pirid-4-il )4-metoxi-benzamid;

CH. N-( 3,5-diklór-pirid-4-il )-3-(izopropil-tio)-4metoxi-benzamid;

Cl. jV-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-(fluor-metil-tio)-benzamid;

CJ. (3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil](2'.6'-diklór-benzil)-keton;

CK. [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil][(3.5-diklór-pirid-4-il)-metil]-keton;

CL. 3.5-diklór-4- {2-[ 3-(ciklopentil-oxi )-4metoxi-fenil]-2-oxo-etil}-piridin-/V-oxid;

CM. l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2(2-klór-pirid-4-il)-etanon;

CN. l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2(4-piridil)-etanon;

CO. 1 -[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2fenil-etanon;

CP. 3-(3-metiI-2-butenil-oxi)-A-(3.5-diklór-pirid4-il)-4-metoxi-benzamid;

CQ. A'-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-{í'X0-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi)-4-metoxi-benzamid;

CR. V-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6diklór-benzamid;

CS. A-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6difluor-benzamid;

CT. A'-(2,6-diklór-fenil)-M-[3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-fenil]-karbamid;

CU. A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-M-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-karbamid;

CV. [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6diklór-benzoát;

CW. [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2,6diklór-benzil)-éter;

CX. N-(2-klór-fenil)-[3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzil]-amin;

CY. l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2(2,6-diklór-fenil)-etén;

CZ. l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2(2,6-difluor-fenil)-etén;

DA. l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2(pirid-4-il)-etán-1,2-dion;

DB. rraníz-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-diazin;

DC. l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-c-loxo-r-2-(3,5-diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin;

DD. íra/i5;-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]2- (3,5-diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin;

DE. A-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzol-szulfonamid;

DF. 3-(ciklopentil-oxi )-/V-(3.5-difluor-pirid-4-il )4-metoxi-benzamid;

DG. (R)-A-(2,6-diklór-fenil)-3-(e^,x0-8,9,lOtrinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;

DH. (S)-W-(2,6-diklór-fenil )-3-(^0-8.9.10trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;

Dl. 3-(ciklopentil-metoxi )-7V- (3,5-dikl őr-pirid4-il)-4-metoxi-benzamid;

DJ. 3-(ciklopropil-metoxi)-/V-(3.5-diklór-pirid4-il)-4-metoxi-benzamid;

DK. A^,-(3-bróm-5-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentiloxi )-4-metoxi-benzamid;

DL. A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4metoxi-benzamid;

DM. 3-rerc-butoxi-/V-(3.5-diklór-pirid-4-il)-4metoxi-benzamid;

DN. A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-3(pent-3-il-oxi)-benzamid;

DO. V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-(trifluor-metoxi)-benzamid;

DP. A-(3,5-diklór-pirid-4-iI)-3-(4,4-difluor-3-meti lén-ciklobut-l-enil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

DQ. A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4(difluor-metoxi)-benzamid;

DR. 7V-(3.5-difluor-l-oxido-4-piridinio)-3izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;

DS. 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4(difluor-metoxi)-benzamid;

DT. iY-(3.5-diklór- l-oxid-4-piridinio)-3izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid;

DU. A-(3,5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)3- (ex0-8,9,lO-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid;

HU 211 979 A9

DV. jV-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluormetoxi)-3-(e.w-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)benzamid;

DW. 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(2-fluorciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

DX. 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-tetrahidrotiofén3-oxi)-4-metoxi-benzamid;

DY. 3-(ciklopentil-oxi)-/V-(3,5-diklór-1 -oxid-4piridinio)-4-(difluor-metoxi)-benzamid;

DZ. /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4(metiol-tio)-benzamid;

EA. V-(3,5-difluor-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4(metil-tio)-benzamid;

EB. V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(pent-3-iI-oxi)-4(metil-tio)-benzamid;

EC. (±)-]-[3-(e.ro-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon;

ED. 1 -[3-(ciklopentil-oxi)-4-metil-tio)-fenil]-2(3,5-diklór-pirid-4-il)-elanon;

EE. ]-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklórpirid-4-il)-etanon;

EF. l-[4-(metil-tio)-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5diklór-pirid-4-il)-etanon:

EG. 1 -(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5diklór-1 -oxido-4-piridinio)-etanon;

EH. 1 -[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)fenil]-2-(3.5-diklór-pirid-4-il)-etanon;

El. l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)fenil ]-2-(3.5-diklór-1 -oxido-4-piridinio)etanon;

EJ. 2-( 3.5 - diklór-pirid-4-i 1)-1- {3- {exobicikl o[ 2.2.1 ]hept-5-én-2-il-oxi }-4-metoxifenil f-etanon;

EK. 2-(3,5-diklór-4-piridil)-l-[4-(difluor-metoxi)3-(e.«>-8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanon;

EL. 2-( 3,5-diklór-1 -oxido-4-piridinio)-1 - [4(difluor-metoxi)-3-(e.w-8,9,10-trinorbom2- il-oxi )-fenii]-etanon;

EM. 2-(3.5-diklór-4-piridil)-1 - {4-metoxi-3[(3-metil-2-butenil)-oxi]-fenil}-etanon;

EN. 2-( 3,5-di klór-4-piri di 1)- l-[4-(difluor-metoxi)3- izopropoxi-fenil}-e tanon;

EO. 2-(3.5-di klór-1 -oxido-4-piridinio)-1 [4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanon;

EP. 3,5-diklór-4-{ [ciklopentil-oxi)-4-metoxifenoxi]-metil (-piridin; és

EQ. 7V-(3,5-diklór- l-oxido-4-piridinio)-4-metoxi3-(exo-8,9, 10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.

Az előbbiek közül különösen előnyösek a következő vegyületek: AO., AV..AW., BV., BW„ BY., CF., CK., CL.. CQ., DU., EC., EJ., EK., EL. és EQ.

A vegyületek könnyebb azonosítása érdekében a leírás további részeben az előzőekben alkalmazott AEQ. betűjelzéseket használjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket ismert, azaz a szakirodalomban a korábbiakban már leírt eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Ennek megfelelően az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R-. R³. Z’ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott,

Z³ jelentése -CZNH- általános képletű csoport, és Z jelentése oxigénatom, egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom, például brómatom vagy előnyösen klóratom - egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, vagy egy amin, előnyösen egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, például metilén-dikloridban, V/V-dimetil-formamidban, vagy éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy a re15 akciókeverék olvadáspontjának megfelelő hőmérsékleten.

Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R² és R³ jelentése a fentiekben meghatározott. Z, Z¹ és

Z² jelentése oxigénatom, és Z³ jelentése -CZNH- általános képletű csoport, egy (Γ) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹ és R² jelentése a fentiekben meghatározott, R³' jelentése hidrogénatom, Z, Z¹ és Z² jelentése oxigénatom, és Z³ jelentése -CZNH25 általános képletű csoport - egy (V') általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ és X jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen X jelentése klóratom - reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, egy alkálifém-alko30 xid, így kálium-íerc-butoxid. egy alkálifém-hidroxid, egy alkálifém-karbonát, vagy egy amin. előnyösen egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, például metilén-dikloridban, jV,/V-dimetil-formamidban vagy egy éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. előnyösen 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten.

Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatáro40 zott, és Z³ jelentése -CZNH- általános képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R³, Z, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CZNH- általános képletű csoport - egy (V) általános képletű vegyülettel 45 amelynek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése a fentiekben meghatározott vagy p-toluolszulfonil-oxicsoport, előnyösen X jelentése brómatom - reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, egy alkáli50 fém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, egy alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát, vagy egy amin, előnyösen egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, például metilénkloridban, V,V-dimetil-formamidban vagy éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten.

Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹,

R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CZCH₂- általános képletű csoport, egy

HU 211 979 A9 (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával oxidálunk. Az oxidációt például oxalil-kloriddal és dimetil-szulfoxiddal, oldószerben, például metiléndikloridban, és előnyösen -65 ”C alatti hőmérsékleten végzett reakció útján hajthatjuk végre. Alternatív módon az oxidációt elvégezhetjük 3,5-dimetil-pirazol jelenlétében króm-trioxiddal is.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z, Z¹és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, Z³ jelentése -CZCH₂- általános képletű csoport, és amelyek képletében előnyösen Z jelentése oxigénatom, egy (VII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R⁴ és R⁵ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, például metilcsoport - erős bázis, például (szokásosan butil-lítiumból és diizopropil-aminból in situ előállított) lítium-diizopropil-amid jelenlétében, előnyösen csökkentett hőmérsékleten egy (VIII) általános képletű vegyülettel kapcsolunk.

Egy másik, találmány szerinti megoldás értelmében azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása esetén, amelyek képletében R ’, R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, Z³ jelentése -CZCH_;- általános képletű csoport, és Z jelentése oxigénatom. egy (IX) általános képletű vegyületet amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - egy (X) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ és X jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.

Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹. R². R³. Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -O-CH₂- csoport, így (XI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - egy (XII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³és X jelentése a fentiekben meghatározott, és előnyösen X jelentése klóratom - reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát jelenlétében, előnyösen oldószerben, például Λ’.Λ'-dimetil-formamidban.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -O-CO- csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - egy (XIII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ és X jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése előnyösen klóratom - reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy tercier amin. így trietil-amin jelenlétében, előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban.

Egy másik, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -NH-CO-csoport, egy (XIV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyülettel amelynek képletében Z³ és X² jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin jelenlétében, előnyösen oldószerben, például metilén-kloridban.

Egy ismét további, találmány szerinti megoldás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -NH-CO-NH- csoport, egy (XIV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott - egy (XV) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin jelenlétében, előnyösen oldószerben, például metiléndikloridban.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹ R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -NH-CO-NH- csoport, egy (XIV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott - egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk. előnyösen oly módon, hogy a (XIV) általános képletű vegyületet foszgénnel vagy előnyösen bisz(triklór-metil)-karbonáttal reagáltatjuk, majd a reakcióterméket a (III) általános képletű vegyületből (például bázissal, így nátrium-hidriddel végzett reakcióval) nyert kationnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre.

Egy ismét további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CH₂-NH- csoport, egy (XVI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, majd egy megfelelő vegyülettel, amilyen például a nátrium-[ciano-trihidro-borát] (1-) (nátrium-ciano-bór-hidrid) redukciót végzünk. Ez az eljárás különösen alkalmas az olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R³jelentése adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CH₂-NH- csoport, egy (XVII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében X, R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és előnyösen X jelentése brómatom, egy (III) általános képletű vegyü10

HU 211 979 A9 lettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, előnyösen bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. Ez az eljárás különösen alkalmas az olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése adott esetben helyettesített heteroaril-csoport.

Egy ismét további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése transz -CH=CH- csoport, egy (XVI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott - egy (XVIII) általános képletű vegyület - amelynek képletében R³jelentése a fentiekben meghatározott, R⁴ jelentése arilcsoport, például fenilcsoport, és X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom - és egy bázis, például egy alkálifém-alkoxid, így kálium-íerc-butoxid reakciótermékével reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben. például tetrahidrofuránban hajtjuk végre.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R² R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -SO₂-NH- csoport, egy (XIX) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R*. R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázissal, például nátrium-hidriddel végzett kezelést követően egy (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R² és X jelentése a fentiekben meghatározott reagáltatunk. előnyösen oldószerben, például Λ',Λ'-dimetil-formamidban.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹. R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -S-CH₂- csoport, egy (XX) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázissal, például egy alkálifém-alkoxiddal, így nátrium-metoxiddal végzett kezelést követően egy (XII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ és X jelentése a fentiekben meghatározott, és előnyösen X jelentése brómatom - reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CF₂-O- csoport, egy (XXI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például nátrium-hidrid segítségével, előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban egy (XXII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹. R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -NH-CO-O- csoport, egy (XXIII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin segítségével, előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban egy (XII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -O-CO-NH- csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹, és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin segítségével, előnyösen oldószerben, például metil-kloridban egy (XV) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott -, vagy egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - és foszgénnel vagy előnyösen bisz(triklór-metil)-karbonáttal reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹. R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -O-CF₂- csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például nátrium-hidrid segítségével, előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban egy (XXVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³ Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése etiniléncsoport, egy (XXVI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - egy (XXVII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott, és X¹ jelentése etinilcsoport - reagáltatunk. A reakciót előnyösen katalizátor, például palládium/szén és réz(I)-jodid segítségével, előnyösen bázis, például tercier amin, így trietil-amin jelenlétében, előnyösen oldószerben, például V,jV-dimetil-formamidban hajtjuk végre.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CH₂-O- csoport, egy (XXVIII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például egy alkálifém-alkoxid, így kálium-íerr-butoxid segítségével egy (V) általános képletű vegyülettel amelynek képletében R³ és X jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítá11

HU 211 979 A9 sa esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CH₂-O- csoport, egy (XVII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹, Z² és X jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például egy alkálifém-alkoxid, így kálium-íerc-butoxid segítségével egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CO-CO-NH- csoport, egy (XXIX) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R^], R², Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például nátrium-hidrid segítségével, előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CO-CO- csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², R³, Z' és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen oldószerben, például metilén-dikloridban például piridínium-dikromáttal oxidálunk. Ez a reakció különösen alkalmas olyan vegyűletek előállítására, amelyek képletében R³jelentése heteroaril-csoport, előnyösen adott esetben helyettesített piridilcsoport.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (1) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott , és Z³ jelentése -N=N- csoport, egy (XXX) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹. R². Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében egy (XXXI) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CH₂-S- csoport, egy (XVII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében X, R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például egy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát jelenlétében egy (XXXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése -CH₂-CO- csoport, egy (XXXIV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott - oxidálunk. Az oxidációt például oxalil-kloriddal és dimetil-szulfoxiddal. oldószerben, például metilén-dikloridban, és előnyösen -65 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. Alternatív módon az oxidációs reakciót elvégezhetjük

3,5-dimetil-pirazol jelenlétében króm-trioxiddal is.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z^! és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, és Z³ jelentése cisz -C=C- vagy cisz -N=Ncsoport, a vegyűletek megfelelő transz-izomereit ultraibolya fénnyel sugározzuk be.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, amelyek képletében R’, R², R-³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z¹ és Z² mindegyikének jelentése oxigénatom, és Z³ jelentése -SO-CH2- csoport, egy megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében Z³ jelentése -S-CH2- csoport, oxidálunk. Az oxidációs reakciót például kálium-hidrogén-peroxo-monoszulfát segítségével, például vizes metanolos közegben hajthatjuk végre.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z¹ és Z² mindegyikének jelentése oxigénatom, és Z³ jelentése -SO2-CH2- csoport, így megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében Z³ jelentése -S-CH2- csoport, oxidálunk. Az oxidációs reakciót például nátrium-jodát segítségével, például vizes metanolos közegben hajthatjuk végre.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R². R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, Z³jelentése -CZCH2- csoport, és Z jelentése kénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, Z³ jelentése CZCH2- csoport, és Z jelentése oxigénatom, előnyösen oldószerben, például piridinben vagy toluolban, és előnyösen 0 °C és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten foszfor(V)-szulfiddal vagy 2,4-bisz-(4meloxi-fenil)- l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2.4-diszulfiddal reagáltatunk.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z²és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z, Z¹ és Z² mindegyikének jelentése oxigénatom, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és alkilszulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinil- vagy aril-szulfinil-csoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z² és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és alkil-tio- vagy aril-tiocsoportot tartalmaz, előnyösen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten peroxisawal, például 3-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Az oxidációs reakciót alternatív módon elvégezhetjük egy peroxo-monoszulfáttal, például kálium-peroxo-monoszulfáttal, hagyományosan egy pH 5 értékre puffereit oldószerben, például metanolban, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten is. Az utóbbi eljárás előnyös a

HU 211 979 A9 savra érzékeny csoportot tartalmazó vegyületek esetén, például amelyekben az R²O- csoport szén-szén kettős kötést tartalmaz a béta- és gamma-szénatomja között, amilyen például a ciklopent-2-enil-oxi-csoport.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z²és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z, Z¹ és Z² mindegyikének jelentése oxigénatom, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és alkilszulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinil- vagy aril-szulfinilcsoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket képletében R¹, R², Z, Z¹, Z² és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és alkil-tio- vagy aril-tiocsoportot tartalmaz, előnyösen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten peroxisavval, például 3-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Az oxidációs reakciót alternatív módon elvégezhetjük egy peroxo-monoszulfáttal, például kálium-peroxo-monoszulfáttal, hagyományosan egy pH 5 értékre puffereit oldószerben, például metanolban. körülbelül 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten is. Az utóbbi eljárás előnyös a savra érzékeny csoportot tartalmazó vegyületek esetén, például amelyekben az R²O- csoport szén-szén kettős kötést tartalmaz a béta- és gamma-szénatomja között, amilyen például a ciklopent-2-enil-oxicsoport.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R', R², Z, Z¹, Z² és Z³jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z jelentése oxigénatom, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és hidroxi-metil-csoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő. hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket. amelyek képletében R¹, R², Z¹. Z² és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és aril-oxi-karbonilcsoportot vagy előnyösen alkoxi-karbonilcsoportot tartalmaz, egy alkálifém-[tetrahidro-borát] (1—) (alkálifém-bór-hidrid) segítségével, előnyösen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten redukáljuk.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z²és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z jelentése oxigénatom, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és formilcsoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z²és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R³jelentése a fentiekben meghatározott és hidroxi-metilcsoportot tartalmaz, például oxalil-kloriddal és dimetilszulfoxiddal, oldószerben, például metilén-dikloridban cs előnyösen -65 ’C alatti hőmérsékleten, vagy előnyösen kén-trioxidnak egy aminnal, például piridinnel alkotott komplexével, előnyösen egy amin, például trietil-amin jelenlétében, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten reagáltatjuk.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket. amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z² és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z jelentése oxigénatom, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és aminocsoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z²és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R³jelentése a fentiekben meghatározott és nitrocsoportot tartalmaz, előnyösen vasnak savas közegben, például ecetsavban, előnyösen legalább szobahőmérsékleten, még előnyösebben refluxhőmérsékleten történő alkalmazása útján reagáltatjuk. A redukciót alternatív módon úgy is végrehajthatjuk, hogy a vegyületeket vas(III)-kIorid és aktív szén jelenlétében, szokásosan oldószerben, például metanolban, körülbelül 25 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. Az utóbbi eljárás előnyös a savra érzékeny csoportot tartalmazó vegyületek esetén, például amelyekben az R²O- csoport szén-szén kettős kötést tartalmaz a béta- és gamma-szénatomja között, amilyen például a ciklopent-2-enil-oxicsoport.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z²és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z jelentése oxigénatom, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és alkanoil-amino- vagy aroilamino-csoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z² és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R³ jelentése a fentiekben meghatározott és aminocsoportot tartalmaz, előnyösen egy tercier bázis, például trietil-amin jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, és előnyösen 0 ’C és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R². Z. Z¹, Z²és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen Z, Z¹ és Z² mindegyikének jelentése oxigénatom, valamint R³ jelentése egy, a gyűrűben egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heteroaril-csoport, hidrogén-peroxid és egy szerves sav, például ecetsav keverékével, előnyösen szobahőmérséklet feletti, például 60-90 ’C hőmérsékleten végzett reakcióval átalakíthatjuk a megfelelő A-oxidokká. Az oxidációs reakciót alternatív módon elvégezhetjük nátrium-volframát jelenlétében, szobahőmérséklet és körülbelül 60 ’C közötti hőmérsékleten hidrogén-peroxiddal is. Az utóbbi eljárás előnyös a savra érzékeny csoportot tartalmazó vegyületek esetén, például amelyekben az R²O- csoport szén-szén kettős kötést tartalmaz a béta és gamma-szénatomja között, amilyen például a ciklopent-2-enil-oxicsoport.

Például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése a fentiekben meghatározott és az alfa-szénatomját fluoratom helyettesíti, valamint Z¹ jelentése kénatom és/vagy amelyek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott és az alfaszénatomját fluoratom helyettesíti, valamint Z² jelentése kénatom, továbbá R³ és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan

HU 211 979 A9 (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az alfaszénatomok az említett fluoratomok helyett hidrogénatomokat hordoznak, xenon-difluoriddal reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, például metilén-dikloridban, molekulaszita jelenlétében és inért atmoszférában, alacsony hőmérséklet, például 0 ’C-hoz közeli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Egy másik példa szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z, Z¹, Z²és Z³ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R³jelentése egy, a gyűrűben egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó, de halogénatomot nem hordozó heteroaril-csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R³ egy vagy több halogénatom, például klóratom helyettesítőt hordoz, például egy palládium-katalizátor jelenlétében ammónium-formiáttal redukáljuk.

A találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak. Ezek az aszimmetiracentrumok egymástól függetlenül R- vagy S-konfigurációban lehetnek. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos találmány szerinti vegyületek geometriai izomériát is mutathatnak. A jelen találmány az egyedi geometriai izomereket és sztereoizomereket. valamint ezek keverékeit egyaránt magában foglalja.

Az ilyen izomereket ismert eljárások, például kromatográfiás és átkristályosítási módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával keverékeikből elkülöníthetjük. vagy pedig az izomereket intermediereik megfelelő izomereiből - az alábbiakban ismertetendő eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával - elkülönítetten is előállíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk szabad bázis vagy sav, illetve gyógyszerészeti szempontból elfogadható só formájában. Valamennyi ilyen forma a találmány oltalmi körébe tartozik.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületet bázikus csoport szubsztituálja, a felhasználás szempontjából könnyebben kezelhető savaddiciós sók képezhetők. A gyakorlati alkalmazás során a savaddiciós sók ugyanolyan értékűek, mint a szabad bázisformák. A savaddiciós sók előállítása során felhasználható savak előnyösen azok, amelyek a szabad bázissal reakcióba lépve gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat hoznak létre, azaz olyan sókat képeznek, amelyek anionjai a sók gyógyszerészeti dózisaiban nem toxikusak a páciens számára, és amely sókban az anionoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják le a szabad bázisok előnyös, a TNF-et és a PDE-t gátló hatását. Jóllehet a bázikus vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói az előnyösek, a szabad bázisforma fonásaként valamennyi savaddiciós só felhasználást nyerhet, különösen azokban az esetekben, amikor az egyedi sót önmagában csak ideiglenes termékként kívánjuk alkalmazni, például amikor a sót csak tisztítási és azonosítási céllal állítjuk elő, illetve amikor a sót egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só ioncserés eljárással történő előállítási eljárásában csak intermedierként kívánjuk felhasználni. A találmány oltalmi körébe tartoznak a következő savakból származó gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók: ásványi savak, például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav és amido-kénsav; valamint szerves savak, például ecetsav, citromsav, tejsav, borkősav, malonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklohexil-amido-kénsav, kinasav stb. A megfelelő savaddiciós sók magukban foglalják a következőket: hidrohalogenidek, például hidroklorid és hidrobromid, szulfát, foszfát, nitrát, szulfamát, acetát, citrát, laktál, tartarát, malonát, oxalát, szalixilát, propionát, szukcinát, fumarát, maleát, metilén-bisz(B-hidroxinaftoát)-ok, gentizátok, mezilátok, 2-hidroxi-etánszulfonátok (izetionátok) és di(p-toluoil)-tartarát-metánszulfonát, etánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát, ciklohexil-szulfamát, valamint kinát.

Egy további, találmány szerinti megoldás értelmében a találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóinak előállítása esetén a szabad bázist ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával a megfelelő savval reagáltatjuk. Például a találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist feloldjuk a megfelelő savat tartalmazó vizes vagy vizes-alkoholos oldatban vagy más alkalmas oldószerekben, majd a sót az oldat lepárlásával izoláljuk, vagy a szabad bázist és a savat szerves oldószerben reagáltatjuk, és ebben az esetben a sót közvetlenül elkülönítjük vagy az oldat betöményítésével nyerjük ki.

A sókból ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával felszabadíthatjuk (regenerálhatjuk) a találmány szerinti vegyületek szabad bázisformáit. Például a találmány szerinti alapvegyületeket lúgokkal, így vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy ammónium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel a savaddiciós sóikból.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületet savas csoport szubsztituálja, a felhasználás szempontjából könnyebben kezelhető bázisaddíciós sók képezhetők. A gyakorlati alkalmazás során a bázisaddíciós sók ugyanolyan értékűek, mint a szabad savformák. A bázisaddíciós sók előállítása során felhasználható bázisok előnyösen azok, amelyek a szabad savval reakcióba lépve gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat hoznak létre, azaz olyan sókat képeznek, amelyek kationjai a sók gyógyszerészeti dózisaiban nem toxikusak a páciens számára, és amely sókban a kationoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják le a szabad bázisok előnyös, a TNF-et és a PDE-t gátló hatását. A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók, köztük az alkálifém- és alkáliföldfém-sók azok, amelyeket a következő bázisok segítségével állítunk elő: nátrium-hidrid, nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, alumínium-hidroxid, lítium-hidroxid, magnézium-hidroxid, cink-hidroxid, ammónia, etilén-diamin, N-metil-glükamin, lizin, arginin, omitin, kolin, N,N'-dibenzil-etiléndiamin, klór-prokain, di(2-hidroxi-etil)-amin (dietanolamin), prokain, N-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, piperazin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, tetrametilammónium-hidroxid stb.

HU 211 979 A9

A találmány szerinti vegyületek fémsóit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyület szabad savformáját vizes vagy szerves oldószerben a kiválasztott fém hidridjével, hidroxidjával, karbonátjával vagy hasonló reaktív vegyületével érintkeztetjük. A vizes oldószer lehet víz, illetve víz és egy szerves oldószer keveréke, ahol a szerves oldószer előnyösen egy alkohol, például metanol vagy etanol, egy keton, például aceton, egy alifás éter, például tetrahidrofurán, vagy egy észter, például etil-acetát. Ezeket a reakciókat szokásosan környezeti hőmérsékleten végezzük, de kívánt esetben melegítés mellett is végrehajthatók a fémsók előállítási eljárásai.

A találmány szerinti vegyületek aminsóit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyület szabad savformáját vizes vagy szerves oldószerben egy aminnal érintkeztetjük. Az alkalmas vizes oldószerek magukban foglalják a vizet és a víz alkoholokkal, például metanollal vagy etanoilal, éterekkel, például tetrahidrofuránnal, nitrilekkel, például acetonitrillel, vagy ketonokkal, például acetonnal alkotott keverékeit. Az aminosavakkal képezett sókat hasonló módon állíthatjuk elő.

A sókból ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával felszabadíthatjuk (regenerálhatjuk) a találmány szerinti vegyületek szabad savformáit. Például a találmány szerinti alapvegyületeket savakkal, így hidrogén-kloriddal végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel a bázisaddíciós sóikból.

Az ezen a területen jártas szakember számára magától értetődő, hogy bizonyos találmány szerinti vegyületek nem képeznek stabil sókat. Ugyanakkor a savaddíciós sók képzésére leginkább azok a találmány szerinti vegyületek alkalmasak, amelyekben R^? egy nitrogéntartalmú heteroaril-csoportot jelent és/vagy amelyekben az R’ helyettesítő szubsztituensként aminocsoportot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói közül előnyösek azok, amelyekben az R- nem savra érzékeny csoportot jelent.

A találmány szerinti vegyületek sói - amellett, hogy önmagukban is felhasználhatók aktív vegyületekként - jól alkalmazhatók a vegyületek tisztítása érdekében is, például ahol a szakember számára ismert módszerek segítségével a sók és az alapvegyületek, melléktermékek és/vagy kiindulási anyagok közötti oldékonyság különbséget használjuk ki a vegyületek tisztítására.

Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek izomériát, például geometriai vagy optikai izomériát mutathatnak, A geometriai izomerek közé tartoznak az alkenil- vagy diazinilcsoporttal rendelkező találmány szerinti vegyületek cisz- és íranrz-formái. Az (I) általános képletű vegyületek összes izomere és izomerkeveréke a találmány oltalmi körébe tartozik.

A kiindulási anyagokat és a köztitermékeket ismert, például a referenciapéldákban ismertetett módszereknek vagy ezek kézenfekvő kémiai ekvivalenseinek az alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Például az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, (XXXV) általános képletű vegyületekből - amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott - a savhalogenideknek karbonsavakból történő előállítására használt ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állítjuk elő. Amennyiben például a (II) általános képletű vegyületben X jelentés klóratom, a reakciót tionil-klorid vagy előnyösen oxalil-klorid segítségével, trietilamin jelenlétében hajtjuk végre.

Az olyan (XXXV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, (XVI) általános képletű vegyületek - amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - oxidációjával állítjuk elő, amelynek során az oxidációs reakciót például káliumpermanganáttal, vagy amido-kénsav és nátrium-klorit ecetsavas keverékével, vagy nátrium-klorittal nátriumdihidrogén-foszfát jelenlétében hajthatjuk végre.

Az olyan (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXVI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - előnyösen bázis, például egy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, vagy egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, így nátrium-hidroxid vagy -karbonát, vagy egy amin, előnyösen egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben oldószerben, például metilén-dikloridban. V,V-dimetil-formamidban vagy egy éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten egy (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R² és X jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen X jelentése brómatom - reagáltatunk, vagy alternatív módon a (XXXVI) általános képletű vegyületet, előnyösen egy megfelelő vegyület, például diizopropil-azo-dikarboxilát jelenlétében egy (XXXVII) általános képletű vegyülettel amelynek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk.

Az olyan (XXXV) általános képletű vegyületeket. amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXVIII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - bázissal, például egy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, víz jelenlétében hidrolizálunk, majd vizes savval, például híg sósavval reagáltatunk.

Az olyan (XXXVIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXIX) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹ jelentése a fentiekben meghatározott 15

HU 211 979 A9 előnyösen diizopropil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében egy (XXXVII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állítjuk elő, hogy egy (XL) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R¹, R². Z' és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom, például brómatom - bázis, például butil-lítium jelenlétében, előnyösen alacsony hőmérsékleten egy (XLI) általános képletű vegyülettel amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - bázis, például (szokásosan butil-lítiumból és diizopropil-aminból in situ előállított) lítium-diizopropil-amid jelenlétében, előnyösen csökkentett hőmérsékleten egy (VIII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.

Például a (XIX) általános képletű fenolokat és tiofenolokat - amelyek képletében R¹, R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - a megfelelő benzoilésztereik lúgos hidrolízisével állítjuk elő; magukat a benzoilésztereket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő szulfonil-kloridok megfelelő benzoilésztereit előzetesen olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott. Az említett szulfonil-kloridokat a megfelelő szulfonsavak és tionil-klorid reakciójával nyerjük, míg magukat a szulfonsavat úgy állítjuk elő. hogy klór-szulfonsav segítségével szulfocsoportot inzertálunk a benzolgyűrűbe.

Az olyan (XXI) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z²jelentése a fentiekben meghatározott, a megfelelő difluor-metil-vegyületeket szén-tetrakloridban ultraibolya fénnyel történő besugárzás közben brómmal reagáltatjuk. Magukat a difluor-melil-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - piridin jelenlétében kén-tetrafluoriddal és hidrogén-fluoriddal reagáltatunk.

Az olyan (XXIX) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, a megfelelő acetofenonokat piridin jelenlétében szelén-dioxiddal reagáltatjuk.

Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (XXXIV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², R³. Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, mégpedig oly módon, hogy egy megfelelő fenil-acetaldehid-származékot bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében egy (XXXI) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.

A jelen találmány további részleteit az alábbi, nem korlátozó jellegű példák segítségével mutatjuk be. A példák a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásai illusztrálják. A referenciapéldák a köztitermékek előállítására vonatkoznak.

A magmágneses rezonanciaspektrumokban (NMR) a kémiai eltolódásokat a tetrametil-szilánhoz viszonyítva, ppm egységekben adjuk meg. A rövidítések jelentése a következő: s = szingulett; d = dublett; t = triplett; q = kvadruplett; m = multiplett; dd = dublettek dublettje; ddd = dublettek dublettjeinek dublettje; dt = triplettek dublettje; b = széles.

1. példa

Az A., B., C„ D., F, G., Η., J., K„ L, Μ., N.,

0., P., Q., R., S., 71, U.. V, W, X., Y. ésZ. vegyület

1,52 g 2,6-difluor-anilin és 1,19 g trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (a későbbiekben ismertetendő 3. Referenciapélda szerint előállított) 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az oldatot 4 órán keresztül kevertetés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot betöményítjük. és a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,9 g mennyiségben az N-(2,6-difluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 158-160°C.

NMR (CDCI,): 1,55-1.7 (m, 3H), 1,8-2,05 (m, 5H),

3.93 (s. 3H). 4,85 (m. IH). 6,9 (d, IH). 6,95-7,03 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, IH). 7,35 (bs. IH), 7,45 (q,

IH), 7,53 (d, IH).

Hasonló eljárással, azonban a 2.6-difluor-anilint a megfelelő anilin-származékok alkalmas mennyiségeivel helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő: V-(2-klór-6-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid:

olvadáspont: 140-142 ’C;

V-[2-(trifluor-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 127-129 °C;

/V-(2,4,6-triklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 173 °C;

A'-(2,6-dibróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 133 °C;

V-(2-klór-6-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 138-140 °C;

V-(2,6-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 138-140 °C;

V-(2-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 137 °C;

N-fenil-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 169-173 °C;

A'-(2-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 132-134 °C:

HU 211 979 A9 /V-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont; 122-124 ’C;

A-(3-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 110-112’C;

A-(4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 182-184 ’C;

/V-(2,6-dimetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 130-131 ’C;

(V-(2-metil-tiofenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 128-130 ’C;

/V-(2-bróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 126-128 ’C;

A-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

olvadáspont: 105-107 ’C;

/V-[2-(amino-szulfonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

olvadáspont: 248 ’C;

jty-(2-benzoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 170-172 ’C;

A-(2,5-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 117-119 ’C;

A-(3-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid:

olvadáspont: 147-149 ’C;

A-(2-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 130-132 ’C;

A'-[2-(dimetil-amino)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; barna olaj;

elementáranalízis: C = 71,5%. H= 7,4%, N = 7,4%; számított: C = 71.2%, H = 7.4%, N = 7,9%; /V-(2-acetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 126-127 ’C;

/V-(2-hidroxi-fenil)-3-(cikIopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 169-171 ’C.

2. példa

A'AA. vegyület

1.80 g (az 1. példa szerinti eljárással előállított) A-[2-(metil-tio)-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid kevertetett oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,60 g (85%-os tisztaságú) 3-klór-perbenzoesav 72 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a keveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. majd vízzel mossuk, és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. A keveréket betöményítve fehér, szilárd anyag formájában és 1,12 g mennyiségben nyerjük az 7V-[2-(metil-szulfonií)-fenil]3- (ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont; 119-121 ’C.

NMR (CDCIj): 1,52-2,16 (m, 8H), 3,1 (s, 3H), 3,94 (s,

3H), 4,9 (m, IH), 6,96 (d, IH), 7,46 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (t, IH), 7,95 (d, IH), 8,68 (d, IH).

3. példa

Az AB., AC., és AD. vegyület

Az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a későbbiekben ismertetendő 3. referenciapélda szerint előállított, megfelelő savkloridok alkalmas mennyiségeinek alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:

(V-(2,6-difluor-fenil)-3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 60 ’C;

N-(2,6-difluor-fenil)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 150-152 ’C;

jV-(2,6-difluor-fenil)-3-propoxi-4-metoxi-benzamid: olvadáspont: 170-174 ’C.

4. példa

AzAE. vegyület

13,3 g (3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot és 6,6 g 2-klór-anilint feloldunk 50 ml piridínben, majd az oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően 13 g foszfor(V)-szulfidot adunk hozzá, majd a keveréket 1,5 órán keresztül kevertetés közben 110 ’C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést követően a keveréket 100 ml tömény sósav és 400 ml víz jéghideg oldatára öntjük. Az így nyert keveréket egy órán keresztül kevertetjük, majd a sárga, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és eluensként ciklohexán/etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk (flash chromatography). Ennek eredményeképpen 5,4 g mennyiségben nyerjük az/V-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 129-131 ’C.

5. példa

AzAE, AG., AH., Al., AJ., AK„ AL., AM. ésAN. vegyület

1,94 g 4-klór-pirid-3-il-amin és 3,85 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid 50 ml piridinnel készített, kevertetett oldatát 7 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket bepárolva barna olajat nyerünk, amelyet eluensként dietil-étert alkalmazva közepes nyomású folyadék-kromatográfiának (mplc) vetünk alá. Ennek eredményeképpen 3,1 g mennyiségben az A-(4-klór-pirid-3-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamidot nyerjük. Olvadáspont: 130-132 ’C.

Hasonló eljárással, azonban kiindulási anyagként a

4- klór-pirid-3-il-amin helyett a megfelelő aminok alkalmas mennyiségeit alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:

/V-pirid-2-i]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 92-94 ’C;

/V-pirazin-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 80-82 ’C;

HU 211 979 A9

7V-pirimidin-2-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 108-110’C;

A-(3-metil-pirid-2-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 55 °C;

/V-pirid-3-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 170-172 ’C; A-(3-klór-pirid-2-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 138-140 ’C;

/V-(3-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid:

olvadáspont: 124-126’C;

A-pirid-4-il-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 163-165 ’C.

példa

AzAO. vegyület

4.0 g 4-amino-3,5-diklór-piridint és 6,36 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot dörzsmozsárban mozsártöró'vel igen alaposan összeőrölünk, majd az őrleményt gömblombikba helyezzük. A lombik külső felületét hőlégfúvó pisztollyal (hot air gun) melegítve a keveréket megolvasztjuk, miközben a keveréket mágneses keverővei kevertetjük. Tíz perc elteltével a melegítést abbahagyjuk, és az olvadékot hagyjuk lehűlni. A kapott anyagot metilén-diklorid alatt eldörzsöljük, és a visszamaradó szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet betöményítjük. majd a maradékként nyers világosbarna, szilárd anyagot eluensként dietil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 1,87 g mennyiségben az /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 155-157 °C.

IR spektrum: 1661 cm^-1. 3244 cm^-1.

A vegyületet alternatív módon előállíthatjuk a következőképpen is. A 73. referenciapélda szerint előállított 3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 2,58 grammnyi mennyiségének 40 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját refluxhőmérsékleten melegítjük, és 1,4 g kálium-zerc-butoxiddal, majd 1,82 g 3.4,5-triklór-piridinnel reagáltatjuk. A keveréket ezt követően 3.75 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd újabb 1,4 g kálium-ferr-butoxidot adunk hozzá, és a refluxhőmérsékleten végzett melegítést további 7 órán keresztül folytatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott maradékot 2 M vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A lúgos oldatot ezt követően ecetsavval megsavanyítjuk, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ennek eredményeképpen bamássárga szilárd anyag formájában és 2.09 g mennyiségben az 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 153-155 ’C.

7. példa

AzAP. vegyület

A fentiekben az 1. példa során ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 2,6-difluor-anilin helyett megfelelő menynyiségű 4-amino-3,5-dimetil-izoxazolt használva az N(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 150-152 ’C.

8. példa

Az AO., AY, BC„ BG., BL., BQ., BS., BX, AX,

AZ., AW„ BV., BW„ DE, DG., DLL, DL, DJ., DK.,

DL., DM. ésDN. vegyület

2,2 g 60%-os nátrium-hidrid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hűtés közben részletekben hozzáadjuk 4,5 g, az 5. referenciapélda szerinti eljárással előállított 4-amino-3,5-diklór-piridin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket további 30 percen keresztül kevertetjük, majd ezt követően 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten, 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 6,4 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket 30 percen keresztül 10 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd előbb 50 ml híg (1 M) sósavat, és ezt követően 75 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és vizes réteget újabb 25 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel, 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és ismételten 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. és így 7,0 g mennyiségben nyerjük az /V-(3.5diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot.

Hasonló eljárással, azonban kiindulási anyagokként a megfelelő benzoil-halogenidek és aminok alkalmas mennyiségeit alkalmazva, továbbá a tetrahidrofurán helyett adott esetben ,V,/V-dimetil-formamidot használva a következő vegyületeket állítjuk elő:

A'-(3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 160-162 ’C;

íV-(3,5-dimetil-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 77-80 ’C;

jV-(2,6-diklór-4-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 170-172 ’C;

jY-[2,6-diklór-4-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 158-160 ’C;

/V-(2,3,5-trifluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 144-146’C;

A-[2,6-diklór-4-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 164-166’C;

A-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 154-156 °C;

A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 170’C;

HU 211 979 A9 /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 165-167 ’C;

/V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 149-150’C;

A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(í^,xo-8,9,10-trinorbornil-2oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 149-150 ’C;

(/?)-/V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 155-156 °C;

(5j-A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(evo-8,9,10-trinorbornil2- oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 156-157 ’C;

3- (ciklopentil-oxi)-7V-(3,5-difluor-pirid-4-il)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 160-161 ’C;

(7?)-A/-(2,6-diklór-fenil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2oxi )-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 144-145 'C;

(S)-N-(2.6-diklór- fenil )-3-(exo-8,9.10-trinorbomil-2oxi )-4-metoxi-benzamid; olvadáspont: 143-144 °C;

3-(ciklopentil-metoxi )-/V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 199-200 ’C;

3-(ciklopropil-metoxi)-7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 226-230 ’C;

A-(3-bróm-5-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 132-134 ’C;

A'-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 175-176’C;

3-ferf-butoxi-A^,-(3.5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 148-150 ‘C; és ,\'-(3.5-diklór-pirid-4-i])-4-metoxi-3-(pent-3-il-oxi)benzamid;

olvadáspont: 133-134 °C.

9. példa

Az AV vegyület

A 6. példa szerinti eljárással előállított A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 2,0 grammnyi mennyiségét kevertetés közben 8 ml jégecetben szuszpendáljuk, majd a kevertetett szuszpenzióhoz 6 ml 27,5%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A keveréket 3 órán keresztül 70-80 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd a hidrogén-peroxid-oldat újabb 4 ml-es részletét adjuk hozzá, és a kevertetést további 122 órán keresztül folytatjuk. Az oldatot ezt követően lehűtjük, tömény vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és kétszer 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva

0,73 g mennyiségben nyerjük a 3,5-diklór-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamido]-piridin-/V-oxidot. Olvadáspont: 118-120’C.

10. példa

A BE. vegyület

A 6. példa szerinti eljárással előállított /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 2,0 grammnyi mennyiségét 50 ml toluolban oldjuk, majd a kevertetett oldathoz 3,0 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk, és a keveréket 2 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést és szűrést követően vákuum alatt betöményítjük, és így sárga olajat nyerünk. Az olajat eluensként pentán/etilacetát 8 : 2 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, és ennek eredményeképpen 0,64 g mennyiségben kapjuk az 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-tiobenzamidot. Olvadáspont: 118-119’C.

11. példa

A BI. vegyület

A 8. példa szerinti eljárással előállított ZV-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 1,5 grammnyi mennyiségének 22 ml jégecettel készített oldatához 1,3 g vasport adunk, majd a keveréket 1 órán keresztül 90 ’C hőmérsékleten melegítve kevertetjük. A reakciókeveréket lehűljük, telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal pH 8 értékig meglúgosítjuk, és kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt betöményítjük. amelynek eredményeként fehér, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot eluensként etil-acetát/pentán 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, és így 0,8 g mennyiségben nyerjük az A'-(2.6-diklór-4-amino-fenil)-3-(ciklopentiI-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 170-172 ’C.

12. példa

A BM. vegyület ml ecetsavanhidridhez hozzáadjuk all. példa szerinti eljárással előállított /V-(2.6-diklór-4-amino-fenil)3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 0,8 grammnyi mennyiségét, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertetjük, és ezt követően egy éjszakán át állni hagyjuk: A keveréket 100 ml vízre öntjük, és előbb 100 ml etil-acetáttal, majd 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepárlást követően 0,4 g mennyiségben nyerjük az A-[4-(acetil-amino)2,6-diklór-fenil ]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 250-252 ’C.

13. példa

A BN. és BU. vegyület

A 12. referenciapélda szerinti eljárással előállított N(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-hidroxi-4-metoxi-benzamid 2,0 grammnyi mennyiségének 20 ml /V,/V-dimetil-formamid19

HU 211 979 A9 dal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten részletekben 0,26 g 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk, majd a kevertetést további egy órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően cseppenként 1,2 ml 1-bróm-nonánt adunk a keverékhez, majd 5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, 60 ml vízzel meghígítjuk és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott fehér, szilárd anyagot eluensként ferc-butilmetil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. amelynek eredményeként 0,56 g mennyiségben nyerjük az A-(3,5-dikJór-pirid-4-il)-3-(nonil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 151-153 ’C.

Hasonló eljárással, azonban 1-bróm-dodekán megfelelő mennyiségének az alkalmazásával állítjuk elő az í\'-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(dodecil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 143-145 ’C.

14. példa .4 BO. vegyidet

4.4 g /V-[2,6-diklór-4-(hidroxi-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 6,2 g aktivált mangán-dioxidot adunk, és a keveréket 24 órán keresztül kevertetés közben visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a kapott maradékot eluensként etil-acetátot alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk Ennek eredményeképpen 2,4 g mennyiségben az A'-(2.6-diklór-4-formil-fenil)-3-(ciklopentil-o.xi)4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 96-98 ’C.

15. példa

BT. vegyidet

A 8. példa szerinti eljárással előállított N-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 6.1 grammnyi mennyiségének 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt cseppenként 115 ml 2 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-borát] (l-)-oldatot (lítium-bór-hidrid-oldatot) adunk. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. majd részletekben 200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá, és az így nyers keveréket 30 percen keresztül kevertetjük. A szerves réteget ezt követően vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként

4,4 g mennyiségben nyerjük az 7V-[2,6-diklór-4-(hidroxi-metil)-feniI]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 174-176’C.

16. példa

A BR. vegyidet

A 6. példa szerinti eljárással előállított 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid 2.0 grammnyi mennyiségét 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 0,40 g 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridszuszpenziót adunk, majd a kevertetést mindaddig folytatjuk, amíg a gázfejlődés befejeződik és oldat alakul ki. Az oldatot vákuum alatt bepároljuk, majd a kapott maradékot 20 ml ferc-butil-metil-éterrel gyorsan mossuk és szárítjuk. Ennek eredményeképpen az N(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid nátriumsóját 3,5 g mennyiségben nyerjük. Olvadáspont: 265-270 ’C (bomlás közben).

NMR (DMSO-D₆): 1,52-1,93 (m, 8H), 4,77 (s, 3H), 4,75-4,80 (m, IH), 6,98 (d, IH), 7,58 (dd, IH), 7,60 (s, IH), 8,20 (s, 2H).

IR spektrum: erős csúcs 1508 cm^-,-nél, sem 1661 cm^-1, sem 3244 cm⁴ közelében nincs olyan csúcs, ami a kiindulási anyagra volna jellemző.

17. példa

Az AU., BE és a BP. vegyület

Az 5. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon. azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 4klór-pirid-3-il-amin helyett a megfelelő anilin-származékok alkalmas mennyiségeit használva a következő vegyületeket állítjuk elő:

A-(2,4,6-trifluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid;

olvadáspont: 160-162 ’C; és

A'-(2,6-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

olvadáspont: 126-128 ’C.

Ugyancsak hasonló módon, azonban a 4-klór-pirid3- il-amint és a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoilkloridot 2.6-diklór-anilin és a 14. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2oxi)-4-metoxi-benzamid megfelelő mennyiségeivel helyettesítve az N-(2.6-diklór-fenil)-3-(£^,xo-8,9.10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 106-107 'C.

18. példa

Az AQ., AS., AT., BD., BH., BJ. és BK. vegyület A 6. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 4amino-3,5-diklór-piridin helyett a megfelelő aminok alkalmas mennyiségeit használva a következő vegyületeket állítjuk elő:

A-(4,6-diklór-pirimidin-5-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 191-193 ’C;

7V-(2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

olvadáspont: 178-180 ’C;

/V-(3,5-diklór-2,6-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 188-190 ’C;

/V-(5-ciano-3-metil-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4- metoxi-benzamid;

olvadáspont: 163-164 ’C;

A-(2,6-diklór-4-karbamoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

olvadáspont: 245-247 ’C; és

HU 211 979 A9 /V-(3-k]ór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 188-190 °C.

Ugyancsak hasonló módon, azonban a 4-amino3.5- diklór-piridint és a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzoil-kloridot 4-amino-3,5-dibróm-piridin és a 3. referenciapélda szerinti eljárással előállított 7V-(3,5-dibróm-pirid-4-il)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid megfelelő mennyiségeivel helyettesítve az 7V-(3,5-dibróm-pirid4-il)-3-butoxi-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 160-162 °C.

19. példa

AzAR,, BA. és BB. vegyület

Az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, azonban a kiindulási anyagként alkalmazott 2,6-difluoranilint a megfelelő aminok alkalmas mennyiségeivel helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő: (V-(4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 178-180 °C;

A-(3-metil-5-bróm-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 160-162 °C; és

A'-(3.5-dimetil-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

olvadáspont: 140-141 ’C.

20. példa

A BY. vegyület

0,46 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes /V./V-dimetil-formamiddal készített oldatához 0.23 g (2.8 mmól) 60%-os ásvány olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 20 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően a 20. referenciapéldában ismertetett eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid 0.79 grammnyi mennyiségének 10 ml Α',Λ'-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk a keverékhez, majd 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot betöményítjük. és a kapott maradékot megosztjuk 30 ml víz és 50 ml etil-acetát között. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, kristályos, szilárd anyag formájában és 0,7 g mennyiségben nyerjük az A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 157— 159 ’C.

NMR (CDCl,): 8,57 (s, 2H), 7,69 (bs. IH), 7,47 (dd,

IH. J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,43 (d, IH, J = 2 Hz), 7,17 (d. IH, J = 8 Hz). 4,95 (m, IH), 2,46 (s, 3H), 1,981.6(m, 8H).

21. példa

A BZ. vegyület

A 20. példa szerinti eljárással, azonban a 4-amino3.5- diklór-piridin helyett 4-amino-3,5-difluor-piridint alkalmazva az A-(3,5-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 174-175 ’C.

22. példa

A CA., CB. és CC. vegyület

1,6 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 1 g 60%-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően hozzáadjuk a keverékhez a 21. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(exo8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid 2,8 grammnyi mennyiségének 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. A kapott keveréket hidegen további egy órán keresztül kevertetjük, ezt követően engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A keverékhez ezt követően 150 ml 10%-os vizes ammónium-klorid-oldatot adva leállítjuk a reakciót, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot gradiens eluensként etil-acetát/pentán 1:4—>1:1 térfogalarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 2,0 g mennyiségben az /V-(3,5-diklór-pirid-4il)-3-(eAO-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 175-177 ’C (izopropanolból).

Hasonló eljárással, azonban a kiindulási anyagként alkalmzott 3-(e.ro-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metiltio)-benzoil-klorid helyeit a megfelelő, a 21. referenciapélda szerinti eljárással előállított benzoil-klorid-származékokat használva a következő vegyületeket állítjuk elő:

(R)-N-(3,5-di ki ór-pi rid-4-i 1 )-3-(e.w-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid; olvadáspont: 185186 ’C (etii-acetát/íerr-butil-metil-éter elegyből);

[a]p -19,5° (c = 0,91; metilén-diklorid); és (5)-A-(3,5-diklór-pirid-4-il )-3-( exo-8,9,10-trinorbornil2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid; olvadáspont: 188—

189 ’C (etil-acetát/heptán elegyből); [α]§ +15,6’ (c = 1,24; metilén-diklorid).

23. példa

A CD. vegyület

3,73 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 5-10 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt részletekben 1,87 g 60%-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Harminc perc elteltével a keverékhez cseppenként hozzáadjuk 3-(ciklopent-2-enil-oxi)4-metoxi-benzoil-klorid vízmentes tetrahidrofurános oldatának 50 mililiternyi mennyiségét; az utóbbi oldatot 5,89 g 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavból a 32. referenciapélda szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott keveréket engedjük szobahőmérsékletre

HU 211 979 A9 melegedni, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk 250 ml víz és 250 ml metilén-dikloriddal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szántjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a kapott maradékot gradiens eluensként etil-acetát/pentán 3 : 7 —> I : I térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 1,25 g mennyiségben egy krémszínű, szilárd anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát és pentán elegyéből átkristályosítunk. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában és 0,80 g mennyiségben kapjuk a (±)-A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)4-(metil-tio)-benzamidot. Olvadáspont: 177-178 ’C.

24. példa

A CE. vegyület

3,73 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 5-10 ’C hőmérsékleten. nitrogénatmoszféra alatt részletekben 1,87 g 60%-os ásvány-olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Egy óra múlva a keverékhez cseppenként hozzáadjuk 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxibenzoil-klorid vízmentes tetrahidrofurános oldatának 30 mililitemyi mennyiségét; az utóbbi oldatot 1,33 g 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavból a 32. referenciapélda szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott keveréket kevertetjük, és ezt követően 430 ml 5%-os vizes kálium-karbonát-oldatra öntjük. Az így nyert emulziót háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat kétszer 20 ml vízzel. majd kétszer 20 ml jéghideg 1 M vizes hidrogénklorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a kapott maradékot gradiens eluensként /erc-butilmetil-észter/ciklohexán 2: 3 —> 7 : 3 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az így nyert krémszínű, szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 0.54 g mennyiségben az A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3(ciklopent-3-enil-oxi)-4-(meoxi)-benzamidot kapjuk. Olvadáspont: 193-195 ’C.

25. példa

Λ CF. vegyidet

0.27 g 4-amino-3.5-diklór-piridin 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt részletekben 0,13 g (3,2 mmól) 60%-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadjuk a 43. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopent-2-eniloxi)-4-(difiuor-metoxi)-benzoil-klorid 0,48 grammnyi mennyiségének 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt lepároljuk, és a nyers maradékot megosztjuk 40 ml víz és 40 ml etil-acetát között. A szerves réteget elkülönítjük, és a vizes fázist további 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a maradékot eluensként dietil-éter/pentán 2 : 3 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,51 g mennyiségben nyerjük az jV-(3,5-dik!órpirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot. Olvadáspont: 127-129 °C.

26. példa

A CG. vegyidet

Nitrogénatmoszféra alatt és 4 ’C hőmérsékleten 15 perc alatt 6,5 g 3,5-diklór-4-amino-piridin 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 3,2 g 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, majd az oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően az oldatot 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 45 perc alatt hozzáadjuk a 47. referenciapélda szerinti eljárással 9,0 g 3-(ciklopentil-tio)-4-metoxi-benzoesavból előállított 3-(ciklopentil-tio)-4-metoxi-benzoil-klorid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeverékhez további 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kevertetést további 6 órán keresztül folytatjuk. Ezt követően 300 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd csökkentett nyomás alatt kis térfogatra töményítjük a keveréket. A vizes maradékot kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Az így nyert maradékot eluensként etil-acetát/petroléter (forrásponttartomány.· 60-68 ’C) 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 2,5 g mennyiségben kapjuk a 3-(ciklopentil-tio)-A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benzamidot.

Olvadáspont: 198 ’C

27. példa

A CH. vegyület

A 26. példa szerinti eljárás útján, azonban megfelelő mennyiségű 3-(izopropil-tio)-4-metoxi-benzoil-kloridot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az /V-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(izopropil-tio)-4-metoxibenzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 150-152 ’C.

28. példa

A Cl. vegyület

A 20. példa szerinti eljárással előállított A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid 1,0 grammnyi mennyiségének 100 ml metiléndikloriddal készített, 4A molekulaszitát tartalmazó oldatához nitrogénatmoszféra alatt 1,28 g 2,6-di(íerc-butil)-4-metil-piridint adunk. A kapott keveréket 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd (só22

HU 211 979 A9 zott jégfürdőben) 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezt követően egy részletben 0,51 g xenon-difluoridot adunk hozzá. A keveréket 2 órán keresztül hidegen kevertetjük, majd szűrjük, és a szűrletet telített, vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot eluensként etil-acetát/pentán 2 :3 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 600 mg mennyiségben szennyezett /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3(ciklopentil-oxi)-4-(íluor-metil-tio)-benzamidot nyerünk. Ezt az anyagot - eluensként metanol/víz 7 : 3 térfogatarányú elegyet alkalmazva - (oktadecil-szilil)szilikagélen végzett fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC) tisztítjuk, és így fehér. szilárd anyag formájában és 519 mg mennyiségben kapjuk az 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-(fluor-metil-tio)-benzamidot. Olvadáspont: 111-113 ’C.

29. példa

A CJ. vegyület

0.6 g króm-trioxid 25 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához 0,58 g 3,5-dimetil-pirazolt adunk, majd a keveréket 20 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően hozzáadjuk a 61. referenciapélda szerinti eljárással előállított l-[3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-fenil]-2-(2,6-diklór-fenil)-etanol 1,4 grammnyi mennyiségének 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. majd az így nyers oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot betöményítjük. és a kapott maradékot 200 ml dietil-éter alatt eldörzsöljük. majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd az így nyert barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 1 : 4 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,36 g mennyiségben nyerjük a [3-(ciklopenti]-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2',6'-diklór-benzil)-ketont. Olvadáspont: 135-137 ’C.

NMR (CDCl,): 7,73 (dd. IH. J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,59 (d, IH, J = Hz). 7.35 (d. 2H, J = 8 Hz), 7,18 (t. IH,

J = 8 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8 Hz). 4,85 (m, IH). 4,66 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,05-1,52 (m, 8H).

30. példa

A CK. vegyület

5,3 ml oxalil-klorid 125 ml vízmentes metilén-dikloriddal készíteti, -60 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához részletekben hozzáadjuk 9,1 ml dimetil-szulfoxid és 20 ml metilén-diklorid elegyét, miközben a hőmérsékletet mindvégig -540 °C alatti értéken tartjuk. Az oldatot ezt követően 20 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk a 63. Referenciapélda szerinti eljárással előállított l-[3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4 -il)-etanol 20,5 grammnyi mennyiségének 300 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített szuszpenzióját, miközben a hőmérsékletet mindvégig -50 ’C alatti értéken tartjuk. Harminc perces kevertetést követően az oldathoz 35 ml trietil-amint adunk, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően 250 ml vizet adunk hozzá, majd kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 1%-os kénsavval, 100 ml 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és 100 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Az így nyert maradékot etil-acetát és heptán elegyéből átkristályosítva 19,6 g mennyiségben kapjuk a [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)metil]-ketont. Olvadáspont: 119-120 ’C.

NMR (CDC1₃): 8,52 (s, 2H), 7,69 (dd, IH, J = 8 Hz),

7,57 (d, IH, J = 2 Hz), 6,95 (d, IH, J = 8 Hz), 4,86 (m, IH), 4,64 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,05-1,58 (m,

8H).

31. példa

A CL. vegyület

990 mg [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5diklór-pirid-4-il)-meti1]-keton 13 ml jégecettel készített oldatához 0.32 ml 27,5%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakció keveréket 8 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 27,5%-os hidrogén-peroxid-oldat újabb 0,32 ml-es részletét adjuk a keverékhez, majd 2 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket meghígítjuk 200 ml etil-acetáttal, és ezt követően telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal addig mossuk, amíg a mosóoldat lúgos marad. A keveréket 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot metiléndiklorid/etil-acetát/heptán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában nyerjük a 3,5-diklór-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil) -piridin-A'-oxid ot. Olvadáspont: 179-180 ’C.

32. példa

Λ CM. vegyület

1,23 ml diizopropil-amin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertetjük és -70 ’C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz -70 ’C hőmérsékleten 3,52 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A keveréket 30 percen keresztül kevertetjük, majd 1,02 g 3-klór-4-metil-piridin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A keveréket további 40 percen keresztül kevertetjük, majd hozzáadjuk 2,23 g 3-(cikiopentiloxi)-4,N-dimetoxi-/V-metil-benzamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a keveréket 30 percen keresztül -70 ’C-on, 30 percen keresztül -40 ’C-on, 30 percen keresztül 0 ’C-on, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Etanol és hidrogén-klorid 19:1 arányú keverékének 40 milliméternyi mennyiségét adjuk hozzá, majd a reakciókeveréket megosztjuk 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat és 40 ml dietil-éter között. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuum alatt betöményítjük. amelynek eredményeként 3,0 g mennyiségben egy halványsárga, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot dietil23

HU 211 979 A9 éterrel eldörzsöljük, majd eluensként etil-acetátot alkalmazva szilikagéloszlopon gyorskromatografáljuk. Ily módon 1,6 g mennyiségben egy szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éter alatt eldörzsölünk, kiszűrünk és szárítunk. Krémszínű, szilárd anyag formájában és 1,35 g mennyiségben nyerjük az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2-klór-pirid-4-il)-etanont. Olvadáspont: 124-125 °C.

33. példa

A CN. vegyület

1,9 g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-keton 60 ml forró metanollal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt 53 mg 5%-os palládium/szén katalizátort adunk. A keveréket visszafolyatás mellett forralni kezdjük, 10 perc alatt részletekben 1,6 g ammónium-formiátot adunk hozzá, majd a visszafolyatás mellett végzett forralást további 45 percen keresztül folytatjuk. Ismételten 53 g 5%-os palládium/szén katalizátort és 1 g ammónium-formiátot adunk a keverékhez, majd visszafolyatás közben 10 percen keresztül forraljuk. A reakciókeveréket megosztjuk 250 ml metilén-diklorid és 100 ml víz között. A szerves fázist elkülönítjük. 75 ml vízzel és 100 ml telített. vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlást követően 1.3 g sárga gumit kapunk, amelyet eluensként etil-acetát/metanol 19:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva, szilikagéloszlopon gyorskromatografálva, majd ciklohexánból átkristályosítva tisztítunk. Ennek eredményeképpen szíirkésfehér. szilárd anyag formájában nyerjük az 1 -[3-(ciklopentil-oxi )-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil )etanont. Olvadáspont: 102-103 ’C.

34. példa

CO. vegyidet

1.09 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzonitri! 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt hozzáadjuk benzil-magnézium-klorid 2 M tetrahidrofurános oldatának 5 mililiternyi mennyiségéhez. A keveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, jégfürdőben lehűtjük, majd a reakciót hideg 4 M vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. További 20 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A tetrahidrofurános réteget dekantáljuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml ciklohexánban, és az oldatot egymás után kétszer 10 ml vízzel, kétszer 10 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 10 ml vízzel és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlást követően 1,53 g mennyiségben egy sárgás színű olajat nyerünk, amelyet eluensként metilén-dikloridot alkalmazva szilikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítunk, és így egy halványsárga, viszkózus olajat kapunk, ami állás közben kristályosodik. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítva színtelen kristályok formájában kapjuk az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-fenil]-2-fenil-etanont. Olvadáspont: 117-119 ’C.

35. példa

A CP. vegyület

Az 51. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként 3-(3-metil-2-buteniloxi)-4-metoxi-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 3-(3-metil2-butenil-oxi)-N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-benz amidot állítjuk elő. Olvadáspont: 173-174 ’C.

36. példa

A CQ. vegyület

A 47. referenciapélda szerinti (néhány csepp N,Ndimetil-formamid jelenlétében végrehajtott) eljáráshoz és a 20. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként 3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5én-2-il-oxi}-4-metoxi-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva, fehér kristályok formájában az N-(3,5diklór-pirid-4-il )-3- {e.w-bicik]o[2.2.1 ]hept-5-én-2-iloxi]-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 175-176 ’C.

37. példa

A CP. vegyület g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-anilin és 0,6 ml trietil-amin 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített. kevertetett oldatához 0 ’C hőmérsékleten cseppenként 1,17 g 2,6-diklór-benzoil-kloridot adunk. Harminc percen keresztül kevertetést végzünk ezen a hőmérsékleten, majd a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük. és további 3 órán át kevertetjük. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot izopropanol és hexán elegyéből átkristályosítva az N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklór-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 184-185 ’C.

38. példa

A CS. vegyület

A 37. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban 2,6-difluor-benzoil-kloridot alkalmazva az N[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-difluor-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 150-151 ’C.

39. példa

A CT. vegyület g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-anilin és 0,69 ml trietil-amin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0-5 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,9 g 2,6-diklór-fenil-izocianát 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A kapott keveréket 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kialakult csapadékot kiszűrjük, majd jeges hűtés mellett 50 ml izopropanollal kevertetjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, amelynek eredményeként 1,06 g mennyiségben nyerjük az N-(2,6-diklór-fenil)-N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-karbamidot. Olvadáspont: 203-204 ’C.

HU 211 979 A9

40. példa

A CU. vegyület

0,96 g bisz(triklór-metil)-karbonát 10 ml metiléndikloriddal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,0 g 3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-anilin 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a keveréket további 30 percen keresztül kevertetjük, amely idő alatt egy sűrű csapadék alakul ki. A keveréket meghígítjuk metilén-dikloriddal, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, majd a maradékként nyert világosbarna olajat feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az így nyert oldatot a következő lépésben „A. oldat” néven hivatkozzuk.

Nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 0,37 g (10 mmól) 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk részletekben 1,56 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Tizenöt perces kevertetés után a keverékhez cseppenként hozzáadjuk az „A. oldat”-ot, majd a kevertetést további 2 órán keresztül folytatjuk, mialatt egy sűrű. krémszínű csapadék alakul ki. A precipitátumot kiszűrjük, 20 ml dietil-éterrel, majd 20 ml acetonnal mossuk és vákuum alatt szántjuk. Metanolból történő átkristályosítás után 0,68 g mennyiségben nyerjük az N-(3,5-diklór-piridin-4-il)-A-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-karbamidot. Olvadáspont: 183-184 ’C.

41. példa

A CV. vegyület

0.2 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenoI és 1,35 ml trietil-amin 5 ml metilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához 0-5 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 0,28 g 2,6-diklór-benzoil-kloridot, majd az oldatot szobahőmérsékleten melegítjük és további két órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket 50 ml 2 M hidrogén-klorid-oldatra öntjük, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat ezt követően 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékként nyers olajat eluensként pentán/etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 0,28 g mennyiségben kapjuk a [3-(cikiopentil-oxi)-4-metoxifenil]-2.6-diklór-benzoátot. Olvadáspont: 100-101 ’C.

42. példa

A CW. vegyület

0,5 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil, 0,4 g kálium-karbonát és 0,56 g 2,6-diklór-benzil-klorid (ot,2,6triklór-toluol) 5 ml /V,/V-dimetiI-formamiddal készített, kevertetett oldatát egy órán keresztül 100 C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot ezt követően betöményítjük, majd a maradékot eluensként metilén-diklorid/pentán 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 0,76 g mennyiségben nyerjük a [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil]-(2,6-diklór-benzil)-étert. Olvadáspont: 96-98 ’C.

43. példa

A CX. vegyület g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid és 2,5 ml 2-klór-anilin 60 ml toluollal készített oldatát Dean-Stark-féle vízcsapda alkalmazásával 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Betöményítést követően a maradékot feloldjuk 60 ml metanolban, majd a kevertetett oldathoz 0 ’C hőmérsékleten 2,1 g nátrium-[ciano-trihidro-borát] (l-)-et (nátrium-cianobór-hidridet) adunk. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, további két órán keresztül kevertetjük, ezt követően meghígítjuk 100 ml etil-acetáttal, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk és betöményítjük. Az ennek eredményeként nyert olajat eluensként hexán/etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ily módon olaj formájában és 0,64 g mennyiségben kapjuk az A-(2klór-fenil)-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzil]-amint. Elementáranalízis: C = 69,5%, H = 6,8%, N = 4,1 %, Cl = 10,6%; számított: C = 68,8%, H = 6,7%, N = 3.2%, Cl = 10,7%.

44. példa

A CY. vegyület

2.5 g (2,6-diklór-benzil)-trifenil-foszfónium-bromid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához 0 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,56 g kálium-rerc-butoxid 32 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertetjük, majd hozzáadjuk 1.1 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzaldehid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 90 percen keresztül kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket egy éjszakán át kevertetjük, majd betöményítjük, és a kapott maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk. A kapott szerves oldatot szűrjük. A szűrletet betöményítjük. majd a kapott maradékot eluensként metilén-dikloridot alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 1,16 g mennyiségben nyerjük a transz- l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2(2,6-diklór-fenil)-etént. Olvadáspont: 47-49 ’C.

45. példa

A CZ. vegyület

A 44. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban (2,6-difluor-benzil)-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazva a transz- l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-difluor-fenil)-etént állítjuk elő. Olvadáspont: 65-67 ’C.

46. példa

A DA. vegyület

3.6 g piridínium-dikromát és 40 ml vízmentes metilén-diklorid keverékéhez nitrogénatmoszféra alatt egy részletben hozzáadjuk a 67. Referenciapélda szerinti eljárással előállított (±)-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(pirid-4-il)-etanol 2,0 grammnyi mennyisé25

HU 211 979 A9 gél. A kapott keveréket 90 percen keresztül kevertetjük, diatómaföld-rétegen átszűrjük, majd a réteget dietil-éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd kétszer 30 ml telített, vizes réz(II)szulfát-oldattal, ezt követően 30 ml vízzel mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a kapott olajos maradékot eluensként etil-acetátot alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában és 0,4 g mennyiségben nyerjük az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil ]-2-(pirid-4-il )-etán-1,2-diont. Olvadáspont: 117119 ’C.

47. példa

A DB. vegyület

3,6 ml diizopropil-amin 132 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként 10.3 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet -65 'C alatti értéken tartjuk. A kapott keveréket ezt követően további 20 percen keresztül -65 'C alatti hőmérsékleten kevertetjük. A kevertetett, még mindig -65 ’C alatti hőmérsékleten tartott keverékhez cseppenként hozzáadjuk 3,5 g

3.5-diklór-piridin 24 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kevertetett keveréket további 30 percen keresztül -65 ’C alatti hőmérsékleten tartjuk. A kevertetett. még mindig -65 °C alatti hőmérsékleten tartott keverékhez részletekben 7,2 g [3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-diazónium-[tetrafluoro-borát]-ot adunk, majd a kevertetett keveréket további 45 percen keresztül -65 C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az így nyert keveréket ezt követően egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 600 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget háromszor 100 ml dietil-éterrel tovább extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot eluensként pentán/dietil-éter 2 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az ennek eredményeként nyert 3,1 g mennyiségű vörös, szilád anyagot pentánból átkristályosítjuk. Ily módon vörösbama, szilárd anyag formájában és 2,2 g mennyiségben kapjuk az íranrz-l-[3(ciklopentil-oxi)-4-meloxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4il)-diazint. Olvadáspont: 88-89 'C.

48. példa

A DC. és DD. vegyület

A 47. példa szerinti eljárással előállított transz-l[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid4-il)-diazín 1,2 grammnyi mennyiségét feloldjuk 24 ml metilén-dikloridban, majd részletekben 0.6 g metaklór-perbenzoesavat adunk az oldathoz. Az így nyert keveréket 150 percen keresztül fénytől elzárva kevertetjük. majd egy éjszakán át fénytől elzárva állni hagyjuk. További 24 ml metilén-dikloridot adunk hozzá, majd a keveréket összerázzuk 12 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget háromszor 6 ml metilén-dikloriddal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 6 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékként nyert gumit feloldjuk metilén-diklorid és diizopropil-éter 1 : 2 térfogatarányú elegyében, majd aktív szenet adunk az oldathoz. Szűrést követően az oldatot csaknem teljesen betöményítjük. Az így nyert kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, diizopropil-éterrel és pentánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott, 0,71 g mennyiségű anyagot eluensként előbb metilén-dikloridot, majd metilén-diklorid/metanol 19:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az ennek eredményeként 0,58 g mennyiségben nyert anyagot - eluensként metanol/víz 3 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva - (oktadecil-szilil)-szilikagélen végzett fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC) tisztítjuk.

Először az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-cl-oxo-r-2-(3,5-diklór-l-oxo-pirid-4-il)-diazin eluálódik, amelyet sárga, szilárd anyag formájában és 0.17 g mennyiségben nyerünk ki. Olvadáspont: 139-141 ’C.

Másodszor a rra«rz-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3.5-diklór-1 -oxo-pirid-4-il)-diazin eluálódik. amelyet vörös, szilárd anyag formájában és 0.31 g mennyiségben izolálunk. Olvadáspont: 172-174 ’C.

49. példa

A DE. vegyület

A 72. referenciapélda szerinti eljárással előállított, 0.7 g mennyiségű, kevés A,/V-bisz(3-hidroxi-4-metoxifenil-szulfonil)-2-klór-anilint tartalmazó 7V-(3-hidroxi4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-klór-anilin 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához részletekben 0,11 g (2,7 mmól) 60%-os, olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően cseppenként 0,32 ml ciklopentil-bromidot adunk hozzá, és az oldatot további 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtést követően a keverékhez 20 ml vizet adunk, majd kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat eluensként dietil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 150 mg mennyiségben nyerjük az N-(2klór-fenil)-3-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonamidot. Olvadáspont: 113-115 ’C.

NMR (CDCI,): 7,68 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2 Hz),

7,24 (dt, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,13 (d, 1H, J =

Hz), 7,04 (dt, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 6,92 (bs,

1H), 6,82 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,65 (m. 1H), 3,86 (s,

3H), 1,92-1,55 (m, 8H).

50. példa

A DO. vegyület

Nitrogénatmoszféra alatt 0,14 g nátrium-hidridet adunk 0,28 g 3,5-diklór-4-amino-piridin 7 ml N,N-di26

HU 211 979 A9 metil-formamiddal készített oldatához, majd a keveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Cseppenként 0,54 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-(trifluormetoxi)-benzoil-klorid 3 ml A,A-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk az előbbi keverékhez, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően 50 ml vizet adunk hozzá, és az így nyert keveréket kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az ennek eredményként nyert barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 3 : 7 térfogatarányú elegyet alkalmazva közepes nyomású folyadék-kromatográfiának (mplc) vetjük alá. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában és 0,6 g mennyiségben kapjuk az A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(trifluormetoxi)-benzamidot. Olvadáspont: 129-131 ’C.

5/. példa

A DP. vegyület

0.7 g 3-(4.4-difluor-2-metilén-ciklobut-l-enil-oxi)-4metoxi-benzoesav 24 ml acetonnal készített, kevertetett oldatához 0,4 ml trietil-amint és 0,24 g 2,4,6-triklór1,3,5-triazint (cianursavkloridot) adunk, majd az oldatot 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuum alatt szárazra pároljuk. A maradékhoz 12 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd az oldatot szűrjük. Ennek eredményeképpen az úgynevezett „A. oldat”-ot nyerjük, ami 3-(4.4-difluor-3-metilén-ciklobut-l-eniloxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot tartalmaz.

0.42 g 3.5-diklór-4-amino-piridin 24 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten részletekben 0.21 g 60%-os. olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidndet adunk, majd a keveréket 2 órán keresztül kevertetjük. Ezt követően cseppenként hozzáadjuk az „A. oldat-ot. és a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket meghígítjuk 100 ml vízzel, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményként 0,44 g mennyiségben nyerjük az A-(3,5-diklór-pirid4-iI)- 3-(4,4,-difluor-3-metilén-ciklobut-l-enil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 102-104 ’C.

52. példa

A DQ. vegyidet

A 25. példa szerinti eljárással, azonban 3-izopropoxí-4-(difIuor-metoxi)-benzoesav és 4-amino-3,5-dífluor-piridin megfelelő mennyiségeit alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-diklór-pirid-4-il)3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 101-103 ’C.

53. példa

A DR. vegyület

A 9. példa szerinti eljárással azonban A-(3,5-difluor-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-difluor-l-oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 55 ’C.

54. példa

A DS. vegyület

A 3. referenciapélda és a 25. példa szerinti eljárással, azonban 3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzoesav és 4-amino-3,5-diklór-piridin megfelelő mennyiségeit alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(dif]uor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 113-114 ’C.

55. példa

A DT. vegyidet

A 9. példa szerinti eljárással, azonban A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 113-114’C.

56. példa

ADU. vegyület

A 25. példa szerinti eljárással, azonban 3-(exo8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)-3-(e.TO-8,9,10-trinorbom-2-il-oxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 152-154 ’C.

57. példa

A DV. vegyület

A 9. példa szerinti eljárással, azonban A-(3,5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)-3-(e.ro-8,9,10-trinorb orn-2-il-oxi)-benzamid megfelelő mennyiségét alkalmazva az A-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi )-3-(exo-8.9.10-trinorborn-2-il-oxi)-benzam időt állítjuk elő. Olvadáspont: 101-103 ’C.

58. példa

A DW. vegyület

0,48 g 3-(2-fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 20 ml toluollal készített szuszpenziójához 0,34 g tionil-kloridot adunk, majd a keveréket 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük, ezt követően lehűtjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen 3-(2fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot nyerünk.

0,3 g 60%-os, olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid 5 ml Α,Α-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0,62 g 4-amino-3,5-diklór-piridint adunk, majd a keveréket 40 percen keresztül kevertetjük. 3-(2-Fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid 12 ml A,/V-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, majd az így nyers keveréket egy napon keresztül 80-90 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot lehűljük, 75 ml vízre öntjük, majd háromszor

HU 211 979 A9 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot eluensként etil-acetát/petroléter 1 : 3 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 0,26 g mennyiségben nyerjük az A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3(2-fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 167-169 °C.

59. példa

A DX. vegyület

Az 58. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban 3-(tetrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxi-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(tetrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxi-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 160-162 ’C.

60. példa

A DY. vegyület

A 9. példa szerinti eljárással, azonban kiindulási anyagként 3-(ciklopentil-oxi)-A-(3,5-diklór-pirid-4-il)4-(difluor-metoxi)-benzamidot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 3-(ciklopentil-oxi)-A-(3,5diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 119-121 ’C.

61. példa

A DZ. vegyület

A 20. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű

3- izopropoxi-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-diklór-pirid4- il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 146-148 ’C.

62. példa

A; EA. vegyület

3- izopropoxi-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot és 4-amino-3,5-difluor-piridint alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-difluor-pirid-4-il)-3-izopropoxi4- (metil-tio)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 175-177 ’C.

63. példa

A; EB. vegyület

A 20. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-(pent-3-il-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(pent-3-il-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 154-155 ’C.

64. példa

A; EC. vegyület

A 30. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű rác- l-[3-(exo-8,9,10- trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-fenil]2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanolt használva, eluensként etil-acetát/pentán 1 : 2 térfogatarányú elegy alkalmazásával végzett gyorskromatográfia után, fehér, szilárd anyag formájában az (±)-l-[3-(exo-8,9,10-trinorbomil2-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 113-114 'C.

65. példa

Az ED. vegyület

A 30. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-fenil]-2-(3,5-diklórpirid-4-il)-etanolt alkalmazva sárga, szilárd anyag formájában az 1-[3-(ciklopentil-oxi )-4-(metil-tio)-fenil-2(3,5-diklór-pirid-4-il)etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 110-111 ’C.

66. példa

Az EE. vegyület

A 30. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű l-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid-4il)-etanolt alkalmazva barnássárga, szilárd anyag formájában az l-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5diklór-pirid-4-il j-etanolt állítjuk elő. Olvadáspont: 153-155 ’C.

67. példa

Az EF. vegyület

A 30. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű l-[4-(metil-tio)-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid4-il)-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az l-[4-(metil-tio)-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 116— 117 ’C.

68. példa

Az EG. vegyület

5,97 g l-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanon 17 ml jégecettel készíteti, kevertetett szuszpenziójához 8 ml hidrogén-peroxidot adunk. A keveréket 3 órán keresztül 70-80 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtést követően a keveréket 6 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Az ennek eredményeként nyert fehér, szilárd anyagot pentánnal eldörzsöljük, és 80 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában az l-(4-metoxi-3izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-etanont nyerjük. Olvadáspont: 167-169 ’C.

69. példa

Az EH. vegyület

A 30. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,528

HU 211 979 A9 diklór-pirid-4-il)-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluormetoxi)-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont; 80-82 °C.

70. példa

Az El. vegyület

A 9. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű l-[3(ciklopentil-oxi)-4-(diíluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5-diklórpirid-4-il)-etanont alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)fen il ]-2-( 3,5-dikl ór-1 -oxido-4-piridinio)-etanont állítjuk elő. Olvadáspont; 178-179 °C.

71. példa

Az EJ. vegyület

A 30. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű

2-( 3,5-diklór-pi rid-4- i 1)-1 - {3-exo-biciklo[2.2.1 ]hept-5én-2-il-oxi}-4-metoxi-fenil)-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3.5-diklór-pirid-4-il)-l{3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-fenil}-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 89-91 °C.

72. példa

Az EK. vegyület

2-(3.5-diklór-4-piridil)- l-[4-(difluor-metoxi)-3-(eAO8.9.10-trinorbom-2-il-oxi)-fenil]-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3.5-dikIór-4-piridil)-l-[4-(difluor-metoxi)-3-(f^,xo-8,9.10-trinorborn-2-iloxi)-fenil]-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 120-122 °C.

73. példa

Ac EL. vegyület

A 9. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2(3.5-diklór-4-piridil)-l-[4-(difluor-metoxi)-3-(exo-8.9,10trinorborn-2-il-oxij-fenil]-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-l-(4-difluor-metoxi)-3-(eAO-8,9,10-trinorbom2-il-oxi)-fenil]-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 59-61 °C.

74. példa

Az EM. vegyület

A 30. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(3,5-diklór-4-piridil)-l-{4-metoxi-3-[(3-metil-2-buteníl)-oxi]-fenil} -etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-4-piridil)-1 -{4-metoxi-3-[(3-metil-2-butenil)-oxi]-fenil}-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 115-117°C.

75. példa

Az EN. vegyület

2-(3,5-diklór-4-piridil)-4-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanolt alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-4-piridil)-l-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 85-87 °C.

76. példa

Az EO. vegyület

A 9. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2(3,5-diklór-4-piridil)-l-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanont alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-l-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanont állítjuk elő. Olvadáspont: 138-140 ’C.

77. példa

Az EP. vegyület

A 42. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 4-(bróm-metil)-3,5-diklór-piridint alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 3,5-diklór-4-{ [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-feniloxi]-metil}-piridint állítjuk elő. Olvadáspont: 75-77 °C.

78. példa

Az EQ. vegyidet

A 9. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű N(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(eAo-8,9.10-trinorbom-2-il-oxi)benzamidot alkalmazva az 7V-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-metoxi-3-(6.vö-8,9.10-trinorborn-2-il-oxi)benzamidot állítjuk elő. Olvadáspont: 130-132 °C.

1. referenciapélda

2,00 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 20 ml vízmentes ,ν.Λ'-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához részletekben 0.56 g 60%-os. olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezt követően cseppenként 2,36 g ciklopentilbromidot adunk hozzá, majd 22 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatát meghígítjuk 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen aranysárga olaj formájában és 1,65 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzaldehidet nyerjük.

Hasonló eljárással, azonban ciklohexil-bromid. butil-bromid és propil-bromid megfelelő mennyiségének az alkalmazásával - az előbbi sorrendnek megfelelően - a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid; aranysárga olaj; elementáranalízis: C = 71,8%, H = 7,8%; számított: C = 71,8%, H = 7.7%;

3-butoxi-4-metoxi-benzaldehid; világosbarna olaj;

NMR (CDCl,): 1,0 (t. 3H), 1,5 (m, 2H), 1.9 (m, 2H),

3,96 (s, 3H), 4,1 (t. 2H), 6,96 (d. IH), 7,4 (m, 2H),

9,8 (s, 1H); és

HU 211 979 A9

3-propoxi-4-metoxi-benzaldehid;

NMR (CDCl,): 9,85 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H),

7,0 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,9 (m, 2H),

1,06 (t, 3H).

2. referenciapélda

100 ml telített, vizes kálium-permanganát-oldathoz kevertetés közben hozzáadjuk az 1. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 7,4 grammnyi mennyiségét, bemérünk

3,4 g nátrium-karbonátot, ezt követően a keveréket egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakciókeveréket tömény sósavval megsavanyítjuk, majd az oldat elszíntelenedéséig vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozz. A reakciókeveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. Az így kapott maradékot dietil-éterből átkristályosítva fehér kristályok formájában és 4,78 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük.

NMR (CDCl,): 1,8-2,2 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (s,

1H). 6.9 (bs, 1H). 7.6 (bs. 1H), 7.8 (s. 1H). 9,8 (s.

1H).

Hasonló eljárással, azonban az 1. referenciapélda szerinti eljárással előállított, megfelelő benzaldehidszármazékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag:

olvadáspont: 158-160’C;

NMR (CDCl,): 1.2-2.1 (m. 1 OH), 3.94 (s, 3H), 4.3 (m,

IH). 6.9 (d, 1H). 7.6 (s. 1H). 7,75 (d, 1H);

3-butoxi-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 130-132 ’C;

NMR (CDCl,): 1.0 (t. 3H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).

3,95 (s, 3H). 4,1 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7,6 (s, 1H),

7,75 (d. 1H); és

3-propoxi-4-metoxi-benzoesav;

NMR (CDCl,): 7,76 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H),

4.04 (t. 2H). 3.94 (s, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).

3. referenciapélda ml tionil-kloridhoz kevertetés közben részletekben hozzáadjuk a 2. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 5,0 grammnyi mennyiségét, majd az oldatot 3 órán keresztül 85 ’C hőmérsékleten melegítjük. Hozzáadunk 50 ml toluolt. majd a keveréket betöményítjük, és így lassan kristályosodó olaj formájában és 4,12 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot nyerjük.

NMR (CDCl,): 1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 4H).

1,94-2.05 (m. 2H), 3,94 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,9 (d. 1H). 7,55 (d, 1H). 7,8 (q. 1H).

Hasonló eljárással, azonban a 2. referenciapélda szerinti eljárással előállított, megfelelő benzoesavszármazékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid; színtelen, szilárd anyag;

3-butoxi-4-metoxi-benzoil-klorid; világosbarna olaj; és

3-propoxi-4-metoxi-benzoil-klorid;

NMR (CDCl,): 7,82 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,92 (d,

1H), 4,03 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).

4. referenciapélda g 4-amino-piridin és 500 ml tömény sósav kevertetett oldatához 80 ’C hőmérsékleten cseppenként 200 ml 15 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet 80 ’C és 85 ’C közötti értéken tartjuk. Ezt követően az oldatot lehűtjük, és 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti hozzáadásával megsavanyítjuk, miközben a hőmérsékletet 15 ’C alatti értéken tartjuk. Az így nyert fehér, pehelyszerű csapadékot toluolból átkristályosítjuk, amelynek eredményeként 61.5 g mennyiségben a

4-amino-3,5-diklór-piridint nyerjük. Olvadáspont: 161,5-162,5 ’C.

5. referenciapélda g 4-amino-piridin 355 ml tömény sósavval készített, kevertetett oldatához 80 ’C hőmérsékleten részletekben 550 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot adunk. A keveréket 30 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd 300 ml 35 vegyes%-os nátnum-hidroxidoldat 20 perc alatt történő beadagolásával meglúgosítjuk. A keveréket további 30 percen keresztül kevertetjük és hűtjük, ezt követően szűrjük. A szilárd anyagot vízzel alaposan átmossuk, majd 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeképpen 69,5 g mennyiségben a 4-amino-3,5-diklór-piridint nyerjük.

6. referenciapélda g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid és

39,6 g amido-kénsav 500 ml jégecettel készített oldatához egy óra alatt cseppenként hozzáadjuk 35 g nátrium-klorit 150 ml vízzel készített oldatát. A keveréket egy órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten kevertetjük. majd 30 perc alatt, cseppenként 500 ml vizel adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ennek eredményképpen fehér kristályok formájában és 60.9 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Elementáranalízis: C = 65,8%, H = 6,7%; számított: C = 66,1%, H = 6,8%.

7. referenciapélda

17,5 g trifenil-foszfin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadjuk 13,5 g diizopropil-azo-dikarboxilát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldathoz kevertetés közben előbb 5,0 g endo-8,9,10-trinorborneol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 10,2 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 15 órán keresztül visszafolyatás mel30

HU 211 979 A9 lett forraljuk, lehűtjük, 600 ml vízre öntjük, majd 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként nyert olajat eluensként pentán/etil-acetát 95 : 5 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, és így 8,2 g mennyiségben a 3-(exo8.9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet kapjuk. Olvadáspont: 56-61 °C.

8. referenciapélda g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 200 ml vízzel készített, kevertetett oldatához 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként 200 ml 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd ezt követően 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten 38 ml benzoil-kloridot adunk. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük, ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 2 órán át kevertetjük. A kapott oldatot kétszer 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen 35,2 g mennyiségben a 2-metoxi-5formil-fenil-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 70-72 ’C.

9. referenciapélda g kálium-permanganát 200 ml acetonnal készített, kevertetett oldatához hozzáadjuk a 8. referenciapélda szerinti eljárással előállított 2-metoxi-5-formil-fenil-benzoát 35.2 grammnyi mennyiségét, miközben a hevesen reagáló keveréket jégfürdővel hűtjük. Ezt követően a keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, 200 ml vízzel alaposan mossuk, majd szárítjuk. Ennek eredményeképpen 29.3 g mennyiségben a 3-(benzoil-oxi)-4-meloxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 180-183 ’C.

10. referenciapélda

A 9. referenciapélda szerinti eljárással előállított

3- (benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 29,3 grammnyi mennyiségét feloldjuk 300 ml toluolban, majd 30 ml tionil-kloridot adunk hozzá, és az oldatot 6 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezt követően az oldatot lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen 28,7 g mennyiségben a 3-(benzoil-oxi)-4-metoxibenzoil-kloridot nyerjük. Olvadáspont: 120-122 ’C.

11. referenciapélda

A 8. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként a 10. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoilkloridot, valamint a 4. referenciapélda szerinti eljárással előállított 4-amino-3,5-diklór-piridint alkalmazva állítjuk elő az 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(benzoil-oxi)4- metoxi-benzamidot. Olvadáspont: 191-192 ’C.

72. referenciapélda

All. referenciapélda szerinti eljárással előállított A'-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzamid 13,4 grammnyi mennyiségének 160 ml metanollal és 80 ml vízzel készített oldatához 18 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a keverék pH-értékét 2 M vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 7-es értékre állítjuk be, majd a keveréket bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és leszűrjük. Az így kapott szilárd anyagot szárítva 8,8 g mennyiségben az 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-hidroxi-4-metoxi-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 227-228 ’C.

13. referenciapélda

A 2. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként a 7. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehid, valamint az (/?)endo-8,9,10-trinorborneolból és az (S)-enz/o-8,9,10-trinorborneolból hasonló módon előállított, illetve a 0 428 302 A2. közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (7?)-(exo-8,9,10-trinorbornil-2il)-4-metoxi-benzaldehid és (5)-(ero-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehid megfelelő mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket: 3-(^0-8,9,10- trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav; olvadáspont: 155-156’C;

(7?)-3-(e.ro-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav;

olvadáspont: 155-156 ’C; és (5)-3-(eYo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav;

olvadáspont: 155-156 ’C.

14. referenciapélda

A 3. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a 13. referenciapélda szerinti eljárással előállított, megfelelő benzoesav-származékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-(cAO-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoilklorid; olaj;

(7?)-3-(e.ro-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid; olaj; és (S)-3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid; olaj.

75. referenciapélda g 4-klór-3-nitro-benzoát 250 ml acetonnal készített oldatához részletekben 10 g nátrium-tiometoxidot adunk, majd a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Szűrést követően az oldatot betöményítjük, majd a maradékhoz 300 ml vizet adunk. A sárga, szilárd anyagot kiszűrjük, majd eluensként dietil-éter/pentán 1 : 4 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában és 18,5 g mennyiségben a metil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 118-120 ’C.

76. referenciapélda

6,82 g metil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzoát 350 ml metanollal készített, kevertetett oldatát 0,8 g 5 tö31

HU 211 979 A9 meg%-os palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten 48 órán keresztül hidrogénezzük. Szűrést követően az oldatot betöményítjük, amelynek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 3,5 g mennyiségben a metil-3-amino-4(metil-tio)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 63-65 °C.

17. referenciapélda

3,2 ml koncentrált hidrogén-klorid-oldat és 3,6 ml víz kevertetett elegyéhez 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten előbb 1,97 g metil-3-amino-4-(metil-tio)-benzoátot adunk, majd az így nyert keverékhez 0,82 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát adjuk, mégpedig olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 °C és 5 °C közötti értéken maradjon. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további egy órán keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez 30 ml vizet adunk, majd a képződött nitrogén fejlődésének befejeződéséig (4 óra) 55-60 °C hőmérsékleten melegítjük az elegyet. A keveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. Az így kapott barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 4 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0.6 g mennyiségben a metil-3-hidroxi-4-(metil-tio)benzoátot nyerjük.

18. referenciapélda

1,98 g metil-3-hidroxi-3-(metil-tio)-benzoát 40 ml vízmentes A'.A'-dimetil-formamiddal készített, keverteictt oldatához 0.44 g 60%-os. olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket további 25 percen keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez 1.64 g ciklopentil-bromidot adunk, 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd betöményítjük. A kapott maradékot megosztjuk 50 ml metilén-diklorid és 50 ml víz között, a vizes fázist 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. Az így kapott vörös olajat eluensként dietil-éter/pentán 4 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. amelynek eredményeként 1,9 g mennyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 53-55 °C.

19. referenciapélda

0,8 g metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát 10 ml metanollal és 5 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,48 g kálium-karbonátot adunk, majd a keveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket betöményítjük, és a kapott maradékot megosztjuk 20 ml dietil-éter és 20 ml víz között. A vizes réteget elkülönítjük. 2 M vizes hidrogén-klorid-oldattal pH 1 értékig megsavanyítjuk, majd kétszer 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0.7 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 150-152 °C.

20. referenciapélda

0,7 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat feloldunk 20 ml toluolban, majd az oldatot 5 ml tionilklorid jelenlétében 90 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket betöményítve sárga olaj formájában és 0,76 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot kapjuk.

21. referenciapélda

5,1 g diizopropil-azo-dikarboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, hideg (0 ’C) oldatához

6,6 g trifenil-foszfin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az így nyert, krémszínű csapadékot hidegen további 30 percen keresztül kevertetjük, majd előbb 1,4 g enjo-8,9,10-trinorbomeol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, ezt követően pedig a 17. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-hidroxi-4-(metil-tio)-benzoát 5 grammnyi mennyiségének 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott keveréket 17 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük, 300 ml vízre öntjük és kétszer 250 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az ennek eredményeként nyert olajat gradiens eluensként metilén-dikloríd/pentán 1 : 4 —> 3 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ily módon színtelen olaj formájában és 3,0 g mennyiségben a metil-3-(É^,.w-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük.

Hasonló eljárással, azonban az e«do-8.9,10-trinorbomeol helyett kiindulási anyagként a 0 428 302 A2. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett és í5)-cz!z/o-8,9,10-trinorborneol megfelelő mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket: (/?)-metil-3-(e.ro-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metiltio)-benzoát;

olvadáspont: 63-64 ’C (heptánból); [α]ρ -12,9° (c = 0,72; metilén-diklorid); és (5)-metil-3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-(metiltio)-benzoát;

olvadáspont: 65-66 ’C (heptánból); [a]p +31,5° (c =

1,20; metilén-diklorid).

22. referenciapélda

A 19. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a 21. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4(metil-tio)-benzoát, (/?)-metil-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát és (5)-metil-3-(exo8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát megfelelő mennyiségét alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-( c.vo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi )-4-( metil-tio)-benzoesa v;

(/?)-3-(e.TO-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)benzoesav;

olvadáspont: 151-152 °C (heptán/toluol elegyből);

[a]§ +10,9° (c = 0,92; metilén-diklorid); és (5)-3-(e.ro-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav;

HU 211 979 A9 olvadáspont; 167-168 °C (heptán/toluol elegyből);

[oc]d +23,8° (c = 1,48; metilén-diklorid).

23. referenciapélda

A 22. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ex0-8,9,lO-trinorbornil-2-oxi)-4-(meti]-tio)-benzoe sav 2,7 grammnyi mennyiségét feloldjuk 30 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 1,3 ml oxalil-kloridot adunk. A kapott keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd betöményítjük. Ennek eredményképpen sárga olaj formájában és 2,8 g mennyiségben a 3-(ex0-8,9,lO-trinorbornil-2-oxi)-4(metil-tio)-benzoil-kloridot nyerjük.

Hasonló eljárással, azonban a 3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav helyett kiindulási anyagként a 22. referenciapélda szerinti eljárással előállított (/f)-3-(₁?x0-8,9,lO-trinorbornil-2-oxi)-4-(metiltio)-benzoesav és (5)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav megfelelő mennyiségét alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket: (/?)-3-(ex0-8,9.1O-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)benzoil-klorid: és (5)-3-(6+0-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid.

24. referenciapélda

54.9 g (0,3 mól) 3-hidroxi-4-nitro-benzoesav 135 ml metanollal készített, kevertetett szuszpenziójához környezeti hőmérsékleten lassan 276 g tömény kénsavat adunk. Az így nyert sárga szuszpenziót viszszafolyatás melletti forralás közben kevertetjük. Harminc perc elteltével teljesen tiszta oldatot kapunk. A visszafolyatás melletti forralás közben végzett kevertetést 3 órán keresztül folytatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, majd 600 ml vízzel meghígítjuk, és a kapott keveréket kétszer 250 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer 300 ml telített. vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és így 54,9 g mennyiségben (92,8%-os kitermeléssel) egy sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet metil-3-hidroxi-4-nitrobenzoátként azonosítunk. Olvadáspont: 92-94 °C.

25. referenciapélda

27.6 g (200 mmól) kálium-karbonát 75 ml TV./V'-dimetil-imidazolidinonnal készített. 9,15 g (50 mmól) 3hidroxi-4-nitro-benzoesavat tartalmazó, kevertetett szuszpenziójához 85 °C hőmérsékleten 20 g (134 mmól) ciklopentil-bromidot adunk, majd a kevertetést 14 órán keresztül folytatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, és ezt követően szűrjük. A szűrletet 100 ml vízzel meghígítjuk, majd kétszer 100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. Maradékként könnyen mozgó, barna olajat nyerünk. Az olajat eluensként metilén-kloridot alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, az eluenst csökkentett nyomás alatt lepároljuk. és így sárga, szilárd anyag formájában, 10,2 g mennyiségben (81,6%-os kitermeléssel) a ciklopentil3-(ciklopentil-oxi)-4-nitro-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 45,5-46,5 °C.

26. referenciapélda

41.4 g (0,3 mól) kálium-karbonát 200 ml Α,Λ'-dimetil-formamiddal készített, 39,4 g (0,2 mól) metil-3-hidroxi-4-nitro-benzoátot tartalmazó, kevertetett szuszpenziójához 65 °C hőmérsékleten lassan (körülbelül egy óra alatt) 38,7 g (0,26 mól) ciklopentil-bromidot adunk, majd a kevertetést 4 órán keresztül folytatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet meghígítjuk 700 ml, 50 g nátrium-kloridot tartalmazó vízzel, majd háromszor 200 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot egyszer 200 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 200 ml vízzel mossuk, és ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen halványzöld, szilárd anyag formájában és 54,2 g mennyiségben (100%-os kitermeléssel) a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-nitro-benzoátot nyerjük, amit további tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.

27. referenciapélda

26.5 g (0.1 mól) metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-nitrobenzoát 200 ml yV,/V'-dimetil-imidazolidinonnal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, környezeti hőmérsékleten részletekben 8,05 g (0,115 mól) nátrium-tiometoxidot adunk, majd a kevertetést 4 órán keresztól folytatjuk. A keveréket ezt követően meghígítjuk 1200 ml, 200 g nátrium-kloridot tartalmazó vízzel, és kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot kétszer 300 ml telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen narancssárgás barna, szilárd anyag formájában és 24,4 g mennyiségben (91,7%os kitermeléssel) a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metiltio)-benzoátot nyerjük, amit további tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.

28. referenciapélda

0,64 g (2 mmól) ciklopentil-3-(ciklopentil-oxi)-4-nitro-benzoát 10 ml M/V'-dimetil-imidazolidinonnal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, környezeti hőmérsékleten részletekben 0,177 g (2,5 mmól) nátrium-tiometoxidot adunk, majd a kevertetést 4 órán keresztül folytatjuk. A keveréket ezt követően meghígítjuk 100 ml, 15 g nátrium-kloridot tartalmazó vízzel, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot egyszer 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen barna, viszkózus olaj formájában és 0,52 g mennyiségben (81%-os kitermeléssel) a ciklopentil-3(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük, amit további tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.

29. referenciapélda

1. Eljárás

24.3 g (91,4 mmól) metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát 200 ml vízzel és 50 ml etanollal készített.

HU 211 979 A9

18.3 g (460 mmól) nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezt követően 750 ml vízre öntjük, majd ecetsav kevertetés közben cseppenként történő hozzáadásával az oldat pH-értékét 5-6 közé állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, négyszer 100 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában és 21,1 g mennyiségben (91,7%-os kitermeléssel) a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat nyeljük. Olvadáspont: 158-160 ’C.

2. Eljárás

0,5 g (1,5 mmól) ciklopentil-3-(ciklopentil-oxi)-4(metil-tio)-benzoát 30 ml vízzel és 10 ml metanollal készített, 1 g (25 mmól) nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezt követően 60 ml vízre öntjük, majd ecetsav kevertetés közben cseppenként történő hozzáadásával az oldat pH-értékét 5-6 közé állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, ötször 10 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában és 0,35 g mennyiségben (88.6%-os kitermeléssel) a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 158-160 ’C.

30. referenciapélda

14.20 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 300 ml vízmentes .V./V-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt

3.70 g 60%-os. olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Hozzáadunk 9,6 ml 3-klór-ciklopenténi. majd a kapott keveréket egy éjszakán át kevertetjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk 500 ml víz és 500 ml metilén-diklorid között, majd a vizes fázist 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot eluensként etilacetát/pentán 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. amelynek eredményeként világosbarna olaj formájában és 11,2 g menynyiségben 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet nyerjük.

31. referenciapélda

7.70 g 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 160 ml terc-butanollal és 40 ml 2-metil-2-buténnel készített oldatához cseppenként 150 ml, 4.39 g 80%-os, technikai minőségű nátrium-kloritot és 38,49 g nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó vizes oldatot adunk, majd a keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az így nyert keveréket kétszer 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ennek eredményeképpen színtelen, szilárd anyag formájában és 5,89 g mennyiségben a 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 160-163 ’C.

32. referenciapélda

5,89 g 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 10,50 ml trietil-amint, majd 2,40 ml oxalil-kloridot adunk. Az így nyert keveréket 2,5 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot diatómaföld-rétegen szűrjük keresztül. Az ennek eredményeként nyert, 3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot tartalmazó oldatot további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk.

33. referenciapélda

0,88 g 60%-os, olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid 44 ml vízmentes /V,/V-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt, 5-10 ’C közötti hőmérsékleten 3,35 g 3-hidroxi4-metoxi-benzaldehid 6,3 ml vízmentes A,/V-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A kapott keverékei hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 40 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd visszahűtjük 5-10 ’C közötti hőmérsékletre. Cseppenként hozzáadjuk 5,24 g 4-(p-toluoIszuIfoniI-oxi)-ciklopentén 12,6 ml vízmentes /V.jV-dimetil-formamiddal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 10 ’C alatti értéken tartjuk. A kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 46 órán keresztül állni hagyjuk, majd 305 ml 5%-os vizes kálium-karbonát-oldatra öntjük. Az így nyert keverékhez 150 ml terc-butil-metilétert adunk, a fázisokat erőteljesen kevertetjük. majd elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 75 ml íerc-butilmetil-éterrel ismét extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat háromszor 30 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, majd a kapott maradékot eluensként etil-acetát/pentán 1 : 10 —> 3 : 10 térfogatarányú elegyeket alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként állás közben lassan kristályosodó sárgás, viszkózus olaj formájában és 1,75 g mennyiségben a 3-(ciklopent-3-eniloxi)-4-metoxi-benzaldehidet nyerjük. A terméknek egy 0,5 grammnyi részletét ciklohexánból átkristályosítva 0,4 g mennyiségben egy analitikai szempontból tiszta mintát kapunk. Olvadáspont: 60-62 ’C.

34. referenciapélda

1,75 g 3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 36,5 ml terc-butanollal és 9,0 ml 2-metil-2-buténnel készített oldatához cseppenként 34 ml, 1,0 g 80%os, technikai minőségű nátrium-kloritot és 8,75 g nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó vizes oldatot adunk. A kapott keveréket további 5 órán keresztül kevertetjük, a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist háromszor 30 ml íerc-butil-metil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 15 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva színtelen.

HU 211 979 A9 szilárd anyag formájában és 1,31 g mennyiségben a

3- (ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 171-173 ’C.

35. referenciapélda

1,33 g 3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 2,36 ml trietil-amint, majd 0,70 ml oxalil-kloridot adunk. A kapott keveréket egy órán át kevertetjük, majd diatómaföld-rétegen szűrjük keresztül. A kiszűrt szilárd anyagot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk. A 3(ciklopent-3-enil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot tartalmazó egyesített szűrletet - további tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk.

36. referenciapélda

16,8 g nátrium-hidroxid 32 ml vízzel készített, kevertetett oldatához 20 ’C hőmérsékleten 560 ml dimetilszulfoxidot adunk. A keverékhez 5 perc alatt részletekben 56.9 g 3,4-dihidroxi-benzaldehidet adunk, miközben a hőmérsékletet 20 ’C-on tartjuk. Az így nyert keverékhez ezt követően részletekben 49,7 ml benzil-bromidot adunk, miközben a hőmérsékletet 20 ’C-on tartjuk. Az oldatot 6 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot meghígítjuk 2240 ml jeges vízzel, majd egyszer 1000 ml és kétszer 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen olajos, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát és izopropanol elegyéből átkristályosítva halványsárga kristályok formájában és 60,9 g mennyiségben a 4-(benzil-oxi)-3-hidroxi-benzaldehidet nyerjük. Olvadáspont: 118-120’C.

37. referenciapélda

A 36. referenciapélda szerinti eljárással előállított 4(benzil-oxi)-3-hidroxi-benzaldehid 60,9 grammnyi mennyiségét feloldjuk 270 ml vízmentes YA-dimetilformamidban. majd a kevertetett oldathoz nitrogénatmoszféra alatt részletekben 79,5 g kálium-karbonátot adunk. A keveréket 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 34,3 ml ciklopentil-bromidot adunk hozzá, és az így nyert szuszpenziót 8 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtést követően az oldatot csökkentett nyomás alatt kis térfogatra töményítjük. Az így nyert olajhoz 250 ml vizet és 300 ml dietil-étert adunk, majd a vizes fázist további kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített éleres extraktumokat egyszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal és háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot metanolból kristályosítjuk. Ennek eredményeképpen 79 g mennyiségben a 4-(benzil-oxi)-3-(ciklopentil-oxi)-benzaldehidet nyerjük. Olvadáspont: 55-56 ’C.

38. referenciapélda

A 37. referenciapélda szerinti eljárással előállított

4- (benzil-oxi)-3-(ciklopentil-oxi)-benzaldehid 10,5 grammnyi mennyiségét feloldjuk 100 ml jégecetben, majd az erőteljesen kevertetett oldathoz 4,85 g amidokénsavat adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 10 percen keresztül kevertetjük. Az oldatot ezt követően jégfürdőben lehűtjük, majd 13-15 ’C hőmérsékleten 15 perc alatt 4,2 g nátrium-klorit 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A beadagolás ideje alatt fehér csapadék jön létre. Mivel a keverés nehézkessé válik, további 60 ml jégecetet adunk a keverékhez. Szobahőmérsékletre történő felmelegítést követően az oldatot 6 órán keresztül kevertetjük, majd újabb 1,6 g nátriumkloritot és 1,7 g amido-kénsavat adunk hozzá. A keveréket vízre Öntjük, és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. Ennek eredményeképpen 10 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(benzil-oxi)-benzoesavat nyerjük.

39. referenciapélda

A 38. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-(benzil-oxi)-benzoesav 5,1 grammnyi mennyiségét feloldjuk 150 ml metanolban, majd az oldathoz 1 ml tömény kénsavat adunk, az oldatot 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuum alatt betöményítjük. A kapott maradékhoz 150 ml dietil-étert és 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert olajat eluensként etil-acetát/pentán 1 : 4 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 4.8 g mennyiségben a metil-3(ciklopentil-oxi)-4-(benzil-oxi)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 58-59 ’C.

40. referenciapélda

A 39. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(benzil-oxi)-benzoát 2.64 grammnyi mennyiségét feloldjuk 120 ml metanolban, majd az oldathoz 0,5 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort, valamint 2.0 g ammónium-formiátot adunk, és a keveréket 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A katalizátort diatómaföld-rétegen kiszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a kapott maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában és 1,8 g mennyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-hidroxi-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 73-75 ’C.

41. referenciapélda

A 40. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-hidroxi-benzoát 0,7 grammnyi mennyiségét feloldjuk 15 ml A'.A'-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 0,28 g kálium-karbonátot és 0,2 g kálium-jodidot adunk. A reakciókeveréken igen lassú ütemben klór-difluor-metánt buborékoltatunk keresztül és a reakciókeveréket 5 órán keresztül 70-75 ’C hőmérsékleten melegítjük. A keverékhez ezt követően

HU 211 979 A9 ml vizet adunk, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd eluensként dietil-éter/pentán 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen halványsárga olaj formájában és 0,65 g mennyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoátot nyerjük.

42. referenciapélda

A 41. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoát 0.6 grammnyi mennyiségét feloldjuk 10 ml metanolban. az oldathoz 0,35 g kálium-karbonátot és 4 ml vizet adunk, majd a keveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A metanolt csökkentett nyomás alatt lepároljuk, és a maradékot feloldjuk 40 ml vízben. Az oldatot 40 ml dietil-éterrel mossuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,47 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 126-128 ’C.

43. referenciapélda

A 42. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav 0.47 grammnyi mennyiségét. 4 ml tionil-kloridot és 10 ml toluolt tartalmazó keveréket 2 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítünk, majd a keveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen halványsárga, alacsony olvadáspontú, szilárd anyag formájában és 0,48 g mennyiségben a 3-(ciklopentiloxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoil-kloridot nyerjük, amit további tisztítás nélkül használunk fel a későbbiekben.

44. referenciapélda ml klór-szulfonsav kevertetett oldatához szobahőmérsékleten részletekben, 30 perc alatt 40 g p-ánizssavat adunk. Amikor a beadagolás befejeződik, a keveréket 75 percen keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertetjük. majd lehűtjük és jégre öntjük. A fehér csapadékot kiszűrjük és feloldjuk 300 ml etil-acetátban. A szerves extraktumot kétszer 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 34 g mennyiségben a 3-(klór-szulfonil)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 168-170 ’C.

45. referenciapélda

A 44. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(klór-szulfonil)-4-metoxi-benzoesav 58 grammnyi mennyiségét feloldjuk 250 ml jégecetben, majd a kevertetett oldathoz 40 ’C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadjuk 107 g ón(II(-klorid tömény sósavval készített oldatát. A keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd a forró keveréket erőteljes kevertetés közben 2 liter vízre öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűijük és szárítjuk, és így 34 g mennyiségben nyers 3-merkapto-4-metoxi-benzoesavat nyerünk.

46. referenciapélda

A 45. referenciapélda szerinti eljárással 58 g 3-klórszulfonil-4-metoxi-benzoesavból előállított 3-merkapto-4-metoxi-benzoesav 400 ml M/V-dimetil-formamiddal készített oldatához 120 g kálium-karbonátot és 60 g ciklopentil-bromidot adunk. Az oldatot 3 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és 3 liter, 250 ml tömény sósavat tartalmazó vízre öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ennek eredményeképpen nyersfehér, szilárd anyag formájában és 10,5 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzoesavat nyerjük.

47. referenciapélda

A 46. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 9 grammnyi mennyiségét feloldjuk 90 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd az oldathoz nitrogénatmoszféra alatt

6,2 ml oxalil-kloridot adunk. A keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk és nagyvákuum alatt szárítjuk. így a 3-(ciklopentiltio)-4-metoxi-benzoil-kloridot nyerjük.

48. referenciapélda

A 44. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(klór-szulfonil)-4-metoxi-benzoesav 4,76 grammnyi mennyiségének és 500 ml vízmentes toluolnak a keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy részletben 19,9 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A keveréket kevertetés közben egy éjszakán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 25 ml vizet és 25 ml dioxánt. és a kapott oldatot egy órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a szerves fázist elkülönítjük és betöményítjük. A kapott maradékot megosztjuk 200 ml etil-acetát és 500 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes réteget elválasztjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 3,4 g mennyiségben a 3-merkapto-4-metoxibenzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 208-210 ’C.

49. referenciapélda

A 48. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-merkapto-4-metoxi-benzoesav 3,34 grammnyi mennyiségét feloldjuk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a kevertetett oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt részletekben 1,58 g (40 mmól) 60%-os, olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. A keveréket óvatosan 50 ’C hőmérsékletre melegítjük. Heves pezsgés lép fel. A hidrogénfejlődés befejeződése után a keverékhez cseppenként 2,2 g 2-bróm-propánt adunk, majd az oldatot 2

HU 211 979 A9 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeverékhez 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk, majd egy órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott oldatot tömény sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Pentán alatt végzett eldörzsölést követően halványkrémszínű, szilárd anyag formájában és

2.6 g mennyiségben a 3-(izopropil-tio)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 159-161 °C.

50. referenciapélda

A 49. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(jzopropil-tio)-4-metoxi-benzoesav 2,5 grammnyi mennyiségét feloldjuk 25 ml toluol és 0,2 ml N,N-dimetil-formamid elegyében, majd az oldathoz 2,5 ml tionil-kloridot adunk, és az oldatot 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot bepároljuk. 10 ml toluolt adunk a maradékhoz, majd ismételten szárazra pároljuk. Ennek eredményeképpen világosbarna olaj formájában és 2,7 g mennyiségben a 3(izopropil-tio)-4-metoxi-benzoil-kloridol nyerjük.

5/. referenciapélda g metil-4-klór-3-nitro-benzoát 250 ml acetonnal készített oldatához részletekben 10 g nátrium-tiometoxidot adunk, és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Szűrést követően az oldatot betöményítjük, majd 300 ml vizet adunk a maradékhoz. A sárga, szilárd anyagot kiszűrjük és eluensként dietil-éter/pentán 1 : 4 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában és

18.5 g mennyiségben a metil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 118-120 ’C.

52. referenciapélda

Az 51. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzoát 6,82 grammnyi mennyiségét feloldjuk 350 ml metanolban, majd a kevertetett oldatot 0,8 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten 48 órán keresztül hidrogénezzük. Szűrést követően az oldatot betöményítjük, amelynek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 3,5 g mennyiségben a metil-3-amino-4-(metil-tio)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 63-65 ’C.

53. referenciapélda

3,2 ml koncentrált hidrogén-klorid-oldat és 3,6 ml víz kevertetett elegyéhez 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten előbb az 52. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-amino-4-(metil-tio)-benzoát 1,97 grammnyi mennyiségét adjuk, majd az így nyert keverékhez 0,82 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát adjuk, mégpedig olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C és 5 ’C közötti értéken maradjon. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további egy órán keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez ml vizet adunk, majd a képződött nitrogén fejlődésének befejeződéséig (4 óra) 55-60 ’C hőmérsékleten melegítjük az elegyet. A keveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szántjuk és betöményítjük. Az így kapott barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 4: 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,6 g mennyiségben a metil-3-hidroxi-4-(metiltio)-benzoátot nyerjük.

54. referenciapélda

Az 53. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-hidroxi-4-(metil-tio)-benzoát 1,98 grammnyi mennyiségének 40 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához 0,44 g 60%-os, olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket további 25 percen keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez 1.64 g ciklopentilbromidot adunk, 3 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd betöményítjük. A kapott maradékot megosztjuk 50 ml metilén-diklorid és 50 ml víz között, a vizes fázist 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. Az így kapott vörös olajat eluensként dietil-éter/pentán 4 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként 1,9 g mennyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4(metil-tio)-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 53-55 ’C.

55. referenciapélda

Az 54. referenciapélda szerinti eljárással előállított metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoát 0,8 grammnyi mennyiségének 10 ml metanollal és 5 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,48 g kálium-karbonátot adunk, majd a keveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket betöményítjük, és a kapott maradékot megosztjuk 20 ml dietil-éter és 20 ml víz között. A vizes réteget elkülönítjük, 2 M vizes hidrogén-klorid-oldattal pH 1 értékig megsavanyítjuk. majd kétszer 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,7 g mennyiségben a 3-(ciklopentiI-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 150-152 ’C.

56. referenciapélda

Az 55. referenciapélda szerinti eljárással előállított

3- (ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoesav 0,7 grammnyi mennyiségét feloldjuk 20 ml toluolban, majd az oldatot 5 ml tionil-klorid jelenlétében 90 percen keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket betöményítve sárga olaj formájában és 0,76 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-kloridot kapjuk.

57. referenciapélda

A 4. referenciapélda szerinti eljárással előállított

4- amino-3,5-diklór-piridin 0,46 grammnyi mennyisé37

HU 211 979 A9 gét feloldjuk 20 ml //./'/-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 0,23 g (5,75 mmól) 60%-os, ásványi olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 20 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően a 20. referenciapélda szerinti eljárással előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzoil-klorid 0,76 grammnyi mennyiségének 10 ml //.//-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk az előbbi keverékhez, majd 2 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot ezt követően betöményítjük, és a maradékot megosztjuk 30 ml víz és 50 ml etil-acetát között. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér, kristályos, szilárd anyag formájában és 0,7 g mennyiségben az /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4(metil-tio)-benzamidot nyerjük. Olvadáspont: 157— 159 ’C.

NMR (CDCl,): 8.57 (s. 2H). 7,69 (bs, IH), 7.47 (dd.

IH. J = 8 Hz, J = 2 Hz). 7,43 (d, IH, J = 2 Hz). 7,17 (d. IH. J = 8 Hz). 4.95 (m. IH), 2.46 (s, 3H), 1,981.6 (m. 8H).

58. referenciapélda

212.5 g 2-metoxi-fenil-benzoát 1 liter jégecettel készített szuszpenziójához egy óra alatt cseppenként

51.5 g bróm 150 ml jégecettel készített oldatát adjuk. A keveréket további egy órán keresztül kevertetjük, majd betöményítjük. és a maradékot feloldjuk 1500 ml tercbutil-metil-éterben. Az oldatot 500 ml vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és

205.8 g mennyiségben a 2-(benzoil-oxi)-4-bróm-anizolt nyerjük. Olvadáspont: 73-75 ’C.

59. referenciapélda g 2-(benzoil-oxi)-4-bróm-anizolnak. 5 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatának és 50 ml etanolnak az elegyét 90 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Bepárlást követően a maradékot 20 ml vízzel és 10 ml tömény sósavval eldörzsöljük, majd 150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldatot háromszor 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, kristályos, szilárd anyag formájában és 3,25 g mennyiségben az 5-bróm2-metoxi-fenolt nyerjük. Olvadáspont: 67-68 ’C.

60. referenciapélda g 5-bróm-2-metoxi-fenol és 73,6 g vízmentes kálium-karbonát 500 ml vízmentes ,Υ,Α-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához 80,5 g ciklopentil-bromidot adunk, majd az oldatot 16 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket betöményítjük. és a maradékot 250 ml vízzel eldörzsöljük. majd háromszor 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. Ennek eredményeképpen világosbarna olaj formájában és 95,5 g mennyiségben a 3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil-bromidot nyerjük.

61. referenciapélda

Butil-lítium 2,5 M hexános oldatát 5,1 milliliternyi mennyiségéhez -70 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,45 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil-bromid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az így nyert oldatot -70 ’C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertetjük. Ezt követően cseppenként 2,4 g 2,6-diklór-fenil-acetaldehidet adunk hozzá, miközben a hőmérséklet értékét -60 ’C alatt tartjuk. A beadagolás befejezése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további két órán keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez 50 ml ammónium-klorid-oldatot adunk, és az oldatot kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott sárga olajat eluensként dietiléter/pentán 1 : 8 térfogatarány elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen fehér. szilárd anyag formájában és 1,6 g mennyiségben az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-diklórfenil)-etanolt nyerjük. Olvadáspont: 87-89 ’C.

62. referenciapélda

10,5 ml diizopropil-amin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -75 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd 10 perc alatt 30 ml 2.5 M hexános butillítium-oldalot adunk hozzá. A keveréket egy órán keresztül -75 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk 10.8 g 3,5-diklór-piridin 55 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a kevertetést további 30 percen keresztül folytatjuk. A keverékez 10 perc alatt hozzáadjuk 4.7 ml metil-jodid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az oldatot hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni. A keverékei 2 órán keresztül kevertetjük, majd 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. ezt követően 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A szerves fázist telítetett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot gyorskromatografáljuk, és ennek eredményeképpen 10,6 g mennyiségben a 3,5-dik1ór-4-metil-piridint nyerjük. Olvadáspont: 46-47 ’C.

63. referenciapélda

9,75 ml diizopropil-amin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához -70 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 27,2 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot 30 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően 30 perc alatt 10,25 g 3,5-diklór-4-metil-piridin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az előbbi keverékhez. miközben a hőmérséklet értékéi -75 ’C alatt tartjuk. További 30 percen kevertetés után 15 perc alatt hozzáadjuk 13,92 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készíteti oldatát, majd újabb 90 percen keresztül -75 ’C hőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket. Az oldathoz

HU 211 979 A9 vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és a keveréket háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és kis térfogatra töményítjük. A kapott csapadékot kiszűrjük. Ennek eredményeképpen 20,5 g mennyiségben az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-etanolt nyeljük. Olvadáspont: 124-125 ’C.

64. referenciapélda

2,36 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesav 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt 2 ml oxalil-kloridot adunk, majd a keveréket 3 órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítjük, majd a maradékot feloldjuk 50 ml friss, vízmentes metiléndikloridban. Az oldathoz 1,12 g A,O-dimetil-hidroxilamin-hidrokloridot és 2.9 ml 2,4,6-kollidint adunk, majd a keveréket 4 órán keresztül kevertetjük. Ezt követően a keveréket 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk. és kétszer 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. kétszer 30 ml 2 M vizes hidrogén-klorid-oldattal és 20 ml vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékként nyert 3 g narancssárga olajat gradiens eluensként etil-acetát/pentán 2 : 3 —> 2 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagéloszlopon gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen sárga szirup formájában és 2,5 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi )-4,,\'-dimetoxi-A'-metil-benzamidot nyerjük.

65. referenciapélda

11.0 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 30 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 3,82 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk, majd a szuszpenziót 100 °C hőmérsékletű olajfürdőn a visszafolyatás közbeni forrás megindulásáig melegítjük. Az exoterm reakció önmagában történő refluxálásának idejére a melegítőeszközt eltávolítjuk. Ezt követően további egy órán keresztül folytatjuk a 100 ’C hőmérsékleten végzett melegítést. A sötét oldatot betöményítjük, majd a nyersterméket feloldjuk 200 ml ciklohexánban. Az oldatot kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlást követően 11,8 g mennyiségben nyert borostyánszínű olajat eluensként metiléndikloridot alkalmazva szilikagéloszlopon gyorskromatografáljuk. Ily módon halványsárga olaj formájában és

8,6 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzonitrilt kapjuk. Elementáranalízis: C - 71,7%, H = 6,93%. N = 6,47%; C|jH₁₅NO₂ összegképletre számított: C = 71.87%, H = 6,96%, N = 6,45%.

66. referenciapélda g 5-amino-2-metoxi-fenol 150 ml vízmentes dioxánnal készített, kevertetett oldatához 3 g (75 mmól) 60%-os, olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk, majd a keveréket 30 percen keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. Az előbbi keverékhez ezt követően cseppenként hozzáadjuk

9,2 ml ciklopentil-bromid és 50 mg kálium-jodid 20 ml vízmentes N,//-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a keveréket 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket betöményítjük, majd a maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adunk. A szerves réteget elválasztjuk, 100 ml vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A reakciókeverék betöményítése után sötét olajat kapunk, amit eluensként n-hexán/etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen olaj formájában és 4,43 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-anilint nyerjük.

67. referenciapélda ml diizopropil-amin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként 40 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet -70 ’C alatti értéken tartjuk. Az így nyert keveréket ezt követően további 30 percen keresztül -70 ’C alatti hőmérsékleten kevertetjük. A még mindig -70 ’C alatti hőmérsékleten tartott, kevertetett keverékhez cseppenként hozzáadjuk 9,3 g 4-pikolin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kevertetett keveréket további 45 percen keresztül -70 ’C alatti hőmérsékleten tartjuk. A még mindig -70 ’C alatti hőmérsékleten tartott, kevertetett keverékhez ezt követően hozzáadjuk 22,0 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az így nyert keveréket további 30 percen keresztül -70 ’C alatti hőmérsékleten kevertetjük. A kapott keveréket ezt követően egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 200 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk. majd a vizes fázist háromszor 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában és 28,5 g mennyiségben (±)-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(pirid-4-il)-etanolt nyerjük. Olvadáspont: 102-103 ’C.

68. referenciapélda

1,7 ml tömény sósav 5 ml vízzel készített. 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékletű, kevertetett oldatához 0,83 g

3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-anilint adunk, majd az így nyert keverékhez 0,29 g nátrium-nitrit 0,6 ml vízzel készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C és 5 ’C közötti értéken maradjon. A kapott oldatot további 10 percen keresztül kevertetjük, miközben a hőmérsékletet 5 ’C alatti értéken tartjuk. A kevertetett, még mindig 5 ’C alatti hőmérsékleten tartott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,88 g nátrium-[tetrafluoro-borát] 1,8 ml vízzel készített oldatát. A kapott csapadékot kiszűrjük, 3 ml hideg vízzel mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk. Ennek eredményeképpen szürke, szilárd anyag formájában és 1,24 g mennyiségben a

HU 211 979 A9 [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-diazónium-[tetrafluoro-borát]-ot nyerjük. Olvadáspont: 120 ’C.

69. referenciapélda g (2-metoxi-fenil)-benzoát 100 ml metilén-dikloriddal készített, 0-5 ’C hőmérsékletű, kevertetett oldatához cseppenként 2,9 ml klór-szulfonsavat adunk, majd az oldatot 3 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük. A képződő csapadékot kiszűrjük, hideg metilén-dikloriddal mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 11,45 g menynyiségben a 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonsavat nyerjük. Olvadáspont: 139-140 ’C.

70. referenciapélda

7,69 g 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonsav 70 ml vízmentes toluollal készített oldatához 9 ml tionil-kloridot adunk, majd a keveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Bepárlás után barna olaj formájában és 8,4 g mennyiségben a 3-(benzoiloxi )-4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot nyerjük.

71. referenciapélda

3.3 g 2-klór-anilin és 3,6 ml trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához részletekben hozzáadjuk 8,4 g 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzol-szulfonil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és vákuum alatt betöményítjük. Az így kapott olajat eluensként dietil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen az A-[3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-fenil-szulfonilj-2-klór-anilin és az A',A^,-bisz[3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-fenil-szulfonil]-2-klór-anilin keverékét nyerjük.

72. referenciapélda

1,27 g kálium-hidroxid 5 ml vízzel és 10 ml metanollal készíteti oldatához hozzáadjuk a 71. referenciapélda szerinti eljárással előállított. A^,-[3-(benzoil-oxi)4-metoxi-fenil-szulfonil]-2-klór-anilinből és N.Nbisz[3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-fenil-szulfonil]-2-klóranilinből álló keverék 2,39 grammnyi mennyiségét, majd a reakciókeveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után az oldatot 1 M hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával semlegesítjük, majd a keveréket kétszer 75 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és betöményítjük, amelynek eredményeként egy viaszszerű. szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot eluensként dietil-étert alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ily módon 0,7 g mennyiségben az A-(3hidroxi-4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-klór-anilin és az A',A'-bisz(3-hidroxi-4-metoxi-fenil-szulfonil)-2-klór-anilin keverékét nyerjük. Ezt a keveréket közvetlenül alkalmazzuk a 49. példában.

73. referenciapélda ml 32 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldathoz erőteljes kevertetés közben 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 25,7 g megolvasztott 3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzoil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 20 ’C alatti értéken tartjuk. A kevertetést 2 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten folytatjuk, majd a szuszpenziót szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot vízzel ammóniamentesre mossuk, majd vákuum alatt 40-45 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeképpen sárgásbarna, szilárd anyag formájában és 21,78 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot nyerjük.

74. referenciapélda

23,1 g 4-amino-2,3,5-trifluor-piridin [a vegyület előállításának ismertetését lásd: J. Med. Chem., 30, 340-347. (1987)] és 113 ml hidrazin-hidrát 925 ml etanollal készített oldatát kevertetés közben 2 napon keresztül 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot ezt követően kis térfogatra töményítjük. Szűrést követően krémszínű, szilárd anyag formájában és 22,5 g mennyiségben a 4-amino-3,5-difluor-2-hidrazino-piridint nyerjük.

A nedves anyagot 25 ’C alatti hőmérsékleten részletekben hozzáadjuk 132 g réz(II)-szulfát 462 ml vízzel készített oldatához, majd a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket 2 M vizes kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 1500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist diatómaföld-rétegen szűrjük át, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Az így nyert, 13,72 g mennyiségű, szürkésfehér, szilárd anyagot eluensként dietil-étert alkalmazva közepes nyomású folyadék-kromatográfiának (mplc) vetjük alá. Ennek eredményeképpen 3,4 g mennyiségben a 4-amino-3,5-difluor-piridint kapjuk. Olvadáspont: 99-101 ’C.

NMR (CDCl,): 4,32 (bs. 2H), 8,1 (s, 2H).

75. referenciapélda

A 3. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a megfelelő karbonsavak alkalmas mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-(ciklopentil-metoxi)-4-metoxi-benzoil-klorid; világosbarna olaj;

3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-benzoil-klorid; világosbarna olaj;

3-izopropoxi-4-metoxi-benzoil-klorid; aranysárga olaj;

3- /erc-butoxi-4-metoxi-benzoil-klorid; világosbarna olaj; és

4- metoxi-3-[(pent-3-il)-oxi]-benzoil-klorid; aranysárga olaj.

76. referenciapélda

A 6. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a megfelelő aldehidek alkalmas mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-(cikIopentiI-metoxi)-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 148-152 ’C;

3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 158-162 ’C;

HU 211 979 A9

3- izopropoxi-4-metoxi-benzoesav; fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 133-135 ’C; és

4- metoxi-3-[(pent-3-il)-oxi]-benzoesav; fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 137-139 ’C.

77. referenciapélda

4,93 g metil-3-terc-butoxi-4-metoxi-benzoát 100 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 3,5 g káliumkarbonát 40 ml vízzel készített oldatát, majd az így nyert oldatot 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot kis térfogatra töményítjük, és a maradékot feloldjuk 150 ml vízben. Az oldatát 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd jégecet hozzáadásával a vizes oldatot pH 4 értékre állítjuk be. A kapott keveréket kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. Fehér, szilárd anyag formájában és

1.1 g mennyiségben a 3-?erí--butoxi-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 177-178 ’C.

NMR (CDCl,): 7,88 (dd. 1H). 7,76 (d, 1H), 6,94 (d,

1H). 3,89 (s. 3H), 1,39 (s. 9H).

78. referenciapélda

5,74 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 50 ml vízmentes MiV-dimetil-formiddal készített, kevertetett oldatához 7,34 g (ciklopentil-metil)-bromidot és 15 g kálium-karbonátot adunk, majd az oldatot 24 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtést és szűrést követően az oldatot kis térfogatra töményítjük, majd a maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. A szerves oldatot négyszer 50 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Világosbarna olaj formájában és 6.5 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-metoxi)-4-metoxi-benzaldehidet nyerjük.

Hasonló eljárással, azonban megfelelő mennyiségű izopropil-bromidot alkalmazva a 3-izopropoxi-4-metoxi-benzaldehidet állítjuk elő. Halvány aranysárga olaj. NMR (CDCl,): 9,85 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7,43 (d,

1H). 6.98 (d, 1H), 4.65 (m. 1H), 3,94 (s, 3H). 1.41 (d. 6H).

79. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban megfelelő mennyiségű (ciklopropilmetil)-bromidot alkalmazva a 3-(ciklopropil-metoxi)4-metoxi-benzaldehidet állítjuk elő. Olvadáspont: 5558 ’C.

Hasonló eljárással, azonban megfelelő mennyiségű 3-bróm-pentánt alkalmazva a 4-metoxi-3-[(pent-3-il)oxi]-benzaldehidet állítjuk elő. Aranysárga olaj.

80. referenciapélda ml 60 ml metilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához -70 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 6 g metil-3-hidroxi-4-metoxi-benzoát 60 ml metilén-dikloriddal készített, lehűtött oldatát. Ezt követően 0,3 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk a keverékhez. A reakciókeveréket előbb 3 órán keresztül 70 ’C-on, majd egy éjszakán át -70 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten erőteljesen kevertetjük. Miután 0,6 ml trietil-amint adunk hozzá, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az így nyert sárga oldatot betöményítjük, és a maradékot eluensként dietilétert alkalmazva közepes nyomású folyadék-kromatográfiának (mplc) vetjük alá. Ennek eredményeképpen 4,93 g mennyiségben a metil-3-ferc-butoxi-4-metoxi-benzoátot kapjuk. Olvadáspont: 98-100 °C.

81. referenciapélda g 3-{e.xo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-benzaldehid és 1 ml 50 vegyes%-os vizes káliumhidroxid-oldat 35 ml metanollal készített oldatát 50 °C hőmérsékletű olajfürdőn erőteljesen kevertetjük. A keverékhez ezt követően cseppenként hozzáadjuk 8 ml 50 vegyes%-os vizes kálium-hidroxid-oldat 35 ml metanollal készített oldatát, majd 21 ml 35 vegyes%-os hidrogén-peroxidot mérünk be. Enyhén exoterm reakció jön létre. Az oldatot 2 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd kis térfogatra töményítjük. Az oldatot 100 ml vízzel meghígítjuk, majd tömény sósav hozzáadásával a pH értékét 5-re állítjuk be. Kiszűrve 6.42 g mennyiségben a 3-{eYo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 161-163 ’C.

NMR (CDCl,): 1,31 (d, 1H). 1,39 (d, 1H). 1.57 (dd,

1H), 1,65 (d, 1H). 2,68 (bs, 1H). 2,83 (bs, 1H), 3.67 (s, 3H), 4,09 (d. 1H). 5,78 (dd. 1H). 6,06 (dd. 1H),

6,66 (d. 1H), 7.30 (s. 1H). 7,42 (d. 1H).

82. referenciapélda

0,5 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-(trifluor-metoxi)-benzoesav 10 ml vízmentes toluollal készített oldatához 4 ml tionil-kloridot adunk, majd a keveréket 2 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. A toluolt csökkentett nyomás alatt lepároljuk, és így sárga olaj formájában és 0,54 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4(trifluor-metoxi)-benzoil-kloridot nyerjük, amit további tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.

83. referenciapélda

0,78 g metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(trifluor-metoxi)benzoát 10 ml metanollal készített oldatához 0,43 g kálium-karbonátot és 2 ml vizet adunk, majd a keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A metanolt csökkentett nyomás alatt lepároljuk, és a maradékként nyert anyagot megosztjuk 75 ml víz és 75 ml etilacetát között. A szerves fázist elkülönítjük, majd kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,53 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4(trifluor-metoxi)-benzoesaval nyerjük. Olvadáspont: 116-118 ’C.

NMR (CDCl,): 7,72 (d. 1H, J = 2 Hz). 7,7 (dd, 1H. J =

Hz, 2 Hz), 7,3 (s, 1H, J = 8 Hz), 4,9 (m, 1H),

2,0-1,6 (m, 8H).

84. referenciapélda

0,74 g metil-3-hidroxi-4-(lrifluor-metoxi)-benzoát,

HU 211 979 A9

0,19 g ciklopentanol és 0,81 g trifenil-foszfin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,61 ml diizopropil-azo-dikarboxilátot adunk, majd a keveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároljuk, és a maradékként kapott sárga olajat díetil-éterrel eldörzsöljük. Az így nyert fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Közepes nyomású folyadék-kromatográfiát követően, halványsárga olaj formájában és 0,6 g mennyiségben a metil-3-(ciklopentil-oxi)-4-(trifluor-metoxi)-benzoátot kapjuk.

85. referenciapélda

Enyhe melegítés mellett 2,3 g metil-3-amino-4(trifluor-metoxi)-benzoátot feloldunk 5 ml tömény sósav és 10 ml víz elegyében. Az oldatot ezt követően -5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,8 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát. Az így nyert sárga oldatot 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kevés fel nem oldódott anyagot kiszűrjük, majd a szűrlethez hozzáadjuk 1,52 g nátrium-[tetrafluoro-borát] 2 ml vízzel készített oldatát. A keveréket további 30 percen keresztül 0 'C hőmérsékleten kevertetjük. A képződött fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk (kihozatal: 2,25 g). A szilárd anyag 0,5 grammnyi részletét 150 g réz(II)-nitrát 100 ml vízzel készített oldatához adjuk. A keveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így nyert, 1,4 g tömegű, halványsárga, szilárd anyagot eluensként dietil-éter/pentán 1 : 4 térfogatarányú oldószerelegyet alkalmazva közepes nyomású folyadék-kromatográfiának (mplc) vetjük alá. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában és 1,0 g menynyiségben a metil-3-hidroxi-4-(trifluor-metoxi)-benzoátot kapjuk. Olvadáspont: 95-97 ’C.

86. referenciapélda

11.8 g metil-3-(tetrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxibenzoát 200 ml metanollal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 7,4 g kálium-karbonát 72 ml vízzel készített oldatát. A beadagolás befejezését követően az oldatot kevertetés közben 5 órán keresztül 60-70 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot feloldjuk vízben, jégecettel megsavanyítjuk, a képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Ennek eredményeképpen 7,4 g menynyiségben a 3-(tetrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 177-179 ’C.

87. referenciapélda

A 7, referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban 3-hidroxi-tiofán és izovanillinsav-metil-észter megfelelő mennyiségét alkalmazva állítottuk elő a metil-3-(letrahidrotiofén-3-oxi)-4-metoxi-benzoátol. Aranysárga olaj. Elementáranalízis: C = 55,2%, H = 6,8%, S = 8,1%; számított: C = 58,2%, H = 6,0%, S = 11,95%.

88. referenciapélda

1,39 g metil-3-(4,4-difluor-3-meti)én-ciklobut-lenil-oxi)-4-metoxi-benzoát 22 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 0,83 g kálium-karbonát 8 ml vízzel készített oldatát, majd az így nyert oldatot 8 órán keresztül 60-70 ’C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízben, 50 ml dietil-étenel extraháljuk, majd jégecet hozzáadásával a pH értékét 4-re állítjuk be. A kicsapódott szilárd anyagot kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában a 3-(4,4-difluor-3-metilén-ciklobut-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat nyerjük. Olvadáspont: 163-165 ’C.

89. referenciapélda

1,72 g metil-3-hidroxi-4-metoxi-benzoát, 0,1 g kálium-jodid és 1,55 g kálium-karbonát 50 ml A,A-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához 2,0 g 1 -(klór-metil)-2,2.3,4-tetrafluor-ciklobutánt adunk, majd az oldatot 6 órán keresztül 70-80 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtés után a reakciókeveréket meghígítjuk 100 ml vízzel, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Az így nyert aranysárga olajat eluensként dietil-étert alkalmazva gyorskromatografáljuk, amelynek eredményeként a metil-3-(4,4-difluor-3-metilén-ciklobut-l-eniloxi)-4-metoxi-benzoátot kapjuk. Olvadáspont: 6062 ’C.

90. referenciapélda

A 6. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként 3-(2-fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet alkalmazva a 3-(2fluor-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat állítjuk elő. Tömegspektrum: m/z 254 (M⁺).

91. referenciapélda

A 7. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként 2-rransz-fluorciklopentanolt alkalmazva a 3-(2-fluor-ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzaldehidet állítjuk elő. Tomegspektrum: m/z 238 (M⁺).

92. referenciapélda

A 20. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzoesavat alkalmazva, sárga olaj formájában a 3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzoesavat állítjuk elő.

93. referenciapélda

A 19. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzoátot alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 3-izopropoxi-4-(metil-tio)-benzoesavat állítjuk elő. Olvadáspont: 127-129 'C.

HU 211 979 A9

94. referenciapélda

5,7 g 3-izopropoxi-4-nitro-benzoát 35 ml N,N'-dimetil-imidazolidinonnal készített oldatához 2 g nátrium-tiometoxidot adunk, majd a keveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a keveréket meghígítjuk 250 ml, 47 g nátrium-kloridot tartalmazó vizes nátrium-klorid-oldattal, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. A maradékként nyert barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 1 : 9 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen krémszínű, szilárd anyag formájában és 4,0 g mennyiségben a metil-3-izopropoxi-4(metil-tio)-benzoátot kapjuk. Olvadáspont: 41-43 °C.

95. referenciapélda

5.9 g metil-3-hidroxi-4-nitro-benzoát 40 ml A,A-dimetil-formamiddal készített oldatához 6,2 g káliumkarbonátot és 3.7 g 2-bróm-propánt adunk, majd az oldatot kevertetés közben 4 órán keresztül 60-65 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után 100 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot kétszer 100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen halványsárga, szilárd anyag formájában és 5,9 g mennyiségben a metil3-izopropoxi-4-nitro-benzoátot nyerjük. Olvadáspont: 46-48 ’C.

96. referenciapélda

A 63. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű (±)-3-(e.w-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4metoxi-benzaldehidet alkalmazva, 1 : 2 térfogatarányú etil-acetát/pentán eluens-eleggyel végzett gyorskromatográfia után sárga olaj formájában a rac-l-[3-(exo8.9.10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5-diklórpirid-4-il)-etanont állítjuk elő.

97. referenciapélda

A 63. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzaldehidet alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában az l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-fenil]-2-(3,5-diklórpirid-4-il)-etanolt állítjuk elő. Olvadáspont: 122— 123 ’C.

98. referenciapélda

13.2 g 4-bróm-2-(ciklopentil-oxi)-l-(metil-tio)benzol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, -70 ’C hőmérsékleten 20,24 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk, majd a kapott oldatot egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Előbb 7,12 ml A,A-dimetilformamidot, majd 11,32 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -65 ’C alatt tartjuk. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 450 ml jeges vízre öntjük és háromszor 400 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott olajat eluensként metiléndiklorid/ciklohexán 3 : 7 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 6,2 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(metiltio)-benzaldehidet nyerjük.

NMR (DMSO): 9,91 (s, IH), 7,53 (dd, IH), 7,36 (d,

IH), 7,33 (d, IH), 5,01 (m, IH), 2,44 (s, 3H),

2,0-1,5 (m, 8H).

99. referenciapélda

15,9 g 4-bróm-2-hidroxi-anizol és 16,05 g ciklopentil-bromid 170 ml vízmentes A,A-dimetil-formamiddal készített oldatához 14,7 g vízmentes káliumkarbonátot adunk, majd a keveréket egy napon át 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után az oldatot meghígítjuk 250 ml vízzel, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot eluensként etil-acetát/pentán 5 : 95 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen olaj formájában és 17,2 g mennyiségben a 4-bróm-2-(ciklopentil-oxi)-l-(metiltio)-benzolt kapjuk.

NMR (DMSO): 7,14-7,03 (m, 3H), 4,93 (m, IH).

100. referenciapélda

A 63. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 4-metoxi-3-izopropoxi-benzaldehidet alkalmazva bamássárga, szilárd anyag formájában az 1 -(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil )-2-(3,5-diklór-pirid-4il)-etanolt állítjuk elő. Olvadáspont: 132-133 ’C.

101. referenciapélda

20,0 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid, 26,2 g vízmentes kálium-karbonát és 18,3 ml 2-bróm-propán 300 ml vízmentes Α,Α-dimetil-formamiddal készített keverékét kevertetés közben 24 órán keresztül 55-65 ’C hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött keveréket vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt 40 ’C hőmérsékleten betöményítjük. Ennek eredményeképpen olaj formájában és 24,4 g mennyiségben a 4-metoxi-3-izopropoxi-benzaldehidet nyerjük.

102. referenciapélda

A 63. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 4-(metil-tio)-3-izopropoxi-benzaldehidet alkalmazva bamássárga, szilárd anyag formájában az l-[4-(metil-tio)-3-izopropoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid4-il)-etanolt állítjuk elő. Olvadáspont: 106-108 ’C.

103. referenciapélda

8,8 g 4-bróm-2-izopropoxi-tioanizol 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitro43

HU 211 979 A9 génatmoszféra alatt 14,82 ml 2,5 M hexános zi-butil lítium-oldatot adunk, miközben hűtéssel a hőmérséklet értékét -70 °C-on kevertetjük. Előbb 5,22 ml vízmentes ÍV,yV-dimetil-fomiamidot, majd 8,29 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk hozzá, és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket ezt követően vízre öntjük, majd a terméket metilén-dikloriddal kiextraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuum alatt betöményítjük. A maradékot eluensként pentán/dietil-éter 9 : 1 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen enyhén sárgás, szilárd anyag formájában a 4-(metil-tio)-3-izopropoxi-benzaldehidet nyerjük. Olvadáspont: 50-54 ’C.

104. referenciapélda

A 99. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon. azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-bróm-propánt alkalmazva, színtelen olaj formájában a 4-bróm-2-izopropoxi-tioanizolt állítjuk elő.

105. referenciapélda

A 63. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)benzaldehidet alkalmazva halványsárga, szilárd anyag formájában az 1 -[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3.5-diklór-pirid-4-il)-etanolt állítjuk elő. Olvadáspont: 121-123’C.

106. referenciapélda

5.1 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-hidroxi-benzaldehid 50 ml W-dimetil-formamiddal készített oldatához 4,83 g kálium-karbonátot és 1,2 g kálium-jodidot adunk, az oldatot 70-75 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 5 órán keresztül lassú ütemben difluor-klór-metánt buborékoltatunk keresztól a keveréken. A keverékhez ezt követően 100 ml vizet adunk, majd kétszer 100 ml magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékként nyert barna olajat eluensként dietil-éter/pentán 1 :4 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatografáljuk. Ennek eredményeképpen halványsárga olaj formájában és 4.7 g mennyiségben a 3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluormetoxil-benzaldehidet kapjuk.

NMR (CDCI,): 9,92 (s, 1H), 7,5-7,24 (m, 3H), 6,345,96 (t, 1H), 4,9 (m, 1H). 2,0-1,6 (m. 8H).

107. referenciapélda

A 63. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 3-{eAo-biciklo[2.2. l]hept-5-én-2-il-oxi}4-metoxi-benzaldehidet alkalmazva a 2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-1 - {3-[e.vo-biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-il-oxi}4-metoxi-fenil}-etanolt állítjuk elő.

NMR (CDCI,): 1.-1,4 (m, 1H), 1,45-1,6 (m, 1H).

1.65-1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (bs, 1H), 2,9 (bs,

1H), 3.05 (bd. J = 14 Hz, 1H), 3,25 (dd, J =5 Hz,

J= 12 Hz. 1H). 3,4-3,5 (m, 1H). 3,84 (s, 3H), 4,28 (bm, 1H), 5.05 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,3 (m, 1H),

6.8-6,95 (m. 3H), 8,42 (s. 2H).

108. referenciapélda

A 63. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-benzaldehidet alkalmazva fehér, szilárd anyag formájában a 2-(3,5-diklór-4-piridil)-l-[4-(difluor-metoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanolt állítjuk elő. Olvadáspont: 125126 ’C.

109. referenciapélda

3,0 g 4-(hidroxi-metil)-3,5-diklór-piridin és 6,1 g W-bróm szukcinimid 100 ml vízmentes /V,/V-dimetilformamiddal készített hideg (0 ’C) oldatához 5 perc alatt részletekben 8,9 g trifenil-foszfint adunk. A kapott vörös oldatot 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd előbb 5 ml metanolt, ezt követően pedig 300 ml vizet adunk hozzá. A keveréket négyszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves mosófolyadékot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A kapott maradékot eluensként dietil-éter/pentán 1 : 2 térfogatarányú elegyet alkalmazva szilikagélen kromatografáljuk. Ennek eredményeképpen szürkésfehér, szilárd anyag formájában s 3 g mennyiségben a 4(bróm-metil)-3,5-diklór-piridint nyerjük. Olvadáspont: 40-44 ’C.

110. referenciapélda

3,0 g 4-formil-3,5-diklór-piridin 50 ml etanollal készített hideg (0 ’C) oldatához 0.7 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (l-)-et (nátrium-ciano-bór-hidridet) adunk. A kapott keveréket 10 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük. majd 5 ml 2 M vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a keverék pH-ját 7-es értékre állítjuk be. A keveréket meghígítjuk 500 ml vízzel, majd négyszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves mosófolyadékokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A kapott maradékot íerc-butil-metil-éterből átkristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 2,0 g mennyiségben a 4-(hidroxi-metil)-3,5-diklór-piridint nyerjük. Olvadáspont: 87-88 ’C.

111. referenciapélda

A 62. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a metil-jodid helyett megfelelő mennyiségű /V,/V-dimetil-formamidot alkalmazva szürkésfehér, szilárd anyag formájában a 4-formil-3,5-diklór-piridint állítjuk elő. Olvadáspont: 73-75 ’C.

Az (1) általános képletű vegyületek jól felhasználható farmakológiai aktivitást mutatnak. Ennek megfelelően gyógyszerkészítmények hatóanyagaként és ezen keresztül meghatározott gyógyászati rendellenességektől szenvedő betegek kezelésében kerülnek alkalmazásra. Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorok, pontosabban IV. típusú ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorok. A jelen találmány olyan (1) általános képle44

HU 211 979 A9 tű vegyületeket és olyan, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket tesz hozzáférhetővé, amelyek felhasználhatók egy, ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitor beadásával javítható betegségektől szenvedő beteg kezelési eljárásában. Például a találmány szerinti vegyületek bronchodilatatorokként és asztmaprofilaktikus szerekként alkalmazhatók, továbbá felhasználhatók az eozinofil akkumulációnak és az eozinofilek működésének gátlására szolgáló szerekként, például a gyulladásos légúti megbetegedések, különösen a reverzibilis légúti elzáródások vagy az asztma kezelésére, valamint más, olyan betegségek és állapotok kezelésére, amelyek kóroka magában foglalja a kóros eozinofil akkumulációt. A ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorok, például az (I) általános képletű vegyületek beadásával javítható betegségek további példáiként megemlíthetők még a következők: gyulladásos megbetegedések, például atopio dermatitis, urticaria. rhinitis allergica, psoriasis, arthritis rheumatica, ulcerativ colitis, Crohn-féle betegsége, felnőtt légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, valamint diabetes insipidus, egy proliferatív bőrbetegségek, például keratosis és a dermatitis különféle típusai, agyi metabolikus gátlással összefüggő állapotok, például cerebralis senilitas. dementia multiinfarctus, dementia senilis (Alzheimer-kór), továbbá Parkinson-kórral kapcsolatos emlékezetcsökkenés. valamint neuroprotectív hatással javítható állapotok, amilyen például a szívmegállás, a heves szívverés (stroke) és a claudicatio intermittens. A találmány szerinti gyógyászati eljárások egyik különleges esetének számít az asztma kezelése.

A vegyültek tumor nekrózis faktor, elsősorban aTNF inhibitorok is. A találmány kiterjed az olyan (I) általános képletű vegyületekre és az olyan, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó kompozíciókra is, amelyeket egy, α-TNF inhibitor beadásával javítható betegségektől szenvedő beteg kezelési eljárásában lehet alkalmazni. A találmány szerinti vegyületek például felhasználhatók a következő esetekben: ízületi gyulladás. arthritis, rheumatoid arthritis, valamint más arthriticus állapotok, így rheumatoid spondylitis és osteoarthritis. Ezen túlmenően a vegyületek jól alkalmazhatók a következők kezelésében is: szepszis, szeptikus sokk, Gram-negatív szepszis. toxikus sokk szindróma, akut légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, asztma, valamint más krónikus pulmonális megbetegedések, csont reszorpciós megbetegedések, reperfúziós sérülés, beültetett szerv' kontra befogadó szervezet reakció (graft vs. hőst reaction) és allograft rejectio. Ezenkívül a vegyületek felhasználhatók fertőzések, így vírusinfekciók és parazitainfekciók kezelése során is. Az ilyen jellegű fertőzések közé tartoznak - egyebek mellett például a következők: malária, így celebralis malaria, fertőzéses eredetű láz és myalgia, HÍV, AIDS, cachexia. például AIDS-szel vagy rákkal kapcsolatos másodlagos cachexia. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető további betegségi állapotok között megemlíthetők például a következők: Crohn-féle betegség, ulceratív colitis, pyreticosis, szisztémás lupus erythematosus. selerosis multiplex, I. típusú diabetes mellitus, psoriasis, Becher-féle betegség, anaphylactoid purpura nephritis, krónikus glomerulonephritis, gyulladásos bélbetegség és leukémia. A találmány szerinti gyógyászati eljárások egyik különleges esetének számít az ízületi gyulladás kezelése.

A találmány további tárgyát képezi a ciklikus AMP foszfodiészteráz vagy a TNF, különösen az α-TNF egy inhibitorának beadásával javítható állapotoktól szenvedő humán vagy állati páciens kezelési eljárása, amelynek során egy (I) általános képletű vegyület vagy egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó kompozíció hatásos mennyiségét adjuk be a páciensnek. A „hatásos mennyiség” kifejezés a találmány szerinti vegyületek olyan mennyiségét jelenti, ami megfelelőképpen gátolja a ciklikus AMP foszfodiészterázt és/vagy a TNF-et, és így kiváltja a kívánt terápiás hatást.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal vagy fedőanyaggal együttesen legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában parenterális, rectalis vagy orális úton adhatjuk be, ugyanakkor előnyösen beadhatók inhaláció segítségével is.

A találmány szerinti termékeket olyan formákban állítjuk elő, amelyek lehetővé teszik a termékeknek a legelőnyösebb úton történő beadását. A találmány kiterjed az olyan, legalább egy találmány szerinti terméket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, amelyek alkalmasak a humán vagy állatgyógyászatban történő felhasználásra. Az ilyen kompozíciókat egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható adjuváns vagy vivőanyag alkalmazásával, szokásos módszerek szerint állíthatjuk elő. Az adjuvánsok közé tartoznak egyebek mellett - például a hígítószerek, a steril vizes közegek és a különféle nemtoxikus szerves oldószerek. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható készítmények előállítása érdekében a kompozíciókat olyan tablettákká. pirulákká, granulákká. porokká, vizes oldatokká vagy szuszpenziókká, injektálható oldatokká, elixírekké vagy szirupokká formálhatjuk, amelyek egyebek mellett - egy vagy több édesítőszert, ízesítőszert, színezőanyagot vagy stabilizálószert is tartalmazhatnak.

A vivőanyag kiválasztását és a vivőanyagban lévő hatóanyag mennyiségét általában a termék oldékonysága és kémiai tulajdonságai, a beadás konkrét módja és a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos egyéb tényezők határozzák meg. Például a tabletták előállításához vivőanyagként - egyebek mellett - laktózt, nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, szétesést elősegítő szerekként keményítőt, alginsavakat és kenőanyagokkal (lubrikánsokkal), így magnéziumsztearáttal, nátrium-lauril-szulfáttal és talkummal kombinált komplex szilikátokat alkalmazhatunk. Kapszulák elkészítése esetén előnyös a laktóz és a nagy molekulatömegű polietilénglikolok alkalmazása. Amennyiben vizes szuszpenziókat készítünk, a készítmények emulgeálószereket vagy olyan szereket is tartalmazhat45

HU 211 979 A9 nak. amelyek elősegítik a szuszpenzió kialakulását. Hígítószereket, így szacharózt, etanolt, polietilénglikolt, propilénglikolt, glicerint és kloroformot használhatunk, illetve alkalmazhatjuk ezek keverékeit is.

A parenterális beadás céljaira a találmány szerinti termékek növényi olajokkal, például szezámolajjal, földimogyoróval vagy olívaolajjal készített emulziót, szuszpenziót vagy oldatait, illetve vizes-szerves, például vízzel és propilénglikollal készített oldatait, továbbá a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók steril vizes oldatait használhatjuk. A találmány szerinti termékek sóinak oldatai különösen alkalmasak az intramuscularis vagy szubkután injekció útján történő beadásra. A vizes oldatok, így például a sók tiszta desztillált vízzel készített oldatai azzal a feltétellel használhatók fel intravénás beadásra, hogy előzetesen az oldatok pH-értékét alkalmas puffereléssel megfelelően beállítjuk, illetve megfelelő mennyiségű glükóz vagy nátrium-klorid alkalmazásával izotóniássá tesszük, majd hőkezeléssel, besugárzással vagy mikrofiltrációs úton sterilizáljuk az oldatot.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó megfelelő kompozíciókat hagyományos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Például aeroszol-készülékekben. illetve aeroszol-szuszpenziókban vagy -oldatokban történő felhasználás céljára a találmány szerinti vegyületeket alkalmas hordozóanyagokban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Száraz por inhalátorokban történő felhasználás esetén a találmány szerinti vegyületeket alkalmas szilárd hordozóanyagokkal adszorbeáltatjuk vagy abszorbeáltatjuk.

A rectalis beadásra szolgáló szilárd kompozíciók közé tartoznak az ismert módszerek útján formált és legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó kúpok.

A találmány szerinti kompozíciók százalékos halóanyag-tartalma változtatható: a kompozíciónak olyan mennyiségben kell a hatóanyagot tartalmaznia, ami lehetővé teszi alkalmas dózisok kialakítását. Nyilvánvaló. hogy nagyjából egyidejűleg többféle dózisegység (orma is beadható. Az alkalmazott dózist a kezelőorvos határozza meg; ennek nagysága - egyebek mellett függ az elérendő terápiás hatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától, valamint a páciens állapotától. Felnőtteknél inhalálás esetén naponként és testtömegkilogrammonként a dózisok általában körülbelül 0,001 és körülbelül 50 mg közötti értékűek, orális beadás esetén naponként és testtömeg-kilogrammonként a dózisok általában körülbelül 0,01 és körülbelül 100 mg, előnyösen 0,1 és 70 mg, még előnyösebben 0,5 és 10 mg közötti értékűek, míg intravénás beadás esetén naponként és testtömeg-kilogrammonként a dózisok általában körülbelül 0,001 és körülbelül 10 mg, előnyösen 0,01 és 1 mg közötti értékűek. A dózisok meghatározása során minden egyes esetben figyelembe kell venni a beteg valamennyi olyan egyedi jellemzőjét így például a beteg korát, testtömegét, általános egészségi állapotát és más megkülönböztető jellemzőit ami befolyásolhatja a gyógyászati termék hatékonyságát.

A találmány szerinti termékeket a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges gyakorisággal adhatjuk be. Bizonyos betegek esetén egy nagyobb vagy kisebb dózisra gyors válaszreakció lép fel, és gyakran a szokásosnál lényegesen kisebb fenntartó dózisokra van csak szükség. Más esetekben az egyes betegek fiziológiai szükségleteinek megfelelően naponként 1-4 dózis alkalmazása mellett is hosszú távú kezelést kell alkalmazni. Általában az aktív terméket orálisan napi 1-4 alkalommal adjuk be. Ettől függetlenül más pácienseknél naponként 1-2 dózis is elegendőnek bizonyul.

A szakirodalomban ismertetett tesztek szerint a jelen találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek jelentős farmakológiai aktivitást mutatnak. (Az említett tesztek eredményei vélhetően arányosak a humán és egyéb emlős szervezetekben fellépő farmakológiai aktivitással.) Az alábbi farmakológiai teszteredmények a találmány szerinti vegyületek tipikus jellemzői.

1. A vegyületeknek a PDE aktivitásra gyakorolt gátló hatása

1.1. PDE izozimek preparálása sertés aortából

A módszer teljes egészében a következő szakirodalmi helyen került ismertetésre: Souness and Scott, Biochem. J., 297, 389-395. (1993). Frissen leölt sertések aortáit Hepes-pufferelt Krebs-oldatba helyezzük, az aorta külső oldalán lévő szervezeten kívüli szövetet lemetsszük, majd a belső felületen lévő endothelialis réteget egy pamuttamponnal ledörzsöljük. Simaizomcsíkokat veszünk ki az aortából. A simaizomcsíkok 25 grammját egy Waring Blender készülék segítségével homogenizáló pufferben (20 mM Tris/HCl, pH 7,5, 2 mM MgCl₂, 1 mM ditio-treit, 5 mM EDTA és 1 mg/ml aprotonin) homogenizáljuk. A homogenizátumot Ultra-Turrax berendezés alkalmazásával tovább homogenizáljuk, majd ezt követően centrifugáljuk (5000 g, 5 perc). A felülúszót eltávolítjuk, és a pelletet kismennyiségű (25-50 ml) homogenizáló pufferben szonikáljuk (ultrahangkezelésnek vetjük alá). A szonikátumot centrifugáljuk (5000 g, 5 perc), a pelletet félretesszük, míg a felülúszót egyesítjük az első centrifugálási lépésben nyert felülúszóval. Az összeöntött felülúszókat centrifugáljuk (100 000 g, 1 óra), az így nyert nagysebességű felülúszót szűrjük (0,45 pm), majd ezt követően egy előzetesen kolonnapufferrel (20 mM Tris/HCl, pH 7,5, 2 mM MgCl₂, 1 mM ditiotreit, 20 μΜ TLCK) pre-ekvilibrált DEAE-trisz(akril) (IBF) kolonnára (50x2,44 cm) visszük. A kolonnát a kolonnapuffer 500-700 milliliterével mossuk, majd a PDE aktivitásokat két, a kolonnapufferben lévő nátrium-klorid lineáris gradienssel (0-200 mM, 400 ml és 200-300 mM, 200 ml) eluáljuk. A különböző PDE izozimekhez tartozó aktivitásoknak megfelelő egyes csúcsok alatti frakciókat összeöntjük és -20 °C hőmérsékleten 30 térfogat%-os etilénglikoiban tároljuk.

1.2. A PDE aktivitás mérése

A PDE aktivitást a Thompson és munkatársai által kifejlesztett kétlépéses radioizotópos módszerrel határozzuk meg [Thompson et al., Adv., Cyclic Nucl. Rés.,

HU 211 979 A9

70, 69-92. (1979)]. A reakciókeverék a következőket tartalmazza: 20 mM Tris/HCl (pH 8,0), 10 mM MgCl₂, 4 mM 2-merkapto-etanol, 0,2 mM EGTA és 0,05 mg BSA/ml.

A vizsgálat vegyületek esetén az IC₅₀ értékeket a 0,1 nM és 40 pm közötti koncentráció-tartományban felvett koncentráció/válaszgörbe alapján határozzuk meg.

1.3. Eredmények

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 10“⁹ M és körülbelül 10“⁵ M, előnyösen körülbelül 10^-9 M és körülbelül 10^-8 M közötti koncentrációkban mintegy 50%-os mértékben képesek a sertés aorta ciklikus AMP-specifikus foszfodiészterázt (IV. PDE) gátolni. A találmány szerinti vegyületek körülbelül 10 000-szer, illetve körülbelül 50-szer szelektívebbek a IV. típusú ciklikus AMP foszfodiészteráz esetén, mint az I.. III. vagy V. típusú ciklikus nukleotid foszfodiészterázok esetén.

2. A vegyületek gátló hatása az eozinoftl peroxidfejlődésre

2.1. Tengerimalac eozinofilek preparálása

A módszert teljes egészében Souness és munkatársai ismertették [Souness et al., Biochem. Pharmacol., 72.937-945. (1991)].

2.2. A peroxidfejlődés mérése

A peroxidanion-fejlődést a p-jód-nitro-tetrazóliumibolya (INTV) peroxid-dizmutáz által gátolható redukciójának útján határozzuk meg [Souness et al., Biochem. Pharmacol.. 42. 937-945. (1991)]. Ennek során a sejteket 96 lyukú mikrotiter lemezeken, 0,5 mg/ml INTV-t és egyéb adalékanyagokat tartalmazó. Hanksféle oldattal puffereit sóoldat (HBSS) 0,25 milliliterében 45 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A sejteket ezt követően 500 g mellett 5 percen keresztül centrifugáljuk, majd a felülúszót leszívatjuk. A pelletet 0.6 M hidrogén-kloridot tartalmazó dimetilszulfoxidban egy éjszakán át szobahőmérsékleten végzett inkubálással feloldjuk, majd 492 nm-nél mérjük a redukált színezék abszorbanciáját. Az eredményeket abszorbanciaegységek formájában fejezzük ki.

2.3. Eredmények

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 10^-8 M és körülbelül 10“⁵ M, előnyösen körülbelül 10“⁸ M és körülbelül 10^-7 M közötti koncentrációkban mintegy 50%-os mértékben képesek a tengerimalacok hashártyaüregeiből kinyert eozinofilekből származó peroxidfejlődést gátolni.

3. A vegyületek hatása a trachealis simaizom-kontraktilitásra

3.1. tengerimalac trachealis csíkok preparálása és kontraktilitási vizsgálatok

Szervfürdő vizsgálatokat végzünk, lényegében annak megfelelően, ahogyan azt Tomkinson és munkatársai leírták [Tomkinson et al.. Br. J. Pharmacol., 108,

57-61. (1993)]. Hím, Dunkin-Hartley tengerimalacokból (400-500 g) eltávolított tracheákat Krebs-Ringer bikarbonátoldatba (KRB) helyezünk, majd a zsírt és a kötőszövetet lemetsszük. Az epitheluimot mechanikus dörzsöléssel eltávolítjuk, majd a csíkokat az optimális hosszuknak megfelelő, korábbi kísérletekből ismert terhelés alatt szuszpendáljuk és 90 percen keresztül ekvilibráljuk, 15 perces időközönként mossuk.

Növekvő koncentráció/spasmogénekre adott válaszgörbéket állítunk fel, majd számítógépes lienáris regressziós analízis útján meghatározzuk a maximális kontrakció 30%-ának eléréséhez szükséges koncentrációt (EC₃₀). A relaxáns vizsgálatok esetén a szöveteket spasmogénekkel (például methacoline, histamine, leukotriene D₄ alkalmazásával) kontraktáljuk, és amikor a válaszreakció tetőzik, növekvő mennyiségekben (ΙΟηΜ-ΙΟΟμΜ) PDE inhibitorokat vagy vivőanyagkontrollt (DMSO) mérünk be. Arelaxánsnak az agonista válasz 50%-os gátlásához szükséges koncentrációját (EC₅₀) lineáris regresszió útján számítjuk ki. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a fenti PDE inhibitorokat alaptónus mellett adjuk a szövetekhez, majd a fentieknek megfelelően kiszámítjuk az 50%-os relaxációhoz szükséges koncentrációt (EC₅₀).

3.2. Eredmények

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 5xlO^-9 M és körülbelül 10”⁵ M. előnyösen körülbelül 5xl0~⁹ M és körülbelül 10'⁷ M közötti koncentrációkban mintegy 50%-os mértékben képesek a (spasmogénekkel előzetesen kontraktált vagy alaptónusú) tengerimalac trachealis csíkok relaxációját előidézni.

4. A vegyületek in vivő bronchodilatator hatása

4.1. A bronchodilatatio mérése

A bronchorelaxáns aktivitást anesztetizált tengerimalacban vagy patkányban végzett in vivő vizsgálatok során mérjük, annak megfelelően, ahogyan azt a következő szakirodalmi helyen a korábbiakban ismertették: Underwodd et al., Púim. Pharmacol., 5, 203-212. (1992). A vizsgálatokban a histamine (vagy egyéb más spasmogén, például metacholine vagy leukotriene D₄) által indukált bronchospasmusra gyakorolt hatásokat határozzuk meg. Az anesztetizált állatok mindegyikét egy percen keresztül a találmány szerinti vegyületek vizes oldataiból fejlesztett aeroszollal kezeljük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az anesztetizált tengerimalacok vagy patkányok légutaiba a találmány szerinti vegyületekből, illetve laktózból készített száraz por készítményeket fúvatunk be, annak megfelelően, ahogyan azt a korábbiakban a következő szakirodalmi helyen ismertették: Underwood et al., J. Pharm. Methods, 26. 203-210.(1991).

4.2. Eredmények

Körülbelül 4 pg/kg és körülbelül 1000 pg/kg. előnyösen körülbelül 4 pg/kg és körülbelül 50 pg/kg közötti dózisban beadva a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 30% és körülbelül 90% kö47

HU 211 979 A9 zötli mértékben csökkentik a bronchospasmust, anélkül, hogy közben lényeges hatást gyakorolnának a vérnyomásra.

5. A TNF-a humán monocyták általi felszabadítására gyakorolt in vitro gátló hatás A találmány szerinti vegyületeknek a TNF-α humán perifériális vér monocyták (PBMs) általi képződésre gyakorolt hatását a következők szerint vizsgáljuk:

5.1. A vér leukocyták preparálása

Egészséges donoroktól vért veszünk le, összekeverjük dextránnal, majd az erythrocytákat 37 ’C hőmérsékleten 35 percen keresztül hagyjuk kiülepedni. A leukocytákat szakaszos (18, 20 és 22%) metrizamide gradiensen keresztül végzett centrifugálással frakcionáljuk. A 30-40% PBMs-ből álló egymagvú sejtfrakciót HBSS-ben szuszpendáljuk, majd a felhasználásáig 4 ’C hőmérsékleten tároljuk.

5.2. A TNF-a mérése

A PBM-ben gazdag metrizamide frakcióból származó sejteket 20 ’C hőmérsékleten 200 g mellett 10 percen keresztül centrifugáljuk, a médiumban [1 térfogat'?) FCS-t tartalmazó RPMI 1640, 50 U/ml penicillin és 50 mg/ml streptomycin (Gibco, Nagy-Britannia)] 10⁶ PMBs/ml koncentráció mellett reszuszpendáljuk, majd 2x10⁵ sejt/lyuk mennyiségben 96 lyukú lemezekre helyezzük. A le nem tapadt sejtek eltávolítása érdekében a médiumot (200 μΐ) lecseréljük, és a visszamaradó. letapadt PBMs-t egy éjszakán (18 órán) át az inkubátorban hagyjuk. A vizsgálatok előtt egy órával a médiumot a teszt vegyületet vagy vivőanyagot tartalmazó médiumra cseréljük )e. A kontrollokat és a tesztvegyületeket négy párhuzamos lyukban vizsgáljuk. A vegyületeket 3x10“'° M és 3xl0⁶ M közötti koncentráció-tartományban teszteljük. Ezt követően 50 μΐ médiummal vagy anélkül 10 ng/ml LPS-t (E. coli, 055 B5, Sigma. Nagy-Britannia) mérünk hozzájuk. Az inkubálást ezt követően további 4 órán keresztül folytatjuk. A sejtek felülúszóit eltávolítjuk és -20 ’C hőmérsékleten tároljuk.

A sejtfelülúszóban lévő TNF-α mennyiséget standard szendvics ELISA módszer alkalmazásával határozzuk meg. ELISA lemezeket egy éjszakán át 4 ’C hőmérsékleten pH 9,9 hidrogén-karbonát-pufferben lévő 3 mg/ml poliklonális kecske antihumán TNF-α antitesttel (British Biotechnology, Nagy-Britannia) fedünk le. Második antitestként )/5000 hígításban nyúl poliklonális antihumán TNF-α antiszérumot (Janssen Biochimica, Belgium) alkalmazunk, míg detektáló antitestként 1/8000 hígításban poliklonális antinyúl IgG torma peroxidázt (Calbiochem, Amerikai Egyesült Államok) használunk. A színfejlődést Titertek lemezleolvasó alkalmazásával,az abszorbanciának 450 nm hullámhossznál történő mérésével vizsgáljuk.

A TNF-α mennyiségeket rekombináns humán TNF-α (British Biotechnology, Nagy-Britannia) alkalmazásával (0.124-8 ng/ml) felvett standard görbéből interpoláljuk. Az adatokat (a koncentráció logaritmusának függvényében a válaszreakció logaritmusa) Multicalc (Wallac Pharmacia, Nagy-Britannia) software program alkalmazásával, lineáris regresszió (p>0,99) útján illesztjük. Az alap TNF-α szintek 100 pg/ml-nél kisebb értékű, míg a PBMs LPS stimulációja a TNF-α szinteket 3-10 mg/ml értékre növeli.

5.3. Eredmények

A találmány oltalmi körébe eső vegyületek körülbelül ΙΟ⁹ M és körülbelül 10” M, előnyösen körülbelül 10'⁹ M és körülbelül 10^-8 M közötti koncéntráció-tartományban a humán PBMs-ből történő, LPS által indukált TNF-α felszabadulást 50%-os mértékben gátolják.

6. A vegyület in vivő hatása az antigén (ovalbumin ) által tengerimalacokban indukált eozinofiliára

6.1. Az állatok kezelése és az eozinofil számok mérése

Hím, 200-250 g tömegű Dunkin-Hartley tengerimalacokat 100 mg/ml koncentrációjú alumínium-hidroxid-szuszpenzió 1 milliliterében lévő 10 pg ovalbumin intraperitonealis alkalmazásával érzékenyítünk (szenzitizálunk).

A szenzitizált tengerimalacokat anesztelizáljuk. majd a PDE inhibitorok vagy laktóz száraz por készítményeit juttatjuk be intratrachealis úton a légutakba. Huszonhárom óra elteltével az eljárást megismételjük, majd 60 perccel később a tengerimalacokat fiziológiás sóoldat vagy ovalbumin (1%, fiziológiás sóoldatban) alkalmazásával 15 másodpercen keresztül aeroszol-kezelésnek vetjük alá. Az utóbbi kezelés után 24 órával a tengerimalacokat leöljük, és a tüdőket meleg fiziológiás sóoldattal átmossuk. Teljes és differenciális sejtszámlálást végzünk.

6.2. Eredmények

A kezelés előtt 60 perccel beadott, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg, előnyösen körülbelül 1 mg/kg és 10 mg/kg közötti orális dózisokban, illetve körülbelül 4 pg/kg és 1000 pg/kg, előnyösen 4 pg/kg és 50 mg/kg inhalált dózisokban legalább 50%-os mértékben gátolják a tengerimalacokban az ovalbumin által indukált eozinofíliát.

7. A vegyületek hatása az antigén által indukált bronchoconstrictióra tudatánál lévő tengerimalacban

7.1. A tengerimalacok szenzitizálása és az antigén által indukált bronchoconstrictio mérése

Hím, 550-700 g testtömegű Dunkin-Hartley tengerimalacokat a fentiek szerint érzékenyítünk. A tudatuknál lévő állatokban a Pennock és munkatársai által ismertetett módszer [Pennock et al., J. Appl. Physiol., 46, 399. (1979)] egy változatának az alkalmazásával, a teljes test pletizmográfiája útján mérjük a specifikus légúti rezisztenciát (SRaw). Atesztvegyületeket vagy a vivőanyagot (laktóz hordozóanyagot) száraz por formájában, egy mesterséges táplálásra szolgáló fémtű

HU 211 979 A9 segítségével juttatjuk be a légutakba. Az anafilatikus kollapszus megelőzése érdekében harminc perccel később 30 mg/kg dózisban intraperitoneális úton mepyramine injekciót adunk az állatoknak, amelyeket ezt követően a pletizmográfiás kamrákba helyezünk. A kamrákban egyperces időközökben meghatározzuk az SRaw értékét. Ezt követően a nyugalmi SRaw értékét határozzuk meg. Az állatokat ovalbumin aeroszollal kezeljük, és 15 percen keresztül minden 5. percben meghatározzuk a SRaw értékét.

7.2. Eredmények

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 1 pg/kg és körülbelül 1000 pg/kg, előnyösen körülbelül 1 pg/kg és körülbelül 20 pg/kg közötti intratrachealis dózisokban akár 80%-os mértékben gátolják az antigén által indukált bronchoconstrictiót.

8. A vegyületek gátló hatása a szérum TNF-a mennyiségekre LPS-sel kezelt egerekben

8.J. Az. állatok kezelése az egér (murine) TNF-a mérése

Hat-nyolc hetes korú, 20-22 g testtömegű, nőstény Balb/c egereket (Charles River, Nagy-Britannia) legalább öttagú csoportokba osztunk, majd az állatokat orális úton a vegyületek 1,5 vegyes%-os (karboxi-metil (-cellulózzal készített szuszpenziójával kezeljük, és ezt követően legalább 30 perc elteltével intraperitonealis úton 30 pg LPS-t adunk be az egereknek. Kilencven perc múlva az állatokat szén-dioxidos asphyxatio útján leöljük és szívpungálás útján kivéreztetjük. A vért 4 °C hőmérsékleten hagyjuk megalvadni. 12 000 g mellett 5 percen keresztül centrifugáljuk, majd a TNF-α analízishez levesszük a szérumot.

A TNF-α mennyiségeket kereskedelmi forgalomban hozzáférhető egér/patkány TNF-α ELISA készlet (Genzyme; katalógusszám: 1509.00) alkalmazásával, a gyártó előírásai szerint mérjük. A TNF-α értékeket egy rekombináns egér/patkány TNF-α standard görbéből számítjuk.

8.2. Eredmény ek

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek körülbelül 10 pg/kg és körülbelül 10 000 pg/kg, előnyösen körülbelül 10 pg/kg és körülbelül 250 pg/kg közötti dózisokban gátolják az LPS által indukált szérum TNF-a-t.

A találmány szerinti vegyületek értékét növeli az a tény. hogy a vegyületek csak igen alacsony emlős toxicitási értékekkel rendelkeznek.

A következő készítménypéldák a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket illusztrálják.

1. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g /V-(2,6-difluor-fenil)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamidot (közepes részecskeméret: 3.5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

2. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g 7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

3. Készítménypélda

A 2. számú méretnek megfelelő zselatin kapszulák mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:

7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.

4. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

5. Készítménypélda

/V-(3,5-diklór-pirid-4-iI)-3-(ciklopentil-
oxi)-4-(metil-tio)-benzamid	20 mg
laktóz	100 mg
keményítő	60 mg
dextrin	40 mg
magnézium-sztearát	1 mg
A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk

elő.

6. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g (±)-/V-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

HU 211 979 A9

7. Készítménypélda

(±)-7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)-4-metoxi-benzamid 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.

8. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

9. Készítménypélda

A-(3.5-diklór-pirid-4-il )-3-(ciklopentiloxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamid 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.

10. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2',6'-diklór-benzil)-ketont (közepes részecskeméret: 3.5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret. 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

11. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil][(3.5-diklór-pirid-4-il)-metil]-ketont (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

12. Készítménypélda

[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2'.6^z-diklór-benzil)-keton 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő. 13. Készítménypélda

[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil]-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]keton 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.

14. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2',6'-diklór-benzil)-ketont (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

15. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3.5-diklór-pirid-4-il)-metil]-ketont (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

16. Készítménypélda

[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil]-(2',6'-diklór-benzil)-keton 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő. 17. Készítménypélda

[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-
-[(3,5-diklór-pirid-4-il)-metil]-keton	20 mg
laktóz	100 mg
keményítő	60 mg
dextrin	40 mg
magnézium-sztearát	1 mg

HU 211 979 A9

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.

18. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklór-benzamidot (közepes részecskeméret: 3,5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 milligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

19. Készítménypélda

(V-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil]-2,6-diklór-benzamid 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő.

20. Készítménypélda

Mechanikus rázókeverőben 30 percen keresztül összekeverünk 1 g V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (közepes részecskeméret: 3.5 mikrométer) és 99 g laktózt (közepes részecskeméret: 72 mikrométer). Az így nyert keveréket 25 miligrammos töltőtömeggel 3. számú keményzselatin kapszulákba töltjük. Ennek eredményeként olyan terméket nyerünk, ami alkalmas például száraz por inhalátorral történő felhasználásra.

21. Készítménypélda

/V-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg

A kapszulákat a szokásosan eljárás szerint állítjuk elő. A találmány megvalósítása során további egyedi megoldásokra is lehetőség nyílik, anélkül, hogy a találmány lényegétől eltérnénk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű fenil-származék - a képletben

R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R² jelentése alkil-. alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, ciklotioalkil-. ciklotioalkenil-csoport;

R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport;

Z. Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül oxigénvagy kénatom;

Z³ jelentése -CH=CH-, -C=C-. -CH₂-CZ-. -CZ-CH₂-, -CZ-CZ-. -CH₂-NH-, -CH₂-O-, _Ch₂-S-, -CX₂-O-, -CZ-NH-, -NH-CH₂-, -0-CH₂-, -SA-CH₂-, —SO—ch₂—, -SO₂-CH₂-, -O-CX₂-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO₂-, -SO₂-NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH- vagy -NH-CO-NHcsoport; és

X jelentése halogénatom vagy egy V-oxidja vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója egy TNF gátlása által modulálható betegségi állapot kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti fenil-származék, ahol a betegségi állapot egy gyulladásos betegség vagy egy autoimmun betegség.
3. A 2. igénypont szerinti fenil-származék, ahol a betegségi állapot ízületi gyulladás, arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis és osteoarthritis, szepszis, szeptikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, akut légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, asztma, csont reszorpciós megbetegedések, reperfúziós sérülés, beültetett szerv kontra befogadó szervezet reakció, allograft rejectio, malária, myalgiák, HÍV, AIDS, cachexia, Crohn-féle betegség, ulceratív colitis, pyresis, szisztémás lupus erythematosus. sclerosis multiplex, I. típusú diabetes mellitus, psoriasis, Bechet-féle betegség, anaphylactoid purpura nephritis, krónikus glomerulonephritis. gyulladásos bélbetegség vagy leukémia.
4. A 3. igénypont szerinti fenil-származék. ahol a betegségi állapot ízületi gyulladás.
5. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű fenil-származék azzal a megkötéssel, hogy ha

Z³ jelentése -CZNH- általános képletű csoport, akkor

R¹ jelentése halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; vagy

R² jelentése halogénatommal, cikloalkenil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal metilén- vagy alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport; vagy

Z¹ és Z² jelentése oxigén- vagy kénatom, de Z¹ és Z²legalább egyikének jelentése kénatom; vagy

R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyike aralkoxi, aralkil-tio-, karboxi-, aralkiloxi-karbonil-csoporttal, Y'Y²N-, Y'Y²NCO- vagy Y’Y²NS₂- általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol az általános képletekben

Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y¹ és Y² legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport ciklikus AMP foszfodiészteráz termelésének gátlásával modulálható betegségi állapot kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
6. Az 5. igénypont szerinti fenil-származék, ahol a betegségi állapot egy, a ciklikus AMP foszfodiészteráz

HU 211 979 A9 egy funkciójával, eozinofil akkumulációval vagy az eozinofil egy funkciójával Összefüggésben álló patológiás állapot.
7. A 6. igénypont szerinti fenil-származék, ahol a patológiás állapot asztma, atopiás dermatitis, urticaria, rhinitis allergica, psoriasis, arthritis rheumatica, ulceratív colitis, Crohn-féle betegség, felnőtt légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, diabetes insipidus, keratosis, dermatitis, cerebralis senilitas, dementia multiinfarctus, dementia senilis, Parkinson-kórral kapcsolatos emlékezetcsökkenés, szívmegállás, heves szívverés (stroke) és claudicatio intermittens.
8. A 7. igénypont szerinti fenil-származék, ahol a patológiás állapot asztma.
9. Egy (I) általános képletű fenil-származék amelynek képletében

R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, ciklotioalkil-, ciklotioalkenil-csoport;

R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport;

Z. Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül oxigénvagy kénatom;

Z^; jelentése -CH=CH-, -C=C- -CH_;-CZ-CZ-CH₂-. -CZ-CZ-, -CH.-NH-, -CH₂-O-,

-CH_;-S-. -CX₂-O-, -CZ-NH-, -NH-CH₂-,

-O-CH₂-. -S-CH₂-. -SO-CH₂-. -SO₂-CH₂-O-CX₂-. -O-CZ-. -NH-CZ-. -N=N-.

-NH-SÖ,-. -SCU-NH- -CZ-CZ-NH-.

-NH-CO-O-, -Ó-CO-NH- vagy -NH-CO-NHcsoport; és

X jelentése halogénatom vagy N-oxidja vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója. azzal a megkötéssel, hogy amennyiben

R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése ciklopentilcsoport. Z¹ és Z² jelentése oxigénatom, és R³ jelentése fenilcsoport. akkor Z³ jelentése -CO-CH₂- képletű csoporttól eltérő;

vagy amennyiben

Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, akkor R¹ jelentése halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R² jelentése halogénatommal. cikloalkenil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, melilén- vagy alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioal-kenil-csoport; vagy Z¹ és Z² jelentése oxigén- vagy kénatom, és Z¹ és Z² legalább egyikének jelentése kénatom; vagy R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyike aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoporttal. Y'Y²N- Y‘Y²NCO- vagy Y>Y²NSO₂- általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol az általános képletekben Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-. aril- vagy aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y¹ és Y² legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.
10. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R² jelentése halogénatommal, cikloalkenil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport,m alkenilcsoport, halogénatommal vagy metiléncsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, cikloalkenil- vagy ciklotioalkil-csoport.
11. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és Z¹ és Z² jelentése oxigén- vagy kénatom, és Z¹ és Z²közül legalább egyiknek a jelentése kénatom.
12. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport; és R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyike aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkil-oxi-karbonil-csoporttal, Y’Y²N-, Y’Y²NCOvagy Y'Y²NSO₂- általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol az általános képletekben Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y¹ és Y²legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.
13. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R¹jelentése metilcsoport, R² jelentése ciklopentilcsoport, Z¹ és Z² jelentése oxigénatom, és R³ jelentése fenilcsoport, akkor Z jelentése kénatom.
14. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben Z³ jelentése -O-CH₂-, -O-CZ-, -NH-CZ-. -NH-CO-NH-, -CH₂-NH~, -CH=CH-,-SO₂-NH-, -S-CH,-, -SO-CH₂-. -SO₂-CH₂-, -CX₂-O-, -NH-CO-O-, -N=N-, -NH-CH,-, -NH-SO,, -O-CO-NH-, -O-CX₂-. -C=C-’ -CH₂-O-. -CZ-CZ-NH-, -CZ-CZ-, -CH,-S- vagy -CH,-CZcsoport.
15. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben Z³ jelentése -O-CH₂-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -NH-CO-NH-, -CH₂-NH-, -CH=CH-, -SO,-NH-. -N=N- vagy -CZ-CZ- csoport.
16. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben R² jelentése norbornil-. norbornenil-, ciklopentil- vagy ciklopentenil-csoport.
17. A 9. igénypont szerinti fenil-származék. amelyben Z¹ és Z² jelentése oxigénatom, vagy Z¹ jelentése kénatom, és Z² jelentése oxigénatom.
18. A 9. igénypont szerinti fenil-származék. amelyben R¹ jelentése halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport.
19. A 9. igénypont szerinti fenil-származék. amelyben Z³ jelentése -CZ-NH- csoport, és R¹ jelentése halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport.
20. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben R¹ egy vagy több halogénatommal szubsztituált R¹ azon helyzeteiben, amelyek az R¹ csoportnak a Z¹ atomhoz kapcsolódó helyzetéhez képest szomszédos helyzetben vannak.
21. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben R³ jelentése 2-es helyzetben monoszubsztituált vagy 2-es és 6-os helyzetben diszubsztituált fenilcsoport.
22. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben R³ jelentése olyan szubsztituált heteroarilcsoport, amely az R³ csoportnak a Z³ atomhoz kapcso52

HU 211 979 A9 lódó helyzetével szomszédos egyik vagy mindkét pozícióban helyettesítve van.
23. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amelyben R³ jelentése 3,5-dihalogén-pirid-4-il-csoport.
24. A 9. igénypont szerinti fenil-származék, amely: /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metiltio)-benzamid;

yV-(3,5-difluor-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(metiltio)-benzamid;

A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ex0-8,9,lO-trinorbornil-2oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;

(/?)-/V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;

(S)-(V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(6X0-8,9,lO-trinorbornil2- oxi)-4-(metil-tio)-benzamid;

(±)-A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-2-enil-oxi)4-(metil-tio)-benzamid;

A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopent-3-enil-oxi)-4metoxi-benzamid;

;V-( 3.5-di klór-pirid-4-il )-3-(ciklopen til-oxi)-4-(difluormetoxi)-benzamid;

3- (ciklopentil-tio)-/V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxibenzamid;

A'-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(izopropil-tio)-4-metoxibenzamid;

/V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-(fluormetil-tio)-benzamid;

[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-(2',6'-dik]órbenzil (-keton;

[3-(ciklopenlil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pirid4- il)-metil]-keton;

3.5-diklór-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-feníl]2- oxo-etil}-piridin-/V-oxid;

1 -[3-(ciklopentil-oxi )-4-metoxi-fenil]-2-(2-klórpirid-4-il)-etanon;

1 -[3-(ciklopentil-oxi )-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil )etanon;

l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-fenil-etanon;

3- (3-metil-2-butenil-oxi)-jV-(3.5-diklór-pirid-4-il)-4metoxi-benzamid;

A-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-{e+O-biciklo[2.2.1]hept-5én-2-il-oxi}-4-metoxi-benzamid;

A-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-diklórbenzamid;

N-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2,6-difluorbenzamid;

N-(2,6-diklór-fenil )-jV'-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil]-karbamid;

Λ'-13,5-diklór-pirid-4-il)-jV'-[3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-fenilj-karbamid;

[3-(ciklopentil-oxi )-4-metoxi-feni l]-2,6-diklórbenzoát;

[3-(cikIopentil-oxi )-4-metoxi-fenil]-(2,6-diklórbenzil)-éter;

A-(2-klór-fenil)-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzil]amin;

1 -[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-diklórfenil-etén;

]-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(2,6-difluorfenil )-etcn;

l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(pirid-4-il)etán-l,2-dion;

íran«-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5diklór-pirid-4-il )-diazin;

l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-c-l-oxo-r-2(3,5-diklór-1 -oxo-pirid-4-il)-diazin; transz-1 -[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(3,5diklór-pirid-4-il )-diazi n;

;V-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzolszulfonamid;

7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4-( tri fluor etoxi)-benzamid;

A-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(4,4-difluor-3-metiIénciklobut-l-enil-oxi)-4-metoxi-benzamid;

(V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluormetoxi)-benzamid;

/V-(3,5-difluor-l-oxido-piridinio)-3-izopropoxi-4(difluor-metoxi)-benzamid;

(V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluormetoxi)-benzamid;

7V-(3,5-diklór-1 -oxido-4-piridinio)-3-izopropoxi-4(difluor-metoxi)-benzamid;

A-(3,5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)-3-(6X08,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid;

N-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi)3-(ex0-8,9,lO-trinorbom-2-il-oxi)-benzamid:

(V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(2-fluor-ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

(V-(3.5-diklór-pirid-4-il )-3-( tetrahidrotiofén-3-oxi)-4metoxi-benzamid;

3- (c ikl ope ntil-oxi )-N- (3,5-di ki ór-1 -oxido-4-piridinio)4- (difluor-metoxi)-benzamid;

7V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)benzamid;

A-(3.5-difluor-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(metil-tio)benzamid;

(V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(pent-3-il-oxi )-4-(metil-tio) benzamid;

(±)-1 -[3-(6xo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi -fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il (-etanon; ]-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(metil-tio)-feniI]-2-(3,5diklór-pirid-4-il)-etanon;

l-(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil )-2-(3,5-diklór-pirid4-il)-etanon;

l-[4-(metil-tio)-3-izopropoxi-fenil]-2-(3,5-diklórpirid-4-il (-etanon;

1 -(4-metoxi-3-izopropoxi-fenil)-2-(3,5-diklór-1 -oxido4- piridinio)-etanon;

1- [3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5diklór-pirid-4-il)-etanon;

1 -[3-(ciklopentil-oxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(3,5diklór-l-oxido-4-piridinio)-etanon;

2- (3,5-d iklór-pirid-4-i 1)-1 - {3- {exo-biciklo[2.2.1 ]hept5- én-2-il-oxi }-4-metoxi-fenil }-etanon;

2-(3,5-dikl ór-4-piridi 1)-1 -[4-(difluor-metoxi)-3-(6xotrinorbom-2-il-oxi)-fenil]-etanon;

2-(3,5-diklór-1 -oxid-4-piridinio)-1 -[4-(difluor-metoxi)-3(6x0-8,9,10-trinorbom-2-il-oxi)-fenil]-etanon;

2-(3,5-diklór-pirid-4-i 1)-1 -(4-metoxi-3-[(3-metil-2butenil)-oxi]-fenil )-etanon;

HU 211 979 A9

2-(3,5-diklór-4-piridil)-l-[4-(difluor-metoxi)-3izopropoxi-fenil]-etanon;

2- (3,5-diklór- l-oxido-4-piridinio)-1 -[4-(difluormetoxi)-3-izopropoxi-fenil]-etanon; vagy 3,5-diklór-4-{[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenoxi]metil} -piridin.
25. A 20. igénypont szerinti fenti-származék, amely az /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)4-(metil-tio)-benzamid.
26. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely az /V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid.
27. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely az /V-(3,5-diklór-4-piridil)-4-(difluor-metoxi)-3(e.vo-8.9.10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.
28. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely az 3-(ciklopentil-oxi)-V-(3,5-difluor-pirid-4-il)4-metoxl lenzamid.
29. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely az //-(3,5-diklór-l-oxido-4-piridinio)-4-(difluor-metoxi )-3-(exo-8.9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.
30. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely a [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-[(3,5-diklór-pir id-4-i 1 )-metil]-keton.
31. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely az 3,5-diklór-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil}-piridin-A'-oxid.
32. A 20. igénypont szerinti fenil-származék. amely az V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-{exo-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-benzamid.
33. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely az 2-(3.5-diklór-pirid-4-il)-l-{3-{cxo-biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-il-oxi}-4-metoxi-fenil }-etanon.
34. A 20. igénypont szerinti fenil-származék. amely az 3-(ciklopentil-oxi)-//-(3,5-diklór-l-oxido-4piridinio)-4-(difluor-metoxi)-benzamid.
35. A 20. igénypont szerinti fenil-származék. amely az (±)-l-[3-(é’.ro-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4metoxi-fenil]-2-(3,5-diklór-pirid-4-il)-e tanon.
36. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely az 2-(3,5-diklór-4-piridil)-l-[4-(difluor-metoxi)3- (<?xo-8,9.10-trinorborn-2-il-oxi)-fenil]-etanon.
37. A 20. igénypont szerinti fenil-származék, amely az 2-(3.5-diklór-1 -oxido-4-piridinio)-1 -[4-(difluor-metoxi)-3-(£^,AO-8.9,10-trinorbom-2-il-oxi)-fenil]etanon.
38. A fenil-származék, amely:

3-(ciklopentil-oxi)-/V-( 3,5-difluor-pirid-4-il )-4-metoxi-benzamid;

(R)-//-(2,6-diklór-fenil)-3-exo-8,9,10-trinorbornil-2oxi )-4-metoxi-benzamid;

(5)-/V-(2,6-diklór-fenil)-3-exo-8,9,10-trinorbornil-2oxi)-4-metoxi-benzamid;

/V-(3-bróm-5-klór-pirid-4-il)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid;

A-(3.5-diklór-pirid-4-il)-3-izopropoxi-4-metoxibenzamid:

3-fe/r-butoxi-/V-(3.5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxibenzamid:

/V-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-metoxi-3-(pent-3-il-oxi)benzamid; vagy

V-(3,5-diklór-1 -oxido-4-piridinio)-4-metoxi-3-(cxo8,9,10-trinorborn-2-il-oxi)-benzamid.
39. A 21. igénypont szerinti fenil-származék, amely a 3-(ciklopentil-oxi)-//-(3,5-difluor-pirid-4-il)4-metoxi-benzamid.
40. A 21. igénypont szerinti fenil-származék, amely az /V-(3,5-dikIór-l-oxido-4-piridinio)-4-metoxi3-(exo-8,9,10-trinorbom-2-il-oxi)-benzamid.
41. Gyógyszerkészítmény, amely egy 9. igénypont szerinti fenil-származékot és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
42. Eljárás egy 9. igénypont szerinti fenil-származék - amelynek képletében R¹, R², R\ Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, Z³jelentése -CZCH₂általános képletü csoport, és Z jelentése oxigénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet - amelynek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - oxidálunk.
43. Eljárás egy 9. igénypont szerinti fenil-származék - amelynek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, Z³ jelentése -CZCH₂általános képletü csoport, és Z jelentése oxigénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, és R⁴és R⁵ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport - egy (Vili) általános képletü vegyülettel - amelynek képletében R³ jelentése a fentiekben meghatározott - kapcsolunk.
44. Eljárás egy 9. igénypont szerinti fenil-származék - amelynek képletében R¹, R², R³, Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott, Z³ jelentése -CZCH₂általános képletü csoport, és Z jelentése oxigénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletü vegyületet - amelynek képletében R¹, R², Z¹ és Z² jelentése a fentiekben meghatározott - egy (X) általános képletü vegyülettel - amelynek képletében R³és X jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.
45. Eljárás egy 9. igénypont szerinti fenil-származék előállítására lényegében ahogyan az előbbiekben leírjuk.
46. TNF fiziológiailag káros mennyiségeivel kapcsolatos betegségi állapot kezelésében felhasználható gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü fenil-származéknak TNF gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza.
47. Ciklikus AMP foszfodiészteráz fiziológiailag káros mennyiségeivel kapcsolatos betegségi állapot kezelésében felhasználható gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képlelű fenilszármazéknak ciklikus AMP foszfodiészteráz gátló mennyiségét tartalmazza, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben

Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletü csoport, akkor

R¹ jelentése halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; vagy

HU 211 979 A9

R² jelentése halogénatommal, cikloalkenil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkilvagy ciklotioalkenil-csoport; vagy

Z¹ és Z² jelentése oxigén- vagy kénatom, de Z¹ és Z²közül legalább egyikük jelentése kénatom; vagy R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyike aralkoxi-, aralkil-tio-, karboxi-, aralkiloxi-karbonil-csoporttal, Y'Y²N-, Y'Y²NCO- vagy Y'Y²NSO₂- általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol az általános képletekben

Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, azzal a megkötéssel. hogy Y¹ és Y² legalább egyikének jelentése aril- vagy aralkilcsoport.
48. Egy szubsztancia vagy kompozíció egy TNF gátlásával modulálható betegségi állapot kezelésére szolgáló módszerben való felhasználásra, amely szubsztancia vagy kompozíció egy (I) általános képletű fenil-származékot amelynek képletében

R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, ciklotioalkil- vagy ciklotioalkenil-csoport;

R³ jelentése aril- vagy heteroaril-csoport;

Z. Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül oxigénvagy kénatom;

Z³ jelentése -CH=CH- -C=C-. -CH₂-CZ-. CZ-CH₂-. -CZ-CZ-, -CH-,-ΝΗ- -CH-.-O-,

-CH₂-S-. -CX₂-O-. -CZ-NH-. -NH-CH-,-.

-O-CH₂-. -S-CH,-. -SO-CH,-. -SO₂-CH₂-O-CX,-. -O-CZ-. -NH-CZ-. -N=N-.

-NH-SÖ,-. -SO₂-NH-, -CZ-CZ-NH-,

-NH-CO-O-. -Ó-CO-NH- vagy -NH-CO-NHcsoport; és

X jelentése halogénatom vagy Λ’-oxidját vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza, és az említett módszer az illető' szubsztancia vagy kompozíció hatásos menynyiségének egy ilyen betegségi állapottól szenvedő paciensnek való beadásából áll.
49. Egy 48. igénypont szerinti szubsztancia vagy kompozíció egy kezelési módszerben való felhasználásra, ahol a betegségi állapot egy gyulladásos betegség vagy egy autoimmun betegség.
50. Egy 49. igénypont szerinti szubsztancia vagy kompozíció egy kezelési módszerben való felhasználásra. ahol a betegségi állapot ízületi gyulladás, arthritis. rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis és osteoarthritis, szepszis, szeptikus sokk. Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, akut légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, asztma, csont reszorpciós megbetegedések, reperfúziós sérülés, beültetett szerv kontra befogadó szervezet reakció, allograft rejectio, malária, myalgia, HÍV, AIDS, cachexia, Crohn-féle betegség, ulceratív colitis, pyreticosis, szisztémás lupus erythematosus, sclerosis multiplex, I. típusú diabetes mellitus, psoriasis, Bechet-féle betegség, anaphylactoid purpura nephritis, krónikus glomerulonephritis, gyulladásos bélbetegség vagy leukémia.
51. Egy 50. igénypont szerinti szubsztancia vagy kompozíció egy kezelési módszerben való felhasználására, ahol a betegségi állapot ízületi gyulladás.
52. Egy szubsztancia vagy kompozíció ciklikus AMP foszfodiészteráz termelésének gátlásával modulálható betegségi állapot kezelésére szolgáló módszerben való felhasználásra, amely szubsztancia vagy készítmény egy 1. igénypont szerinti fenil-származékot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Z³ jelentése -CZ-NH- általános képletű csoport, akkor

R¹ jelentése halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; vagy

R² jelentése halogénatommal, cikloalkenil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatommal, metilén- vagy alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, cikloalkenil-, ciklotioalkilvagy ciklotioalkenil-csoport; vagy

Z¹ és Z² jelentése oxigén- vagy kénatom, és Z¹ és Z* közül legalább egyikük jelentése kénatom; vagy R³ jelentése aralkil-tio-, karboxi- vagy aralkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált arilcsoport vagy aralkil-tio-, karboxi- vagy aralkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált heteroaril-csoport.

és az említet módszer az illető szubsztancia vagy kompozíció hatásos mennyiségének egy ilyen betegségi állapottól szenvedő paciensnek való beadásából áll.
53. Egy 52. igénypont szerinti szubsztancia vagy kompozíció egy kezelési módszerben való felhasználásra, ahol a betegségi állapot a ciklikus AMP foszfodiészteráz egy funkciójával, eozinofil akkumulációval vagy eozinofil vagy funkciójával kapcsolatos patológiás állapot.
54. Egy szubsztancia vagy kompozíció egy 53. igénypont szerinti kezelési módszerben való felhasználásra, ahol a betegségi állapot asztma, atopiás dermatitis, urticaria, rhinitis allergica, psoriasis, arthritis rheumatica, ulceratív colitis, Crohn-féle betegség, felnőtt légzési ártalmakkal kapcsolatos tünetek, diabetes insipidus, keratosis, dermatitis, cerebralis senilitas, dementia multiinfarctus, dementia senilis, Parkinson-kórral kapcsolatos emlékezetcsökkenés, szívmegállás, heves szívverés (stroke) és claudicatio intermittens.
55. Egy szubsztancia vagy kompozíció egy 54. igénypont szerinti kezelési módszerben való felhasználásra. ahol a betegségi állapot asztma.
56. Egy szubsztancia vagy kompozíció egy kezelési módszerben való új felhasználásra, lényegében ahogy az előzőekben leírtuk.