ES2839248T5 - Estimuladores y/o activadores de la guanilatociclasa soluble (sGC) en combinación con un inhibidor de la endopeptidasa neutra (inhibidor de NEP) y/o un antagonista de angiotensina AII y su uso - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Estimuladores y/o activadores de la guanilatociclasa soluble (sGC) en combinación con un inhibidor de la endopeptidasa neutra (inhibidor de NEP) y/o un antagonista de angiotensina AII y su uso
La presente invención se refiere a las combinaciónes de acuerdo con la reivindicación 1 y su aplicación para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares por ejemplo insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, enfermedades renales por ejemplo insuficiencia renal crónica, enfermedades urológicas, enfermedades pulmonares, enfermedades del sistema nervioso central, para la regulación del riego sanguíneo cerebral por ejemplo en estados de demencia cerebral vascular, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas así como otras manifestaciones patológicas (por ejemplo lesiones de órganos terminales, que afectan al cerebro, los riñones o el corazón).
Uno de los sistemas de transmisión celulares más importantes en células de mamífero es el guanosinmonofosfato cíclico (cGMP). Junto con monóxido de nitrógeno (NO), que se libera a partir del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, se forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de cGMP a partir de guanosintrifosfato (GTP). Los representantes conocidos hasta el momento de esta familia pueden dividirse, tanto según sus características estructurales como según el tipo de ligandos, en dos grupos: las guanilatociclasas particuladas, que pueden estimularse por péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles, que pueden estimularse por NO. Las guanilatociclasas solubles consisten en dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Este tiene una gran importancia para el mecanismo de activación. NO puede unirse al átomo de hierro del grupo hemo y así aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse por NO. También el monóxido de carbono (CO) puede unirse al átomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que la estimulación por NO. Las guanilatociclasas de membrana, particuladas, se componen del dominio catalítico citosólico, una región transmembrana y los dominios extracelulares de unión a ligandos. La unión de péptidos natriuréticos a los dominios extracelulares de unión a ligandos conduce a la activación de los dominios catalíticos y la biosíntesis de cGMP de GTP. La endopeptidasa neutra (neprilisina) inactiva péptidos natriuréticos mediante escisión proteolítica y actúa en consecuencia de manera inhibidora sobre la guanilatociclasa particulada.
Mediante la formación de cGMP y la regulación resultante de ello de fosfodiesterasas, canales de iones y proteína quinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, en particular en la relajación y la proliferación de células del músculo liso, la agregación y la adhesión plaquetarias, la transmisión de señales neuronales así como en enfermedades que se basan en una alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatológicas puede estar suprimido el sistema NO/cGMP, lo que puede llevar por ejemplo a hipertensión arterial, a una activación plaquetaria, a una proliferación celular multiplicada, disfunción endotelial, arteriosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, accidente cerebrovascular y disfunción sexual.
Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, dirigida a la influencia de la ruta de señalización de cGMP en organismos, para enfermedades de este tipo es un planteamiento muy prometedor debido a la alta eficiencia que puede esperarse y a los pocos efectos secundarios.
Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble se usaban hasta el momento principalmente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en la liberación directa de NO. Este se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataque al átomo central de hierro del grupo hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia figura entre las desventajas determinantes de este modo de tratamiento.
Mediante activadores y estimuladores de sGC se activan o estimulan directamente las formas nativas como también las formas libres de grupo hemo de la guanilatociclasa soluble.
Mediante activadores de sGC es posible estimular también directamente formas oxidadas de la guanilatociclasa soluble y en última instancia también la forma libre de grupo hemo de la sGC independientemente de NO. Esta forma oxidada/libre de grupo hemo podría enriquecerse en concentraciones elevadas en tejidos que están expuestos a estrés oxidativo, de modo que mediante el uso de activadores de sGC también se llegará a un tratamiento dirigido de tejidos que se encuentran bajo estrés oxidativo.
LCZ696 es un ARNI (inhibidor del receptor de angiotensina y de neprilisina) y por lo tanto un principio activo dual, que se compone del antagonista de la angiotensina AII valsartán y el inhibidor de neprilisina sacubitril. Mediante la inhibición de la neprilisina se consigue una degradación disminuida de péptidos natriuréticos. Estos actúan, entre otras cosas, de manera diurética y natriurética debido a su efecto vasodilatador sobre vasos preglomerulares. Además pueden inhibir también la reabsorción de sodio en porciones tubulares proximales.
La combinación de bloqueos de receptor de angiotensina e inhibición de neprilisina mediante LCZ696 (una combinación del receptor antagonista de receptor de angiotensina valsartán y del inhibidor de NEP sacubitril) se examinó brevemente en el ensayo clínico (fase III) en pacientes con insuficiencia cardiaca y llevó a una reducción del riesgo de muerte y de hospitalización (McMurray et al 2014 NEJM). Además del aumento deseado de ANP y cGMP con la administración de LCZ696 tanto en probandos sanos como en pacientes hipertensos se midió un aumento compensatorio de renina y angiotensina (Gu J. et al J Clin Pharmacol. abril de 2010; 50(4):401-14).
Una desventaja en la administración de LCZ696 para la disminución de la tensión arterial es que pueden observarse efectos compensatorios de la frecuencia cardiaca como, por ejemplo, una taquicardia refleja con disminución de la tensión arterial asociada.
El objetivo de la presente invención consiste por consiguiente en la provisión de combinaciones de principios activos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que reducen la tensión arterial media y tienen pocos efectos o en la medida de lo posible ningún efecto sobre los parámetros hemodinámicos, tal como la frecuencia cardiaca. Con ello se superarán las desventajas descritas anteriormente, los efectos compensatorios de la frecuencia cardiaca, que van acompañados de una disminución de la tensión arterial.
Para conseguir este objetivo se examinaron estimuladores de sGC y/o activadores de sGC en combinación con inhibidores de neprilisina y/o antagonistas de la angiotensina AII con el uso agudo y en particular con el uso crónico suponiendo que pueden mostrarse efectos positivos sobre la tensión arterial y frecuencia cardiaca en condiciones experimentales, que se provocan por los niveles de cGMP en plasma y tejido resultantes. Estas condiciones experimentales consisten en animales sanos o también animales con hipertensión (por ejemplo ratas espontáneamente hipertensas). En este sentido los experimentos se llevan a cabo con estimuladores y/o activadores sGC "mano a mano" frente a la sola combinación de inhibidores de neprilisina y antagonistas de la angiotensina AII, tal como, por ejemplo, LCZ696.
Estos experimentos darán una explicación sobre si el aumento de cGMP mediante estimulación de la guanilatociclasa soluble con estimuladores y/o activadores de en combinación con sacubitril (activación de la guanilatociclasa de membrana particulada mediante inhibición de neprilisina) y/o un antagonista de la angiotensina AII provoca un efecto ventajoso sobre por ejemplo parámetros hemodinámicos tales como el ritmo cardiaco y la tensión arterial media. La solución del objetivo y objeto de la presente invención planteados anteriormente son las combinaciones mencionadas a continuación del estimulador de sGC de fórmula (6) con sacubitrilo y valsartán.
La combinación según la invención lleva a una relajación vascular y/o disminución controlable de la tensión arterial. La combinación es adecuada por lo tanto para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferentemente de enfermedades cardiovasculares, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, enfermedades renales, enfermedades pulmonares, así como para el tratamiento y/o enfermedades fibróticas en seres humanos y animales. El alcance de protección está definido por las reivindicaciones.
Antagonistas de la angiotensina AII de las combinaciones divulgadas en el presente caso son a modo de ejemplo y preferentemente valsartán, losartán, candesartán, telmisartán, irbesartán, olmesartán, eprosartán o azilsartán y preferentemente valsartán.
Valsartán es el antagonista de la angiotensina AII (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina de fórmula (30)
o una sal, solvato o solvato de las sales del mismo y se describe en los documentos EP 0443 983 A y US 5399578 A.
El inhibidor de NEP de las presentes combinaciones de acuerdo con la invención es Sacubitril de fórmula (31)
y se describe en el documento EP005551751
Con respecto al sacubitrilo, sales preferidas abarcan la sal de sodio, la sal de trietanolamina y la sal de tris(hidroximetil)aminometano.
En las combinaciones de acuerdo con la invención valsartán y el inhibidor de NEP pueden encontrarse en cada caso individualmente o como hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio.
El complejo de hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio, también conocido como LCZ696, se describen con más detalle en el documento EP 1948 158 A1.
En las combinaciones según la invención, el estimulador de sGC es el compuesto de fórmula (6).
Las combinaciones de acuerdo con la invención permiten un tratamiento efectivo de enfermedades cardiovasculares, reduciéndose la tensión arterial media y apareciendo pocos efectos o en la medida de lo posible ningún efecto sobre los parámetros hemodinámicos, tal como el ritmo cardiaco. Con ello pudieron vencerse las desventajas descritas anteriormente de las formas de terapia conocidas en el estado de la técnica, como, por ejemplo, efectos de la frecuencia cardiaca con disminución de la tensión arterial asociada.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención muestran un espectro de acción farmacológico y farmacocinético valioso no previsible.
Las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas debido a su efecto relajante vascular (relajación vascular) e inhibición de la agregación de trombocitos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades y llevan a una disminución de la tensión arterial así como a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos están mediados por una estimulación de la guanilatociclasa soluble y/o particulada y/o un bloqueo del receptor de angiotensina. Además, las combinaciones de acuerdo con la invención refuerzan el efecto de sustancias que aumentan el nivel de cGMP, tales como por ejemplo EDRF (factor relajante derivado del endotelio), donadores de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidrazina.
Otro objeto de la presente invención es el uso de la combinación según la invención para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, enfermedades renales por ejemplo insuficiencia renal crónica, enfermedades urológicas, enfermedades pulmonares, enfermedades del sistema nervioso central, para la regulación del riego sanguíneo cerebral por ejemplo en estados de demencia cerebral vascular, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas así como otras manifestaciones patológicas (por ejemplo lesiones de órganos terminales, que afectan al cerebro, los riñones o el corazón).
Otro objeto de la presente invención es la combinación según la invención y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares por ejemplo insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, enfermedades renales por ejemplo insuficiencia renal crónica, enfermedades urológicas, enfermedades pulmonares, enfermedades del sistema nervioso central, para la regulación del riego sanguíneo cerebral por ejemplo en estados de demencia cerebral vascular, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas así como otras manifestaciones patológicas (por ejemplo lesiones de órganos terminales, que afectan al cerebro, los riñones o el corazón).
El objeto de la invención es el estimulador de sGC de fórmula (6) administrado en combinación con sacubitril valsartán.
El objeto de la presente invención son las combinaciones que contienen el estimulador de sGC, sacubitril y valsartán así como las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Otro objeto preferido de la presente invención son combinaciones que contienen un estimulador de sGC y LCZ696 así como en cada caso las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Un objeto especialmente preferido de la presente invención son combinaciones que contienen un estimulador de sGC, sacubitril y Valsartán así como en cada caso las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Otro objeto especialmente preferido de la presente invención son combinaciones que contienen un estimulador de sGC, y LCZ696 así como en cada caso las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención se refiere a combinaciones que contienen el compuesto de fórmula (6), sacubitril y valsartán, así como a las sales, solvatos y solvatos de las sales del compuesto de fórmula (6) y sacubitril y valsartán.
Otro objeto especialmente preferido de la presente invención son combinaciones que contienen el compuesto de fórmula (6) y LCZ696 así como en cada caso las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Los compuestos que van a combinarse pueden encontrarse como sales. Como sales se prefieren en el contexto de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos que van a combinarse. Están comprendidas también sales, que no son en sí adecuadas para aplicaciones farmacéuticas, sin embargo pueden usarse por ejemplo para el aislamiento o la purificación de los compuestos que van a combinarse.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones en las que la relación molar del compuesto de fórmula (6) con respecto a valsartán y Sacubitril es 0,01-1:1:1.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones en las que la relación molar del compuesto de fórmula (6) con respecto a Sacubitril de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio es 0,01-1:1.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones en las que la relación molar del compuesto de fórmula (6) con respecto a Sacubitril es 0,01-1:1.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones en las que la relación molar del compuesto de fórmula (6) con respecto a valsartán es 0,01-1:1.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, administrándose el compuesto de fórmula (6) una vez al día y valsartán y Sacubitril dos veces al día.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, administrándose 1,25-20 mg del compuesto de fórmula (6), 20-200 mg de valsartán y 20-200 mg de Sacubitril.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, administrándose 1,25-20 mg del compuesto de fórmula (6) y 20-200 mg de Sacubitril.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, administrándose 1,25 - 20 mg del compuesto de fórmula (6) y 20-200 mg de valsartán
Otro objeto de la presente invención son combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, administrándose el compuesto de fórmula (6) una vez al día y administrándose hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio dos veces al día.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, administrándose 1,25-20 mg del compuesto de fórmula (6) y 40-400 mg de hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones de acuerdo con la invención, en las que la relación molar del compuesto de fórmula (6) con respecto a valsartán con respecto a Sacubitril es 0,001-1:1:3, 0,001-1:3:1, 0,001-1:1:2, 0,001-1:2:1 o 0,001-1:1:1, preferentemente 0,005-0,75:1:3, 0,005-0,75:3:1, 0,005-0,75:1:2, 0,005-0,75:2:1 o 0,005-0,75:1:1 y lo más preferentemente 0,01-0,5:1:1.
Otro objeto de la presente invención son combinaciones de acuerdo con la invención, en las que la relación molar del compuesto de fórmula (6) con respecto a hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio es 0,001-1:1, preferentemente 0,005-0,75:1 y lo más preferentemente 0,01-0,5:1.
Otro objeto de la presente invención son las combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
Otro objeto de la presente invención son las combinaciones de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades pulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas.
Otro objeto de la presente invención es un fármaco que contiene al menos una combinación de acuerdo con la invención en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
Otro objeto de la presente invención es un fármaco que contiene al menos una combinación de acuerdo con la invención en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de ACE, inhibidores de renina, betabloqueantes, ácido acetilsalicílico, diuréticos, antagonistas del calcio, estatinas, derivados de Digitalis (digoxina), sensibilizadores del calcio, nitratos así como antitrombóticos.
Otro objeto de la presente invención es un fármaco que contiene al menos una combinación de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades pulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades pulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas en seres humanos y animales con el uso de al menos una combinación de acuerdo con la invención.
La invención se refiere también la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. Este es un kit que comprende dos o tres unidades separadas: una composición farmacéutica de un estimulador de sGC, una composición farmacéutica de sacubitril y una composición farmacéutica de valsartán.
La invención también se refiere a una forma de kit preferida que comprende dos unidades: una composición farmacéutica que contiene el estimulador de sGC y una composición farmacéutica que contiene sacubitril y valsartán.
La invención se refiere además a una forma de kit preferida que comprende dos unidades: Una composición farmacéutica que contiene un estimulador de sGC y una composición farmacéutica que contiene LCZ696.
La invención se refiere además a una forma de kit preferida que comprende dos unidades: Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (6) y una composición farmacéutica que comprende LCZ696.
El kit es en particular ventajoso cuando los componentes separados tienen que administrarse en formas de dosificación diferentes o se administran en intervalos de dosis diferentes.
Otro objeto de la presente invención es un kit que comprende una composición farmacéutica que contiene un estimulador de sGC y una composición farmacéutica que contiene el antagonista de angiotensina AII y sacubitril.
Otro objeto de la presente invención es un kit que comprende una composición farmacéutica que contiene un estimulador de sGC y una composición farmacéutica que contiene valsartán y sacubitril.
Otro objeto de la presente invención es un kit que comprende una composición farmacéutica que contiene el estimulador de sGC y una composición farmacéutica que contiene hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1 -bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]de trisodio.
Otro objeto de la presente invención es un kit que comprende una composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula (6) y una composición farmacéutica que contiene hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio.
Las combinaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse por tanto en fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales como por ejemplo hipertensión arterial (hipertonía), hipertonía resistente, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (HFpEF) o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), cardiopatía coronaria, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, arritmias de las aurículas y ventrículos así como trastornos de transmisión tales como por ejemplo bloqueos auriculoventriculares de grado I-III (bloque AB I-III), taquiarritmias supraventriculares, fibrilaciones auriculares, aleteos auriculares, arritmias ventriculares, aleteos ventriculares, taquiarritmias ventriculares, taquicardia de Torsade de pointes, extrasístoles de la aurícula y del ventrículo, extrasístoles juncionales AV, síndrome de Sick-Sinus, síncopes, taquicardia reentrante nodal AV, síndrome de Wolff Parkinson-White, de síndrome coronario agudo (ACS), cardiopatías autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatías), choque tal como choque cardiogénico, choque séptico y choque anafiláctico, aneurismas, cardiomiopatía de Boxer (premature ventricular contraction (PVC)), para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como isquemia miocárdica, infarto de miocardio, apoplegía, hipertrofia cardiaca, ataques transitorios e isquémicos, preeclamsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y arterias periféricas, formación de edema tal como por ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, trastornos de la circulación periférica, daños por reperfusión, trombosis arteriales y venosas, microalbuminuria, debilitación del músculo cardiaco, disfunción endotelial, para impedir reestenosis tal como después de terapias de trombolisis, angioplastias percutáneastransluminales (PTA), angioplastias transluminales-coronarias (PTCA), trasplantes de corazón y operaciones de bypass, así como lesiones micro- y macrovasculares (vasculitis), niveles elevados de fibrinógeno y de LDL de baja densidad así como concentraciones elevadas de inhibidor de activador del plasminógeno 1 (PAI-1), así como para el tratamiento y/o la profilaxis de disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina.
En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia cardiaca abarca formas de manifestación tanto agudas como crónicas de insuficiencia cardiaca, tal como también formas de enfermedad más específicas o relacionadas tales como insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía idiopática, enfermedad cardiaca congénita, insuficiencia cardiaca con enfermedad de válvulas cardiacas, estenosis de la válvula mitral, insuficiencia de la válvula mitral, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia de la válvula aórtica, estenosis tricuspidea, insuficiencia tricuspidea, estenosis de la válvula pulmonar, insuficiencia de la válvula pulmonar, enfermedad de válvulas cardiacas combinadas, inflamación del músculo cardiaco (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía alcohólica, enfermedades de depósitos cardiacos, insuficiencia cardiaca diastólica así como insuficiencia cardiaca sistólica y fases agudas del empeoramiento de una insuficiencia cardiaca crónica existente (worsening heart failure).
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse también para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis, trastornos del metabolismo de los lípidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetelipoproteinemias, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, obesidad (adiposis), gordura (obesidad) y de hiperlipidemias combinadas así como del síndrome metabólico.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de fenómenos de Raynaud primarios y secundarios, de trastornos de microcirculación, claudicación, neuropatías periféricas y autónomas, microangiopatías diabéticas, retinopatía diabética, úlceras diabéticas en las extremidades, gangrena, síndrome de CREST, eritematosis, onicomicosis, enfermedades reumáticas así como para promover la cicatrización. Las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas también para el tratamiento de la distrofia muscular, tal como la distrofia muscular Becker-Kiener (BMD) y distrofia muscular Duchenne (DMD).
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades urológicas tal como por ejemplo síndrome de próstata benigno (BPS), hiperplasia de próstata benigna (BPH), agrandamiento de próstata benigno (BPE), disfunción miccional (BOO), síndrome de las vías urinarias inferiores (LUTS, inclusive síndrome urológico felino (FUS)), enfermedades del sistema genitourinario, inclusive, vejiga hiperactiva neurogénica (OAB) y (IC), incontinencia (UI) tal como por ejemplo incontinencia mixta, de urgencia, por estrés o por rebosamiento (MUI, UUI, SUI, OUI), dolores pélvicos, enfermedades benignas y malignas de los órganos del sistema genitourinarios masculino y femenino.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades renales, en particular de insuficiencia renal aguda y crónica, así como de fallo renal agudo y crónico. En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia renal abarca tanto formas de aparición agudas como crónicas de la insuficiencia renal, tal como también enfermedades renales de base o relacionadas tal como hipoperfusión renal, hipotonía intradialítica, uropatía obstructiva, glomerulopatías, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropáticas tal como enfermedad renal primaria y congénita, inflamación renal, enfermedades renales inmunológicas tal como rechazo de trasplante renal, enfermedades renales inducidas por inmunocomplejo, nefropatías inducidas por sustancias tóxicas, nefropatías inducidas por medios de contraste, nefropatías diabéticas y no diabéticas, pielonefritis, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y síndrome nefrótico, que pueden caracterizarse, según el diagnóstico, por ejemplo por separación de creatinina y/o agua reducida de manera anómala, concentraciones sanguíneas elevadas de manera anómala de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina, actividad alterada de enzimas renales tal como por ejemplo glutamilsintetasa, osmolaridad de la orina alterada o cantidad de orina alterada, microalbuminuria elevada, macroalbuminuria, lesiones en glomérulos y arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia y/o la necesidad de diálisis. La presente invención abarca también el uso de las combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de secuelas de una insuficiencia renal, tal como por ejemplo edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, trastornos de electrolitos (por ejemplo hiperpotasemia, hiponatremia) y trastornos en el metabolismo óseo y de los hidratos de carbono.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas también para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asmáticas, enfermedades pulmonares tales como, por ejemplo, hipertonía arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertonía pulmonar (PH), que comprenden cardiopatía izquierda, VIH, anemia de células falciformes, tromboembolias (CTEPH), sarcoidosis, COPD o hipertonía pulmonar asociada a la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), el síndrome de las vías respiratorias agudo (ARDS), el daño pulmonar agudo (ALI), la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD), la fibrosis pulmonar, el enfisema pulmonar (por ejemplo enfisema pulmonar inducido por tabaquismo) y la fibrosis quística (CF). Además, combinaciones de acuerdo con la invención mencionadas pueden utilizarse como broncodilatadores.
Las combinaciones que se describen en la presente invención representan también combinaciones para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en el sistema nervioso central, que se caracterizan por trastornos del sistema NO/cGMP. En particular son adecuados para la mejora de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria después de trastornos cognitivos, tal como aparecen en particular en situaciones/enfermedades/síndromes tales como "mild cognitive impairment" (deterioro cognitivo leve), trastornos de aprendizaje y de memoria asociados con la edad, pérdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, demencia, que aparece después de accidentes cerebrovasculares ("post stroke dementia"), traumatismo craneoencefálico post-traumático, trastornos de concentración generales, trastornos de concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal inclusive el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, desmielinización, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Son adecuados también para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de terror, de tensión y de depresión, disfunciones sexuales relacionadas con el sistema nervioso central y trastornos del sueño así como para la regulación de trastornos patológicos de la toma de alimentos, estimulantes y sustancias adictivas.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas también para la regulación de la circulación cerebral y representan por ejemplo agentes valiosos para combatir estados de demencia cerebral vascular y de migraña. También son adecuados para la profilaxis y para combatir los siguientes infartos cerebrales (apoplejía cerebral) tales como accidente cerebrovascular, isquemias cerebrales y traumatismos craneoencefálicos. Así mismo las combinaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse para combatir estados de dolor y acúfenos.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención tienen efecto antiinflamatorio y pueden utilizarse por lo tanto como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la profilaxis de septicemia (SIRS), fallo multiorgánico (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias de los riñones, inflamaciones intestinales crónicas (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades inflamatorias de la piel así como enfermedades oculares inflamatorias.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse así mismo para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas de los órganos internos, tal como por ejemplo de los pulmones, del corazón, de los riñones, de la piel, de la médula ósea y en particular del hígado, así como fibrosis dermatológicas y enfermedades fibróticas del ojo. En el sentido de la presente invención, la expresión enfermedades fibróticas abarca en particular los siguientes términos fibrosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, endomiocardiofibrosis, nefropatías, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, daños fibróticos como consecuencia de diabetes, fibrosis de la médula ósea y enfermedades fibróticas similares, esclerosis sistémica, esclerodermia, ulceras digitales, morfea, queloide, cicatrización hipertrófica (también tras intervenciones quirúrgicas), nevos, retinopatía diabética, vitrorretinopatía proliferativa y enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo sarcoidosis).
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas para combatir cicatrizaciones postoperatorias, por ejemplo como consecuencia de operaciones de glaucoma.
Las combinaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse así mismo de manera cosmética en piel envejecida y queratinizada.
Además, las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis de hepatitis, neoplasma, osteoporosis, trastornos de osteogénesis, glaucoma y gastroparesis.
Las combinaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse solas o, según sea necesario, en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son fármacos, que contienen al menos una de las combinaciones de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
• principios activos de disminución de la tensión arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas del calcio, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides así como de los diuréticos;
• nitratos orgánicos y donadores de NO, tales como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO inhalado;
• compuestos, que inhiben la degradación de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP), tales como por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 5 y/o 9 en particular inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
• agentes de acción antitrombótica, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas;
• principios activos modificadores del metabolismo lipídico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de la síntesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbedores poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteína(a).
Por agentes de acción antitrombótica se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudina o clexano.
En una forma de realización preferida las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IMa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o abciximab.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (low molecular weight) (LMW).
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de la vitamina K, tal como a modo de ejemplo y preferentemente coumarina.
Por los agentes de disminución de la tensión arterial se entienden preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides así como de los diuréticos.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista del calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueante de receptores alfa 1, tal como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueantes de receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, lanodiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embursatán.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de receptores de mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactona o eplerenona.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un diurético del asa, tal como por ejemplo furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diuréticos ahorradores de potasio tales como por ejemplo amilorid y triamteren, con antagonistas de aldosterona, tales como por ejemplo espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona así como diuréticos de tiazida, tales como por ejemplo hidroclorotiazida, clorotalidona, xipamida, e indapamida.
Por los agentes modificadores del metabolismo lipídico se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como inhibidores de la síntesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbedores poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasa así como de los antagonistas de lipoproteína (a).
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib o vacuna de CETP (CETi-1).
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de receptores tiroideos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirom (CGS 26214).
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS-188494 o TAK-475.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapide, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un adsorbedor polimérico de ácidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferida de la invención las combinaciones de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína(a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente Gemcabene cálcico (CI-1027) o ácido nicotínico.
En las combinaciones de acuerdo con la invención los componentes pueden actuar de manera sistémica y/o localizada. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, por vía parenteral, por vía pulmonar, por vía nasal, por vía sublingual, por vía lingual, por vía bucal, por vía rectal, por vía dérmica, por vía transdérmica, por vía conjuntiva, por vía ótica o como implante o endoprótesis.
Para estos fines de administración, las combinaciones de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas formas de administración que funcionan de acuerdo con el estado de la técnica, que liberan las combinaciones de acuerdo con la invención rápidamente y/o modificadas, que contienen las combinaciones, que son parte componente de la combinación, en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o insolubles o que se disuelven de forma retardada, que controlan la liberación de los compuestos en los que se basan las combinaciones de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, microgránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
Como formas de administración preferidas se mencionan formas de comprimido (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o insolubles o que se disuelven de forma retardada, que controlan la liberación de los compuestos en los que se basan las combinaciones de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad oral o películas/obleas, y en particular formas de administración preferidas son forma de comprimido (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o insolubles o que se disuelven de forma retardada, que controlan la liberación de los componentes en los que se basan las combinaciones de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas.
La administración parenteral puede ocurrir evitando una etapa de reabsorción (por ejemplo por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía intracardiaca, por vía intraespinal o por vía intralumbar) o incluyendo una reabsorción (por ejemplo por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intracutánea, por vía percutánea o por vía intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas de inhalación (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones nasales o pulverizadores nasales, comprimidos que van a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leches, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprótesis.
Se prefiere la administración oral o parenteral, siendo más preferente la administración oral. En particular se prefiere la administración oral por medio de forma de comprimido.
En las combinaciones de acuerdo con la invención, los componentes pueden convertirse en las formas de administración indicadas. Esto puede ocurrir de manera en sí conocida mediante mezclado con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Entre estos excipientes figuran, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.
En las combinaciones de acuerdo con la invención los componentes pueden administrarse juntos o uno tras otro o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada, en dos formas de dosificación unitarias separadas o en tres formas de dosificación unitarias separadas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una combinación fija.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de cada componente de la combinación de acuerdo con la invención puede administrarse de manera simultánea o secuencial en cualquier orden.
En una forma de realización los componentes pueden encontrarse en una denominada formulación retardada, en la que la liberación de los componentes de acuerdo con la invención tiene lugar en diferentes instantes. Por ejemplo se menciona un comprimido con recubrimiento de disolución retardada, que contiene en cada caso uno o varios componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención.
En una forma de realización de la invención, en la administración oral la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a 1,25-20 mg, 1,25-5 mg una vez al día, aproximadamente 5-10 mg una vez al día o de 10 a 20 mg una vez al día.
En una forma de realización de la invención la dosificación de valsartán asciende a aproximadamente 20-110 mg dos veces al día, 20-50 mg dos veces al día, o 50-110 mg dos veces al día.
En una forma de realización de la invención la dosificación del inhibidor de NEP asciende aproximadamente a 20 100 mg dos veces al día, aproximadamente 20-50 mg dos veces al día o de 50 a 100 mg dos veces al día.
En una forma de realización de la invención la dosificación de LCZ696 asciende a aproximadamente 40 - 400 mg, 50 200 mg dos veces al día, 50-100 mg dos veces al día o 100-200 mg dos veces al día.
En una forma de realización de la invención valsartán se proporciona en forma de una forma de dosificación unitaria adecuada, por ejemplo una cápsula o comprimido y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por ejemplo 20 a 320 mg de valsartán, puede administrarse a los pacientes. La administración del principio activo puede tener lugar tres veces al día, partiendo, por ejemplo, de una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartán, lo que aumenta por encima de 80 mg al día y adicionalmente hasta 160 mg al día hasta 320 mg al día. Preferentemente se administra valsartán una vez al día o dos veces al día en pacientes con insuficiencia cardiaca con una dosis de en cada caso 80 mg o 160 mg. Dosis correspondientes pueden tomarse por ejemplo por la mañana, al mediodía o por la noche. En insuficiencia cardiaca se prefiere una administración cuatro veces al día o dos veces al día.
En una forma de realización de la invención el inhibidor de NEP se administra en formas unitarias por ejemplo comprimidos o cápsulas, que comprenden por ejemplo de 20 mg a 800 mg, preferentemente de 50 mg a 700 mg, más preferentemente de 100 mg a 600 mg y aún más preferentemente de 100 mg a 300 mg, que se administran una vez al día.
Las dosificaciones descritas anteriormente pueden formularse en el contexto de la invención como combinación de dosis fija, en la que las formas unitarias preferidas pueden ser comprimidos o cápsulas.
En una forma de realización preferida de la invención la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 2,5 -20 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 25 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 25 mg dos veces al día, de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC y/o activador de sGC asciende a aproximadamente 2,5-20 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 50 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 50 mg dos veces al día y de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a 2.5-20 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 100 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 100 mg dos veces al día.
En una forma de realización preferida de la invención la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 5-10 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 25 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 25 mg dos veces al día, de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 5-10 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 50 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 50 mg dos veces al día y de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a 5-10 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 100 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 100 mg dos veces al día.
En una forma de realización preferida de la invención la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 2,5-5 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 25 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 25 mg dos veces al día, de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 2,5-5 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 50 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 50 mg dos veces al día y de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a 2.5-5 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 100 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 100 mg dos veces al día.
En una forma de realización preferida de la invención la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 10-20 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 25 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 25 mg dos veces al día, de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 10-20 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 50 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 50 mg dos veces al día y de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a 10-20 mg una vez al día, la dosificación de valsartán aproximadamente 100 mg dos veces al día y la dosificación del inhibidor de NEP asciende a aproximadamente 100 mg dos veces al día.
En otra forma de realización preferida de la invención la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 2,5-20 mg una vez al día y la dosificación de LCZ696 aproximadamente 50 mg dos veces al día, de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a 5-10 mg una vez al día y la de LCZ696 aproximadamente 100 mg dos veces al día y de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC o activador de sGC asciende aproximadamente a 2,5-5 mg una vez al día y la dosificación de LCZ696 aproximadamente 200 mg dos veces al día.
En otra forma de realización preferida de la invención la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 10-20 mg una vez al día y la dosificación de LCZ696 aproximadamente 50 mg dos veces al día, de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a aproximadamente 10-20 mg una vez al día y la de LCZ696 aproximadamente 100 mg dos veces al día y de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a 10-20 mg una vez al día y la dosificación de LCZ696 aproximadamente 200 mg dos veces al día.
En otra forma de realización preferida de la invención la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 2,5-5 mg una vez al día y la dosificación de LCZ696 aproximadamente 50 mg dos veces al día, de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a aproximadamente 2.5-5 mg una vez al día y la de LCZ696 aproximadamente 100 mg dos veces al día y de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC o activador de sGC asciende aproximadamente a 2.5-5 mg una vez al día y la dosificación de LCZ696 aproximadamente 200 mg dos veces al día.
En otra forma de realización preferida de la invención la dosificación del estimulador de sGC asciende a aproximadamente 5-10 mg una vez al día y la dosificación de LCZ696 aproximadamente 50 mg dos veces al día, de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC asciende aproximadamente a aproximadamente 5-10 mg una vez al día y la de LCZ696 aproximadamente 100 mg dos veces al día y de manera igualmente preferente la dosificación del estimulador de sGC o activador de sGC asciende aproximadamente a 5-10 mg una vez al día y la dosificación de LCZ696 aproximadamente 200 mg dos veces al día.
Sin embargo, puede ser opcionalmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, concretamente en función del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de administración y momento o interval en el que tiene lugar la administración. De este modo, en algunos casos puede bastar con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior mencionado. En el caso de la administración de mayores cantidades puede ser recomendable distribuir ésta en varias dosis individuales a lo largo del día.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos de realización explican la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.
Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refiere en cada caso al volumen.
Evaluación de la eficacia fisiológica
La aptitud de las combinaciones de acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares puede mostrarse en los siguientes sistemas de ensayo:
Medición radiotelemétrica de la tensión arterial y frecuencia cardiaca en ratas despiertas
Para las mediciones que se describen a continuación en ratas despiertas (cepas Wistar Unilever/WU o rata espontáneamente hipertensa/SHR) se empleó un sistema de telemetría comercialmente disponible de la empresa Data Sciences International DSI, EE.UU. El sistema se compone de 3 componentes principales: (1) Emisores implantables (transmisor telemétrico PhysioTel®), (2) Receptores (receptor PhysioTel®), que están conectados a través de un multiplexor (DSI Data Exchange Matrix) con un ordenador de adquisición de datos (3). La instalación telemétrica permite una detección continua de la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y el movimiento corporal en animales despiertos en su hábitat habitual.
Los exámenes se llevan a cabo en ratas hembra, adultas, con un peso corporal de > 200 g. Los animales de ensayo se mantienen después del implante del emisor individualmente en jaulas de Makrolon® de tipo III. Tienen acceso libre a pienso estándar y agua. El ritmo día/noche en el laboratorio de ensayo se ajusta mediante el cambio de la iluminación de la sala.
Implante del emisor:
Los emisores telemétricos empleados (por ejemplo PA-C40, HD-S10, DSI) se implantan quirúrgicamente en los animales de ensayo al menos 14 días antes del primer uso de ensayo en condiciones asépticas.
Para el implante se anestesian los animales en ayunas con isoflurano (IsoFlo®, Abbott, introducción 5 %, mantenimiento 2 %) y se rasuran ampliamente en la zona del vientre y se desinfectan. Tras abrirse el vientre a lo largo de la línea alba se inserta el catéter de medición cargado con líquido del sistema por encima de la bifurcación intracraneal en la aorta descendente y se fija con adhesivo para tejidos (Vetbond™, 3M). La carcasa del emisor se fija por vía intraperitoneal a la musculatura de la pared del vientre y se cierra la herida capa a capa. Postoperatoriamente se administra un antibiótico para la profilaxis de la infección (Ursocyclin® 10 %, 60 mg/kg s.c., 0,06 ml/100 g de peso corporal, Serumwerk Bernburg AG, Alemania) así como un analgésico (Rimadyl®, 4 mg/kg s.c., Pfizer, Alemania). Sustancias y soluciones:
Cuando no se describe otra cosa, las sustancias que van a examinarse se administran por vía oral en cada caso a un grupo de animales (N = 6). De manera correspondiente a un volumen de administración de 2 ml/kg de peso corporal se disuelven las sustancias de prueba en mezclas de disolventes adecuadas. Se utiliza como control un grupo de animales tratados con disolvente.
Desarrollo del ensayo:
El equipo de medición telemétrico presente está configurado para 24 animales.
A las ratas instrumentadas vivas en la instalación está asociada en cada caso una antena receptora propia (RPC-1 Receiver, DSI). Los emisores implantados pueden activarse desde fuera a través de un conmutador magnético incorporado y se pasan a emisión durante la evolución del ensayo. Las señales emitidas pueden detectarse en línea mediante un sistema de adquisición de datos (Dataquest™ A.R.T. para Windows, DSI o Ponemah, DSI) y se procesan de manera correspondiente.
En la evolución estándar se mide a lo largo de respectivamente 10 segundos de duración: (1) tensión arterial sistólica (SBP), (2) tensión arterial diastólica (DBP), (3) tensión arterial media (MAP), (4) frecuencia cardiaca (HR) y (5) actividad (ACT). Estos parámetros se miden después de la administración a lo largo de 24 horas.
La detección de valores de medición se repite de manera controlada por ordenador a intervalos de 5 minutos. Los datos fuente recogidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presión barométrica medida actualmente (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1, DSI).
Evaluación:
Tras finalizar el ensayo se clasifican los datos individuales obtenidos con el software de análisis (Dataquest™ A.R.T.
4.1 Analysis o Ponemah, DSI). Como valor en blanco se considera el instante 2 horas antes de la administración de sustancia.
Los datos se nivelan a lo largo de un tiempo preajustable mediante determinación del valor medio (valor medio de 30 minutos).
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Estudio a largo plazo en ratas Ren2 transgénicas tratadas con L-NAME
El efecto cardiovascular tras la administración de un modulador de sGC, inhibidor de neprilisina, antagonistas de angiotensina AII, y combinación doble y triple de los mismos se muestra mediante la determinación de los efectos a largo plazo sobre parámetros hemodinámicos y hormonales en un modelo de hipertensión de alta renina y bajo NO ratas.
Ratas Ren2 transgénicas macho (TGR(mRen2)27) se crían in situ y se mantienen en condiciones controladas de luz y temperatura. A partir de una edad de 10-20 semanas se aleatorizan los animales en distintos grupos. El grupo control recibe un placebo, los grupos de prueba moduladores de sGC, inhibidores de neprilisina, antagonistas de angiotensina AII, y combinación doble y triple de los mismos durante 4-10 semanas. Las ratas del placebo y grupos de tratamiento reciben además 30-100 mg/l de L-NAME a través del agua de beber. Las sustancias de prueba se administran como suspensión en una mezcla de Transcutol/Cremophor/agua (10/20/70=V/V/V) o como suspensión de tilosa por vía oral. La tensión arterial sistólica y la frecuencia cardiaca se miden semanalmente con ayuda del método "manguito de cola" en animales despiertos en jaulas a temperatura constante de 37 °C. Recogidas de orina tienen lugar en el día 0, durante y al final del experimento en jaulas de metabolismo y se determinan la proteinuria, eliminación de electrolitos por la orina. Al finalizar el estudio se miden la presión del ventrículo izquierdo y la capacidad de contracción cardiaca bajo anestesia. Por último se sacrifican los animales por decapitación y se extraen muestras de sangre. Parámetros de plasma y orina se determinan bioquímicamente por ejemplo ANP (kit RIA RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., EE.UU.), cGMP (kit RIA RE29075, IBL International GmbH, Alemania), renina, angiotensina I (kit RIA CA-1533, DiaSorin S.p.A., Italia) y aldosterona (P2714, DiaSorin S.p.A., Italia). Órganos, por ejemplo, riñones, corazón, pulmón, etc., se extraen y se obtienen los perfiles de expresión génicos como también datos histopatológicos.
Modelo de insuficiencia cardiaca hipertensiva en perros
El efecto cardiovascular tras la administración de un modulador de sGC, estimulador de sGC o activador de sGC), inhibidor de neprilisina, antagonistas de angiotensina AII, y combinación doble y triple de los mismos se evalúan en un modelo de perro de una insuficiencia cardiaca sistólica "leve", provocado por hipertensión aguda inducida por antagonistas de angiotensina AII. Un modelo animal experimental de una disfunción ventricular izquierda se desencadena por una "electroestimulación taquicárdica" a 180 ppm durante 10 días. La realización experimental de este modelo se describió detalladamente. [Redfieldet al.,Circulation 1993;87:2016-2022]
Perro hipertenso con "envoltura renal"
El efecto de un modulador de sGC (estimulador de sGC o activador de sGC), inhibidor de neprilisina, antagonistas de angiotensina AII, y combinación doble y triple de los mismos sobre la tensión arterial y la frecuencia cardiaca se examinan en el modelo de perro hipertenso con "envoltura renal". En el modelo se envuelve en seda un riñón, mientras que el segundo riñón se somete a una oclusión de la arteria renal principal. [Pageet al.,Science 1939; 89: 2307-2308; Goldblattet al.,Proc Natl Acad Sci 1976; 73: 1722-1724]. Aproximadamente 4 semanas después del procedimiento, los perros desarrollan una hipertensión estable.
Resultados:
Los resultados para el compuesto de fórmula (6) en combinación triple con un inhibidor de neprilisina y un antagonista de la angiotensina AII en comparación con la administración única del compuesto de fórmula (6) y una combinación doble de un inhibidor de neprilisina y un antagonista de la angiotensina AII están representados en las figuras 1 y 2.
El compuesto de fórmula (6) no muestra efectos hemodinámicos (tensión arterial, frecuencia cardiaca) con una dosificación oral de 0,1 mg/kg; con 0,3 mg/kg se observó una disminución de la tensión arterial media de alrededor de -10 % y un aumento transitorio de la frecuencia cardiaca. Las sustancias comparativas administradas por vía oral como combinación doble muestran en la dosificación examinada una disminución de la tensión arterial media de alrededor de aproximadamente -20% con taquicardia refleja asociada. La adición de 0,1 mg/kg del compuesto de fórmula (6) a la combinación doble lleva, en comparación con la combinación doble sola con igual disminución de la tensión arterial media a un aumento reflejo reducido de la frecuencia cardiaca. La combinación del compuesto de fórmula (6) en una dosificación de 0,3 mg/kg con un inhibidor de neprilisina y un antagonista de la angiotensina AII muestra un efecto adicional sobre la disminución de la tensión arterial. Sorprendentemente en el ensayo de la combinación triple pudo observarse un efecto no aditivo sobre la frecuencia cardiaca (sin efecto compensatorio aditivo o taquicardia refleja). En la combinación doble o triple se emplea 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán.
Los resultados para el compuesto de fórmula (29) en combinación triple con un inhibidor de neprilisina y un antagonista de la angiotensina AII en comparación con la administración única del compuesto de fórmula (29) y una combinación doble de un inhibidor de neprilisina y un antagonista de la angiotensina AII están representados en las figuras 3, 4 y 5.
El compuesto de fórmula (29) muestra en el caso de una dosificación por vía oral de 3 mg/kg y 10 mg/kg una disminución de la tensión arterial media de alrededor de aproximadamente -10 % o 15 % y una taquicardia refleja asociada. El compuesto de fórmula (29) muestra en el caso de una dosificación oral de 1 mg/kg una taquicardia refleja. Las sustancias comparativas administradas por vía oral como combinación doble muestran en la dosificación examinada una disminución de la tensión arterial media de alrededor de aproximadamente -15 %. La combinación triple del compuesto de fórmula (29) con un inhibidor de neprilisina y un antagonista de la angiotensina AII muestran un efecto sobre la disminución de la tensión arterial. En la combinación doble o triple se emplea 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán.
Descripción de las figuras:
Figura 1: B-x) Tensión arterial media y frecuencia cardiaca en % de desviación frente al tiempo [h] tras administración de sustancia; Compuesto de fórmula (6), 0,3 mg/kg por vía oral; combinación doble: 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral, combinación triple: Compuesto de fórmula (6), 0,3 mg/kg, 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral.
Figura 2: B-x) Tensión arterial media y frecuencia cardiaca en % de desviación frente al tiempo [h] tras administración de sustancia; Compuesto de fórmula (6), 0.1 mg/kg por vía oral; combinación doble: 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral, combinación triple: Compuesto de fórmula (6), 0.1 mg/kg, 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral.
Figura 3: B-x) Tensión arterial media y frecuencia cardiaca en % de desviación frente al tiempo [h] tras administración de sustancia; Compuesto de fórmula(29), 10 mg/kg por vía oral; combinación doble: 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral, combinación triple: Compuesto de fórmula (29), 10 mg/kg, 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral.
Figura 4: B-x) Tensión arterial media y frecuencia cardiaca en % de desviación frente al tiempo [h] tras administración de sustancia; Compuesto de fórmula (29), 3 mg/kg por vía oral; combinación doble: 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral, combinación triple: Compuesto de fórmula (29), 3 mg/kg, 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral.
Figura 5: B-x) Tensión arterial media y frecuencia cardiaca en % de desviación frente al tiempo [h] tras administración de sustancia; Compuesto de fórmula (29), 1 mg/kg por vía oral; combinación doble: 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral, combinación triple: Compuesto de fórmula (29), 1 mg/kg, 30 mg/kg de sacubitril y 10 mg/kg de valsartán por vía oral.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Combinaciones que contienen el estimulador de sGC de Fórmula
    sacubitril y valsartán así como en cada caso las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
  2. 2. Combinaciones de acuerdo con la reivindicación 1 que contienen hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirato] de trisodio así como en cada caso las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
  3. 3. Combinación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2 para la aplicación en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades pulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas.
  4. 4. Fármaco que contiene una combinación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2 en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
  5. 5. Fármaco que contiene una combinación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2 en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de ACE, inhibidores de renina, betabloqueantes, ácido acetilsalicílico, diuréticos, antagonistas del calcio, estatinas, derivados de Digitalis (digoxina), sensibilizadores del calcio, nitratos así como antitrombóticos.
  6. 6. Fármaco que contiene una combinación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2 para la aplicación en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades pulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas.
  7. 7. Kit que comprende una composición farmacéutica que contiene el estimulador de sGC de fórmula
    y una composición farmacéutica que contiene valsartán y ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenil-metil)-4-amino-2R-metilbutanoico o un éster del mismo.
  8. 8. Kit de acuerdo con la reivindicación 7 que comprende una composición farmacéutica que contiene el estimulador de sGC de fórmula
    y una composición farmacéutica que contiene hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifeml-4-ilmetil-3-etoxicarbomM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifeml-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio.
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