RU2280025C9 - Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами - Google Patents

Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами Download PDF

Info

Publication number
RU2280025C9
RU2280025C9 RU2002109814/15A RU2002109814A RU2280025C9 RU 2280025 C9 RU2280025 C9 RU 2280025C9 RU 2002109814/15 A RU2002109814/15 A RU 2002109814/15A RU 2002109814 A RU2002109814 A RU 2002109814A RU 2280025 C9 RU2280025 C9 RU 2280025C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
unbranched
branched
group
alkyl
Prior art date
Application number
RU2002109814/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002109814A (ru
RU2280025C2 (ru
Inventor
Кристина АЛОНСО-АЛИЯ (DE)
Кристина АЛОНСО-АЛИЯ
Маркус ХАЙЛЬ (DE)
Маркус ХАЙЛЬ
Дитмар ФЛУБАХЕР (DE)
Дитмар ФЛУБАХЕР
Пауль НААБ (DE)
Пауль НААБ
Йозеф ПЕРНЕРШТОРФЕР (DE)
Йозеф ПЕРНЕРШТОРФЕР
Йоханнес-Петер ШТАШ (DE)
Йоханнес-Петер Шташ
Франк ВУНДЕР (DE)
Франк Вундер
Клаус ДЕМБОВСКИ (US)
Клаус ДЕМБОВСКИ
Элизабет ПЕРЦБОРН (DE)
Элизабет ПЕРЦБОРН
Эльке ШТАЛЬ (DE)
Эльке ШТАЛЬ
Original Assignee
Байер Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Акциенгезельшафт filed Critical Байер Акциенгезельшафт
Publication of RU2002109814A publication Critical patent/RU2002109814A/ru
Publication of RU2280025C2 publication Critical patent/RU2280025C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2280025C9 publication Critical patent/RU2280025C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I). Средство предназначено для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также для лечения заболеваний центральной нервной системы, характеризующихся нарушением системы NO/cGMP, и обладает высокой биодоступностью и эффективностью
Figure 00000001
5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, стимулирующим растворимую гуанилатциклазу по новому механизму без участия гем-группы этого фермента, а также к получению и применению таких соединений в качестве лекарственных средств, предназначенных, в частности, для лечения заболеваний кровообращения сердца.
Одной из важнейших клеточных систем передачи сигналов у млекопитающих является циклический монофосфат гуанозина (cGMP). В сочетании с монооксидом азота (NO), высвобождающимся из эндотелия и передающим гормональные и механические сигналы, cGMP образует систему NO/cGMP. Биосинтез cGMP из трифосфата гуанозина (GTP) катализирует гуанилатциклазы. В зависимости от особенностей структуры и типа лигандов известные до сих пор представители этого семейства ферментов могут быть подразделены на две группы: обособленные гуанилатциклазы, стимулируемые натрийуретическими пептидами, и растворимые гуанилатциклазы, стимулируемые NO. Последние состоят из двух субъединиц и с высокой вероятностью содержат один гем на гетеродимер, являющийся частью центра регуляции. Этот гем имеет коренное значение для механизма активирования гуанилатциклазы. NO способен присоединяться к атому железа гема и, таким образом, существенно повышать активность фермента, однако он не может стимулировать не содержащие гем препараты. Способностью захватывать центральный атом железа гема обладает и монооксид углерода (СО), хотя по сравнению с NO он является гораздо менее эффективным стимулятором.
Благодаря образованию cGMP, обеспечивающему регуляцию фосфодиэстераз, ионнных каналов и протеинкиназ, гуанилатциклаза играет решающую роль в протекании различных физиологических процессов, в частности релаксации и пролиферации гладких мышечных клеток, агрегировании и сцеплении тромбоцитов, нейрональной передаче сигналов, а также при заболеваниях, обусловленных нарушением этих процессов. В патофизиологических условиях система NO/cGMP может быть угнетена, что может сопровождаться такими заболеваниями, как, например, повышенное кровяное давление, атеросклероз, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбозы, инсульт и инфаркт миокарда.
Не зависящая от NO возможность лечения подобных заболеваний, ориентированная на оказание влияния на опосредуемый cGMP путь передачи сигналов в организмах, в связи с ожидаемой высокой эффективностью и незначительными побочными воздействиями представляет собой многообещающий подход.
Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы пока использовали исключительно соединения типа органических нитратов, эффективность которых основана на NO. Последний образуется в результате биопревращения и активирует растворимую гуанилатциклазу, захватывая центральный атом железа гема. Наряду с побочными воздействиями, существенным недостаткам данного способа лечения является развитие толерантности.
В последнее время были описаны некоторые соединения, стимулирующие растворимую гуанилатциклазу непосредственно, то есть без предшествующего выделения NO в свободном виде. Речь, в частности, идет о 3-(5'-гидроксиметил-2'-фурил)-1-бензилиндазоле (соединении YC-1) (Wu и другие, Blood 84 (1994), 4226; Mülsch и другие, Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), жирных кислотах (Goldberg и другие, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), гексафторфосфате дифенилйодония (Pettibone и другие, Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), изоликвиритгенине (Yu и другие, Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), а также о различных замещенных производных пиразола (международные заявки на патент WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619).
Известные в настоящее время стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (монооксид углерода, монооксид азота или гексафторфосфат дифенилйодония) стимулируют фермент либо непосредственно через гем-группу путем взаимодействия с ее центральным атомом железа и соответствующего конформационного изменения, приводящего к повышению активности фермента (Getzer и другие, FEBS Lett. 132 (1981), 71), либо по зависящему от гема механизму, который не зависит от NO, но приводит к усилению стимулирующего действия NO или СО (речь идет, например, о соединении YC-1, описанном в статье: Hoenicka и другие, J. Mol. Med. (1999) 14, или производных пиразола, описанных в международных заявках на патент WO 98/16223, WO 98/16507 и WO 98/23619).
Известное из литературы утверждение о стимулирующем воздействии, оказываемом на растворимую гуанилатциклазу изоликвиритигенином и жирными кислотами, в частности арахидоновой кислотой, эндопероксидами простагландина и гидропероксидами жирных кислот, подтвердить не удалось (смотри, например, статью: Hoenicka и другие, J. Mol. Med. 77 (1999) 14).
Если из растворимой гуанилатциклазы удалить гем-группу, фермент, тем не менее, сохраняет доказуемую каталитическую базальную активность, то есть по-прежнему происходит образование cGMP. Сохраняющаяся каталитическая базальная активность фермента с отсутствующим гемом не может быть стимулирована ни одним из указанных выше известных стимуляторов.
Была описана стимуляция растворимой, не содержащей гем гуанилатциклазы протопорфирином IX (Ignarro и другие, Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Впрочем, протопорфирин IX можно рассматривать в качестве имитатора аддукта NO и гема, поэтому его добавка к растворимой гуанилатциклазе могла бы привести к образованию стимулированной посредством NO гемсодержащей растворимой гуанилатциклазы, которая обладает соответствующей структурой. Это подтверждается также тем обстоятельством, что стимулирующий эффект протопорфирина IX усиливается, благодаря вышеуказанному стимулятору YC-1, не зависящему от NO, но зависящему от гема (Mülsch и другие, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 335, R47).
Таким образом, пока не было описано ни одного соединения, способного стимулировать растворимую гуанилатциклазу независимо от содержащейся в ней гем-группы.
В основу настоящего изобретения была положена задача создания лекарственного средства для лечения заболеваний кровообращения сердца или иных заболеваний, которые можно излечивать, благодаря оказанию воздействия на путь передачи сигналов в организмах, опосредуемый cGMP.
Указанная задача решается, благодаря применению для получения лекарственных средств соединений, которые в состоянии стимулировать растворимую гуанилатциклазу независимо от NO и гем-группы, содержащейся в этом ферменте.
Неожиданно было обнаружено, что существуют соединения, которые способны стимулировать растворимую гуанилатциклазу и независимо от присутствующей в ней гем-группы. Биологическая активность таких стимуляторов основана на принципиально новом механизме стимулирования растворимой гуанилатциклазы. В противоположность описанным выше известным соединениям, которые в соответствии с современным уровнем техники являются стимуляторами растворимой гуанилатциклазы, соединения согласно настоящему изобретению способны стимулировать как растворимую, содержащую гем гуанилатциклазу, так и ту форму этого фермента, которая не содержит гем. Таким образом, стимулирование фермента посредством этих новых соединений происходит не зависящим от гема путем. Это также подтверждается тем, что, с одной стороны, новые стимуляторы в комбинации с NO не оказывают никакого синергического воздействия на содержащий гем фермент, а, с другой стороны, тем, что действие стимуляторов нового типа не может быть блокировано зависящим от гема ингибитором растворимой гуанилатциклазы, каковым является 1H-1,2,4-октадиазол-(4,3а)-хиноксалин-1-он (ODQ).
Таким образом, речь идет о новом терапевтическом подходе к лечению заболеваний кровообращения сердца и других заболеваний, излечиваемых за счет оказания воздействия на опосредуемый cGMP путь передачи сигналов в организмах.
В европейской заявке на патент ЕР-А-0345068 описана аминоалканкарбоновая кислота (1) в качестве промежуточного продукта, образующегося при синтезе антагонистов γ-аминомасляной кислоты (GABA):
Figure 00000003
В международной заявке на патент WO 93/00359 описана аминоалканкарбоновая кислота формулы (2), образующаяся в качестве промежуточного продукта при синтезе пептида, а также ее применение в качестве активного вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы:
Figure 00000004
Однако ни в одной из этих публикаций не сообщается, что эти аминоалканкарбоновые кислоты способны оказывать стимулирующее воздействие на растворимую гуанилатциклазу, не зависящее от содержащейся в ней гем-группы.
Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения для стимуляции растворимой гуанилатциклазы, не зависящей от содержащейся в этом ферменте гем-группы, используются аминоалканкарбоновые кислоты формулы (I):
Figure 00000005
в которых
V отсутствует или означает кислород (О), группу NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 или S(O)o,
в которых
R4 независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R4 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или арилалкил с 7-18 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, алкилом, алкокси с числом атомов углерода до 6,
о означает 0, 1 или 2,
Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)p, NR5, СО, NR5SO2 или CONR5 и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любых атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла,
в которых
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4,
р означает 0, 1 или 2,
Y означает водород, NR8R9, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота, причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR6, нитро, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 или CONR11R12,
в которых
R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R7 независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R7 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R8, R9, R11 и R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO2R13,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, или два заместителя: R8 и R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя 5-6-членный цикл, который может содержать атом кислорода или азота,
в которых
R13 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, которые могут быть также присоединены через атом азота;
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO2, NR7, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR6, циано, нитро, NR8R9, CONR15R16 или NR14COR17,
в которых
R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R15, R16 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, или группу формулы SO2R18, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
в которых
R18 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
и
R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
R3 означает водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный галогеналкил, неразветвленный или разветвленный алкокси, или алкоксикарбонил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, группу циано, нитро или NR19R20,
в которых
R19 и R20 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
m означает целое число от 1 до 4,
W означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые могут содержать, соответственно, группу из группы: кислород, S(O)q, NR21, СО или CONR21, или означает группу СО, NHCO или ОСО,
в которых
q означает 0, 1 или 2,
R21 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
U означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,
А означает арил с 6-10 атомами углерода или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, галогеналкокси или алкоксикарбонилом с числом атомов углерода до 4, группой циано, нитро или NR22R23,
в которых
R22 и R23 означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, карбонилалкил или сульфонилалкил,
R2 означает тетразолил, группу COOR24 или CONR25R26,
в которых
R24 означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R25 и R26 означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO2R27,
или R25 и R26 совместно могут образовывать 5-6-членный цикл, который может содержать атом азота или кислорода,
в которых
R27 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 12 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 12, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: кислород, S(O)r, NR28, СО или CONR29, арил или арилокси с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано и нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, причем, при необходимости, два любых атома указанных выше цепей соединены между собой алкильной цепью с образованием 3-8-членного цикла,
в которых
r означает 0, 1 или 2,
R28 означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R29 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
n означает 1 или 2,
R1 означает тетразолил, группу COOR30 или CONR31R32,
в которых
R30 означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R31 и R32 означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO2R33,
в которых
R33 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
а также соответствующие стереоизомеры и соли.
При этом предпочтительными являются соединения формулы (I),
в которых
V отсутствует или означает О (кислород), группу NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 или S(O)o,
в которых
R4 независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R4 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или арилалкил с 7-18 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, алкилом, алкокси с числом атомов углерода до 6,
о означает 0, 1 или 2,
Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно, до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)p, NR5, СО, NR5SO2 или CONR5 и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любых атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла,
в которых
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4,
р означает 0, 1 или 2,
Y означает водород, NR8R9, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота, причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR6, нитро, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 или CONR11R12,
в которых
R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R7 означает независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R7 водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R8, R9, R11 и R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы; сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO2R3,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, или два заместителя: R8 и R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя 5-6-членный цикл, который может содержать атом кислорода или азота,
в которых
R13 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, и могут быть также присоединены через атом азота;
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO2, NR7, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR6, циано, нитро, NR8R9, CONR15R16 или NR14COR17,
в которых
R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R15, R16 независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO2R18,
в которых
R18 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
и
R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналокси с числом атомов углерода до 6;
и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода или ароматическим или насыщенным гетероциклом с 1-9 атомами углерода, содержащим до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
R3 означает водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный галогеналкил, неразветвленный или разветвленный алкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4,
m означает целое число от 1 до 4,
W означает неразветвленный или разветвленный алкилен или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода, соответственно, до 4,
U означает -CH2-,
А означает фенил или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом или неразветвленным или разветвленным алкокси с числом атомов углерода до 4,
R2 означает группу COOR24,
в которых
R24 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6,
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из ряда: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR29,
в которых
R29 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,
n означает 1 или 2,
R1 означает группу COOR30,
в которых
R30 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I),
в которых
V отсутствует или означает кислород, серу или NR4,
в которых
R4 означает водород или метил,
Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9 или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном,
Y означает водород, NR8R9, циклогексил, фенил, нафтил или один из следующих гетероциклов:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
которые могут быть также присоединены через атом азота;
причем циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR6, NR8R9, NR7COR10 или CONR11R12,
в которых
R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4,
R7 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,
R8, R9, R11 и R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил;
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламинной группой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано,
или два заместителя: R8 и R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может быть прерван атомом кислорода или азота,
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил;
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены фенилом или гетероциклом из следующего ряда:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000027
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000028
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный оксиалкокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH3, трифторметокси, нитро, NR8R9 или NR14COR17,
в которых
R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
и
R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
R3 означает водород или фтор,
m означает целое число от 1 до 4,
W означает -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН=СНСН2-,
U означает -СН2-,
А означает фенил, пиридил, тиенил или тиазолил, которые, при необходимости, могут быть замещены метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметил, метокси, этокси, фтором, хлором, бромом,
R2 означает группу COOR24,
в которых
R24 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR30,
в которых
R30 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,
n означает 1 или 2;
R1 означает группу COOR35,
в которых
R35 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.
Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I),
в которых
V означает кислород,
Q означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9 или неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном,
Y означает водород, циклогексил, фенил или один из гетероциклов, входящий в состав следующего ряда:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, а также фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR6, NR8R9, NR7COR10 или CONR11R12,
в которых
R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4,
R7 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,
R8, R9, R11 и R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил, причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано,
или два заместителя: R8 и R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может быть прерван атомом кислорода или азота,
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил,
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены фенилом или гетероциклом из следующего ряда:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000029
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000028
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO2, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH3, трифторметокси, нитро, NR8R9 или NR14COR17,
в которых
R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,
и
R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 6, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
R3 означает водород или фтор,
m означает целое число от 1 до 2,
W означает -CH2- или -СН2СН2-,
U означает -СН2-,
А означает фенил, который, при необходимости, может быть 1-3-кратно замещен метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметилом, метокси, этокси, фтором, хлором, бромом,
R2 означает группу COOR24,
в которых
R24 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенилокси, кислород, СО или CONR30,
в которых
R30 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,
n означает 1 или 2;
R1 означает группу COOR35,
в которых
R35 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4.
Согласно изобретению особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R1 и R2, соответственно, означают группу COOH.
Согласно изобретению еще более предпочтительными являются соединения, в которых:
V означает кислород,
Q означает -СН2-,
Y означает фенил, замещенный радикалом, выбранным из следующего ряда; 2-фенилэтил, циклогексил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-хлорфенокси, 4-метоксифенокси, 4-трифторметилфенокси, 4-цианофенокси, 4-метилфенил,
R3 означает водород или фтор,
m означает целое число от 1 до 2,
W означает -СН2СН2-,
U означает -СН2-,
А означает фенил,
R2 означает СООН, причем R2 находится в положении 4 по отношению к группе U,
Х означает -(СН2)4-,
R1 означает СООН.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут находиться также в форме соответствующих солей. В общем случае речь идет о солях, образованных этими соединениями с органическими или неорганическими основаниями или кислотами.
В рамках настоящего изобретения предпочтительными являются соли, не вызывающие опасений с физиологической точки зрения. Соли соединений согласно изобретению, не вызывающие опасений с физиологической точки зрения, могут быть солями веществ согласно изобретению, образованными с минеральными, карбоновыми или сульфоновыми кислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли, образованные с соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислотами, метансульфокислотой, этансульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной, пропионовой, молочной, винной, лимонной, фумаровой, малеиновой или бензойной кислотой.
Солями, не вызывающими опасений с физиологической точки зрения, могут быть также соли металлов или соли аммония соединений согласно изобретению, обладающих свободной карбоксильной группой. Особенно предпочтительны, например, соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония, являющиеся производными аммиака или органических аминов, в частности этиламина, ди- или триэтиламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, аргинина, лизина или этилендиамина.
Соединения согласно изобретению могут находиться в виде стереоизомеров, которые ведут себя подобно энантиомерам (одна форма является зеркальным отражением другой) или подобно диастереомерам (одна форма не является зеркальным отражением другой). Изобретение касается как самих энантиомеров или диастереомеров, так и соответствующих смесей. Рацемические формы подобно диастереомерам можно разделять на стандартные стереоизомерные компоненты известными способами, в частности путем расщепления рацематов или методом хроматографии. Двойные связи соединений согласно изобретению могут обладать цис- или транс-конфигурацией (Z- или Е-формой, соответственно).
В рамках настоящего изобретения в общем случае наименования заместителей трактуются следующим образом (если не приводится особая оговорка).
Алкил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-20 атомами углерода. В качестве примера можно привести метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, изогептил, октил, изооктил, нонил, децил, додецил, эйкозил.
Алкилен в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный мостик с 1-20 атомами углерода. В качестве примера можно привести метилен, этилен, пропилен, α-метилэтилен, β-метилэтилен, α-этилэтилен, β-этилэтилен, бутилен, α-метилпропилен, β-метилпропилен, γ-метилпропилен, α-этилпропилен, β-этилпропилен, γ-этилпропилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, децилен, додецилен и эйкозилен.
Алкенил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 2-20 атомами углерода и одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, двойными связями. В качестве примера можно привести аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил, гептенил, изогептенил, октенил, изооктенил.
Алкинил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 2-20 атомами углерода и одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, тройными связями. В качестве примера можно привести этинил, 2-бутинил, 2-пентинил и 2-гексинил.
Алкендиил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный мостик с 2-20 атомами углерода и одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, двойными связями. В качестве примера можно привести этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, пропен-1,2-диил, 1-бутен-1,4-диил, 1-бутен-1,3-диил, 1-бутен-1,2-диил, 2-бутен-1,4-диил, 2-бутен-1,3-диил, 2-бутен-2,3-диил.
Алкиндиил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный мостик с 2-20 атомами углерода и одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, тройными связями. В качестве примера можно привести этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил, 1-бутин-1,4-диил, 1-бутин-1,3-диил, 2-бутин-1,4-диил.
Ацил в общем случае означает неразветвленный или разветвленный низший алкил с 1-9 атомами углерода, присоединенный посредством карбонильной группы. В качестве примера можно привести ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил и изобутилкарбонил.
Алкокси в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-14 атомами углерода, присоединенный посредством атома кислорода. В качестве примера можно привести метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, изогептокси, октокси или изооктокси. Термины "алкокси" и "алкилокси" используются как синонимы.
Алкоксиалкил в общем случае означает алкильную группу с числом атомов углерода до 8, которая замещена алкоксильной группой с числом атомов углерода до 8.
Алкоксикарбонил может быть представлен, например, следующей формулой:
Figure 00000030
Алкил (="Alkyl") в составе алкоксикарбонила в общем случае означает неразветвленный или разветвленный углеводород с 1-13 атомами углерода. В качестве примера можно привести следующие алкоксикарбонильные группы: метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.
Циклоалкил в общем случае означает циклический углеводородный остаток с 3-8 атомами углерода. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклопентил и циклогексил. В качестве примера можно привести циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Циклоалкокси согласно настоящему изобретению означает алкоксильную группу с циклоалкилом в качестве углеводородного остатка, число атомов углерода в котором в общем случае составляет до 8. В качестве примера можно привести циклопропилокси и циклогексилокси. Термины "циклоалкокси" и "циклоалкилокси" используются как синонимы.
Арил в общем случае означает ароматический радикал с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил.
Галоген согласно настоящему изобретению означает фтор, хлор, бром и йод.
Гетероцикл согласно настоящему изобретению в общем случае означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 3-10-членный, предпочтительно 5- или 6-членный, цикл, который может содержать до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, и, если гетероатомом является азот, гетероцикл может присоединяться также через этот атом. В качестве примера можно привести оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, морфолинил или пиперидил. Предпочтительными являются тиазолил, фурил, оксазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и тетрагидропиранил. Термин "гетероарил" (или "гетарил") используется для обозначения ароматической гетероциклической группы.
Подразумевается, что указанные в настоящей заявке гетероциклические структуры присоединены к соседней группе, соответственно, только одной связью: например, для гетероциклических структур, обозначаемых Y, речь идет о связи с группой Q. Независимо от этого такие гетероциклические структуры могут содержать дополнительные заместители.
Настоящее изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), отличающегося тем, что
[А] соединения формулы (II):
Figure 00000031
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III):
Figure 00000032
в которых
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,
Е означает отщепляемую группу, замещаемую в присутствии основания, или, при необходимости, активированную гидроксильную группу;
или
[B] соединения формулы (IV):
Figure 00000033
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (V):
Figure 00000034
в которых
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,
Е означает отщепляемую группу, замещаемую в присутствии основания, или, при необходимости, активированную гидроксильную группу;
или
[C] соединения формулы (VI):
Figure 00000035
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (VII):
Figure 00000036
в которых
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,
Е означает отщепляемую группу, замещаемую в присутствии основания, или, при необходимости, активированную гидроксильную группу;
или
[D] соединения формулы (VIII):
Figure 00000037
в которых
Va означает кислород или серу,
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше, подвергают взаимодействию с соединениями формулы (IX):
Figure 00000038
в которых
Q, Y такие, как указано выше,
Е означает отщепляемую группу, замещаемую в присутствии основания, или, при необходимости, активированную гидроксильную группу;
или
[Е] соединения формулы (X):
Figure 00000039
в которых
R3, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,
Figure 00000040
означают независимо друг от друга, соответственно, группы циано или COOAlk, причем под "Alk" подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 6,
переводят в соответствующие свободные карбоновые кислоты путем взаимодействия с водными растворами сильных кислот или сильных оснований;
или
[F] соединения формулы (XI):
Figure 00000041
в которых
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А и m такие, как указано выше,
L означает бром, йод или группу CF3SO2-O,
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (XII):
Figure 00000042
в которых
М означает арильную или гетероарильную группу, неразветвленную или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, или циклоалкильную группу, или арилалкильную, арилалкенильную или арилалкинильную группу,
Z означает группу -В(ОН)2,
Figure 00000043
-СН=СН2 или -Sn(н-С4Н9)3,
осуществляемому в присутствии содержащего палладий соединения и, при необходимости, при дополнительном присутствии восстановителя и добавок, а также в присутствии основания;
или
[G] соединения формулы (XIII):
Figure 00000044
в которых
Ar означает арил или гетероарильную группу,
Е означает отщепляемую группу, замещаемую в присутствии основания,
подвергают взаимодействию по способу D с соединениями формулы (VIII) и образующиеся в результате этой реакции соединения формулы (XIV):
Figure 00000045
гидрируют водородом в присутствии катализатора.
Способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению поясняется на нижеследующих примерах, не ограничивающих варианты его осуществления.
Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам А/Е
Figure 00000046
Если соединением (VIII) является, например, метил-4-{[(2-метоксифенетил)амино]метил}бензоат, а соединением (IX) 2-хлорфенил-метилхлорид, то осуществление способов D или Е можно представить в виде следующей реакционной схемы:
Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам D/E
Figure 00000047
Если соединением (IV) является, например, метил-4-{[(5-метокси-5-оксо-пентил)амино]метил}бензоат, а соединением (V) 1-[2-(бензилокси)фенил]-2-бром-1-этанон, то осуществление способов В или Е можно представить в виде следующей реакционной схемы:
Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам В/Е
Figure 00000048
Если соединением (VI) является метил-5-{[2-(бензилокси)фенэтил]амино}-пентаноат, а соединением (VII) метил-4-(бромметил)бензоат, то осуществление способов С или Е можно представить в виде следующей реакционной схемы:
Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам С/Е
Figure 00000049
Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам D/F/E
Figure 00000050
Пример последовательности реакций, осуществляемых по способам D/G/E
Figure 00000051
Предпочтительными растворителями согласно изобретению являются обычные органические растворители, которые не претерпевают изменений в реакционных условиях, или вода. В качестве предпочтительных растворителей для способа согласно изобретению могут использоваться простые эфиры, в частности диэтиловый или бутилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, или углеводороды, в частности бензол, толуол, ксилол или петролейный эфир, или амиды, в частности диметилформамид или гексаметилфосфортриамид, или 1,3-диметилимидазолидин-2-он, 1,3-диметилтетрагидропиримидин-2-он, ацетонитрил, этиловый эфир уксусной кислоты (этилацетат) или диметилсульфоксид. Разумеется, можно использовать также и смеси указанных выше растворителей.
Предпочтительными основаниями для способа согласно изобретению являются соединения основного характера, обычно используемые в щелочных реакциях. Предпочтительно могут использоваться гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия или гидрид калия, или алкоголяты щелочных металлов, например метилат или этилат натрия, этилат, метилат или трет-бутилат калия, или карбонаты, например карбонат натрия, цезия или калия, или амиды, например амид натрия или диизопропиламид лития, или литийорганические соединения, например фениллитий, бутиллитий или метиллитий, или гексаметилдисилазан натрия.
Способы А-С согласно изобретению могут быть осуществлены путем взаимодействия, соответственно, соединений (II) и (III), (IV) и (V) или (VI) и (VII) предпочтительно в среде ацетонитрила в присутствии основания, например карбоната натрия, Et3N (триэтиламина), DABCO (1,1-диазобицикло[2.2.2]октана), К2СО3, КОН, NaOH или NaH. Реакция в общем случае может проводиться в температурном интервале от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +70°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.
При применении способов А-С согласно изобретению соединение формулы (I) получают путем нуклеофильного замещения отщепляемой группы Е, входящей в состав одного из соединений формулы (III), (V) или (VII), аминогруппой, входящей в состав одного из соединений формул (II), (IV) или (VI). При этом под отщепляемой группой Е подразумевается, например, галоген, тозилат, мезилат или гидроксильная группа, активированная посредством одного из таких реагентов, как диизопропилазодикарбоксилат/PPh3 (трифенилфосфин), по реакции Митцонобу. Способ D согласно изобретению может быть предпочтительно осуществлен в среде ацетонитрила путем взаимодействия соединений (VIII) и (IX) в присутствии основания, например карбоната натрия, карбоната кальция, Et3N, DABCO, K2СО3, KOH, NaOH или NaH. В общем случае реакция может проводиться в интервале температур от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +90°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.
При использовании способа D согласно изобретению соединение формулы (I) получают путем нуклеофильного замещения отщепляемой группы Е, входящей в состав соединения формулы (IX), гидроксильной или тиольной группой, входящей в состав соединения формулы (VIII). Под отщепляемой группой Е подразумевается, например, галоген, тозилат, мезилат или гидроксильная группа, активированная посредством одного из таких реагентов, какдиизопропилазодикарбоксилат/PPh3 (реакция Митцонобу).
При использовании способа Е согласно изобретению соединение формулы (I), в котором R1 и R2 означают, соответственно, свободные карбоксильные группы, получают путем превращения сложноэфирной и/или нитрильной группы соединения (X) в соответствующие свободные карбоксильные группы. Эта реакция может протекать, например, при добавлении водных растворов сильных кислот, например HCl или H2SO4, или сильных оснований, например NaOH, KOH или LiOH. Реакция может быть проведена в одном из перечисленных выше органических растворителей, в воде или в смеси органических растворителей, или в смеси органических растворителей с водой. Предпочтительным вариантом согласно изобретению является, например, проведение реакции в смеси воды с метанолом или диоксаном. Реакция в общем случае может проводиться в интервале температур от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +90°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.
При применении способа F согласно изобретению соединение формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (XI), содержащего замещаемую группу L, с соединением формулы (XII), осуществляемого в щелочной среде в присутствии содержащего палладий соединения, а также, при необходимости, в присутствии восстановителя и дополнительных добавок. Формально реакция представляет собой восстановительное сочетание соединений формул (XI) и (XII), подобное, например, описанному в L.S.Hegedus, Organometallics in Synthesis, M.Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994.
Роль замещаемого остатка L в соединениях формулы (XI) может выполнять, например, галоген, в частности бром (Br) или йод (I), или обычная отщепляемая группа, например трифторметилсульфонатная.
Соединения формулы (XII) содержат реакционноспособную группу Z, которая может быть выбрана из ряда: -В(ОН)2, -С≡СН, -СН=СН2 или -Sn(н-C4H9)3.
В качестве соединения, содержащего палладий, может использоваться производное палладия (II), например Cl2Pd(PPh3)2 (Ph = фенил), или Pd(OAc)2 (Ac = ацильная группа), или производное палладия (0), например Pd(PPh3)2 или Pd 2 (dba) 3. При необходимости, в реакционную смесь может быть дополнительно введен восстановитель, например трифенилфосфин или другие добавки, например Cu(I)Br, N(С4Н9)4NCl, LiCl, Ag3PO4 (смотри Т.Jeffery, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2667-2670; Т.Jeffery, J. Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S.Bräse, A.de-Mejiere в "Metalcatalyzied cross-coupling reactions", Ed.F.Diederich, P.J.Stang, Wiley-VCH, Weinheim, 1988, 99-166).
Реакцию проводят в присутствии обычных оснований, например Na2СО3, NaOH или триэтиламина. В качестве растворителей подходят указанные выше органические растворители, причем особенно предпочтительными являются простые эфиры, в частности диметоксиэтан. В общем случае реакцию проводят в интервале температур от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +90°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.
При применении способа G согласно изобретению соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединений формулы (XIII), содержащих отщепляемую группу Е, с соединениями формулы (VIII), осуществляемому по способу D согласно изобретению, и последующего гидрирования соединений формулы (XIV), образующихся в результате этой реакции.
Таким образом, первая стадия способа G протекает аналогично способу D, но в данном случае вместо соединений формулы (IX) со спиртами или тиолами формулы (VIII) взаимодействуют соединения формулы (XIII). В результате этой реакции получают ненасыщенные соединения формулы (XIV), которые путем обычного гидрирования могут быть переведены в соединения формулы (I).
Согласно изобретению предпочтительным является гидрирование соединений формулы (XIV) водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле или Pto.
Способ G может осуществляться в среде одного из указанных выше органических растворителей, причем предпочтительным является использование этилацетата. В общем случае реакцию проводят в интервале температур от -20°С до +90°С, предпочтительно от 0°С до +90°С. Реакция может проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае реакцию проводят при нормальном давлении.
Амины формул (II), (IV) и (VI) являются новыми соединениями и также составляют объект изобретения.
Новые соединения формул (II), (IV) и (VI) могут быть получены следующими общеизвестными способами:
а) путем взаимодействия аминов формул (XV), (XVI) и (XVII):
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
в которых R1, R2, R3, m, V, Q, U, W, X, Y и А такие, как указано выше,
с карбонильными соединениями формул (XVIII), (XIX), (XX):
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
в которых
Ua, Wa и Ха аналогичны U, W и X, однако короче на одно, содержащее углерод звено,
Т означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, который может быть присоединен к Ua или Ха с образованием цикла,
прочие остатки такие, как указано выше, сначала получают основания Шиффа, которые затем восстанавливают с помощью обычных восстановителей, например NaBH4, H2/Pd/C и так далее, или непосредственно в условиях восстановительного алкилирования в присутствии таких восстановителей, как, например, H2/Pd/C, NaCNBH3, NaH(ОАс)3 (смотри Patai,Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, страницы 276-293 и цитируемую там литературу);
b) путем взаимодействия аминов формул (XV), (XVI) и (XVII) с соединениями формул (III), (V), (VII) (смотри, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, S.411 и цитируемую там литературу).
Амины формулы (IIa) или соединения формулы (VIII):
Figure 00000058
Figure 00000059
в которых Va означает кислород или серу,
могут быть получены известным способом в соответствии со следующей реакционной схемой:
Figure 00000060
PGo на данной схеме означает один из обычных защитных групп для фенольных или тиофенольных групп, например -СН3, -CH2Ph, -СН2СН=СН2, -СН2OCH3, -СН2ОСН3, -СН2OCH2SiMe3, SiMe3; PGn означает защитную группу для аминогруппы, например трет-бутоксикарбонил (tBuOCO); Т означает водород или алкил с числом атомов углерода 1-4, который может быть присоединен к Ua с образованием цикла; Ua означает то же, что и U, однако Ua короче на одну СН2-группу. Остальные заместители такие, как указано выше.
Соединение (IIb), например, получают путем предварительного взаимодействия соединений (XVa) и (XVIII) с образованием основания Шиффа, которое затем восстанавливают обычными восстанавливающими агентами, например NaBH4, H2/Pd/C и так далее или подвергают непосредственному восстановительному алкилированию в присутствии таких восстановителей, как, например, H2/Pd/C, NaCNBH3 или NaH(ОАс)3. Соединение (IIb) может быть превращено в соединение формулы (XXI) путем взаимодействия с соединением формулы (III) в присутствии основания (смотри способ А).
О- или S-защитные группы в соединении (IIb) или (XXI) могут быть отщеплены с помощью соответствующего реагента (смотри T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Если, например, -Va-PGo в соединении (llb) означает -O-СН3, то метильную группу можно отщепить с образованием фенола путем взаимодействия IIb с трибромидом бора в среде метиленхлорида при температуре от -70°С до 20°С, с триметилсилилйодидом в среде хлороформа при 25-50°С или с метилтиолатом натрия в среде диметилформамида (ДМФА) при 150°С.
Соединение формулы (XXIII) из полученного описанным выше способом соединения формулы (IIc) может быть синтезировано путем защиты аминогруппы (смотри T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) и последующего взаимодействия соединения формулы (XXII), содержащего защищенную аминогруппу, с соединением формулы (IX) (смотри способ D).
N-защитная группа может быть введена в состав соединения формулы (XXII) обычными методами и вновь отщеплена (смотри T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Если в соединении формулы (XXII) PGn означает, например, трет-бутоксикарбонил (tBuOCO), то защитную группу можно ввести путем взаимодействия амина с трет-бутиловым эфиром пирроугольной кислоты, осуществляемого в среде полярных или неполярных растворителей при температуре от 0°С до 25°С. Отщепление защитной группы с образованием соединения (IIa) может быть произведено с использованием многочисленных кислот, например HCl, H2SO4 или CF3СООН при температуре от 0°С до 25°С (смотри цитируемую выше литературу).
Соединения формулы (III) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Chem. Soc. 1958, 3065).
Соединения формулы (V) описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Med. Chem. 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. В 1985, 24, 1015; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281; Tetrahedron Lett. 1986, 37, 4327).
Соединения формулы (VII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Org. Chem. 1959, 24, 1952; Collect Czech. Commun. 1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem. 1981, 623).
Соединения формулы (IX) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Prakt. Chem. 1960,341; Farmaco Ed. Sci. 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 97. Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52; европейскую заявку на патент ЕР-А-O 334 137). В частности, производные 4-хлорметилдифенила, содержащие дополнительный заместитель в положении 4', могут быть получены путем сочетания 4-B(OH)2Ph-CHO с соответствующими производными бромфенила, замещенными в положении 4, осуществляемого в присутствии содержащих палладий катализаторов, например Pd(PPh3)4 или PdCl2(PPh)2 и карбоната натрия, и приводящего к образованию соответствующих дифенилов, их последующего восстановления до спирта посредством NaBH4 и превращения спирта в соответствующий хлорид посредством, например, SOCl2.
Если Е в соединениях формул (III), (V), (VII) и (IX) означает галоген, то они также могут быть получены общеизвестными способами, в частности путем взаимодействия спирта с хлорирующим агентом, например тионилхлоридом или сульфурилхлоридом (смотри, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, S.1274 и цитируемую там литературу).
Амины формулы (XV) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, Tetrahedron 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321; международную заявку на патент WO 97/29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396). Эти соединения могут быть получены, например, из соответствующих галогенидов, в частности из хлоридов, у которых остаток -W-NH2 в соединениях формулы (XV) заменен остатком -W'-галоген, причем W' представляет собой укороченную на один атом углерода группу W. Синтез осуществляется путем замещения галогена цианогруппой с образованием соответствующего нитрила и последующего восстановления нитрильной группы; или путем взаимодействия соответствующих альдегидов, у которых остаток -W-NH2 в соединениях формулы (XV) заменен остатком -W'-COOH, причем W' представляет собой укороченную на один атом углерода группу W, с нитрометаном и последующего восстановления полученного продукта.
Амины формулы (XVI) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med. Chem. 1998,41, 5219; немецкий патент DE-2059922).
Амины формулы (XVII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Commun.1989,19, 1787).
Амины формул (XV), (XVI) и (XVII) также могут быть синтезированы общеизвестными способами, например, путем восстановления соответствующего нитрила, взаимодействия соответствующего галогенида с фталимидом и последующего превращения полученных продуктов с гидразином или путем перегруппировки ацилазидов в присутствии воды (смотри, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, S.1276 и цитируемую там литературу).
Карбонильные соединения формулы (XVIII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).
Карбонильные соединения формулы (XIX) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, международную заявку на патент WO 96/11902; немецкий патент DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58,2192).
Карбонильные соединения формулы (XX) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы известными из литературы способами (смотри, например, Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).
Карбонильные соединения формул (XVIII), (XIX) и (XX) также могут быть получены общеизвестными способами, например, путем окисления спиртов, восстановления хлорангидридов кислот или нитрилов (смотри, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, S.1270 и цитируемую там литературу).
Соединения формулы (XII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, синтез ароматических борных кислот: J. Chem. Soc. С 1966, 566, J. Org. Chem., 38, 1973, 4016, или производных трибутилолова: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).
Соединения формулы (XIII) имеются в продаже, описаны в литературе или могут быть синтезированы приведенными в ней способами (смотри, например, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919).
Соединения согласно изобретению, в частности соединения общей формулы (I), обладают неожиданным, ценным спектром фармакологической активности.
Соединения согласно изобретению, в частности соединения общей формулы (I), вызывают релаксацию сосудов, замедление агрегирования тромбоцитов и снижение кровяного давления, а также усиление коронарного кровотока. Эти эффекты обеспечиваются, благодаря прямой стимуляции растворимой гуанилатциклазы и увеличению внутриклеточного содержания циклического монофосфата гуанизина (cGMP).
Поэтому соединения согласно изобретению могут использоваться в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: повышенного кровяного давления и сердечной недостаточности, постоянной и непостоянной стенокардии, заболеваний периферических и сердечных сосудов, аритмий, для лечения тромбоэмболических и ишемических заболеваний: инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг, транзиторных и ишемических приступов, периферийных нарушений кровообращения, для устранения остаточных явлений, сопровождающих лечение тромболиза, чрескожную транслюминальную ангиопластику (РТА), чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных сосудов (РТСА), операцию шунтирования, а также для лечения артериосклероза, фиброзных заболеваний: фиброза печени или легких, астматических заболеваний и болезней мочеполовой системы: гипертрофии предстательной железы, нарушения эрекции, женской сексуальной дисфункции и недержания мочи, лечения глаукомы.
Описанные в настоящем изобретении соединения, в частности соединения общей формулы (I), являются активными веществами, пригодными для борьбы с болезнями центральной нервной системы, характеризующимися нарушением системы NO/cGMP. Они, в частности, пригодны для устранения дефицита познавательных способностей, улучшения способности к обучению и памяти, лечения болезни Альцгеймера. Они пригодны также для лечения таких заболеваний центральной нервной системы, как состояние страха, напряжения или депрессии, сексуальных нарушений и расстройств сна, регулирования патологических нарушений приема пищи, возбуждающих средств и наркотиков.
Кроме того, активные вещества согласно изобретению пригодны для регуляции мозгового кровообращения и, следовательно, представляют собой эффективные средства борьбы с мигренью.
Они пригодны также для профилактики и борьбы с последствиями мозгового инфаркта (Apoplexia cerebri - инсульта), мозговых ишемий и черепно-мозговых травм. Соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), могут использоваться также в качестве болеутоляющих средств.
Кроме того, соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием, в связи с этим их можно использовать в качестве средств, сдерживающих развитие воспалительных процессов.
Эффект релаксации сосудов in vitro
Кроликов наркотизируют или умерщвляют путем внутривенной инъекции тиопентал-натрия (около 50 мг/кг), после чего обескровливают. Для проведения исследований извлекают паховую артерию (Arteria Saphena) и разрезают ее на кольца шириной 3 мм. Каждое кольцо монтируют на соответствующей паре крючков треугольной формы с открытыми концами, выполненных из специальной проволоки толщиной 3 мм (Remanium®). Предварительно напряженные кольца помещают в соответствующие ванночки объемом 5 мл, содержащие нагретый до 37°С, насыщенный карбогеном раствор Кребса-Гензеляйта следующего состава (ммоль): NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2×2H2O: 1; MgSO4×7Н2О: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; глюкоза: 10; альбумин из сыворотки крови крупного рогатого скота: 0,001%. Силу сжатия регистрируют элементом Statham UC2, усиливают и преобразовывают в цифровую информацию посредством аналого-цифрового преобразователя (DAS-1802 НС, Keithley Instruments, Мюнхен), а также параллельно регистрируют на самописце с непрерывной записью. Сжатие индуктируют, добавляя фенилефрин.
После реализации нескольких (в общем случае четырех) контрольных циклов при каждом последующем цикле в возрастающей дозировке добавляют подлежащее тестированию вещество и производят сравнение степени сжатия с соответствующим показателем, достигнутым в последнем предшествующем цикле. На основании полученных данных вычисляют концентрацию тестируемого вещества, которая необходима для уменьшения сжатия до 50% от уровня, достигнутого в предварительных контрольных замерах (IC50). Стандартно применяемый объем вещества составляет 5 мкл. Содержание диметилсульфоксида (ДМСО) в растворе составляет 0,1%.
Полученные результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Эффект релаксации сосудов in vitro
Пример IC50 (нмоль)
8 0,4
28 2,8
30 17
32 6,5
33 0,5
37 830
56 73
70 0,2
72 29
76 29
86 0,4
87 0,5
88 0,4
98 3,4
102 0,2
103 3,9
186 0,90
Стимуляция рекомбинированной растворимой гуанилатциклазы (sGC) in vitro
Исследования стимуляции рекомбинированной растворимой гуанилатциклазы (sGC) и соединений согласно изобретению в присутствии или отсутствие нитропруссида натрия и в присутствии или отсутствие 1Н-1,2,4-оксадиазол-(4,3а)-хиноксалина-1-он (ODQ), являющегося зависимым от гема ингибитором sGC, осуществляли в соответствии с методикой, подробно описанной в статье: М.Hoenicka, E.M.Becker, H.Apeler, Т.Sirichoke, Н.Schroeder, R.Gerzer, J.-P.Stasch, Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide, J. Mol. Med. 77 (1999): 14-23.
He содержащую гем гуанилатциклазу получали, добавляя Tween 20 к буферному раствору образцов (конечная концентрация 0,5%).
Активирование sGC посредством тестируемого соединения характеризуется n-кратностью стимуляции базальной активности.
Экспериментальные результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Стимуляция рекомбинированной растворимой гуанилатциклазы (sGC) in vitro
Пример 87 Стимуляция (n-кратность)
Концентрация (мкмоль)  
  Содержащая гем sGC Не содержащая гем sGC
Базальная активность +SNP (0,1 мкмоль) +ODQ (10 мкмоль) Базальная активность +ODQ(10 мкмоль)
0 1 15 1 1 1
0,1 15 41 132 353 361
1,0 18 47 115 491 457
10 24 60 181 529 477
Как видно из приведенных в таблице 2 данных, соединение согласно изобретению обеспечивает стимуляцию как содержащего, так и не содержащего гем фермента. При комбинировании стимулятора sGC с нитропруссидом натрия (SNP), являющимся донором монооксида азота (NO), синергический эффект отсутствует, то есть эффективность SNP не усиливается, чего следовало бы ожидать от стимуляторов sGC, действующих по зависящему от гема механизму. Кроме того, действие стимулятора sGC согласно изобретению не блокируется соединением ODQ, которое является ингибитором растворимой гуанилатциклазы, зависящей от гема. Следовательно, представленные в таблице 2 данные служат доказательством нового механизма действия стимуляторов растворимой гуанилатциклазы согласно изобретению.
К настоящему изобретению относятся как фармацевтические формы, содержащие, наряду с нетоксичными, инертными, пригодными с фармацевтической точки зрения веществами-носителями, соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), так и способы получения таких форм.
Активные вещества, при необходимости, могут присутствовать в фармацевтических формах в сочетании с одним или несколькими указанными выше веществами-носителями также и в микрокапсулированном состоянии.
Концентрация терапевтически активных соединений, в частности соединений общей формулы (I), в указанных выше фармацевтических формах составляет примерно от 0,1 до 99,5% масс., предпочтительно примерно от 0,5 до 95% масс.
Указанные выше фармацевтические формы, наряду с соединениями согласно изобретению, в частности соединениями общей формулы (I), могут содержать и другие фармацевтически активные вещества.
Доказано, что для достижения желаемого эффекта в медицинской и ветеринарной практике в общем случае предпочтительна дозировка одного или нескольких активных веществ согласно изобретению в суммарном количестве примерно от 0,5 до 500 мг/кг, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг веса тела, в течение 24 часов, при необходимости, даваемых в виде нескольких разовых доз. Разовая доза предпочтительно содержит одно или несколько активных веществ согласно изобретению в количестве примерно от 1 до 80, предпочтительно от 3 до 30 мг/кг веса тела.
Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется с помощью предпочтительных примеров, не ограничивающих объем изобретения. В отсутствие особой оговорки все количественные данные приводятся в массовых процентах.
Примеры
Сокращения
RT - комнатная температура
ЕЕ - этиловый эфир уксусной кислоты (этилацетат)
ВАВА - н-бутилацетат/н-бутанол/уксусная кислота/фосфатный буфер с рН 6 (соотношение компонентов органической фазы 50:9:25:15).
Растворитель для тонкослойной хроматографии
Т1 Е1 - толуол - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1)
Т1 ЕtOН1 - толуол - метанол (1:1)
С1 Е1 - циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1)
С1 Е2 - циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (1:2)
Исходные соединения
Примеры (I-IV) получения соединений формулы (VIII)
I.1. Метил-4-{[(2-метоксисфенэтил)амино]метил}бензоат
Figure 00000061
Раствор 9,23 г (56,16 ммоль) 2-метоксифенэтиламина и 9,219 г (56,16 ммоль) метилового эфира 4-формилбензойной кислоты в 35 мл этанола нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 17,5 г имина, который подвергают дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
17,5 г (58,85 ммоль) имина растворяют в 200 мл метанола и к полученному раствору порциями прибавляют 4,45 г (117,7 ммоль) боргидрида натрия. После двухчасового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат. После отгонки растворителя под вакуумом остается маслообразный продукт. Выход составляет 16,04 г (91% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид (d6-ДМСО)): δ = 2,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (s, 2H).
I.2. Метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(2-метоксифенэтил)амино]-метил}бензоат
Figure 00000062
5,0 г (50,0 ммоль) метил-4-{[(2-метоксифенэтил)амино]метил}бензоата, полученного в примере I.1, 11,52 г (55,0 ммоль) этилового эфира 5-бром-валериановой кислоты и 6,37 г (106,0 ммоль) карбоната натрия растворяют в 30 мл ацетонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения реакционной смеси большую часть растворителя отгоняют под вакуумом и к остатку прибавляют воду. Производят многократную экстракцию этилацетатом, органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над сульфатом магния отгоняют растворитель под вакуумом. Сырой продукт очищают методом экспресс-хроматографии на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (4:1). Выход составляет 17,77 г (80,4% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,13 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 2,20 (t,2H), 2,45 (t, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).
I. Метил-4-{[(2-гидроксиоксифенэтил](5-метокси-5-оксопентил}амино]-метил}бензоат
Figure 00000063
Раствор 3,00 г (7,02 ммоль) полученного в примере I.2 метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(2-метокси-фенэтил)амино]метил}бензоата в 60 мл метиленхлорида охлаждают до 0°С и по каплям прибавляют 23,16 мл (23,16 ммоль) 1 н. раствора трибромида бора в метиленхлориде, после чего перемешивают при 0°С в течение 1 часа. После добавления 30 мл сухого метанола состав нагревают в течение 1 часа при 60°С. После охлаждения реакционной смеси растворитель отгоняют под вакуумом, остаток переводят в смесь 57 мл этилацетата и 3 мл метанола и устанавливают щелочную среду, добавляя 10%-ный раствор карбоната натрия. Водную фазу многократно экстрагируют смесью этилацетата с метанолом (9:1) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Сырой продукт, полученный после сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя под вакуумом, подвергают очистке методом экспресс-хроматографии на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (2:1). Выход составляет 1,89 г (64,2% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО); δ = 1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).
Аналогичным образом получали следующие соединения.
II. Метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(гидроксибензил)амино]метил}-бензоат
Figure 00000064
Это соединение можно получить по аналогии с примером I, если вместо 2-метоксифенэтиламина использовать 2-метоксибензиламин.
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО); δ = 1,15 (t, 3Н), 1,50 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,85 (s, 3Н), 4,01 (q, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 10,0 (расширенный пик s, 1H).
III. Метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(3-гидроксифенэтил)амино]-метил}бензоат
Figure 00000065
Это соединение можно получить по аналогии с примером I, если вместо 3-метоксифенэтиламина использовать 2-метоксифенэтиламин.
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,46 (m, 4Н), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3Н), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).
IV. Метил-3-{[(5-этокси-5-оксопентил)(2-гидроксифенэтил)амино]-метил}бензоат
Figure 00000066
Это соединение можно получить аналогично примеру I, если вместо метилового эфира 4-формилбензойной кислоты использовать метиловый эфир 3-формилбензойной кислоты.
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,48 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 6,70 (m, 2H), 7,0-7,7 (d, 8H), 9,50 (s, 1H).
Примеры (V-VIII) получения соединений формулы II
V.1. Метил-4-{[(2-гидроксифенэтил)амино]метил}бензоат
Figure 00000067
К 16,03 г (53,561 ммоль) полученного в примере I.1 метил-4{[(2-метоксифенэтил)амино]метил}бензоата в 100 мл метиленхлорида при 0°С по каплям прибавляют 176,8 мл (176,8 ммоль) 1 н. раствора трибромида бора в метиленхлориде. После 1 часа перемешивания при 0°С добавляют 150 мл метанола и раствор в течение 4 часов нагревают с обратным холодильником. При пониженном давлении отгоняют растворитель и остаток переводят в смесь 190 мл этилацетата с 10 мл метанола. Устанавливают щелочную среду, добавляя 10%-ный раствор карбоната натрия, и экстрагируют смесью этилацетата с метанолом (9:1). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют под вакуумом. Сырой продукт очищают методом экспресс-хроматографии на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь метиленхлорида с метанолом (100:2).
Выход составляет 6,80 г (42,9% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 2,73 (s, 4Н), 3,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
V.2. Метил-4-{[(трет-бутоксикарбонил)(2-гидроксифенэтил)амино]-бензоат
Figure 00000068
6,80 г (23,82 ммоль) полученного в примере V.1 метил-4-{[(2-метоксифенэтил)амино]метил}бензоата вводят в 25 мл метиленхлорида и при 0°С по каплям добавляют раствор 5,46 г (25,02 ммоль) трет-бутилового эфира пирроугольной кислоты в 25 мл метиленхлорида. После перемешивания при 22°С в течение 18 часов растворитель отгоняют под вакуумом.
Выход составляет 9,56 г (99% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,32 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,6-6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
V.3. Метил-4-[((трет-бутоксикарбонил){2-[(5-фенилпентил)окси]-фенэтил}амино)метил]бензоат
Figure 00000069
1,78 г (4,63 ммоль) полученного в примере V.2 метил-4-{[(трет-бутоксикарбонил)(2-гидроксифенэтил)амино]метил}бензоата, 1,05 г (4,63 ммоль) 5-фенил-1-бромпентана и 0,77 г (5,55 ммоль) карбоната калия в 15 мл ацетонитрила нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь переводят в воду, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют под вакуумом. Получают твердое вещество, которое без очистки подвергают дальнейшему превращению.
Выход составляет 2,42 г (88,8% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,32 (s, 9Н), 1,55 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,90 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H), 7,94 (d, 2H).
V. Метил-4-[({2-[(5-фенилпентил)окси]фенэтил}амино)метил]бензоат
Figure 00000070
2,42 г (4,54 ммоль) полученного в примере V.3 метил-4-[((трет-бутоксикарбонил){2-[(5-фенилпентил)окси]фенэтил}амино)метил]бензоата прибавляют к смеси, состоящей из 4 мл трифторуксусной кислоты и 12 мл метиленхлорида, и перемешивают в течение 18 часов при 22°С. Растворитель полностью удаляют отгонкой в ротационном испарителе, остаток переводят в воду и продукт подвергают многократной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы два раза промывают 2н. раствором гидроксида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом.
Выход составляет 8,25 г (77% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,40 (m, 2Н), 1,65 (m, 4H), 2,55 (t, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,90 (t, 2Н), 6,8-6,9 (m, 2Н), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (d, 2Н), 7,90 (d, 2Н).
Аналогичным образом получали следующие соединения.
VI. Метил-4-({[2-(гептилокси)фенэтил]амино}метил)бензоат
Figure 00000071
Это соединение можно получить по аналогии с примером V, если вместо 5-фенил-1-бромпентана использовать гептилбромид.
1H-ЯМР: (300 МГц, d6-ДМСО): δ = 0,85 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d,2H), 7,90 (d, 2H).
VII. Метил-4({[2-(1,1'-дифенил)-4-илметокси)фенэтил]амино}метил)-бензоат
Figure 00000072
Это соединение можно получить по аналогии с примером V, если вместо 5-фенил-1-бромпентана использовать 4-фенилбензилбромид.
1H-ЯМР: (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 15H), 7,85 (d, 2H).
VIII. Метил-4-[({2-[(4-бромбензил)окси]фенэтил}амино)метил]-бензоат
Figure 00000073
Это соединение можно получить по аналогии с примером V, если вместо 5-фенил-1-бромпентана использовать 4-бромбензилбромид.
1H-ЯМР: (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 2,75 (m, 4Н), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 10Н), 7,85 (d, 2H).
IX. Метил-4-{[{2-[4-(этоксикарбонил)фенокси]этил}(2-гидрокси-фенэтил)амино]метилбензоат
Figure 00000074
250 мг (0,88 ммоль) полученного в примере V.1 метил-4-{[(2-гидроксифенетил)амино]метил}бензоата, 311 мг (1,14 ммоль) этилового эфира 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты (Eastman Kodak CO, патент США US-279082) и 250 мг (2,37 ммоль) карбоната натрия растворяют в 3 мл ацетонитрила и раствор в течение 18 часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток подвергают очистке на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана и этилацетата (9:1).
Выход составляет 274 мг (65,5% от теоретического).
1H-ЯМР: (200 МГц, дейтерированный хлороформ (CDCl3)): δ = 1,13 (t, 3Н), 2,80-3,05 (m, 6H), 3,80-4,35 (m, 9H), 6,70-8,00 (m, 12H), 11,40 (расширенный пик s, 1Н).
X. Метил-4-({(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино)-метил)бензоат
Figure 00000075
Это соединение получали по аналогии с примером IX, однако, в качестве алкилирующего агента вместо этилового эфира 4-(2-бромэтокси)-бензойной кислоты использовали этиловый эфир бромвалериановой кислоты.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,20 (t, 3Н), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3Н), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1Н), 6,90 (d, 1 H), 6,95 (m, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 7,40 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 12,1 (расширенный пик s, 1H).
XI. Метил-2-бром-4-({(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-гидроксифенил)этил]-амино}метил)бензоат
Figure 00000076
Это соединение получали по аналогии с примером IX, однако, в качестве алкилирующего агента вместо этилового эфира 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты использовали этиловый эфир бромвалериановой кислоты и осуществляли превращение метил-2-бром-4-{[(2-гидроксифенил)этил]-амино}метил)бензоата (полученного из 2-метоксифенэтиламина и этилового эфира 3-бром-4-формилбензойной кислоты по аналогии с примером V.1 [этиловый эфир 3-бром-4-формилбензойной кислоты может быть получен из диэтилового эфира 2-бромтерефталевой кислоты путем его восстановления эквивалентным количеством литийалюминийхлорида и окисления полученного спирта диоксидом марганца]).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1,20 (t, 3Н), 1,40 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 11,70 (расширенный пик s, 1H).
XII. Метил-4-({(5-метокси-5-оксопентил)(2-(5-(фтор-2-гидроксифенил)-этил]амино}метил)бензоат
XII.1. 5-Фтор-2-метоксибензальдегид
Figure 00000077
20,0 г (0,143 моль) 5-фтор-2-гидроксибензальдегида растворяют в 250 мл ацетонитрила. Добавляют 81,04 г (0,57 моль) йодистого метила и 39,5 г (285 моль) карбоната калия и нагревают суспензию в течение 3 часов с обратным холодильником. Затем суспензию фильтруют, маточный раствор разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют под вакуумом.
Выход составляет 20,0 г (90,9% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 3,90 (s, 3Н), 6,90 (dd, J=10 Гц, J=5 Гц, 1Н), 7,25 (m, 1Н),7,50 (dd, J=10 Гц, J=4 Гц, 1Н), 10, 40 (d, J=4 Гц, 1Н).
XII.2. (5-Фтор-2-метоксифенил)метанол
Figure 00000078
20,0 г (0,13 моль) 5-фтор-2-метоксибензальдегида растворяют в 205 мл метанола и небольшими порциями под аргоном добавляют 2,45 г (54,9 моль) боргидрида натрия. Раствор перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, концентрируют, остаток переводят в воду и перемешивают в течение 30 минут. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме.
Выход составляет 19,0 г (93,8% от теоретического).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,80 (s, 3Н), 4,60 (d, J=7 Гц, 2Н), 6,80 (dd, J=14 Гц, J=6 Гц, 1 Н), 6,95 (m, 1 H), 7,05 (dd, J=6 Гц, J=4 Гц, 1 Н).
XII.3. 2-(Хлорметил)-4-фтор-1-метоксибензол
Figure 00000079
19,0 г (0,12 моль) (5-фтор-2-метоксифенил)метанола растворяют в 105 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют одну каплю ДМФА, а затем медленно вводят 26,6 мл (0,37 моль) тионилхлорида. Раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и упаривают в вакууме, Остаток переводят в этилацетат, при охлаждении добавляют воду, после чего промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Выход составляет 18,0 г (84,5% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 3,85 (s, 3Н), 4,60 (s, 2Н), 6,80 (dd, J=14 Гц, J=6 Гц, 1H),7,00 (m, 1H), 7,10 (dd, J=6 Гц, J=4 Гц, 1H).
XII.4. (5-Фтор-2-метоксифенил)ацетонитрил
Figure 00000080
18,0 г (0,103 моль) 2-(хлорметил)-4-фтор-1-метоксибензола растворяют в смеси диметилформамида с водой (5:1) и добавляют 30,3 г (0,62 моль) цианида натрия и йодид калия, взятый на кончике шпателя. Раствор в течение ночи перемешивают при 120°С, охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогескана и этилацетата (7:3).
Выход составляет 14,5 г (85,2% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (dd, J=14 Гц, J=6 Гц, 1H), 7,00 (m, 1Н), 7,10 (dd, J=6 Гц, J=4 Гц, 1Н).
XII.5. 2-(5-Фтор-2-метоксифенил)этиламин
Figure 00000081
17,6 г (132 ммоль) трихлорида алюминия растворяют под аргоном в ТГФ (тетрагидрофуране) и раствор охлаждают до 0°С. Медленно по каплям прибавляют 87 мл 1М раствора литийалюминийгидрида в ТГФ. Затем медленно прибавляют раствор 14,5 г (87,8 ммоль) (5-фтор-2-метоксифенил)-ацетонитрила в 100 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. В заключение при 0°С добавляют лед с водой, посредством раствора гидроксида натрия устанавливают щелочную среду, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и растворитель удаляют в ротационном испарителе.
Выход составляет 10,2 г (68,7% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1,30 (расширенный пик s, 2H), 2,70 (t, J=6 Гц, 2Н), 2,90 (t, J=6 Гц, 2H), 3,80 (s, 3Н), 6,70-6,90 (m, 3H).
XII.6. Метиловый эфир 4-({[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]имино}-метил)бензойной кислоты
Figure 00000082
9,00 г (53 ммоль) 2-(5-фтор-2-метоксифенил)этиламина и 8,73 г (53 ммоль) метилового эфира 4-формилбензойной кислоты растворяют в 450 мл этанола, в течение двух часов нагревают с обратным холодильником, после чего растворитель отгоняют под вакуумом.
Выход составляет 17,0 г (100% от теоретического).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,00 (t, J=6 Гц, 2H), 3,80 (s, 3Н), 3,85 (t, 2H), 3,90 (s, 3Н), 6,70-6,90 (m, 3Н), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).
XII.7. Метиловый эфир 4-({[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]амино}-метил)бензойной кислоты
Figure 00000083
5,30 г (16,8 ммоль) метилового эфира 4-({[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-этил]имино}метил)бензойной кислоты растворяют в 48,4 мл метанола и добавляют 1,27 г (33,6 ммоль) боргидрида натрия. Раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток переводят в этилацетат и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Устанавливают щелочной характер водной фазы, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Выход составляет 4,79 г (89,8% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 3,00 (расширенный пик s, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (расширенный пик s, 2Н), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,20 (расширенный пик s, 1H).
XII.8. Метиловый эфир 4({(5-этокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты
Figure 00000084
4,70 г (14,8 ммоль) метилового эфира 4({[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-этил]амино}метил)бензойной кислоты растворяют под аргоном в 25 мл ацетонитрила. Добавляют 3,25 г (15,6 ммоль) этилового эфира бромвалериановой кислоты, 7,24 г (22,2 ммоль) карбоната цезия и йодид калия, взятый на кончике шпателя, и суспензию в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Твердое вещество отфильтровывают, раствор концентрируют и хроматографируют остаток на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана и этилацетата (4:1).
Выход составляет 3,8 г (57,6% от теоретического).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,20 (t, 3Н), 1,50 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
XII. Метиловый эфир 4-({(5-метокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты
Figure 00000085
2,6 г (5,84 ммоль) метилового эфира 4-({(5-этокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты растворяют в 50 мл дихлорметана, раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 19,3 мл (19,3 ммоль) 1н. раствора трибромида бора в дихлорметане. Раствор перемешивают в течение часа при 0°С, медленно по каплям при этой же температуре добавляют 50 мл метанола и реакционную смесь нагревают в течение ночи с обратным холодильником. Смесь охлаждают и растворитель упаривают в вакууме. Остаток переводят в этилацетат, промывают карбонатом натрия, водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, переходя от смеси циклогексана с этилацетатом (5:1) к смеси этилацетата с метанолом (9:1) в качестве растворителя.
Выход составляет 840 мг (34,5% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1,60 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 11,90 (расширенный пик s, 1H).
XIII. Трет-бутил-4-({[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]-амино}метил)бензоат
Figure 00000086
Это соединение получают по аналогии с примером I.1 из 2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этиламина и трет-бутилового эфира 4-формил-бензойной кислоты.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,50 (s, 9H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 13H), 7,80 (d, 2H).
XIV. 4'-(Трифторметил)-1,1'-дифенил-4-карбальдегид
Figure 00000087
1 г (4,45 ммоль) 1-бром-4-(трифторметил)бензола и 0,73 г (4,9 ммоль) 4-формилбензойной кислоты вводят в 30 мл диметоксиэтана и смешивают с 1 мл 1М раствора карбоната натрия. После добавления 110 мг тетракис-(трифенилфосфин)палладия (II) реакционный раствор нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Затем его охлаждают, добавляют дихлорметан и воду, смесь пропускают через фильтр Extrelut и отгоняют растворитель под вакуумом.
Выход составляет 87%.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (m, 6Н), 8,00 (d, 2H), 10,00 (s, 1H).
XV. [4'-(Трифторметил)-1,1'-дифенил-4-ил]метанол
Figure 00000088
970 мг (3,88 ммоль) альдегида XIV растворяют в метаноле, добавляют 150 мг (3,88 ммоль) гидрида натрия, раствор в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре, концентрируют и добавляют воду. После 30-минутного перемешивания отфильтровывают твердую фазу.
Выход составляет 90%.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 7,40-7,90 (m, 8H).
XVI. 4-(Хлорметил)-4'-(трифторметил)-1,1'-дифенил
Figure 00000089
883 мг (3,49 ммоль) спирта XV растворяют в дихлорметане, добавляют 2,5 мл (35 ммоль) POCl3 и раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученный продукт промывают водой, сушат и концентрируют.
Выход составляет 85%.
XVIIa. [2-(1,1'-дифенил-4-ил-метокси)фенил]метанол
Figure 00000090
Смесь 2,92 г (23,49 ммоль) 2-гидроксибензилового спирта, 5,00 г (24,67 ммоль) 4-фенилбензилхлорида и 3,41 г (24,67 ммоль) в 60 мл ацетона нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Отфильтровывали образовавшийся осадок, остаток переводили в 1н. раствор NaOH и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель. Продукт подвергали хроматографической очистке (силикагель, смесь циклогексана с этилацетатом 10:1).
Выход составил 4,27 г (62,7%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 2,26 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 4,75 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 6,88-7,02 (m, 2Н), 7,18-7,66 (m, 11H).
Аналогичным образом получали следующие соединения.
Figure 00000091
XVIIIa. [2-(1,1'-дифенил-4-ил-метокси)фенил]ацетонитрил
Figure 00000092
К раствору 6,49 мл (88,99 ммоль) тионилхлорида в 150 мл бензола по каплям прибавляли раствор 15,20 г (52,35 ммоль) соединения XVIIa в 300 мл бензола. Полученный раствор нагревали в течение 2 часов с обратным холодильником. Удаляли растворитель и остаток переводили в 350 мл ДМФА. Добавляли 25,65 г (523,48 ммоль) цианида натрия и в течение 16 часов нагревали смесь с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переводили в воду и отсасывали осадок.
Выход составил 13,6 г (81,5%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 3,74 (s, 2Н), 5,16 (s, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,21-7,67 (m, 11H).
Аналогичным образом получали следующие соединения.
Figure 00000093
XIXa. Гидрохлорид 2-[2-(1,1'-дифенил-4-ил-метокси)фенил]этанамина
Figure 00000094
К 52,93 мл (52,93 ммоль) ВН3 в ТГФ (1М раствор) по каплям прибавляли раствор 7,90 г (26,39 ммоль) соединения XVIIIa в 80 мл ТГФ. Полученный раствор в течение 2 часов нагревали с обратным холодильником, охлаждали до комнатной температуры, очень осторожно добавляли 150 мл 6М соляной кислоты и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме.
Выход составил 6,72 г (74,9%).
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ = 2,89-3,01 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,85-7,78 (m, 13H), 7,99 (расширенный пик s, 3Н).
Аналогичным образом получали следующие соединения.
Figure 00000095
XXa. Трет-бутил-5-({2-[2-(1,1'-дифенил-4-ил-метокси)фенил]этил}-амино)пентаноат
Figure 00000096
К раствору 3,00 г (8,83 ммоль) соединения XVIIIa в 50 мл ДМФА прибавляли 13,40 г (132,40 ммоль) триэтиламина и 1,05 г (4,41 ммоль) трет-бутилового эфира бромвалериановой кислоты. Раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии, затем добавляли воду и экстрагировали смесью этилацетата и циклогексана (1:1). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель. Продукт подвергали хроматографической очистке (силикагель, CH2Cl2/метанол в соотношении 20:1).
Выход составил 0,85 г (41,9%).
1H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,31-1,54 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 2,15 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,56 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,70-2,91 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 6,82-7,75 (m, 13H).
Аналогичным образом получали следующие соединения.
Figure 00000097
XXI. Метиловый эфир 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}фенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензойной кислоты
Figure 00000098
В 6 мл ацетонитрила растворяют 166 мг (0,403 ммоль) метилового эфира 4-({(5-этокси-5-оксопентил)[2-гидроксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты и 160 мг (0,443 ммоль) трет-бутил(4-{2-[4-(хлорметил)фенил]-этил}фенокси)диметилсилана (полученного аналогично соединению XVI путем взаимодействия 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бензальдегида с хлоридом [4-(метоксикарбонил)бензил](трифенил)фосфония по реакции Виттига, последующего гидрирования двойной связи, восстановления литийалюминийгидридом и хлорирования). Добавляют 263 мг (0,81 ммоль) карбоната цезия и йодида калия, взятого на кончике шпателя, и смесь в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Суспензию фильтруют, концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана и этилацетата (5:1).
Выход составляет 27 мг (9,1% от теоретического).
ЖХ/МС: 738 (М+1), время удерживания 3,76 мин.
Условия анализа. Колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 150 мм); элюент: ацетонитрил + 0,6 г 30%-ной соляной кислоты/1 л воды; градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента: 0,6 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).
Примеры синтеза
Пример 1 Метил-4-{[{2-хлорбензил)окси]фенэтил}(5-метокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоат (по способу D)
Figure 00000099
193,2 мг (0,484 ммоль) метил-4-{[(2-гидроксифенэтил)амино]метил}бензоата из примера I, 77,9 мг (0,484 ммоль) 2-хлорбензилхлорида и 80,2 мг (0,580 ммоль) карбоната калия в 2 мл ацетонитрила нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Композицию выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. После сушки экстракта над сульфатом магния и отгонки растворителя под вакуумом продукт подвергают очистке методом экспресс-хроматографии на силикагеле (0,04-0,063 мм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (2:1).
Выход составляет 245,2 мг (83,5% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,40 (m, 4Н), 2,15 (t, 2H), 2,40 (dd, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,53 (s, 3Н), 3,82 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 10H), 7,82 (d, 2H).
Пример 2 4-[((4-карбоксибутил){2-[(2-хлорбензил)окси]фенэтил}-амино)метил]бензойная кислота (по способу Е)
Figure 00000100
124,8 мг (0,238 ммоль) метил-4-[[{2-[(хлорбензил)окси]фенэтил}(5-метокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоата из примера 1 прибавляют к смеси 0,3 мл метанола и 0,17 мл воды и добавляют 0,2 мл 40%-ного раствора гидрохлорида натрия. Производят перемешивание в течение 1 часа при 60°С, после чего смесь охлаждают и отгоняют метанол под вакуумом. Устанавливают рН водной фазы равным 4 посредством буфера из лимонной кислоты и гидроксида натрия и выделяют образовавшийся осадок. В результате его перемешивания в кипящем циклогексане получают мелкокристаллический продукт.
Выход составляет 65,70 мг (54,4% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,35 (расширенный сигнал m, 4H), 1,98 (расширенный сигнал m, 2Н), 2,37 (m, 2Н), 2,58 (m, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 6,8-7,6 (m, 10Н), 7,75 (d, 2Н), 13,5 (расширенный сигнал s, 1H).
Пример 3 Метил-4-[((5-этокси-3,3-диметил-2,5-диоксопентил){2-{(5-фенилпентил)окси]фенэтил}амино)метил]бензоат (по способу A)
Figure 00000101
200,0 мг (0,463 ммоль) метил-4[({2-[(5-фенилпентил)окси]фенэтил}амино)-метил]бензоата из примера V, 116,4 мг (0,463 ммоль) этилового эфира 5-бром-3,3-диметиллевулиновой кислоты и 58,9 мг (0,56 ммоль) карбоната натрия в 1 мл ацетонитрила нагревают в течение 18 часов при 60°С. Растворитель отгоняют на ротационном испарителе, к остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле (0,04-0,063 нм), используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (10:1).
Выход составляет 163,1 мг (58,5% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,09 (s, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,96 (q, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Пример 4 Метил-4-{[{2-[(4-бромбензил)окси]фенэтил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоат (по способу D)
Figure 00000102
5,00 г (11,0 ммоль) метил-4-[({2-[(4-бромбензил)окси]фенэтил}амино)-метил]бензоата из примера VIII, 2,30 г (11,0 ммоль) этилового эфира 5-бромвалериановой кислоты и 1,109 г (13,21 ммоль) гидрокарбоната натрия в 30 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. В реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель под вакуумом. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь метиленхлорида с метанолом (100:1).
Выход составляет 5,69 г (88,1% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,1 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 2,15 (t, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,85 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 8H), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d, 2H).
Пример 5 Метил-4-{[{2-[(4'-хлор[1,1'-дифенил]-4-ил)метокси]фенэтил}-(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоат (по способу F)
Figure 00000103
300,0 мг (0,51 ммоль) метил-4-{[{2-[(4-бромбензил)окси]фенэтил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоата из примера 4 вводят в 3 мл диметоксиэтана и последовательно добавляют 101,7 мг (0,62 ммоль) 4-хлор-фенилборной кислоты и 0,57 мл 2М раствора карбоната натрия. После добавления 10,0 мг двухлорзамещенного бис-(трифенилфосфин)палладия (II) смесь в течение 18 часов нагревают с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают, добавляют 20 мл этилацетата и последовательно промывают 5%-ным раствором гидрофосфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель под вакуумом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (10:1).
Выход составляет 240,5 мг (74,3% от теоретического).
1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,1 (t, 3H), 1,43 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 8H), 7,83 (d, 2H).
Пример 6 Метил-4-({(5-метокси-5-оксопентил)[2-({4-[(Е)-2-фенилэтенил]бензил}окси)фенэтил]амино}метил)бензоат (по способу D)
Figure 00000104
1,0 г (2,50 ммоль) метил-4-{[(2-гидроксифенэтил)(5-метокси-5-оксопентил)-амино]метил}бензоата из примера I, 0,687 г (3,00 ммоль) 4-(хлорметил)-стильбена и 0,520 г (3,75 ммоль) карбоната калия в 10,0 мл ацетонитрила нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Раствор фильтруют и отгоняют растворитель под вакуумом. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (4:1).
Выход составляет 1,32 г (79,9% от теоретического).
1H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,4-1,6 (m, 4Н), 2,17 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,55 (s, 3Н), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 11H), 7,55 (t, 4Н), 7,85 (d, 2H).
Пример 7 Метил-4-[((5-метокси-5-оксопентил){2-[(4-фенэтилбензил)-окси]фенэтил}амино)метил]бензоат (по способу G)
Figure 00000105
731,8 мг (1,34 ммоль) метил-4-({(5-метокси-5-оксопентил)[2-({4-[(Е)-2-фенилэтенил]бензил}окси)фенэтил]амино}метил)бензоата из примера 6 в 10 мл этилацетата гидрируют под атмосферным давлением в присутствии 80,0 мг палладия на угле (10% палладия). Расчетное количество водорода поглощается в течение 1 часа. Раствор фильтруют и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (10:1).
Выход составляет 309 мг (38,9% от теоретического).
1H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,42 (m, 4Н), 2,15 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (s, 4Н), 3,55 (s, 3Н), 3,60 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,8-7,4 (m, 15H), 7,85 (d, 2H).
Пример 8 Гидрохлорид 4-[((4-карбоксибутил){2-[(4-фенэтилбензил)-окси]фенэтил}амино)метил]бензойной кислоты (по способу Е)
Figure 00000106
262,60 мг (0,442 ммоль) метил-4-[((5-метокси-5-оксопентил){2-[(4-фенэтилбензил)окси]фенэтил}амино)метил]бензоата из примера 7 вводят в 2 мл диоксана, добавляют 0,2 мл 45%-ного раствора NaOH и нагревают в течение 18 часов при 60°С. При пониженном давлении отгоняют диоксан, остаток переводят в воду и устанавливают рН равным 4 посредством 2н. раствора HCl. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. 50 мг продукта растворяют в смеси 2 мл метиленхлорида с 1 мл метанола, добавляют 1 мл 4н. раствора HCl в диоксане и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток перемешивают со смесью простого и петролейного эфиров.
Выход продукта в виде белых кристаллов составляет 34,0 мг (56,2% от теоретического).
1H-ЯМР (300 МГц, дейтерированный метанол (d4-метанол)): δ = 1,52 (m, 2Н), 1,72 (m, 2Н), 2,25 (t, 2Н), 2,90 (m, 4Н), 3,15 (m, 2Н), 3,30 (m, 4Н), 4,38 (s, 2Н), 5,08 (s, 2Н), 6,8-7,3 (m, 13H), 7,55 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
Пример 8а 4-[((4-карбоксибутил){2-[(4-фенэтилбензил)окси]фенэтил}-амино)метил]бензойная кислота
Свободную карбоновую кислоту получали аналогичным способом, но без взаимодействия с HCI как последней стадии синтеза.
1H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,45 (m, 4Н), 2,10 (m, 2H), 2,30-3,60 (m), 5,08 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 13H), 12,5 (расширенный пик s).
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения.
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
1) Условия ЯМР-спектроскопии: d6-ДМСО, 300 МГц.
2) Условия ЖХ/МС: колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 150 мм); элюент: ацетонитрил/0,6 г 30%-ной соляной кислоты/вода; градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента 0,6 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).
3) Условия ЖХ/МС: колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 150 мм); элюент: ацетонитрил/вода (0,1% муравьиной кислоты); градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента 0,5 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).
Пример 185 Метиловый эфир 4-{[(2-{5-фтор-2-[(4'-метил-1,1'-дифенил-4-ил)метокси]фенил}этил)(5-метокси-5-оксопентил)-амино]метил}бензойной кислоты
Figure 00000145
447 мг (0,93 ммоль) метилового эфира 4-({(-метокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты из примера XII и 277 мг (1,02 ммоль) 4-(хлорметил)-4'-(трифторметил)-1,1'-дифенила растворяют в 10 мл ацетонитрила. Добавляют 455 мг (1,40 ммоль) карбоната цезия и йодида калия, взятого на кончике шпателя, и нагревают смесь в течение 48 часов с обратным холодильником. Суспензию фильтруют, концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь циклогексана и этилацетата (5:1).
Выход составляет 447 мг (73,6% от теоретического).
1H-ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц): 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,00 (m, 3Н), 7,30 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7, 50 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,90 (d, 2H).
Пример 186 4-{[(4-карбоксибутил)(2-{5-фтор-2-[(4'-метил-1,1'-дифенил-4-ил)метокси]фенил}этил)амино]метил}бензойная кислота
Figure 00000146
0,45 мг (0,69 ммоль) метилового эфира 4-{[(2-{5-фтор-2-[(4'-метил-1,1'-дифенил-4-ил)метокси]фенил}этил)(5-метокси-5-оксопентил)амино]метил}-бензойной кислоты из примера 185 растворяют в 8 мл метанола. Добавляют 0,5 мл 45%-ного раствора гидроксида натрия и 1,5 мл дихлорметана и перемешивают раствор в течение 8 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, водной фазе придают кислый характер, добавляя серную кислоту, экстрагируют этилацетатом, пропускают через фильтр Extrelut и концентрируют.
Выход составляет 245 мг (57,3% от теоретического).
1H-ЯМР (300 МГц, СН3OD): 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,00 (m, 3Н), 7,50 (m, 4H), 7,70 (m, 6H), 7,90 (d, 2H).
Пример 187 Метил-4-{[(5-этокси-5-оксопентил)(2-{[5-(4-фенилпиперазин)фенил]окси}фенэтил)амино]метил}бензоат
Figure 00000147
200 мг (0,355 ммоль) метил-4-{[{2-[(5-бромпентил)окси]фенэтил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензоата из примера 107, 69,21 мг N-фенилпиперазина и 71,95 мг (0,711 ммоль) триэтиламина в 2 мл тетрагидрофурана нагревают в течение 18 часов с обратным холодильником. Реакционный раствор промывают водой, концентрируют и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь этилацетата с метанолом (10:1).
Выход составляет 66,0 мг (28,83% от теоретического).
1H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ=1,12 (t, 3Н), 1,44 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 3,88 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,70-6,90 (m, 5H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения.
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
1) Условия ЯМР-спектроскопии: d6-ДМСО, 300 МГц.
2) Условия ЖХ/МС: колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 150 мм); элюент: ацетонитрил/0,6 г 30%-ной соляной кислоты/вода; градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента 0,6 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).
3) Условия ЖХ/МС: колонка Symmerty C18 (диаметр 2,1 мм, длина 50 мм); элюент: ацетонитрил/вода (0,1% муравьиной кислоты); градиент элюирования: от 10 до 90% ацетонитрила; расход элюента 0,5 мл/мин; ультрафиолетовый детектор (210 нм).
Пример 211 Метил-6-{[{2-[2-(1,1'-дифенил-4-илметокси)фенил]этил}(5-трет-бутокси-5-оксопентил)амино]метил}никотинат
Figure 00000153
К раствору 132,0 мг (0,29 ммоль) соединения ХХа в 3 мл ДМФА добавляли 198,5 мг (1,44 ммоль) карбоната калия, 121,1 (0,32 ммоль) метил-6-(бром-метил)никотината, а также каталитическое количество йодида калия (KI). Осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов, контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии. К раствору добавляли воду и экстрагировали смесью этилацетата с циклогексаном (1:1). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель. Продукт подвергали хроматографической очистке (силикагель, смесь циклогексана с зтилацетатом в соотношении 10:1).
Выход составил 55,8%.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 1,16-1,58 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,11 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,54 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,70-2,81 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,81 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 5,04 (s, 2H), 6,82-7,62 (m, 14H), 8,04-8,17 (m, 1H), 9,02-9,08 (m, 1H).
Аналогичным образом получали следующие соединения.
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Пример 218 Гидрохлорид 5-{{2-[2-(1,1'-дифенил-4-илметокси)фенил]-этил}[2-метокси-4-(метоксикарбонил)бензил]амино}-пентановой кислоты
Figure 00000157
К раствору 96,7 мг (0,15 ммоль) полученного в примере 214 соединения в 3 мл диоксана добавляли 5 мл 1М раствора HCl в диоксане. Производили перемешивание при комнатной температуре, контролируя протекание реакции методом тонкослойной хроматографии. По завершении реакции удаляли растворитель и полученный продукт подвергали хроматографической очистке (силикагель, СН2Cl2:СН3ОН=10:1).
Выход составил 51, 8 мг (55,2% от теоретического).
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ = 1,37-1,49 (m, 2H), 1,59-1,80 (m, 2H), 2,03-2,26 (m, 2H), 2,95-3,37 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,82-7,77 (m, 16H), 9,45 (расширенный пик s, 1H), 12,08 (расширенный пик s, 1H).
Аналогичным образом получали и нижеприведенные соединения, причем глубокое омыление моноэфира осуществляли следующим способом. Смесь 0,078 ммоль моноэфира, 1 мл воды, 200 мкл 45%-ного раствора NaOH и 2 мл диоксана перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Используя 1н. раствор HCl, устанавливали кислую среду, после чего удаляли растворитель. Остаток переводили в этанол и отфильтровывали образовавшийся хлорид натрия. Продукт подвергали хроматографической очистке (препаративная тонкослойная хроматография, этанол).
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Пример 232 4-[((4-карбоксибутил){2-[2-({4-[2-(4-гидроксифенил)этил]-бензил}окси)фенил]этил}амино)метил]бензойная кислота
Figure 00000161
27 мг (0,037 ммоль) метилового эфира 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}фенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}(5-этокси-5-оксопентил)амино]метил}бензойной кислоты из примера XXI растворяют в 10 мл ТГФ. Добавляют 0,03 мл фторида тетрабутиламмония (в виде 1М раствора в ТГФ) и перемешивают раствор в течение 1 часа при комнатной температуре. Удаляют растворитель упариванием под вакуумом. Остаток растворяют в 2 мл метанола. Добавляют 0,05 мл 45%-ного раствора гидроксида натрия и 0,2 мл дихлорметана и перемешивают раствор в течение 8 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, добавляют воду и посредством серной кислоты устанавливают кислую среду раствора. Отфильтровывают и сушат твердый продукт.
Выход составляет 20 мг (93% от теоретического).
1Н-ЯМР (300 МГц, СН3OD): δ = 1,45 (m, 4Н), 2,30 (t, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,00-3,40 (m), 4,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,90-7,30 (10Н), 7,50 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).

Claims (7)

1. Производные аминодикарбоновых кислот общей формулы (I)
Figure 00000162
в которых V отсутствует или означает кислород, группу NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 или S(O)o,
в которых R4 означает независимо от, при необходимости, дополнительно присутствующей группы R4 водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или арилалкил с 7-18 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, алкилом, алкокси с числом атомов углерода до 6;
о означает 0, 1 или 2;
Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно, до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)p, NR5, СО, NR5SO2 или CONR5 и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любых атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла,
в которых R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4;
р означает 0, 1 или 2,
Y означает водород, NR8R9, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или
неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота,
причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR6, нитро, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 или CONR11R12,
в которых R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
R7 означает независимо от, при необходимости, дополнительно присутствующей группы R7 водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R8, R9, R11 или R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO2R13,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, или два заместителя: R8 и R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя 5-6-членный цикл, который может содержать атом кислорода или азота;
R13 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, R7 имеет вышеуказанное значение, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, которые могут быть также присоединены через атом азота;
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO2, NR7, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, где R7 через вышеуказанное значение, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR6, где R6 имеет вышеуказанное значение, циано, нитро, NR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение CONR15R16 или NR14COR17,
в которых R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
R15, R16 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, или группу формулы SO2R18, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, где R7 имеет вышеуказанное значение, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
R18 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, и
R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород;
R3 означает водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный галогеналкил, неразветвленный или разветвленный алкокси, или алкоксикарбонил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, группу циано, нитро или NR19R20, где R19 и R20 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
m означает целое число от 1 до 4;
W означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые могут содержать, соответственно, группу из группы: кислород, S(O)q, NR21, СО или CONR21, или означает группу СО, NHCO или ОСО, где q означает 0, 1 или 2;
R21 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
U означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,
А означает арил с 6-10 атомами углерода или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, галогеналкокси или алкоксикарбонилом с числом атомов углерода до 4, группой циано, нитро или NR22R23, где R22 и R23 означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, карбонилалкил или сульфонилалкил;
R2 означает группу COOR24 или CONR25R26,
в которых R24 означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
R25 и R26 означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO2R27,
или R25 и R26 совместно могут образовывать 5-6-членный цикл, который может содержать атом азота или кислорода;
R27 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 12, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 12, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: кислород, S(O)r, NR28, СО или CONR29, арил или арилокси с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано и нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, причем, при необходимости, два любых атома указанных выше цепей соединены между собой алкильной цепью с образованием 3-8-членного цикла,
в которых r означает 0, 1 или 2;
R28 означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
R29 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
n означает 1 или 2;
R1 означает группу COOR30 или CONR31R32,
в которых R30 означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
R31 и R32 означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группы формулы SO2R33, где R33 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
а также соответствующие стереоизомеры и соли.
2. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,
в которых V отсутствует или означает кислород, группу NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 или S(O)o,
в которых R4 означает независимо от, при необходимости, дополнительно присутствующей группы R4 водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или арилалкил с 7-18 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, алкилом, алкокси с числом атомов углерода до 6;
о означает 0, 1 или 2,
Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно, до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)p, NR5, СО, NR5SO2 или CONR5 и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любые атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла, в которых
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4;
р означает 0,1 или 2;
Y - означает водород, NR8R9, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота,
причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR6, нитро, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 или CONR11R12,
в которых R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
R7 означает независимо от, при необходимости, дополнительно присутствующей группы R7 водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
R8, R9, R11 и R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO2R13,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, где R7 имеет вышеуказанное значение, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,
или два заместителя: R8 и R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя 5-6-членный цикл, который может содержать атом кислорода или азота;
R13 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR7, где R7 имеет вышеуказанное значение, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, и могут быть также присоединены через атом азота,
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO2, NR7, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, где R7 имеет вышеуказанное значение, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR6, где R6 имеет вышеуказанное значение, циано, нитро, NR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение, CONR15R16 или NR14COR17,
в которых R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода;
R15, R16 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO2R18, где R18 означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или арил с 6-10 атомами углерода,
причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, и
R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;
и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом с 1-9 атомами углерода, содержащим до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
R3 означает водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный галогеналкил, неразветвленный или разветвленный алкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4;
m означает целое число от 1 до 4;
W означает неразветвленный или разветвленный алкилен, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода, соответственно, до 4;
U означает -СН2-;
А означает фенил или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, или неразветвленным или разветвленным алкокси с числом атомов углерода до 4;
R2 означает группу COOR24, где R24 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6;
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из ряда: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR29, где R29 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;
n означает 1 или 2;
R1 означает группу COOR30, где R30 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.
3. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,
в которых V отсутствует или означает кислород, сера или NR4, где
R4 означает водород или метил,
Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном;
Y означает водород, NR8R9, циклогексил, фенил, нафтил или один из следующих гетероциклов:
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
которые могут быть также присоединены через атом азота;
причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR6, NR8R9, NR7COR10 или CONR11R12,
в которых R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4;
R7 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4;
R8, R9, R11 и R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметилом, трифторметокси или циано,
или два заместителя R8, R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может быть прерван атомом кислорода или азота;
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламинной группой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены фенилом или гетероциклом из следующего ряда:
Figure 00000184
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000185
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000186
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000187
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH3, трифторметокси, нитро, NR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение, или NR14COR17, где R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, и R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
R3 означает водород или фтор;
m означает целое число от 1 до 4;
W означает -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -СН=СНСН2-;
U означает -СН2-;
А означает фенил, пиридил, тиенил или тиазолил, которые, при необходимости, могут быть замещены метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметилом, метокси, этокси, фтором, хлором, бромом;
R2 означает группу COOR24, где R24 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4;
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR30, где R30 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;
n означает 1 или 2;
R1 означает группу COOR35, где R35 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.
4. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,
в которых V означает кислород;
Q означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9, или неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном;
Y означает водород, циклогексил, фенил или один из гетероциклов, входящий в состав следующего ряда:
Figure 00000184
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, а также фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR6, NR8R9, NR7COR10 или CONR11R12,
в которых R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4;
R7 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4;
R8, R9, R11 и R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано,
или два заместителя R8 и R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может прерван атомом кислорода или азота;
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламинной группой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены фенилом или гетероциклом из следующего ряда:
Figure 00000184
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000188
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000187
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO2, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH3, OCF3, нитро, NR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение, или NR14COR17, где R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, и R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 6, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
R3 означает водород или фтор;
m означает целое число от 1 до 2;
W означает -CH2- или -CH2СН2-;
U означает -СН2-;
А означает фенил, который, при необходимости, может быть 1-3-кратно замещен метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметилом, метокси, этокси, фтором, хлором, бромом;
R2 означает группу COOR24, где R24 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенилокси, кислород, СО или CONR30, где R30 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;
n означает 1 или 2;
R1 означает группу COOR35, где R35 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4.
5. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,
в которых V означает кислород;
Q означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9, или неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном;
Y означает водород, циклогексил, фенил или один из гетероциклов, входящий в состав следующего ряда:
Figure 00000184
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, а также фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR6, NR8R9, NR7COR10 или CONR11R12,
в которых R6 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4;
R7 означает водород, или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4;
R8, R9, R11 и R12 означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано,
или два заместителя R8 и R9 или R11 и R12 могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может прерван атомом кислорода или азота;
R10 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или фенил,
причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметилом, трифторметокси или циано;
и/или циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены фенилом или гетероциклом из следующего ряда:
Figure 00000184
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000189
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000190
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000187
которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO2, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH3, трифторметокси, нитро, NR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение, или NR14COR17, где R14 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, и R17 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 6, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или О (кислород), или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано; и/или циклические радикалы могут аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,
R3 означает водород или фтор;
m означает целое число от 1 до 2;
W означает -CH2- или -CH2CH2-;
U означает -СН2-;
А означает фенил, который, при необходимости, может быть 1-3-кратно замещен метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметилом, метокси, этокси, фтором, хлором, бромом;
R2 означает группу СООН,
Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: фенилокси, кислород, СО или CONR30, где R30 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;
n означает 1 или 2;
R1 означает группу СООН.
6. Производные аминодикарбоновых кислот формулы (I) по п.1,
в которых V означает кислород;
Q означает -СН2-;
Y означает фенил, замещенный радикалом, выбранным из следующего ряда: 2-фенилэтил, циклогексил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-хлорфенокси, 4-метоксифенокси, 4-трифторметилфенокси, 4-цианофенокси, 4-метилфенил;
R3 означает водород или фтор;
m означает целое число от 1 до 2;
W означает -CH2CH2-;
U означает -СН2-;
А означает фенил;
R2 означает СООН, причем R2 находится в положении 4 по отношению к группе U;
Х означает -(СН2)4-;
R1 означает СООН.
7. Лекарственное средство, способное к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способное вызывать релаксацию сосудов, содержащее, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) по одному из предшествующих пунктов.
RU2002109814/15A 1999-09-13 2000-08-31 Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами RU2280025C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19943635A DE19943635A1 (de) 1999-09-13 1999-09-13 Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635.5 1999-09-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2002109814A RU2002109814A (ru) 2004-02-20
RU2280025C2 RU2280025C2 (ru) 2006-07-20
RU2280025C9 true RU2280025C9 (ru) 2008-06-20

Family

ID=7921724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002109814/15A RU2280025C9 (ru) 1999-09-13 2000-08-31 Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами

Country Status (39)

Country Link
US (4) US7087644B1 (ru)
EP (1) EP1216225B1 (ru)
JP (2) JP4456312B2 (ru)
KR (1) KR100715380B1 (ru)
CN (1) CN100390135C (ru)
AR (1) AR033346A1 (ru)
AT (1) ATE299134T1 (ru)
AU (1) AU767750B2 (ru)
BG (1) BG65834B1 (ru)
BR (1) BR0014179A (ru)
CA (1) CA2387107C (ru)
CO (1) CO5221052A1 (ru)
CU (1) CU23105A3 (ru)
CZ (1) CZ302250B6 (ru)
DE (2) DE19943635A1 (ru)
DK (1) DK1216225T3 (ru)
EE (1) EE05194B1 (ru)
ES (1) ES2244466T3 (ru)
HK (1) HK1053638B (ru)
HR (1) HRP20020307B1 (ru)
HU (1) HUP0203418A3 (ru)
IL (2) IL148134A0 (ru)
MA (1) MA25875A1 (ru)
MX (1) MXPA02002651A (ru)
MY (1) MY128659A (ru)
NO (1) NO327998B1 (ru)
NZ (1) NZ517709A (ru)
PE (1) PE20010637A1 (ru)
PL (1) PL206256B1 (ru)
PT (1) PT1216225E (ru)
RU (1) RU2280025C9 (ru)
SK (1) SK287368B6 (ru)
SV (1) SV2002000169A (ru)
TR (1) TR200200649T2 (ru)
TW (1) TWI225045B (ru)
UA (1) UA74346C2 (ru)
UY (1) UY26332A1 (ru)
WO (1) WO2001019780A2 (ru)
ZA (1) ZA200201299B (ru)

Families Citing this family (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
DE10109861A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
DE10109858A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110749A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10257357A1 (de) 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Benzaldehyde
DE10257356A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Aromaten
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US20080138444A1 (en) * 2004-10-05 2008-06-12 Bayer Healthcare Ag Method For Treating Bronchoconstriction and Pulmonary Vaso-Constriction
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005031575A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
KR20080030669A (ko) * 2005-07-18 2008-04-04 바이엘 헬스케어 아게 신장병의 예방 또는 치료를 위한 가용성 구아닐레이트시클라제 활성화제 및 자극제의 신규 용도
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102005050497A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050375A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050498A1 (de) * 2005-10-21 2007-06-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050376A1 (de) 2005-10-21 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050377A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US8461348B2 (en) * 2008-04-04 2013-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
JP2011519964A (ja) * 2008-05-10 2011-07-14 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 聴覚障害の処置用のｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣ活性化剤およびそれらの組合せ
EP2297104B1 (de) * 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062688A1 (de) * 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Monohydrat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102008062689A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Modifikation I der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
MX2011007515A (es) * 2009-01-17 2011-08-12 Bayer Schering Pharma Ag Estimuladores de la sgc o activadores de la sgc en combinacion con inhibidores de la pde5 para el tratamiento de la disfuncion erectil.
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
CN104800219A (zh) 2010-02-05 2015-07-29 阿德弗里奥药品有限责任公司 用于治疗囊性纤维化的单独和与PDE5抑制剂组合的sGC刺激剂或sGC激活剂
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
SI2539326T1 (sl) 2010-02-27 2017-08-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaril-vezani ariltriazoloni in njihova uporaba
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
US10189856B2 (en) * 2010-05-26 2019-01-29 Adverio Pharma Gmbh Use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
KR101813931B1 (ko) 2010-06-30 2018-01-02 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Sgc 자극제
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
MY156795A (en) 2010-07-14 2016-03-31 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
WO2012064559A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9382305B2 (en) 2011-07-01 2016-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
KR20140039257A (ko) 2011-07-08 2014-04-01 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 릴랙신을 방출하는 융합 단백질 및 이의 용도
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CA2861804C (en) 2011-12-27 2021-10-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
CN104169282B (zh) 2012-01-13 2016-04-20 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂的盐
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
EP2840076B1 (en) 2012-04-16 2017-10-25 TOA Eiyo Ltd. Bicyclic compound
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
EP2847228B1 (en) 2012-05-10 2018-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
LT2875003T (lt) 2012-07-20 2017-02-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Naujos 5-aminotetrahidrochinolin-2-karboksirūgštys ir jų panaudojimas
EP2874993B1 (de) 2012-07-20 2016-08-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
JP2016507582A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニスト複素環式化合物
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN110016020B (zh) 2013-03-15 2022-07-26 赛克里翁治疗有限公司 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物
WO2015011086A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
SG11201602397XA (en) 2013-10-07 2016-05-30 Bayer Pharma AG Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof
US9714213B2 (en) 2013-10-15 2017-07-25 Toa Eiyo Ltd. 4-aminomethylbenzoic acid derivative
EP3062780A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Bergen Teknologioverføring AS Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
JP2016536362A (ja) 2013-11-08 2016-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換されているウラシル類及びそれらの使用
CA2929763A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
JP2016540017A (ja) 2013-12-11 2016-12-22 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激物質
CN105980374A (zh) 2013-12-19 2016-09-28 拜耳制药股份公司 取代的哌啶基四氢喹啉
CA2934132A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
EP3083610A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CN106458938A (zh) 2014-04-03 2017-02-22 拜耳制药股份公司 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
US20170022171A1 (en) 2014-04-03 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acids and their use
EP3126358A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
ES2667424T3 (es) 2014-04-24 2018-05-10 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-quinasa
JP6433509B2 (ja) 2014-04-24 2018-12-05 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
AU2014391605A1 (en) 2014-04-24 2016-10-27 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PE20170141A1 (es) 2014-08-01 2017-04-02 Bayer Pharma AG Procedimiento para la preparacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carbox-amida y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico
CA2960324A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US10844064B2 (en) 2014-09-17 2020-11-24 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
BR112017009204A2 (pt) 2014-11-03 2018-07-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de feniltriazol hidroxialquil- substituído e usos dos mesmos
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
BR112017023855A2 (pt) 2015-05-06 2018-07-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft o uso de estimulantes de sgc, ativadores de scg, em separado e combinações com inibidores de pde5 para o tratamento de úlceras digitais (du) concomitantes à esclerose múltipla (ssc)
ES2839248T5 (es) 2015-07-23 2024-02-22 Bayer Pharma AG Estimuladores y/o activadores de la guanilatociclasa soluble (sGC) en combinación con un inhibidor de la endopeptidasa neutra (inhibidor de NEP) y/o un antagonista de angiotensina AII y su uso
RS59055B1 (sr) 2015-08-21 2019-08-30 Bayer Pharma AG Postupak za proizvodnju (4s)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida i njegovo prečišćavanje u svrhu upotrebe kao farmaceutski aktivne supstance
US20190008867A1 (en) 2015-11-13 2019-01-10 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
CA3007699A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
EP3386979B1 (de) 2015-12-10 2020-07-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-derivate als blocker der task-1 und task-2 kanäle zur behandlung von schlafbedingten atemstörungen
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
US20190119251A1 (en) 2016-05-03 2019-04-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US10526314B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10815205B2 (en) 2016-05-03 2020-10-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
EP3452469A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
CN114736240A (zh) 2016-07-07 2022-07-12 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激剂的磷前药
BR112019000293A2 (pt) 2016-07-07 2019-04-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. formas sólidas de um estimulador de sgc
EP3481823B1 (de) 2016-07-11 2020-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
PT3507291T (pt) 2016-09-02 2021-08-30 Cyclerion Therapeutics Inc Estimulantes de sgc bicíclicos fundidos
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
SG11201902588PA (en) 2016-09-23 2019-05-30 Bayer Ag N3-Cyclically Substituted Thienouracils And Use Thereof
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
CN110267949A (zh) 2016-11-08 2019-09-20 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂
MX2019005342A (es) 2016-11-08 2019-10-02 Cyclerion Therapeutics Inc Tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (snc) con estimulantes de guanilato ciclas solubles (sgc).
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
US10266578B2 (en) 2017-02-08 2019-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
CA3059273A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted n-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
CA3084421A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
KR20200076686A (ko) 2017-10-24 2020-06-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 치환된 이미다조피리딘 아미드 및 그의 용도
CA3079770A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
ES2906305T3 (es) 2017-10-24 2022-04-18 Bayer Ag Profármacos de derivados de triazol sustituido y sus usos
CA3081775A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-ones and use of same
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
EP3727388A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
TWI823903B (zh) 2018-03-07 2023-12-01 美商帝善多製藥公司 sGC刺激劑之晶型
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
US20210052528A1 (en) 2018-04-30 2021-02-25 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
CN112384213A (zh) 2018-05-15 2021-02-19 拜耳公司 用于治疗与神经纤维敏化有关的疾病的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
BR112020021612A2 (pt) 2018-05-17 2021-01-26 Bayer Aktiengesellschaft derivados substituídos de di-hidropirazolo pirazina carboxamida
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
JP2021530491A (ja) 2018-07-11 2021-11-11 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｒｉａｌ）障害の処置のためのｓＧＣ刺激剤の使用
JOP20210121A1 (ar) 2018-11-27 2023-01-30 Bayer Ag عملية لإنتاج أشكال جرعة صيدلانية تحتوي على مثبطات قناة task-1 و task-3، واستخدامها في علاج اضطراب التنفس
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
PE20220431A1 (es) 2019-05-07 2022-03-29 Bayer Ag Compuestos inhibidores de la masp y usos de estos
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合
IL292656A (en) 2019-11-06 2022-07-01 Bayer Ag Adrenoreceptor adrac2 inhibitors
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP4106741A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
US20230083417A1 (en) 2020-02-26 2023-03-16 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
US20230130739A1 (en) 2020-03-26 2023-04-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. DEUTERATED sGC STIMULATORS
WO2021202546A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Cyclerion Therapeutics, Inc. Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
AU2021398486A1 (en) 2020-12-10 2023-06-22 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4259618A1 (en) 2020-12-10 2023-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
CN116710439A (zh) 2020-12-10 2023-09-05 拜耳公司 取代的吡唑并哌啶羧酸
TW202309038A (zh) 2021-04-20 2023-03-01 美商賽克瑞恩醫療公司 sGC刺激劑
JP2024516623A (ja) 2021-04-20 2024-04-16 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激剤でのＣＮＳ疾患の処置
WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
WO2023018795A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curtails Llc Nep inhibitors for the treatment of laminitis
WO2023126437A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
AR128145A1 (es) 2021-12-29 2024-03-27 Bayer Ag Formulación farmacéutica de polvo seco para inhalación y proceso de preparación
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593837A1 (de) 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE2702600A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoalkoxyphenyl-derivate
EP0053434B1 (en) * 1980-11-28 1986-08-27 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
US4450173A (en) * 1980-11-28 1984-05-22 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
DE3262698D1 (en) * 1981-11-17 1985-04-25 Kabivitrum Ab Antifibrinolytically active compounds
EP0099707B1 (en) * 1982-07-16 1986-12-10 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2218416A (en) 1988-05-13 1989-11-15 Bayer Ag Leukotriene disease antagonists
GB8813185D0 (en) 1988-06-03 1988-07-06 Wyeth John & Brother Ltd New method & amines used therein
US5154837A (en) * 1990-12-03 1992-10-13 Jones A Alan Flexible form
AU2238192A (en) 1991-06-27 1993-01-25 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Modified peptides transportable into the central nervous system
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
WO1998016507A2 (de) 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200130A (et) 2003-04-15
BG106494A (bg) 2003-03-31
RU2002109814A (ru) 2004-02-20
JP4456312B2 (ja) 2010-04-28
DE50010677D1 (de) 2005-08-11
EP1216225B1 (de) 2005-07-06
CN1390196A (zh) 2003-01-08
IL148134A (en) 2008-11-26
CN100390135C (zh) 2008-05-28
HRP20020307A2 (en) 2004-02-29
US7781470B2 (en) 2010-08-24
NO20021226L (no) 2002-05-03
PL206256B1 (pl) 2010-07-30
NZ517709A (en) 2004-05-28
JP2003509401A (ja) 2003-03-11
TWI225045B (en) 2004-12-11
US20100317854A1 (en) 2010-12-16
CA2387107C (en) 2011-04-12
RU2280025C2 (ru) 2006-07-20
HK1053638B (zh) 2009-05-08
US7517896B2 (en) 2009-04-14
BR0014179A (pt) 2002-05-21
DK1216225T3 (da) 2005-11-07
JP2010077153A (ja) 2010-04-08
ATE299134T1 (de) 2005-07-15
HK1053638A1 (en) 2003-10-31
HUP0203418A3 (en) 2003-04-28
CU23105A3 (es) 2006-01-20
KR100715380B1 (ko) 2007-05-07
US7087644B1 (en) 2006-08-08
US20060094769A1 (en) 2006-05-04
AU767750B2 (en) 2003-11-20
SK3382002A3 (en) 2002-07-02
PE20010637A1 (es) 2001-07-12
AU7000900A (en) 2001-04-17
IL148134A0 (en) 2002-09-12
HUP0203418A2 (hu) 2003-02-28
UA74346C2 (ru) 2005-12-15
US20090203906A1 (en) 2009-08-13
ZA200201299B (en) 2003-05-28
DE19943635A1 (de) 2001-03-15
EE05194B1 (et) 2009-08-17
ES2244466T3 (es) 2005-12-16
CA2387107A1 (en) 2001-03-22
AR033346A1 (es) 2003-12-17
UY26332A1 (es) 2001-04-30
PL353790A1 (en) 2003-12-01
SK287368B6 (sk) 2010-08-09
HRP20020307B1 (en) 2009-02-28
MY128659A (en) 2007-02-28
WO2001019780A3 (de) 2001-09-07
KR20020025263A (ko) 2002-04-03
MA25875A1 (fr) 2003-10-01
EP1216225A2 (de) 2002-06-26
BG65834B1 (bg) 2010-02-26
CO5221052A1 (es) 2002-11-28
TR200200649T2 (tr) 2002-07-22
CZ302250B6 (cs) 2011-01-12
NO327998B1 (no) 2009-11-09
NO20021226D0 (no) 2002-03-12
SV2002000169A (es) 2002-01-15
MXPA02002651A (es) 2002-10-23
PT1216225E (pt) 2005-11-30
CZ2002918A3 (cs) 2002-09-11
WO2001019780A2 (de) 2001-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2280025C9 (ru) Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами
JP4535679B2 (ja) 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体
US20040176446A1 (en) Substituted amino dicarboxylic acid derivatives
AU775702B2 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
JP4095899B2 (ja) 心血管疾患を治療するための薬剤としての側鎖ハロゲン化したアミノカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20090806

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120901