CN103906752B - 杂芳基取代的吡唑并吡啶及其用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的杂芳基取代的吡唑并吡啶，涉及制备它们的方法，涉及它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病——特别是用于预防和/或治疗心血管病症——的医药产品的用途。

Description

杂芳基取代的吡唑并吡啶及其用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激 剂的用途

本申请涉及新的杂芳基取代的吡唑并吡啶，涉及它们的制备方法，涉及它们（单独地或组合地）用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于制造治疗和/或预防疾病——特别是用于预防和/或治疗心血管病症——的药剂的用途。

哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸（cGMP）。其与一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮是由内皮释放并且传递激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸（GTP）生物合成cGMP。目前已知的该家族的代表物可以根据结构特征或根据配体类型分为两组：可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成，并且极有可能每个异源二聚体包含一个血红素，其是调节位点的一部分。这对于活化机制来说是极端重要的。NO可结合至血红素的铁原子并因此显著增加所述酶的活性。相比之下，不含血红素的制剂不能被NO所激发。一氧化碳（CO）也能够结合至血红素的中心铁原子，但是CO的激发作用明显小于NO的激发作用。

通过形成cGMP，以及由于因而发生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中发挥重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖中、在血小板凝集和血小板粘附中和在神经元信号传递中，以及在基于对上述过程的破坏的病症中。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可受到抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、细胞增殖增加、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。

由于可预期的高功效和低水平的副作用，通过靶向生物体内cGMP信号途径的影响而用于这类病症的可能NO非依赖性治疗是一种有前景的方法。

目前，已专门使用诸如有机硝酸酯类化合物来实现可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发，所述化合物的作用基于NO。NO是由生物转 化形成，并且通过进攻血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了所述副作用外，耐受性的发展也是这类治疗的关键缺点之一。

近年来，已经记载了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶——即不预先释放NO——的物质，例如3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1;Wu et al.,Blood84(1994),4226;Mülsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg et al.,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、联苯基碘鎓六氟磷酸盐[Pettibone et al.,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yu et al.,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]和各种取代的吡唑衍生物（WO98/16223）。

作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，WO00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，并且WO03/095451公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO2010/065275和WO2011/149921公开了取代的吡咯并-和二氢吡啶并嘧啶作为sGC活化剂。作为sGC刺激剂，在1位具有杂芳基取代基的3-呋喃基吲唑记载于Straub A.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001),781-784and WO98/16507。

本发明的一个目标是提供可用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且与现有技术已知的化合物相比具有相同或改进的治疗特性的新物质，例如关于它们的体内性质，如它们的药物代谢动力学和药物效应动力学行为和/或它们的代谢特性和/或它们的剂量-活性关系。

本发明提供了通式(I)的化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物

其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢、氘、卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、(C₂-C₄)-烯基、(C₂-C₄)-炔基、环丙基、环丁基、羟基、氨基、苯基或者5或6元杂芳基，

其中(C₁-C₄)-烷基、(C₂-C₄)-烯基、(C₂-C₄)-炔基、苯基和5或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、环丙基和环丁基，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0、1或2，

R^4A代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基、羟基或氨基，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基和氨基，

R^4B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基氨基、氰基、(C₃-C₇)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R⁸的基团，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基和氨基，

并且其中，

M代表一个键或(C₁-C₄)-亚烷基（alkanediyl），

R⁸代表-(C=O)_r-OR⁹、-(C=O)_r-NR⁹R¹⁰、-C(=S)-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C=O)-R¹²、-NR⁹-(C=O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁹-SO₂-NR¹⁰R¹¹、-NR⁹-SO₂-R¹²、-S(O)_s-R¹²、-SO₂-NR⁹R¹⁰、4-7元杂环基、苯基或者5或6元杂芳基，

其中，

r代表数字0或1，

s代表数字0、1或2，

R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地各自代表氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基、4-7元杂环基、苯基或者5或6元杂芳基，

或者

R⁹和R¹⁰与它们分别连接的原子一起形成4-7元杂环，

其中所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、氧代基、(C₁-C₆)-烷氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基，

或者

R¹⁰和R¹¹与它们分别连接的原子一起形成4-7元杂环，

其中所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、氧代基、(C₁-C₆)-烷氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基，

R¹²代表(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

或者

R⁹和R¹²与它们分别连接的原子一起形成4-7元杂环，

其中所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、氧代基（oxo）、(C₁-C₆)-烷氧基、三氟甲氧基、 (C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基，

并且

其中4-7元杂环基、苯基和5或6元杂芳基本身可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、氧代基、硫代基（thioxo）和(C₁-C₄)-烷氧基，

并且

其中，除非另有说明，前述(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基和4-7元杂环基各自可彼此独立地额外地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5或6元杂芳基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成(C₂-C₄)-烯基、氧代基团、3-6元碳环或4-7元杂环，其中所述3-6元碳环和4-7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C₁-C₄)-烷基，

R^5A代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基或羟基，

R^5B代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基或三氟甲基，

R¹代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

R²代表5或6元杂芳基，

其中5和6元杂芳基可以被1或2个氟取代基取代，

R⁶代表氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

R⁷代表氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)- 环烷基。

本发明的化合物为式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物和所述N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，式(I)所包括的具有后文指定的式的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物和所述N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，以及式(I)所包括的且后文指定作为工作实例提及的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物和所述N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，只要式(I)所包括的且后文指定的化合物并非已经为N-氧化物、盐、溶剂合物以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物。

在本发明上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理上可接受的盐。还涵盖本身不适合药物应用但可以用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。

本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和苯甲酸。

本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐），和衍生自氨或具有1到16个碳原子的有机胺的铵盐，例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

本发明上下文中，溶剂合物是指本发明化合物的以下形式：即其通过与溶剂分子配位而形成络合物，其为固态或液态。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中与水发生配位。本发明上下文中优选的溶剂合物是水合物。

根据本发明化合物的结构，它们可以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体形式或者任选地以构象异构体形式（对映异构体和/或非对映异构体，包括那些阻转异构体的情况）存在。因此，本发明包括对映异构体或非对映异构体以及它们各自的混合物。所述立体异构上均一的组分可通过已知的方式从这类对映异构体和/或非对映异 构体的混合物中分离；色谱方法优选地用于该目的，特别是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。

当本发明化合物可以互变异构形式存在时，本发明包括所有的互变异构形式。

本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在本文中应理解为表示这样的化合物，即其中本发明化合物中至少一个原子已被交换为另外的原子，所述另外的原子具有相同原子序数但具有与天然情况下通常或主要存在的原子量不同的原子量。可以纳入本发明化合物的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如²H（氘）、³H（氚）、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、 ¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、 ¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明化合物的特定同位素变体——尤其是其中已纳入一种或多种放射性同位素的那些变体——对于例如作用机制的检验或者体内活性成分分布的检验可能是有利的；由于相对容易的制备性和可检测性，经³H或¹⁴C同位素标记的化合物特别适用于该目的。此外，纳入同位素例如氘可获得特定的治疗益处，这是由于所述化合物具有更大的代谢稳定性（例如在体内的半衰期延长或者所需的活性剂量减少）；因此，在某些情况下，本发明化合物的这种修饰也可构成本发明优选的实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下述方法和工作实施例中重现的说明，通过使用特定试剂和/或起始化合物的相应的同位素修饰。

此外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。本文中术语“前药”是指这样的化合物，即其本身可为生物学活性的或非活性的，但是其在体内的停留过程中可被转变（例如通过代谢或水解）为本发明化合物。

除非另有具体说明，在本发明上下文中，取代基各自定义如下：

在本发明上下文中烷基为每种情况下具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。例如并优选地提及以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。

在本发明上下文中环烷基或碳环为每种情况下具有指定的碳原子数的单环饱和烷基。例如且优选地提及以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

在本发明上下文中亚烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链二价烷基基团。例如且优选地提及以下基团：亚甲基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二基。

在本发明上下文中烯基为具有2至4个碳原子和1个双键的直链或支链烯基基团。例如且优选地提及以下基团：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。

在本发明上下文中炔基为具有2至4个碳原子和1个三键的直链或支链炔基基团。例如且优选地提及以下基团：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。

在本发明上下文中烷氧基为具有1至6个或者1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。

在本发明上下文中烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和连接至氧的羰基的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地提及以下基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

在本发明上下文中烷氧基羰基氨基为具有直链或支链烷氧基羰基取代基的氨基基团，所述烷氧基羰基取代基在烷基链中具有1至4个碳原子并且经由羰基基团连接至氮原子。例如且优选地提及以下基团：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。

在本发明上下文中单烷基氨基为具有直链或支链烷基取代基的氨基基团，所述烷基取代基具有1至6个碳原子。例如且优选地提及以 下基团：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。

在本发明上下文中二烷基氨基为具有2个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基基团，所述烷基取代基各自具有1至6个碳原子。例如且优选地提及以下基团：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。

在本发明上下文中杂环基或杂环为具有总计4至7个环原子并且包含一个或两个选自N、O、S、SO和/或SO₂的环杂原子的饱和杂环。例如提及以下基团：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和二氧化硫代吗啉基。优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基。

在本发明上下文中5元或6元杂芳基为具有总计5或6个环原子的单环芳族杂环（杂芳族化合物），其含有最多三个相同或不同的选自N、O和/或S的环杂原子并且通过环碳原子或任选地通过环氮原子连接。例如且优选地提及以下基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优选吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基。

在本发明上下文中8元或9元杂芳基为具有总计8或9个环原子的双环芳族或部分不饱和的杂环，其含有至少两个氮原子并且含有最多两个相同或不同的来自N、O和/或S的其他环杂原子。例如提及以下基团：二氢噻吩并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并吡唑基、咪唑并噻唑基、四氢环戊并吡唑基、二氢环戊并吡唑基、四氢吲唑基、二氢吲唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基和咪唑并哒嗪基。

在本发明上下文中卤素为氟、氯、溴和碘。优选溴和碘。

在本发明上下文中氧代基团为通过双键键合到碳原子的氧原子。

在本发明上下文中硫代基团为通过双键键合到碳原子的硫原子。

在可代表L的基团的式中，以符号*或#标记的线的端点并不代表碳原子或CH₂基团，而是与L连接的各个原子连接的键的一部分。

除非另有具体说明，当本发明化合物中的基团被取代时，所述基团可被单取代或多取代。在本发明上下文中，所有出现超过一次的基团都是彼此独立定义的。优选被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代。

在本发明的上下文中，术语“治疗（treatment或treating”）包括阻止、延迟、阻碍、缓和、减弱、限制、减轻、抑制、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生、病程或进展。术语“疗法（therapy）”在本文中应理解为与术语“治疗”同义。

在本发明的上下文中，术语“预防（prevention）”、“预防（prophylaxis）”或“防止（preclusion）”作为同义词使用，并且意指避免或降低以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生或进展。

疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。

式(I-1)的化合物形成本发明的式(I)的化合物的亚类，其中R⁶和R⁷代表氢。

在本发明的上下文中，优选如下的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢、氘、氟、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、羟基、吡唑基或吡啶基，

其中(C₁-C₄)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基和吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、环丙基和环丁基，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0、1或2，

R^4A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，

R^4B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、甲氧基羰基氨基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基或式-M-R⁸的基团，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，

并且其中，

M代表一个键或亚甲基，

R⁸代表-(C=O)_r-NR⁹R¹⁰、-C(=S)-NR⁹R¹⁰、噁二唑酮基、噁二唑硫酮基（oxadiazolethionyl）、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，

其中，

r代表数字0或1，

R⁹和R¹⁰彼此独立地各自代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，

其中甲基、乙基和异丙基可额外地被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，

并且

其中噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻 唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁烷基环、四氢呋喃基环、吡咯烷基环或四氢吡喃基环，其中所述环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁烷基环、四氢呋喃基环、吡咯烷基环和四氢吡喃基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，

R^5A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，

R^5B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，

R¹代表氢或氟，

R²代表噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，

其中噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代基取代，

R⁶代表氢或甲基，

R⁷代表氢。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表氮或CR³，

其中

R³为氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基或环丁基，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，

R^4B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基羰基氨基、环丙基、环丁基、环戊基或式-M-R⁸的基团，

其中甲基和乙基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，

并且其中，

M代表一个键，

R⁸代表-(C=O)_r-NR⁹R¹⁰、苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基，

其中，

r代表数字1，

R⁹和R¹⁰彼此独立地各自代表氢或环丙基，

并且

其中苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和环丁基甲基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁烷基环、四氢呋喃基环、吡咯烷基环或四氢吡喃基环，其中所述环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁烷基环、四氢呋喃基环、吡咯烷基环和四氢吡喃基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，

R¹代表氢或氟，

R²代表噻吩基、吡啶基或嘧啶基，

其中噻吩基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个氟取代基取代，

R⁶代表氢或甲基，

R⁷代表氢。

在本发明的上下文中，特别优选如下的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表氢、氟、甲基或羟基，

R^4B代表氢、氟、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲基，

R¹代表氢或氟

R²代表噻吩基、吡啶基或嘧啶基，

其中噻吩基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个氟取代基取代，

R⁶代表氢，

R⁷代表氢。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I-1)的化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐，以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中

其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢、氘、卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷

基、环丙基、环丁基、羟基或氨基，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0、1或2，

R^4A代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基、羟基或氨基，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基和氨基，

R^4B代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基氨基或苯基，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基和氨基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团、3-6元碳环或4-6元杂环，

其中所述3-6元碳环和4-6元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C₁-C₄)-烷基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成(C₂-C₄)-烯基，

R^5A代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基或羟基，

R^5B代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基或三氟甲基，

R¹代表氢或氟，

R²代表5元或6元杂芳基，

其中5元或6元杂芳基可以被1或2个氟取代基取代。

在本发明的上下文中，优选如下的式(I-1)的化合物，及其盐、溶 剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢、氘、氟、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基或羟基，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶或三嗪环的位点，

p代表数字0、1或2，

R^4A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，

R^4B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环、四氢呋喃基环、哌啶基环或四氢吡喃基环，

R^5A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，

R^5B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，

R¹代表氢或氟，

R²代表吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，

其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代基

取代。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表CR³，

其中

R³代表氨基，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p为数字0、1或2，

R^4A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，

R^4B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环、四氢呋喃基环、哌啶基环或四氢吡喃基环，

R^5A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，

R^5B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，

R¹代表氢或氟，

R²代表吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，

其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代。

在本发明的上下文中，特别优选如下的式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表CR³，

其中

R³代表氢，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环的位点，

p代表数字0或1，

R^4A代表氢、甲基或羟基，

R^4B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，

R¹代表氢或氟，

R²代表3-氟吡啶-2-基或嘧啶-2-基。

在本发明的上下文中，还特别优选如下的式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表氮，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至三嗪环的位点，

p代表数字0或1，

R^4A代表氢、甲基或羟基，

R^4B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，

或者

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，

其中所述环丙基环和环丁基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，

R¹代表氢或氟，

R²代表3-氟吡啶-2-基或嘧啶-2-基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中R¹代表H。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中R¹代表氟。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中A代表N或CH。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中A代表N。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中A代表CH。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢、氘、氟、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基或羟基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表CR³，

其中

R³代表氢、氘、氟、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基或羟基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表CR³，

其中

R³代表氨基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表CR³，

其中

R³代表氢，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表氢、氟、甲基或羟基，

R^4B代表氢、氟、甲基或三氟甲基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表CR³，

其中

R³代表氢，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表甲基，

R^4B代表甲基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表氮，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表氢、氟、甲基或羟基，

R^4B代表氢、氟、甲基或三氟甲基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表氮，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表甲基，

R^4B代表甲基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环、四氢呋喃基环、哌啶基环或四氢吡喃基环。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表氢、氟、甲基或羟基，

R^4B代表氢、氟、甲基或三氟甲基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表甲基，

R^4B代表甲基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A和R^4B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，

其中所述环丙基环和环丁基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

R²代表呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基，

其中，呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基可被1或2个氟取代基取代。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

R²代表吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基，

其中吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基可被1或2个氟取代基取代。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

R²代表吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基，

其中吡啶-2-基和吡啶-4-基可被1或2个氟取代基取代。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

R²代表3-氟吡啶-2-基或嘧啶-2-基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)和式(I-1)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

R²代表3-氟吡啶-2-基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表CR³，

其中

R³代表氢，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，

R^4B代表式-M-R⁸的基团，

其中，

M代表一个键，

R⁸代表-(C=O)_r-NR⁹R¹⁰、-C(=S)-NR⁹R¹⁰、噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基

其中，

r代表数字0，

R⁹和R¹⁰彼此独立地各自代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，

其中甲基、乙基和异丙基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，

并且

其中噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基。

在本发明的上下文中，还优选如下的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中

A代表N，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，

R^4B为式-M-R⁸的基团，

其中，

M代表一个键，

R⁸代表-(C=O)_r-NR⁹R¹⁰、-C(=S)-NR⁹R¹⁰、噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基

其中，

r代表数字0，

R⁹和R¹⁰彼此独立地各自代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，

其中甲基、乙基和异丙基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，

并且

其中噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基。

在基团的特定组合或优选组合中指出的各个基团定义可根据需要——独立于所指出的基团的特定组合——被其他组合的基团定义代替。

特别优选两个或多个上述优选范围的组合。

本发明还提供制备本发明式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物

其中R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

[A]在适合的碱的存在下，在惰性溶剂中与式(III)的化合物反

应得到式(IV)的化合物

其中L具有上文给出的含义，并且

T¹代表(C₁-C₄)-烷基，

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

然后将式(IV)的化合物用亚硝酸异戊酯和卤素等价物转化为

式(V)的化合物

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，并且X²代表溴或碘，

然后在适合的过渡金属催化剂的存在下，将式(V)的化合物在惰性溶剂中反应，以得到式(I-A)的化合物，

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

或者

[B]在适合的碱的存在下，将式(II)的化合物在惰性溶剂中与水

合肼反应得到式(VI)的化合物

其中R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

然后在惰性溶剂中将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应得到式(VIII)的化合物

其中L具有上文给出的含义，并且

T⁴代表(C₁-C₄)-烷基，

其中L、R¹、R²、R⁶、R⁷和T⁴各自具有上文给出的含义，

然后将式(VIII)的化合物用磷酰氯转化为式(IX)的化合物

其中L、R¹、R²、R⁶、R⁷和T⁴各自具有上文给出的含义，

然后将式(IX)的化合物与氨直接反应得到式(X)的化合物

其中L、R¹、R²、R⁶、R⁷和T⁴各自具有上文给出的含义，

并且最终在惰性溶剂中，任选地在适合的碱的存在下，环

化式(X)的化合物得到式(I-B)的化合物

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

如果合适，将所获得的式(I-A)和(I-B)的化合物用适宜的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。

所述式(I-A)和(I-B)的化合物一起构成本发明式(I)的化合物的组。

用于方法步骤(II)+(III)的惰性溶剂为，例如，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油级分，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶、乙腈、环丁砜或 水。也可以使用所提及溶剂的混合物。优选叔丁醇或甲醇。

用于方法步骤(II)+(III)的适合的碱为碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、或叔丁醇钾，或者有机胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）。优选叔丁醇钾或甲醇钠。

反应(II)+(III)通常在+20℃至+150℃的温度范围内进行，优选在+75℃至+100℃进行，任选在微波中进行。所述反应可在大气压、加压或减压下进行（例如从0.5到5bar）。通常采用大气压。

方法步骤(IV)→(V)是在存在或不存在溶剂的情况下进行。适合的溶剂为在所述反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。优选的溶剂为二甲氧基乙烷。

反应(IV)→(V)通常在+20℃至+100℃的温度范围内进行，优选在+50℃至+100℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。所述反应可在大气压、加压或减压下进行（例如从0.5到5bar的范围）。所述反应通常在大气压下进行。

反应(IV)→(V)中的适合的卤素来源为，例如二碘甲烷、碘化铯、碘和碘化亚铜(I)或溴化铜(II)的混合物。

在以二碘甲烷作为卤素来源的情况下，方法步骤(IV)→(V)是使用摩尔比为10-30mol的亚硝酸异戊酯和10-30mol的碘等价物进行，基于1mol式(IV)的化合物计。

用于方法步骤(V)→(I-A)的惰性溶剂为，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或1,2-乙二醇，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶或水。也可以使用所提及溶剂的混合物。优选DMF。

还原反应(V)→(I-A)使用氢气和过渡金属催化剂进行，所述催化剂为例如钯（10%负载于活性碳上）、拉尼镍（Raney nickel）或氢氧化钯。

反应(V)→(I-A)通常在+20℃到+50℃的温度范围内进行。所述反应可在大气压或加压下进行（例如从0.5到5bar的范围）。通常采用大气压。

反应(VIII)→(IX)可以在于所述反应条件下呈惰性的溶剂中进行，或者在无溶剂下进行。优选的溶剂为环丁砜。

反应(VIII)→(IX)通常在+70℃到+150℃的温度范围内进行，优选+80℃到+130℃，任选在微波中进行。所述反应可在大气压或加压下进行（例如从0.5到5bar的范围）。所述反应通常在大气压下进行。

特别优选地，所述反应(VIII)→(IX)在无溶剂的情况下，在大气压下于0℃到+50℃的温度范围内进行。

方法步骤(IX)→(X)在于所述反应条件下呈惰性的溶剂中进行。适合的溶剂为，例如，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶、乙腈或水。也可以使用所提及溶剂的混合物。优选乙腈。

反应(IX)→(X)通常在+20℃到+100℃的温度范围内进行，优选+40℃到+70℃，任选在微波中进行。所述反应可在大气压或加压下进行（例如从0.5到5bar的范围）。所述反应通常在大气压下进行。

环化反应(X)→(I-B)在于反应条件下呈惰性的溶剂中进行，所述溶剂为例如，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃（THF）、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油级分，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶、乙腈或环丁砜。也可以使用所提及溶剂的混合物。优选THF。

用于方法步骤(X)→(I-B)的适合的碱为碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、或者叔丁醇钾，或者有机胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一 碳-7-烯（DBU）或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）。优选叔丁醇钾。

反应(X)→(I-B)通常在0℃到+50℃的温度范围内进行，优选+10℃到+30℃，任选在微波中进行。所述反应可在大气压或加压下进行（例如从0.5到5bar的范围）。所述反应通常在大气压下进行。

优选地，所述获得(I-B)的环化反应直接在所述反应(IX)→(X)的过程中进行，而不加入其它试剂。

在方法[B]的一种备选步骤中，进行转化(VI)+(VII)→(VIII)→(IX)→(X)→(IB)，而不分离中间体。

优选地，进行反应(VIII)→(IX)→(X)→(IB)，而不分离中间体。

用于方法步骤(VI)+(VII)→(VIII)的惰性溶剂为，例如，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油级分，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶或乙腈。也可以使用所提及溶剂的混合物。优选甲醇或乙醇。

反应(VI)+(VII)→(VIII)通常在+50℃到+120℃的温度范围内进行，优选+50℃到+100℃，任选在微波中进行。所述反应可在大气压或加压下进行（例如从0.5到5bar的范围）。所述反应通常在大气压下进行。

用于方法步骤(II)→(VI)的惰性溶剂为，例如，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油级分，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶或乙腈。也可以使用所提及溶剂的混合物。优选乙醇。

用于方法步骤(II)→(VI)的适合碱为碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属醇盐 例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、或者叔丁醇钾，或者有机胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）。优选三乙胺。

反应(II)→(VI)通常在0℃到+60℃的温度范围内进行，优选+10℃到+30℃。所述反应可在大气压或加压下进行（例如从0.5到5bar的范围）。通常采用大气压。

所述制备方法可以通过以下合成方案来举例说明（方案1和2）：

方案1

[a):水合肼、NEt₃、EtOH；b):EtOH；c):1.POCl₃,2.浓NH₃、乙腈]。

方案2

[a):KOt-Bu、叔丁醇;b):二碘甲烷、亚硝酸异戊酯;c):Pd/C、氢气、DMF]。

本发明的其他化合物也可以任选地通过以下方式制备：转化通过上述方法获得的式(I)化合物的各个取代基的官能团，特别是针对L和R³列出的那些官能团。这些转化可通过本领域技术人员已知的常规方法进行，所述方法包括，例如，反应如亲核取代反应和亲电取代反应、氧化反应、还原反应、氢化反应、过渡金属催化的偶联反应、消除反应、烷基化反应、氨基化反应、酯化反应、酯裂解反应、醚化反应、醚裂解反应、碳酰胺（carbonamide）形成，以及临时保护基的引入和移除。

在一种备选方法中，本发明的式(I)化合物的制备可通过以下方式进行：使用保护基化学逆转所述反应步骤的顺序，如以下合成方案所示（方案6）：

方案6

[a):2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯、Cs₂CO₃、DMF；b):硝酸铈(IV)铵、乙腈、水；c):偶氮二羧酸二异丙酯、三苯基膦、THF、二氯 甲烷；d):1)TFA、二氯甲烷，2)HCl、乙醇]。

式(II)的化合物可以通过以下方式制备：在惰性溶剂中将式(XI)的化合物用水合肼环化以获得式(XII)的化合物

其中R¹、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

其中R¹、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

然后在适合的路易斯酸的存在下，将式(XII)的化合物在惰性溶剂中首先与亚硝酸异戊酯反应以获得对应的重氮盐，然后将所述重氮盐直接用碘化钠转化为式(XIII)的化合物

其中R¹、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

随后，在适合的碱的存在下，将式(XIII)的化合物在惰性溶

用式(XIV)的化合物转化为式(XV)的化合物

其中R²具有上文给出的含义并且

X¹代表适合的离去基团，例如卤素、甲苯磺酸根或甲磺酸根，或者代表羟基，

其中R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

然后将式(XV)的化合物在惰性溶剂中与氰化亚铜（copper cyanide）反应得到式(XVI)的化合物

其中R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有上文给出的含义，

并且最终将式(XVI)的化合物在酸性条件下与氨等价物反应。

用于方法步骤(XI)→(XII)的惰性溶剂为醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或1,2-乙二醇，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油级分，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶、乙腈或水。也可以使用所提及溶剂的混合物。优选1,2-乙二醇。

反应(XI)→(XII)通常在+60℃到+200℃的温度范围内进行，优选+120℃到+180℃。所述反应可在大气压、加压或减压下进行（例如从0.5到5bar）。通常采用大气压。

用于反应(XII)→(XIII)的惰性溶剂为，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶或乙腈。优选DMF。

用于方法步骤(XII)→(XIII)的适合的路易斯酸为三氟化硼/乙醚络合物、硝酸铈(IV)铵（CAN）、氯化锡(II)、高氯酸锂、氯化锌(II)、氯化铟(III)或溴化铟(III)。优选三氟化硼/乙醚络合物。

反应(XII)→(XIII)通常在-78℃到+40℃的温度范围内进行，优选0℃到+20℃。所述反应可在大气压、加压或减压下进行（例如从0.5到5bar）。通常采用大气压。

用于反应(XIII)+(XIV)→(XV)的惰性溶剂为，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶、乙腈。优选DMF。

用于方法步骤(XIII)+(XIV)→(XV)的适合的碱为碱金属氢化物例如氢化钾或氢化钠，碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、或者叔丁醇钾，氨基化物（amide）例如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基）氨基钾或二异丙基氨基锂，有机金属化合物如丁基锂或苯基锂，或者有机胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）。优选碳酸铯。

反应(XIII)+(XIV)→(XV)通常在0℃到+60℃的温度范围内进行，优选+10℃到+25℃。所述反应可在大气压、加压或减压下进行（例如从0.5到5bar）。通常采用大气压。

如果X²代表羟基，则反应(XIII)+(XIV)→(XV)在Mitsunobu条件下进行。所述Mitsunobu反应是使用三苯基膦（或者三正丁基膦、1,2-双(二苯基磷)乙烷（DPPE）、二苯基(2-吡啶基)膦（Ph2P-Py）、(对二甲基氨基苯基)二苯基膦（DAP-DP）、三(4-二甲基氨基苯基)膦（三-DAP））和适合的偶氮二羧酸二烷基酯进行，所述偶氮二羧酸二烷基酯为例如，偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）、偶氮羧酸二异丙酯（DIAD）、偶氮羧酸二叔丁酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮甲酰胺（TMAD）、1,1’-(偶氮羰基)二哌啶（ADDP）或4,7-二甲基-3,5,7-六氢-1,2,4,7-四偶氮-3,8- 二酮（4,7-dimethyl-3,5,7-hexahydro-1,2,4,7-tetrazocine-3,8-dione，DHTD）。优选使用三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯（DIAD），或合适的偶氮甲酰胺，例如，N,N,N’,N’-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺。

用于所述Mitsunobu反应(XIII)+(XIV)→(XV)的惰性溶剂为，例如，醚类如四氢呋喃、乙醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷，或者其它溶剂如乙腈、DMF或NMP。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用THF。

所述Mitsunobu反应(XIII)+(XIV)→(XV)通常在-78℃到+180℃的温度范围内进行，优选0℃到+50℃，任先在微波中进行。所述转换可在大气压、加压或减压下进行（例如从0.5到5bar）。

用于方法步骤(XV)→(XVI)的惰性溶剂为，例如，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油级分，或其他溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶或乙腈。也可以使用所提及溶剂的混合物。优选DMSO。

反应(XV)→(XVI)通常在+20℃至+180℃的温度范围内进行，优选+100℃至+160℃，任选在微波中进行。所述反应可在大气压、加压或减压下进行（例如从0.5到5bar的范围）。通常使用大气压。

反应(XVI)→(II)使用本领域技术人员已知的方法以两步法进行：首先在0℃到+40℃下使用溶于甲醇中的甲醇钠形成亚氨酯（imino ester），然后在适合的酸中将氨等价物（例如氨或氯化铵）亲核加成，并在+50℃至+150℃下形成脒(III)。

适用于形成脒(II)的酸为无机酸如氯化氢/盐酸、硫酸、聚磷酸或磷酸，或者有机酸如乙酸、三氟乙酸或甲酸。优选使用盐酸或乙酸。

所述制备过程可通过以下合成方案来举例说明（方案3）：

方案3

[a):水合肼、1,2-乙二醇；b):亚硝酸异戊酯、NaI、THF；c):2-(氯甲基)嘧啶、Cs₂CO₃、DMF；d):CuCN、DMSO；e):1)NaOMe、MeOH，2)NH₄Cl、乙酸]。

或者，式(II)的化合物的制备按照以下合成方案所示进行（方案4）：

方案4

[a):TFA、二氧杂环己烷；b):NH₃；c):三氟乙酸酐]。

式(XI)的化合物记载于文献[参见，例如,Winn M.,J.Med.Chem.1993,36,2676-7688;EP634413-A1;CN1613849-A;EP1626045-A1;WO2009/018415]，并且可以与所述文献记载的方法类似的方法制备，或者可按照以下合成方案所示制备（方案5）：

方案5

[a):硫酸；b):锌、甲醇、冰乙酸；c):三氟乙酸酐、二氯甲烷]。

式(III)和(VII)的化合物为市售可得、记载于文献中，或者可以与所述文献记载的方法类似的方法制备。

本发明的化合物可用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，并且与现有技术已知的化合物相比具有相同或改进的治疗特性，例如关于它们的体内性质，如它们的药物代谢动力学和药物效应动力学行为和/或它们的代谢特性和/或它们的剂量-活性关系。因此，它们适合用于治疗和/或预防人和动物中的疾病。

本发明的化合物导致血管舒张和抑制血小板凝集，并且导致血压降低和冠状血流增加。这些作用是通过直接激发可溶性鸟苷酸环化酶和细胞内增加cGMP来介导。此外，本发明的化合物增强了可提高cGMP浓度的物质的作用，所述物质为例如EDRF（内皮细胞衍生舒张因子）、NO供体、原卟啉Ⅸ、花生四烯酸或苯肼衍生物。

本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管疾病、肺疾病、血栓栓塞疾病和纤维化疾病。

因此，本发明的化合物可以用在用于以下用途的药剂中：用于治疗和/或预防心血管病症，例如高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心血管疾病、心律不齐、房性和室性心律失常和传导紊乱（例如I-III度房室传导阻滞（AB阻滞I-III））、室上性快速性心律失常、心房纤维颤动、心房扑动、心室纤 颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期前收缩、房室交接区期前收缩、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征（ACS）、自身免疫性心脏疾病（心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌疾病）、休克（例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克）、动脉瘤、拳师犬心肌病（心室早发性收缩（PVC））；用于治疗和/或预防血栓栓塞病症和缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂的缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管病症、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成（例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或者心力衰竭导致的水肿）、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防再狭窄，例如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术（PTA）、冠状动脉经腔血管成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤（血管炎）、血纤蛋白原和低密度脂蛋白（LDL）水平升高、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）浓度升高；以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。

在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”还包括急性和慢性心力衰竭形式，以及更具体的或相关的疾病类型，例如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺陷、具有心瓣膜缺陷的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、混合性心瓣膜缺陷、心肌炎症（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积病（cardiac storage disease）、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭，以及已存在的慢性心力衰竭的急性加重期（加重的心力衰竭）。

此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂类代谢受损、血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酸酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄色瘤病、丹吉尔病、肥胖症，以及混合性高脂血症和代谢综合征。

本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现 象、微循环病症、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病视网膜病、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、全身性红斑狼疮（erythematosis）、甲癣、风湿病，以及用于促进伤口愈合。

此外，本发明的化合物适合用于治疗泌尿病症，例如良性前列腺综合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下泌尿道综合征（LUTS，包括猫泌尿综合征（FUS））、泌尿生殖系统疾病（包括神经原性膀胱过度活动症（OAB）和（IC））、失禁（UI）（例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI））、骨盆痛、雄性和雌性泌尿生殖系统器官的良性和恶性病症。

此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾功能不全”涵盖肾功能不全的急性和慢性表现，并且还涵盖潜在的或相关的肾病，例如肾血流灌注不足、透析相关性低血压（intradialytic hypotension）、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病、肾病（nephropathic disease）例如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病（如肾移植排斥和免疫复合物诱导的肾病、毒性物质诱导的肾病、造影剂诱导的肾病）、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化以及可例如通过以下进行诊断性表征的肾病综合征：例如肌酐和/或水排泄的异常减少；尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度的异常升高；肾脏酶（例如谷氨酰基合成酶）的活性改变；尿液渗透压或尿量的改变；微量白蛋白尿、巨量白蛋白尿（macroalbuminuria）的增加；肾小球和小动脉损伤；肾小管扩张（tubular dilatation）；高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还涵盖本发明化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症的用途，例如肺气肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱（例如高钙血症、低钠血症）以及骨代谢失调和碳水化合物代谢失调。

此外，本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防哮喘病、肺动脉高血压（PAH）以及肺动脉高压（PH）的其他形式，包括左心室疾病、HIV、镰状细胞性贫血、血栓栓塞（CTEPH）、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺动脉高压、慢性梗阻性肺疾病（COPD）、急性呼吸 窘迫综合症（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、α1抗胰蛋白酶缺失（AATD）、肺纤维化、肺气肿（例如由吸烟诱导的肺气肿）以及囊性纤维化（CF）。

在本发明中描述的化合物还为用于控制以NO/cGMP系统紊乱为特征的中枢神经系统疾病中的活性物质。它们特别适于在认知失调后改进感知、注意力、学习能力或记忆力，其中认知失调为例如，特别在下述状况/疾病/综合征中发生的那些认知失调：例如轻度认知损害、年龄相关的学习和记忆力失调、年龄相关的失忆、血管性痴呆、颅脑损伤、中风、中风后发生的痴呆（中风后痴呆）、创伤后颅脑损伤、注意力集中的整体失调、在具有学习和记忆困难的儿童中的注意力集中失调、阿尔茨海默病、路维小体痴呆、伴随额叶退化的痴呆（包括皮克综合征、帕金森病、进行性核性麻痹）、伴随皮质基底节变性的痴呆、肌侧索硬化症（ALS）、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或Korsakoff’s精神病。它们还适于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑、紧张和抑郁状态、CNS相关的性功能障碍和睡眠失调，以及适于控制食物摄取、兴奋剂和成瘾性药物的病理性失调。

此外，本发明的化合物还适于调节脑血流并因此为用于控制偏头痛的有效试剂。它们还适于预防和控制脑梗死（脑卒中）后遗症，例如中风、脑缺血和颅脑损伤。本发明的化合物还可用于控制疼痛状态和耳鸣。

此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎药：脓毒症（SIRS）、多器官衰竭（MODS,MOF）、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎症（IBD、克罗恩氏病、UC）、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼病。

此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。

此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防内脏器官——例如肺、心脏、肾脏、骨髓以及特别是肝脏——的纤维化病症，以及皮肤病学纤维化和纤维化眼病。在本发明的上下文上，术语“纤维化病症”特别涵盖以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌 纤维化、肾病、肾小球性肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病导致的纤维化损伤、骨髓纤维化及相似的纤维化病症、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕（包括外科手术后）、痣、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜病及结缔组织疾病（例如结节病）。

此外，本发明的化合物适于控制术后瘢痕，例如由青光眼手术导致的瘢痕。

本发明的化合物还可在美容上用于老化和角质化的皮肤。

此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防肝炎、新生物（neoplasm）、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。

本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病——特别是上文提及的病症——的用途。

本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管病症、肾衰竭、血栓栓塞病症、纤维性病症和动脉硬化的用途。

本发明还提供了本发明的化合物，用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管病症、肾衰竭、血栓栓塞病症、纤维性病症和动脉硬化的方法中。

本发明还提供了本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病——特别是上文提及的病症——的药剂的用途。

本发明还提供了本发明的化合物用于制备治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管病症、肾衰竭、血栓栓塞病症、纤维性病症和动脉硬化的药剂的用途。

本发明还提供了使用有效剂量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病——特别是上文提及的病症——的方法。

本发明还提供了使用有效剂量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管病症、肾衰竭、血栓栓塞病症、纤维性病症和动脉硬化的方法。

本发明的化合物可被单独使用或——如果需要——与其他活性化合物结合使用。本发明还提供了药剂，其包含至少一种本发明化合物以及一种或多种其他活性化合物，其特别用于治疗和/或预防上述病症的活性物质。适合的活性成分组合的优选实例包括：

·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨 酯、二硝酸异山梨酯、吗多明（molsidomine）或SIN-1，以及吸入性NO；

·抑制环鸟苷一磷酸（cGMP）分解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2和/或5的抑制剂，特别是PDE-5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；

·具有抗血栓形成作用的试剂，例如并优选血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶物（profibrinolytic substance）；

·降血压的活性化合物，例如并优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；和/或

·改变脂类代谢的活性化合物，例如并优选甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。

具有抗血栓形成活性的试剂优选地意指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶物的化合物。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如并优选为阿司匹林、氯吡格雷（clopidogrel）、噻氯匹定（ticlopidin）或双嘧达莫（dipyridamol）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如并优选为希美加群（ximelagatran）、达比加群（dabigatran）、美拉加群（melagatran）、比伐卢定（bivalirudin）或克赛（clexane）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如并优选为替罗非班（tirofiban）或阿昔单抗（abciximab）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述因子Xa抑制剂例如并优选为利伐沙班（rivaroxaban，BAY59-7939）、DU-176b、阿哌沙班（apixaban）、奥米沙班（otamixaban）、非地沙班（fidexaban）、雷扎沙班 （razaxaban）、磺达肝癸钠（fondaparinux）、艾卓肝素（idraparinux）、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，所述维生素K拮抗剂例如并优选为香豆素。

降血压试剂优选地理解为意指选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如并优选为硝苯地平（nifedipine）、氨氯地平（amlodipine）、维拉帕米（verapamil）或地尔硫卓（diltiazem）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻断剂联合给药，所述α-1-受体阻断剂例如并优选为哌唑嗪（prazosin）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与β受体阻断剂联合给药，所述β受体阻断剂例如并优选为普萘洛尔（propranolol）、阿替洛尔（atenolol）、噻吗洛尔（timolol）、吲哚洛尔（pindolol）、阿普洛尔（alprenolol）、氧烯洛尔（oxprenolol）、喷布洛尔（penbutolol）、布拉洛尔（bupranolol）、美替洛尔（metipranolol）、纳多洛尔（nadolol）、甲吲洛尔（mepindolol）、卡拉洛尔（carazalol）、索他洛尔（sotalol）、美托洛尔（metoprolol）、倍他洛尔（betaxolol）、塞利洛尔（celiprolol）、比索洛尔（bisoprolol）、卡替洛尔（carteolol）、艾司洛尔（esmolol）、拉贝洛尔（labetalol）、卡维地洛（carvedilol）、阿达洛尔（adaprolol）、兰地洛尔（landiolol）、奈比洛尔（nebivolol）、依泮洛尔（epanolol）或布新洛尔（bucindolol）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如并优选为洛沙坦（losartan）、坎地沙坦（candesartan）、缬沙坦（valsartan）、 替米沙坦（telmisartan）或沙坦（embursatan）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如并优选为依那普利（enalapril）、卡托普利（captopril）、赖诺普利（lisinopril）、雷米普利（ramipril）、地拉普利（delapril）、福辛普利（fosinopril）、奎诺普利（quinopril）、培哚普利（perindopril）或泉多普利（trandopril）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如并优选为波生坦（bosentan）、达卢生坦（darusentan）、安倍生坦（ambrisentan）或西他生坦（sitaxsentan）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如并优选为阿利吉仑（aliskiren）、SPP-600或SPP-800。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如并优选为螺内酯（spironolactone）或依普利酮（eplerenone）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与下述物质联合给药：袢利尿剂，例如呋塞米（furosemide）、托拉塞米（torasemide）、布美他尼（bumetanide）和吡咯他尼（piretanide）；保钾利尿剂，例如阿米洛利（amiloride）和氨苯蝶啶（triamterene）；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯（spironolactone）、坎利酸钾（potassium canrenoate）和依普利酮（eplerenone）；以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）、氯噻酮（chlorthalidone）、希帕胺（xipamide）和吲达帕胺（indapamide）。

调节脂类代谢的试剂优选地理解为意指选自以下的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如并优选为达塞曲匹 （dalcetrapib）、BAY60-5521、安塞曲匹（anacetrapib）或CETP疫苗（CETi-1）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如并优选为D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸（T3）、CGS23425或阿昔替罗（axitirome，CGS26214）。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如并优选为咯伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、罗伐他汀（rosuvastatin）或匹伐他汀（pitavastatin）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与鲨烯合成抑制剂联合给药，所述鲨烯合成抑制剂例如并优选为BMS-188494或TAK-475。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如并优选为阿伐麦布（avasimibe）、甲亚油酰胺（melinamide）、帕替麦布（pactimibe）、依鲁麦布（eflucimibe）或SMP-797。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂例如并优选为英普他派（implitapide）、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂例如并优选为吡格列酮（pioglitazone）或罗格列酮（rosiglitazone）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂例如并优选为GW501516或BAY68-5042。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如并优选为依泽替米贝（ezetimibe）、替奎安（tiqueside）或帕马苷（pamaqueside）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑 制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如并优选为奥利司他（orlistat）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如并优选为消胆胺（cholestyramine）、考来替泊（colestipol）、考来索文（colesolvam）、考来胶（CholestaGel）或考来替兰（colestimide）。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如并优选为ASBT（=IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，所述脂蛋白（a）拮抗剂例如并优选为吉卡宾钙（gemcabene calcium）（CI-1027）或烟酸。

本发明还提供包含至少一种本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性非毒性的药学上合适的辅剂的药剂，以及提供其用于上文提及的目的的用途。

本发明的化合物可具有全身作用和/或局部作用。为此目的，其可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜、耳途径，或作为植入物或支架。

本发明的化合物可以适于这些给药途径的给药形式给药。

适用于口服给药的给药形式为这样的给药形式，即其根据现有技术发挥功能，快速和/或以改性的方式释放本发明化合物并且含有晶体和/或无定形化和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如具有肠溶包衣或以延迟方式溶解的包衣或不溶性包衣，所述包衣控制本发明化合物的释放）、在口腔中迅速崩解的片剂或膜剂/扁片剂（oblate）、膜剂/冻干剂、胶囊剂（例如硬明胶或软明胶胶囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬液剂、气溶胶或溶液剂。

肠胃外给药可避免吸收步骤（例如静脉内、动脉内、心内、椎内或腰髓内）或包括吸收（例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内）。适于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬液剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射制品和输注制品。

对于其他给药途径，适合的实例为吸入性药剂形式（包括粉末吸入剂、喷雾剂）、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/扁片剂或胶囊剂；栓剂、耳部或眼部制品、阴道胶囊剂、水性悬液剂（洗剂、振荡合剂（shaking mixture））、亲脂性悬液剂、软膏剂、乳膏剂（cream）、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂（milk）、糊剂、泡沫剂、洒粉剂（sprinkling power）、植入物或支架。

优选口服或肠胃外给药，特别是口服给药。

本发明的化合物可转化成上文提及的给药形式。这可用本身已知的方式来进行，通过与惰性非毒性的药学上合适的辅剂混合。这些辅剂包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如铁氧化物）以及调味剂和/或矫味剂。

一般来说，已经发现有利的是，对于肠胃外给药，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选为约0.01至0.5mg/kg体重以获得有效的结果。对于口服给药，所述剂量为约0.001至2mg/kg，优选0.001至1mg/kg体重。

尽管如此，可能必须偏离所述剂量，特别是根据体重、给药途径、对活性成分的个体行为、制剂类型及给药的时间或间隔。例如，在一些情况下，低于上述最小量可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所述上限。当给予相对较大量时，建议将这些剂量分成一天内的几个单独剂量。

下列工作实施例阐述了本发明。本发明不限于这些实施例。

除非另有说明，在下列测试和实施例中的百分比为重量百分比；份数为重量份数。液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例及浓度数值均基于体积计。

A.实施例

缩写和首字母缩略词：

aq. 水溶液

calc. 计算的

brs 宽单峰（在NMR中）

DCI 直接化学电离(在MS中)

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

eq. 当量

ESI 电喷雾电离(在MS中)

Et 乙基

fnd 找到

h 小时

HPLC 高压、高效液相色谱

HRMS 高分辨质谱

conc. 浓的

LC/MS 与液相色谱联用的质谱

Me 甲基

min 分钟

MS 质谱

NMR 核磁共振光谱

Ph 苯基

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

THF 四氢呋喃

UV 紫外光谱

v/v (溶液的)体积比

LC/MS方法：

方法1:

MS仪器型号：Waters ZQ；HPLC仪器型号：Agilent1100系列； UV DAD；柱：ThermoHypersil GOLD3μ20mm x4mm；流动相A:1l水+0.5ml50%浓度的甲酸，流动相B:1l乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度：0.0min100%A→3.0min10%A→4.0min10%A→4.1min100%A(流速2.5ml/min);炉温：55℃;流速:2ml/min;UV检测：210nm。

方法2：

仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50x1mm；流动相A：1l水+0.25ml99%浓度的甲酸，流动相B:1l乙腈+0.25ml99%浓度的甲酸；梯度：0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；炉温：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。

方法3：

仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ30x2mm；流动相A:1l水+0.25ml99%浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml99%浓度的甲酸；梯度：0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；炉温:50℃；流速：0.60ml/min；UV检测：208-400nm。

方法4:

仪器：配有Waters UPLC Acquit_y的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD1.9μ50x1mm；流动相A：1l水+0.5ml50%浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml50%浓度的甲酸；梯度：0.0min97%A→0.5min97%A→3.2min5%A→4.0min5%A；炉温：500；流速：0.3ml/min；UV检测：210nm。

方法5：

MS仪器：Waters(Micromass)Quattro Micro;HPLC仪器：Agilent1100系列；柱：YMC-Triart C183μ50x3mm；流动相A：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1l乙腈；梯度：0.0min100%A→2.75min5%A→4.5min5%A；炉温：40℃;流速:1.25ml/min;UV检测：210nm。

起始化合物和中间体：

实施例1A

26-二氯-5-氟烟酰胺

在60-65℃下，将25g（130.90mmol）2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶在浓硫酸（125ml）中的悬浮液搅拌1小时。在冷却至RT后，将烧瓶的内容物倾倒至冰水中并用乙酸乙酯萃取三次（每次100ml）。将合并的有机相用水（100ml）洗涤，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液（100ml）洗涤，干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将所得的物质在高真空下干燥。

收率：24.5g（理论值的90%）

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ=7.95(br s,1H),8.11(br s,1H),8.24(d,1H)。

实施例2A

2-氯-5-氟烟酰胺

在RT下，将44g（210.58mmol）2,6-二氯-5-氟烟酰胺加入到21.9g（335.35mmol）锌在甲醇（207ml）的悬浮液中。然后加入乙酸（18.5ml），并且在搅拌下将所得的混合物加热回流24小时。然后倾倒出所述烧瓶的内容物，与锌分离，加入乙酸乙酯（414ml）和饱和的碳酸氢钠水溶液（414ml），然后剧烈萃取式搅拌。随后，将所得反应混合物通过硅藻土（kieselguhr）抽滤过滤，并将所得的过滤产品用乙酸乙酯洗涤三次（每次517ml）。分离出有机相并且将水相用乙酸乙酯（258ml）洗涤。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液（414ml）洗涤一次，干燥并在减压下浓缩。向用所述方式得到的晶体中加入二氯甲烷（388ml），并且搅拌混合物20分钟。将所述混合物再次抽滤滤出，然后用乙醚洗涤并抽干。

收率：20.2g（理论值的53%）

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ=7.87(br s,1H),7.99(dd,1H),8.10(br s,1H),8.52(d,1H).

实施例3A

2-氯-5-氟烟碱甲腈

将81.2ml（582.25mmol）三乙胺加入到46.2g（264.66mmol）2-氯-5-氟烟酰胺在二氯甲烷（783ml）的悬浮液中，然后将所得混合物冷却至0℃。在搅拌下，缓慢滴加41.12ml（291.13mmol）三氟乙酸酐，然后将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。随后将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次（每次391ml），干燥并在减压下浓缩。

收率:42.1g（理论值的90%）

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ=8.66(dd,1H),8.82(d,1H).

实施例4A

5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺

首先将38.5g（245.93mmol）2-氯-5-氟烟碱甲腈的悬浮液加入到1,2-乙二醇（380ml）中，然后加入水合肼（119.6ml,2.459mol）。在搅拌下，将所得混合物加热回流4小时。冷却沉淀产物。向黄色晶体中加入水（380ml）并在RT下经受萃取式搅拌10分钟。然后将悬浮液通过玻璃漏斗（frit）抽滤，并将过滤产物用水（200ml）和-10℃的冷THF（200ml）洗涤。将所得固体在高真空下用五氧化二磷干燥。

收率:22.8g（理论值的61%）

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ=5.54(s,2H),7.96(dd,1H),8.38(m,1H),12.07(m,1H).

实施例5A

5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

首先将10g（65.75mmol）5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺加入到THF（329ml）中，将混合物冷却至0℃。然后缓慢加入16.65ml（131.46mmol）三氟化硼乙醚络合物。所得反应混合物进一步冷却至-10℃。然后缓慢加入10.01g（85.45mmol）亚硝酸异戊酯的THF（24.39ml）溶液，然后将所得混合物继续搅拌30分钟。所得混合物用冷的乙醚（329ml）稀释并且通过过滤分离所得到的固体。在0℃下，将以此方式制备的重氮盐一次少量的加入到12.81g（85.45mmol）碘化钠的丙酮（329ml）溶液中，将所得混合物在RT下搅拌30分钟。将所得反应混合物倒入冰水（1.8l）中并用乙酸乙酯萃取两次（每次487ml）。所收集的有机相用饱和的氯化钠水溶液（244ml）洗涤，干燥、过滤并浓缩。得到12.1g呈棕色固体的题述化合物(纯度86%，理论值的60%)。不进一步纯化而转化该粗产物。

LC-MS（方法1）：R_t=1.68min;MS(ESIpos):m/z=264(M+H)⁺

实施例6A

5-氟-3-碘-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

首先将3.72g（14.142mmol）5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和5.069g（15.557mmol）碳酸铯加入到DMF（50ml）中，然后滴加溶解于DMF（20ml）中的2.00g（15.557mmol）2-(氯甲基)嘧啶。在RT下搅拌混合物过夜。然后冷却混合物并将其倒入200ml水中。形成沉淀，过滤出该沉淀，将其用水洗涤并在高真空下干燥过夜。得到2.26g题述化合物。接着在滤液中形成沉淀，再次滤出该沉淀，用水洗涤并且在高真空下干燥过夜。这再得到162mg题述化合物。总共获得2.42g（理论值的48%）题述化合物。

LC-MS（方法4）：R_t=1.85min

MS(ESIpos):m/z=356(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ=5.91(s,2H),7.43(t,1H),7.95(dd,1H),8.64(m,1H),8.72(d,2H).

实施例7A

5-氟-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈

首先将2.418g（6.809mmol）实施例6A和0.671g（7.490mmol）氰化亚铜(I)加入到DMSO（40ml）中并且在150℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和浓氨水（3:1v/v）一起搅拌30分钟然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。分离滤液的各相，然后用饱和氯化铵水溶液和浓氨水（3:1v/v）洗涤有机相三次。用饱和氯化铵水溶液萃取后，用硫酸钠干燥所得有机相，过滤并且减压浓缩。

收率：0.89g（理论值的51%）

LC-MS（方法4）：R_t=0.76min

MS(ESIpos):m/z=255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ=6.08(s,2H),7.45(t,1H),8.54(dd,1H),8.72-8.74(m,2H),8.80(m,1H).

实施例8A

5-氟-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐

将在甲醇（2ml）中的850mg（3.343mmol）实施例7A加入到在甲醇（5ml）中的180mg（3.343mmol）甲醇钠中，RT下搅拌混合物2小时。然后加入214mg（4.012mmol）氯化铵和乙酸（0.746ml），并且将混合物加热回流过夜。接着浓缩混合物至干燥，向剩余物中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液。分离各相。用乙酸乙酯萃取水相两次。浓缩水相并且将剩余物溶解于DMF中。过滤混合物，用DMF反复洗涤滤饼。然后浓缩滤液并且在高真空下干燥过夜。得到514mg（理论值的46%）题述化合物。

LC-MS（方法2）：R_t=0.26min

MS(ESIpos):m/z=272(M+H)⁺

实施例9A

3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯

在THF（91ml）中，将3g（45.411mmol）丙二腈缓慢加入到1.816g（45.411mmol）钠氢（60%在矿物油中）。随后，加入5.876ml（45.411mmol）2-溴-2-甲基丙酸甲酯并在RT下搅拌混合物过夜。接着再加入5.876ml（45.411mmol）2-溴-2-甲基丙酸甲酯并将混合物在50℃下加热过夜。然后再加入1.762ml（13.623mmol）2-溴-2-甲基丙酸甲酯并将混合物在50v下再加热4小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥。得到8.9g粗产品，将粗产品通过硅胶色谱（环己烷/乙酸乙酯4:1）纯化。

收率：6.47g（理论值的85%）

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40(s,6H),3.74(s,3H),5.27(s,1H).

实施例10A

5-氟-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-脒基肼

将514mg（1.551mmol）实施例8A的化合物溶解于10.0ml乙醇中，在0℃下加入627mg（6.206mmol）三乙胺和97mg（1.551mmol）水合肼（80%浓度的水溶液）。将混合物在RT下搅拌过夜，然后在旋转蒸发仪上浓缩。用乙酸乙酯和10%浓度的氯化钠水溶液萃取剩余物。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相三次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并且浓缩至干燥。得到234mg（理论值的52%）题述化合物。

LC-MS（方法4）：R_t=0.72min;MS(ESIpos):m/z=287(M+H)⁺

实施例11A

2-{3-[5-氟-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

首先将229mg（1.221mmol）2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯（记载于J.Am.Chem.Soc.124(14),3680-3691;2002）加入5ml乙醇中并且加热至回流。然后滴加悬浮于10ml乙醇中的233mg（0.814mmol）实施例10A。将混合物在回流下加热过夜。冷却后，浓缩反应混合物 并将其从剩余物中滤出并用乙醇洗涤。浓缩滤液并用乙醚处理。形成沉淀，分离出该沉淀并且用乙醚洗涤。得到164mg题述化合物（理论值的47%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.76min;MS(ESIpos):m/z=425(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.44(s,6H),3.56(s,3H),6.09(s,2H),7.45(t,1H),8.44(dd,1H),8.74-8.77(m,3H),14.60(s br,1H).

实施例12A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

首先将6.291g（23.921mmol）5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和8.573g（26.313mmol）碳酸铯加入DMF（10ml）中，然后滴加5.00g（26.313mmol）溶于DMF（20ml）中的2-(溴甲基)-3-氟吡啶。在RT下搅拌混合物过夜。然后冷却混合物并将其倒入200ml水中。抽滤滤出沉淀，用水洗涤并且在高真空下干燥过夜。得到6.28g（理论值的70%）题述化合物。

LC-MS（方法4）：R_t=2.17min

MS(ESIpos)：m/z=373(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ=5.88(s,2H),7.42-7.46(m,1H),7.77(dd,1H),7.93(dd,1H),8.27(d,1H),8.67(t,1H).

实施例13A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈

首先将6.280g（16.876mmol）实施例12A和1.663g（18.564mmol）氰化亚铜(I)加入DMSO（100ml）中并且在150℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。用饱和氯化铵水溶液和浓氨水（3:1v/v）萃取滤液四次，分离出有机相。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤所得有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。得到3.97g（理论值的86%）题述化合物。

LC-MS（方法2）：R_t=0.92min

MS(ESIpos):m/z=272(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ=6.04(s,2H),7.44-7.48(m,1H),7.61(t,1H),8.26(d,1H),8.52(dd,1H),8.83(dd,1H).

实施例14A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐

将溶于甲醇（10ml）中的3.900g（14.379mmol）实施例13A加入溶于甲醇（20ml）中的777mg（14.379mmol）甲醇钠中，在RT下搅拌混合物2小时。然后加入932mg（17.255mmol）氯化铵和乙酸（3.210ml），并且将混合物在回流下加热过夜。接着浓缩反应混合物至干燥，向剩余物中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液并且将混合物在RT下搅拌2小时。接着过滤出固体并且用乙酸乙酯和水洗涤。 在高真空下干燥所述固体过夜。得到0.56g（理论值的11%）题述化合物。分离滤液的各相，用乙酸乙酯萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并且浓缩。这再得到1.86g（理论值的14%，纯度39%）题述化合物。同样浓缩水相，向剩余物中加入DMF并在RT下搅拌混合物30min。抽滤滤出沉淀并且用DMF洗涤，浓缩滤液并且在高真空下干燥过夜。这再得到1.77g（理论值的35%）题述化合物。

LC-MS（方法4）：R_t=1.25min

MS(ESIpos):m/z=289(M+H)⁺

实施例15A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-脒基肼

将1.770g（5.082mmol）实施例14A的化合物溶解于40ml乙醇中，在0℃下加入2.057g（20.326mmol）三乙胺和317mg（5.082mmol）水合肼（80%浓度的水溶液）。将混合物在RT下搅拌过夜，然后在旋转蒸发仪上浓缩。这得到1.70g粗产物形式的题述化合物，不进一步纯化该物质而使其在下一步中反应。

LC-MS（方法4）：R_t=1.23min;MS(ESIpos):m/z=304(M+H)⁺

实施例16A

2-{3-[5-氟-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

首先将1.434g（7.620mmol）2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯（记载于J.Am.Chem.Soc.124(14),3680-3691;2002）加入到30ml乙醇中并且加热至回流。然后滴加悬浮于30ml乙醇中的1.70g实施例15A的粗化合物。加热回流混合物过夜。冷却后，浓缩反应混合物并将其从剩余物中滤出。浓缩滤液并用乙醚处理。形成沉淀，分离出该沉淀并且用乙醚洗涤。浓缩滤液并且在高真空下干燥。然后向该剩余物中加入乙醚，将混合物在超声浴中处理10分钟接着在RT下搅拌10分钟。滤出沉淀，用少量乙醚洗涤，然后在高真空下干燥。这得到356mg（理论值的15%）题述化合物。

LC-MS（方法2）：R_t=0.93min;MS(ESIpos):m/z=442(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.43(s,6H),3.55(s,3H),6.06(s,2H),7.43-7.47(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.25(d,1H),8.43(dd,1H),8.78(dd,1H),14.54(br s,1H).

实施例17A

(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯

首先将1.950g（13.438mmol）(3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇（记载于WO2010/132999）加入50ml二氯甲烷中，在0℃下加入2.341ml （13.438mmol）N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。然后滴加1.144ml（14.782mmol）甲磺酰氯，在0℃下再搅拌混合物15分钟，然后升温至室温过夜。接着浓缩混合物并将其与甲苯共蒸馏两次。在高真空下干燥得到5.39g（理论值的约15%）题述化合物，使用该化合物不而进行进一步纯化。

LC-MS（方法2）：R_t=0.59min;MS(ESIpos):m/z=224(M+H)⁺

实施例18A

1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

与实施例12A的步骤相似，将3.214g（12.218mmol）5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶与实施例17A反应。这得到2.80g（理论值的58%）题述化合物。

LC-MS（方法2）：R_t=1.06min

MS(ESIpos):m/z=391(M+H)⁺

实施例19A

1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈

以类似于实施例13A的步骤反应2.795g（7.165mmol）实施例18A。这得到1.95g（理论值的93%）题述化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=0.95min

MS(ESIpos):m/z=290(M+H)⁺

实施例20A

1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐

以类似于实施例14A的步骤反应1.944g（6.721mmol）实施例19A。这得到1.96g（理论值的79%）题述化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=0.44min

MS(ESIpos):m/z=307(M+H)⁺

实施例21A

1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-脒基肼

以类似于实施例15A的步骤反应1.360g（3.713mmol）实施例20A的化合物。这得到1.40g粗产物形式的题述化合物，不进一步纯化而使其在下一步中反应。

LC-MS（方法4）：R_t=1.30min;MS(ESIpos):m/z=322(M+H)⁺

实施例22A

2-(3-{1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲基丙酸甲酯

以类似于实施例16A的方法反应1.062g（3.306mmol）实施例21A。通过制备型HPLC（乙腈:水梯度）纯化。这得到240mg题述化合物（理论值的15%）。

LC-MS（方法4）：R_t=2.01min;MS(ESIpos):m/z=460(M+H)⁺

实施例23A

4-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐

首先将6.710g（52.785mmol）(3-氟吡啶-4-基)甲醇加入到29ml乙腈中并且加热至50℃。然后滴加7.701ml亚硫酰氯的乙腈（14.5ml）溶液，并且将反应混合物在50℃下搅拌4小时。然后浓缩反应混合物并将其与二氯甲烷共蒸馏三次。在高真空下干燥得到10.27g题述化合物，不进一步纯化而将其用于下一步。

实施例24A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

以类似于实施例12A的步骤，将12.225g（46.482mmol）5-氟-3-碘1H-吡唑并[3,4-b]吡啶与实施例23A反应。这得到11.34g（理论值的65%）题述化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=1.01min

MS(ESIpos):m/z=373(M+H)⁺

实施例25A

以类似于实施例13A的步骤反应11.340g（30.474mmol）实施例24A。得到6.31g（理论值的76%）题述化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=0.89min

MS(ESIpos):m/z=272(M+H)⁺

实施例26A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐

以类似于实施例14A的步骤反应6.310g（23.264mmol）实施例25A。得到6.12g（理论值的75%）题述化合物。

LC-MS（方法2）：R_t=0.45min

MS(ESIpos):m/z=289(M+H)⁺

实施例27A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-脒基肼

以类似于实施例15A的步骤反应2.00g（5.742mmol）实施例26A的化合物。这得到2.07g粗产物形式的题述化合物，使其在下一步中反应而不进一步纯化。

LC-MS（方法2）：R_t=0.37min;MS(ESIpos):m/z=304(M+H)⁺

实施例28A

2-(3-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲基丙酸甲酯

以类似于实施例16A的步骤反应1.741g（5.742mmol）实施例 27A。通过制备型HPLC（乙腈:水梯度）纯化。这得到740mg题述化合物（理论值的29%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.84min;MS(ESIpos):m/z=442(M+H)⁺

实施例29A

5-氟-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

以类似于实施例6A的步骤使10.00g（38.021mmol）实施例5A与4-甲氧基苄基氯反应。通过硅胶色谱法（流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物）得到8.94g（理论值的61%）题述化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=1.25min

MS(ESIpos):m/z=384(M+H)⁺

实施例30A

5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈

以类似于实施例7A的步骤反应8.94g（23.332mmol）实施例29A。不进一步纯化而反应以该方式获得的粗产物。

收率：6.52g（理论值的99%）

LC-MS（方法2）：R_t=1.11min

MS(ESIpos):m/z=283(M+H)⁺

实施例31A

5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐

以类似于实施例8A的步骤反应6.52g（23.098mmol）实施例30A。收率：6.16g（理论值的74%）。

LC-MS（方法3）：R_t=0.55min

MS(ESIpos):m/z=300(M+H)⁺

实施例32A

5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-脒基肼

以类似于实施例15A的步骤反应6.16g（17.141mmo）实施例31A。无需在硅胶上的纯化。这得到4.90g（理论值的90%）题述化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=0.57min;MS(ESIpos):m/z=315(M+H)⁺

实施例33A

2-{3-[5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

以类似于实施例16A的步骤将4.89g（15.557mmol）实施例32A的粗化合物与4.391g（23.336mmol）2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯（记载于J.Am.Chem.Soc.124(14),3680-3691;2002）反应。待转化完全后，过滤出固体，用乙醇洗涤然后在高真空下干燥。这得到6.04g（理论值的85%）题述化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=1.05min;MS(ESIpos):m/z=453(M+H)⁺

实施例34A

3-[5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

以类似于实施例1的步骤反应6.04g（13.350mmol）实施例33A的化合物。待在高真空下干燥后，得到1.27g（理论值的22%）题述化合物。

LC-MS（方法2）：R_t=1.02min;MS(EIpos):m/z=420[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.45(s,6H),3.70(s,3H),5.75(s,2H),6.88(d,2H),7.29(d,2H),8.53(dd,1H),8.78(dd,1H),12.18(s br,1H).

实施例35A

3-[5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将2.067g（6.345mmol）溶于DMF（30ml）中的碳酸铯加入到2.45g（5.768mmol）实施例34A的化合物中。然后加入1.221ml（6.922mmol）2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，并且在室温下搅拌所得混合物1小时。接着过滤出固体并且用DMF洗涤，浓缩滤液并且在高真空下干燥剩余物。得到4.45g粗品，不进一步纯化该粗品而将其用于下一步。

LC-MS（方法2）：R_t=1.43min;MS(EIpos):m/z=550[M+H]⁺.

实施例36A

3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将4.148g（7.546mmol）实施例35A的化合物溶解于乙腈（110ml）和水（55ml）中，加入12.411g（22.638mmol）硝酸铈(IV)铵并在室温下搅拌混合物20分钟。然后加入大量水，过滤出沉淀。用水洗涤该固体，随后再用少量乙醚洗涤该固体。待在高真空下干燥后得到1.53g（理论值的47%）题述化合物。

LC-MS（方法2）：R_t=1.14min;MS(EIpos):m/z=430[M+H]⁺.

实施例37A

3-{1-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-7,7-二甲基-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

在一个烧瓶中，将137mg（0.524mmol）三苯基膦溶解于3ml四氢呋喃和3ml二氯甲烷中，将混合物冷却至0℃。然后加入101μl（0.524mmol）偶氮二羧酸二异丙酯，并且在0℃下搅拌溶液1小时（溶液1）。在另一个烧瓶中，将0.150g（0.349mmol）实施例36A的化合物和76mg（0.542mmol）(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇溶解于四氢 呋喃（6ml）中，将混合物冷却至0℃（溶液2）。然后向溶液2中加入溶液1，并且在室温下搅拌该反应混合物2小时。随后，由274mg（1.048mmol）三苯基膦和203μl（1.048mmol）偶氮二羧酸二异丙酯连同152mg（1.048mmol）(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇出发，按照上文所述再制备一份溶液1，在0℃下将其加入到反应混合物中。室温搅拌2小时后，通过制备型HPLC（乙腈:水（+0.05%甲酸）梯度）纯化产物。得到64mg作为异构体混合物（N1/N2烷基化的，比例4.5:1）的题述化合物（理论值的33%）。

LC-MS（方法2）：R_t=1.32min(N2)and1.36min(N1);MS(EIpos):m/z=557[M+H]⁺.

实施例38A

5-氟-3-碘-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

将7.479g（28.516mmol）三苯基膦溶解于120ml THF/二氯甲烷（v/v=1:1）的混合物中，并将溶液冷却至0℃。接着加入5.766g（28.516mmol）偶氮二羧酸二异丙酯（DIAD），在0℃下搅拌溶液1小时。此外，与此并行地，将5.000g（19.010mmol）5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和3.140g（28.516mmol）嘧啶-5-基甲醇（该化合物的制备记载于J.Org.Chem.2000,65,9261）溶解于150ml THF/二氯甲烷（v/v=1:1）的混合物中。在0℃下，向该溶液中滴加三苯基膦/DIAD溶液。使混合物升温至RT并且在RT下搅拌3小时。在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物并借助制备型HPLC（流动相：水/甲醇/含1%TFA的水，比例60:35:5）纯化。这得到3.730g题述化合物（纯度93%；理论值的51%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.80min;MS(ESIpos):m/z=356(M+H)⁺

实施例39A

5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈

在氩气气氛下，首先将2.000g（5.632mmol）1,5-氟-3-碘-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和555mg（6.195mmol）氰化亚铜(I)加入到16ml无水DMSO中，在150℃下加热混合物2小时。待冷却后，通过硅藻土过滤混合物并且用THF和乙酸乙酯洗涤滤饼。用25%浓度的氨水溶液和饱和氯化铵水溶液的混合物（v/v=1:3）洗涤所得溶液两次。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并且在旋转蒸发仪上浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并且通过硅胶抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩有机相并在高真空下干燥剩余物。得到931mg（理论值的65%）目标化合物。

LC-MS（方法4）：R_t=1.63min;MS(ESIpos):m/z=255(M+H)⁺

实施例40A

5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐

在氩气气氛下，将206mg（3.664mmol）甲醇钠溶解于25ml无水甲醇（absolutemethanol）中，加入931mg（3.664mmol）5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈并在RT下搅拌混合物1小时。加入31mg（0.550mmol）甲醇钠，并在RT下搅拌混合物15分钟。然后加入858mg（14.288mmol）乙酸和482mg（14.288mmol）氯化铵，并将所得悬浮液在回流下加热1小时。浓缩反应混 合物并将剩余物在1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用硫酸钠干燥有机相并且浓缩。获得902mg（理论值的86%）目标化合物。

LC-MS（方法5）：R_t=1.86min;MS(ESIpos):m/z=272(M+H)⁺

实施例41A

5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-脒基肼

首先将512mg（1.700mmol）5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒加入到15ml乙醇中，将混合物冷却至0℃。加入688mg（6.800mmol）三乙胺和106mg（1.700mmol）80%水合肼，在室温下搅拌混合物18小时。在旋转蒸发仪上浓缩混合物并将剩余物用乙酸乙酯一起搅拌。浓缩滤液，将其溶于二氯甲烷中并用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，在旋转蒸发仪上浓缩并且在高真空下干燥。获得88mg（纯度92%,理论值的17%）目标化合物。

LC-MS（方法5）：R_t=1.78min;MS(ESIpos):m/z=287(M+H)⁺

实施例42A

2-{3-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

首先将455mg（2.418mmol）2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯加入到10ml乙醇中，将混合物加热至回流。然后加入悬浮于10ml乙醇中的486mg（1.612mmol）5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-脒基肼，回流下煮沸所得混合物过夜。待冷却后，浓缩混合物，将其与二氯甲烷一起研磨并且过滤。通过制备型HPLC（流动相：乙腈/水，梯度30:70→95:5）纯化滤液。获得51mg目标化合物（理论值的7%）。

LC-MS（方法5）：R_t=1.75min;MS(ESIpos):m/z=425(M+H)⁺

实施例43A

(3-氟-2-噻吩基)甲醇

首先将483mg（3.016mmol）3-氟噻吩-2-羧酸甲酯加入到10ml四氢呋喃中，在0℃下加入3.016ml（3.016mmol）氢化铝锂（1M在四氢呋喃中）。在0℃1小时后，在室温下搅拌混合物过夜。接着向所述混合物中缓慢加入1ml水、1ml氢氧化钠水溶液（15%浓度）和3ml水。然后将混合物倒出，与固体分离并且收集上清液。在超声浴中用四氢呋喃和乙酸乙酯短暂地处理固体，然后倒出。向合并的上清液中加入水，然后分离各相。再次用饱和氯化钠水溶液洗涤 有机相，然后用硫酸钠干燥。待过滤后，减压浓缩混合物。这得到417mg目标化合物（理论值的100%），不进一步纯化而将其用于下一步。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=4.54(dd,2H),5.43(t,1H),6.91(dd,1H),7.44(dd,1H).

实施例44A

3-{5-氟-1-[(3-氟-2-噻吩基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-7,7-二甲基-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

以类似于实施例37A的步骤将200mg（0.466mmol）实施例36A的化合物与184mg（1.397mmol）实施例43A反应。室温下2小时后，通过制备型HPLC（乙腈:水（+0.05%甲酸）梯度）纯化产物。这得到56mg作为异构体混合物（N1/N2-烷基化的，比例4:1）的题述化合物（理论值的23%）。

LC-MS（方法2）：R_t=1.37min(N2)和1.42min(N1);MS(EIpos):m/z=544[M+H]⁺.

工作实施例

实施例1

3-[5-氟-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

向162mg（0.382mmol）实施例11A的化合物中加入2.600ml磷酰氯，在RT下搅拌混合物过夜。将反应混合物溶解于25ml乙腈中，边用冰冷却，边将该混合物搅拌入16ml浓氨水溶液（33%浓度）中。室温下搅拌混合物3天。然后浓缩反应混合物。用水和乙酸乙酯萃取剩余物。分离各相，并且用乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向剩余物中加入乙腈。形成沉淀，过滤出该沉淀，用乙腈洗涤然后在高真空下干燥。这得到64mg题述化合物（理论值的43%）。

LC-MS（方法3）：R_t=0.76min;MS(EIpos):m/z=392[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.46(s,6H),6.06(s,2H),7.44(t,1H),8.58(dd,1H),8.71-8.74(m,3H),12.17(br s,1H).

实施例2

3-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

向355mg（0.804mmol）实施例16A的化合物中加入5ml磷酰氯，在RT下搅拌混合物过夜。将反应混合物溶解于53ml乙腈中，边用冰冷却，边将该混合物搅拌入34ml浓氨水溶液（33%浓度）中。室温下搅拌混合物3天。然后浓缩反应混合物。向剩余物中加入水和乙醇并在RT下搅拌混合物1小时。形成沉淀，过滤出该沉淀，依次用乙醇和乙醚洗涤然后在高真空下干燥。这得到225mg题述化合物（理论值的66%）。

LC-MS（方法3）：R_t=0.89min;MS(EIpos):m/z=409[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.45(s,6H),6.03(s,2H),7.42-7.47(m,1H),7.76-7.81(m,1H),8.27(d,1H),8.55(dd,1H),8.75(dd,1H),12.19(br s,1H).

实施例3

4-氨基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

首先将567mg（1.628mmol）实施例14A加入到叔丁醇（10ml）中，加入274mg（2.442mmol）叔丁醇钾。随后，加入溶于叔丁醇（5ml）中的324mg（1.953mmol）实施例9A并将混合物在回流下加热过夜。待冷却后，加入水和乙醇并搅拌反应混合物1小时。抽滤过滤出形成的沉淀并用少量乙醇洗涤。在高真空下干燥固体。这得到568mg题述化合物（理论值的80%）。

LC-MS（方法3）：R_t=0.82min;MS(ESIpos):m/z=423(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.34(s,6H),5.94(s,2H),6.87(br s,2H),7.42-7.46(m,1H),7.75-7.80(m,1H),8.27(d,1H),8.67(dd,1H),8.83(dd,1H),10.95(brs,1H).

实施例4

2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

首先将300mg（0.710mmol）实施例3加入到亚硝酸异戊酯（2.03ml）和二碘甲烷（5.391ml）中，将混合物加热至85℃，加热1小时。待冷却后，过滤出固体并且用少量乙腈洗涤。然后借助制备型HPLC（乙腈:水（+0.05%甲酸）梯度）纯化所得固体。这得到58mg题述化合物（理论值的15%）。

LC-MS（方法4）：R_t=2.38min;MS(ESIpos):m/z=534(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.42(s,6H),6.02(s,2H),7.42-7.46(m,1H),7.76-7.81(m,1H),8.26(d,1H),8.48(dd,1H),8.73(dd,1H),11.75(s,1H).

除了题述化合物外，还获得25mg（理论值的8%）2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-羟基-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮（实施例5）

实施例5

2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-羟基-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

该题述化合物以实施例4的步骤的副产物形式形成。获得25mg（理论值的8%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.83min;MS(ESIpos):m/z=424(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.32(s,6H),6.00(s,2H),7.43-7.47(m,1H),7.77-7.81(m,1H),8.26(d,1H),8.57(br s,1H),8.75(s,1H),11.09(br s,1H),12.51(brs,1H).

实施例6

2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

将53mg（0.099mmol）的实施例4溶解于DMF（5ml）中并将其加入到溶于DMF（1ml）中的23.88mg钯碳（10%）中，在标准氢气压力下氢化所得混合物12小时。然后通过硅藻土过滤混合物并 用DMF洗涤滤饼，将滤液浓缩至干燥。通过制备型HPLC（乙腈:水（+0.05%甲酸）梯度）纯化剩余物。这得到29mg题述化合物（理论值的71%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.94min;MS(ESIpos):m/z=408(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.38(s,6H),5.99(s,2H),7.42-7.47(m,1H),7.76-7.81(m,1H),8.27(d,1H),8.59(dd,1H),8.63(s,1H),8.71(dd,1H),11.56(br s,1H).

实施例7

4-氨基-2-{1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

以类似于实施例3的步骤反应600mg（1.638mmol）的实施例20A。这得到435mg纯度为约59%的题述化合物。通过制备型HPLC（乙腈:水（+0.05%甲酸）梯度）纯化所述化合物中的一些。这得到40mg题述化合物（理论值的5%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.81min;MS(ESIpos):m/z=441(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.33(s,6H),5.91(s,2H),6.88(br s,2H),8.58(s,2H),8.72(m,1H),8.86(dd,1H),10.99(brs,1H).

实施例8

2-{1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基}-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

以类似于实施例4的步骤反应434mg（0.985mmol）实施例7。这得到123mg题述化合物（理论值的22%）。

LC-MS（方法3）：R_t=1.15min;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.41(s,6H),5.97(s,2H),8.47(dd,1H),8.58(s,2H),8.79(dd,1H),11.77(s,1H).

除了题述化合物，还获得13mg（理论值的3%）2-{1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-羟基-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮（实施例9）。

实施例9

2-{1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-羟基-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

该题述化合物以实施例8的步骤中的副产物的形式形成。获得13mg（理论值的3%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.83min;MS(ESIpos):m/z=442(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.32(s,6H),5.94(s,2H),8.58(s br,3H),8.81(s br,1H),11.10(s br,1H),12.53(s br,1H).

实施例10

2-{1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

以类似于实施例6的步骤氢化122mg（0.221mmol）实施例8的产物。这得到72mg题述化合物（理论值的76%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.96min;MS(ESIpos):m/z=426(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.37(s,6H),5.95(s,2H),8.58-8.62(m,3H),8.62(s br,1H),8.77(s br,1H),11.59(br s,1H).

实施例11

3-{1-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

以类似于实施例2的步骤反应240mg（0.522mmol）实施例22A的化合物。这得到181mg题述化合物（理论值的80%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.91min;MS(EIpos):m/z=427[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.44(s,6H),5.98(s,2H),8.55-8.59(m,3H),8.81(m,1H),12.19(br s,1H).

实施例12

4-氨基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

以类似于实施例3的步骤反应3.050g（8.756mmol）实施例26A。通过制备型硅胶色谱（二氯甲烷:甲醇梯度）纯化。这得到528mg题述化合物（理论值的14%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.80min;MS(ESIpos):m/z=423(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.35(s,6H),5.90(s,2H),6.89(br s,2H),7.11(t,1H),8.35(d,1H),8.59(d,1H),8.70(dd,1H),8.87(dd,1H),10.99(br s,1H).

实施例13

2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

以类似于实施例4的步骤反应576mg（1.364mmol）实施例12。这得到74mg题述化合物（理论值的10%）。

LC-MS（方法3）：R_t=1.10min;MS(ESIpos):m/z=534(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.43(s,6H),5.97(s,2H),7.12(t,1H),8.36(d,1H),8.50(dd,1H),8.60(m,1H),8.78(m,1H),11.77(s,1H).

实施例14

2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

以类似于实施例6的步骤氢化130mg（0.244mmol）实施例13。这得到54mg题述化合物（理论值的55%）。

LC-MS（方法4）：R_t=1.99min;MS(ESIpos):m/z=408(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.38(s,6H),5.94(s,2H),7.16(t,1H),8.37(d,1H),8.60-8.63(m,2H),8.65(s,1H),8.75(dd,1H),11.60(s,1H).

实施例15

3-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

以类似于实施例2的步骤反应772mg（1.680mmol）实施例28A的化合物。这得到370mg题述化合物（理论值的53%）。

LC-MS（方法4）：R_t=1.92min;MS(EIpos):m/z=409[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.45(s,6H),5.98(s,2H),7.18(t,1H),8.37(d,1H),8.57-8.60(m,2H),8.79(m,1H),12.17(br s,1H).

实施例16

3-{1-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

室温下，在二氯甲烷（4ml）和三氟乙酸（1ml）中搅拌63mg（0.114mmol）实施例37A的化合物。然后将所述混合物浓缩至干燥。在45℃下，将剩余物在乙醇/2N盐酸（4:1,10ml）中搅拌3小时。接着浓缩至干燥。借助制备型HPLC（甲醇:水梯度）进行的纯化得到21mg题述化合物（理论值的44%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.96min;MS(EIpos):m/z=427[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.45(s,6H),6.01(s,2H),8.00-8.05(m,1H),8.38(d,1H),8.55(dd,1H),8.75(dd,1H),12.16(s br,1H).

实施例17

2-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

向634mg（1.563mmol）4-氨基-2-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮中加入35.234g（131.551mmol）二碘甲烷和4.1ml（30.449mmol）亚硝酸异戊酯。在85℃下搅拌混合物8小时。待冷却后，过滤混合物，并且用环己烷稀释所得滤液并通过硅胶抽滤。用环己烷洗涤硅胶，用二氯甲烷/甲醇（v/v=100:3）洗脱所得产物。在旋转蒸发仪上浓缩收集的级分，在高真空下干燥剩余物。这得到410mg（纯度68%，理论值的34%）目标化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=0.99min;MS(ESIpos):m/z=517(M+H)⁺

实施例18

2-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

将563mg（纯度65%,0.709mmol）2-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-6-酮溶解于20ml无水DMF中，加入150mg10%钯碳并在标准氢气压力下氢化所得混合物过夜。通过硅藻土过滤所得反应混合物并且浓缩。通过制备型HPLC（流动相：乙腈/水，梯度30:70→95:5）纯化剩余物。这得到47mg（纯度92%,理论值的16%）目标化合物。

LC-MS（方法3）：R_t=0.78min;MS(ESIpos):m/z=391(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.38(s,6H),5.90(s,2H),8.60(dd,1H),8.64(s,1H),8.77(dd,1H),8.64(s,2H),9.15(s,1H).

实施例19

3-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将5ml（53.642mmol）磷酰氯加入到305mg（纯度62%,0.445mmol)2-{3-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯中，在RT下搅拌所得混合物过夜。用20ml干燥乙腈稀释反应溶液并且将其缓慢滴加到112ml25%氨水溶液中，同时用冰进行冷却，在RT下搅拌混合物过夜。在旋转蒸发仪上浓缩混合物直到乙腈已经蒸发，过滤出沉淀并且在高真空下干燥。这得到194mg题述化合物（理论值的97%）。

LC-MS（方法2）：R_t=0.79min;MS(ESIpos):m/z=392(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.30(s,6H),5.91(s,2H),8.56(dd,1H),8.76(dd,1H),8.84(s,2H),9.14(s,1H).

实施例20

3-{5-氟-1-[(3-氟-2-噻吩基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基}-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

以类似于实施例16的步骤反应57.7mg（0.106mmol）实施例44A的化合物。通过制备型HPLC（乙腈:水：含有1%三氟乙酸的水–50:40:10）进行的纯化得到16mg题述化合物（理论值的37%）。

LC-MS（方法2）：R_t=1.02min;MS(EIpos):m/z=414[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.46(s,6H),5.93(s,2H),6.98(d,1H),7.50(t,1H),8.54(dd,1H),8.81(s br,1H),12.20(sbr,1H).

实施例21

4-氨基-2-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

将6ml叔丁醇、582mg（2.803mmol）溶解于3ml叔丁醇的3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯和377mg（3.363mmol）叔丁醇钾加入到 802mg（2.803mmol）5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒中，在回流下加热所得混合物2小时。待冷却后，过滤反应混合物并在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将剩余物与水/乙腈一起研磨，然后再与二氯甲烷一起研磨，抽滤过滤并在高真空下干燥。获得263mg（理论值的23%）目标化合物。

LC-MS（方法4）：R_t=1.65min;MS(ESIpos):m/z=406(M+H)⁺

B.药理学效力评估

本发明的化合物的药理学作用可在以下测定中示出：

B-1.体外血管舒张作用

将兔通过重击颈部打昏，并放血。将主动脉移出，除去粘附组织，并分成1.5mm宽的环，将各环在初始张力下单独地置于5ml器官浴槽(organ bath)中，所述器官浴槽含有以卡波金（carbogen）充气的37℃Krebs-Henseleit溶液，所述溶液具有下述组成（各自以mM计）：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。用Statham UC2细胞记录收缩力，使用A/D转换器（DAS-1802HC,KeithleyInstruments Munich）将收缩力放大并数字化，然后在线性记录器（linear recorder）中平行记录。为了产生收缩，将苯肾上腺素以不断增加的浓度渐增地加入到浴槽中。在几个对照循环后，将待研究物质在各自进一步的运行中以不断增加的剂量加入，并且将所达到的收缩高度与在紧邻的前一个运行中达到的收缩高度进行比较。这用于计算浓度，所述浓度是使对照值的水平减小50%所需的浓度（IC₅₀值）。标准给药体积为5μl；并且在浴槽溶液中的DMSO含量相当于0.1%。

对于本发明的化合物的代表性IC₅₀值在下表（表1）中示出：

表1：

实施例编号	IC50[nM]	实施例编号	IC50[nM]	实施例编号	IC50[nM]
						1	1320	7	116	15	2230
2	234	10	259	18	196
						3	34	11	2540	19	361
5	627	12	121	21	99
						6	82	14	207

B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用

本发明化合物的细胞活性是使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系测定的，如记载于F.Wunder et al.,Anal.Biochem.339,104-112(2005)。

本发明化合物的代表值（MEC=最低有效浓度）在下表中示出（表2）：

表2:

实施例编号	MEC[μM]	实施例编号	MEC[μM]
				1	10	11	3.0
2	1	12	1.0
				3	0.3	14	1.0
4	0.3	15	3.0
				5	3	16	1.0
6	0.03	18	0.1
				7	0.3	19	0.1
9	3.0	20	0.01
				10	1.0	21	0.1

B-3.对有意识的、自发性高血压大鼠的血压的无线电遥测测量

使用来自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI,USA公司的市售遥测系统对下文描述的有意识大鼠进行血压测量。

所述系统由3个主要组件组成：

-可植入发射器（遥测发射器）

-接收器（接收器），其经由多路转接器（multiplexer）（DSI DataExchange Matrix）连接于

-数据采集计算机。

所述遥测系统使得可以连续记录有意识的动物在其通常生存空间中的血压、心率和身体动作。

动物材料

研究在体重>200g的成年雌性自发性高血压大鼠（SHR Okamoto） 中进行。来自Okamoto Kyoto School of Medicine（1963）的SHR/NCrl是具有大大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠与具有稍微升高的血压的雌性大鼠的杂交种，且将其在F13递送至美国国立卫生研究院（U.S.National Institutes of Health）。

在将发射器植入后，试验动物被单独圈养在3型Makrolon笼中。它们可自由摄取标准饲料和水。

在测试实验室内昼/夜节律由早上6:00以及晚上19:00的室内照明改变。

发射器植入

在第一次实验性使用之前至少14天，将所用的TA11PA-C40遥测发射器在无菌条件下手术植入试验动物中。以该方式装备仪器的动物可在伤口已愈合且植入物已设置后重复使用。

对于植入，将禁食的动物用戊巴比妥（耐波他（Nembutal），Sanofi:50mg/kg腹膜内给药）麻醉，然后在其腹部的较大面积上剃毛并消毒。在沿着腹白线打开腹腔后，将该系统的装满液体的测量导管在分叉点上方沿颅骨方向插入降主动脉中并用组织胶（VetBonD^TM,3M）固定。发射器外壳在腹腔内被固定至腹壁肌肉上，且伤口被层层封闭。

在术后，给予抗生素（Tardomyocel COMP,Bayer,1ml/kg，皮下注射）以预防感染。

物质和溶液

除非另有说明，将待研究物质各自通过强饲法口服给药至一组动物（n=6）。将测试物质溶解于合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5%浓度的Tylose中，适用于5ml/kg体重的给药体积。

将溶剂处理组的动物用作对照。

测试步骤

将本发明的遥测测量装置配置用于24个动物。每个实验均以实验编号（V年月日）记录。

将在所述系统中生存的装备仪器的每只大鼠分配一个单独接收天线（1010Receiver,DSI）。

所述植入的发射器可通过内置式磁开关从外部激活，并在实验临开始时将其切换到传送。发射的信号可通过数据采集系统（Dataquest ^TMA.R.T.for WINDOWS,DSI）在线检测并以适当方式处理。将数据各自储存在为此目的创建的文件中，其带有实验编号。

在标准步骤中，在每种情况下测量下述指标10秒：

-收缩压（SBP）

-舒张压（DBP）

-平均动脉压（MAP）

-心率（HR）

-活性（ACT）。

测量值的采集在计算机控制下以5分钟间隔重复进行。作为绝对值获得的源数据是在图表中用当前测量的气压校正（环境压力参考监视器；APR-1）并作为单独数据储存。其他技术细节记载于制造公司（DSI）的大量文件中。

除非另有说明，将测试物质在实验当天上午9.00给药。在给药后，在24小时内测量上述参数。

评价

在实验结束后，将所采集的各个数据使用分析软件（DATAQUESTTM A.R.T.TMAnal_ysis）分类。将给药前2小时设定为空白值，因此所选择的数据集包括从实验当天上午7.00至随后一天上午9.00的时期。

通过测定平均值（15分钟平均值）将数据就预置的时间平滑（smooth），并将其作为文本文档转移至储存介质中。将以此方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并作为表格呈现。对于每个实验日，将所获得的数据储存在带有实验编号的专门文件中。将结果和测试方案以按编号分类的纸件形式归档。

文献

Klaus Witte,Kai Hu,Johanna Swiatek,Claudia Müssig,Georg Ertl and Bjrn Lemmer:Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling.Cardiovasc Res47(2):203-405,2000;Kozo Okamoto:Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol7:227-270,1969;Maarten van den Buuse:Circadian Rhythms of BloodPressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior55(4):783-787,1994。

B-4.对在静脉和口服给药后的药物代谢动力学参数的测定

本发明的式（I）的化合物的药物代谢动力学参数是在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和/或雌性比格犬中测定。给药体积为：小鼠5ml/kg、大鼠5ml/kg和犬0.5ml/kg。对于小鼠和大鼠，静脉给药是经由物种特异性血浆/DMSO（99/1）的制剂进行，对于犬则是经由水/PEG400/乙醇（50/40/10或30/60/10）的制剂进行。通过以下方式简化大鼠采血：在给予物质之前，将硅酮导管插入右侧颈外静脉中。手术是在实验之前至少一天时进行，使用异氟醚麻醉并给予止痛剂（阿托品/卡布洛芬（rimadyl）（3/1）0.1ml皮下给药）。给予物质的方式为：小鼠：静脉推注，大鼠：静脉推注或15分钟输注，犬：15分钟输注。对于小鼠，在0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7和24小时后采血；对于犬和大鼠，在输注后15分钟，在0.083、0.25、0.28、0.33、0.42、0.75、1、2、3、4、6、7（或者在实施例8的情况下为8小时）和24小时采血；对于大鼠，在静脉推注给药后，在0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7和24小时采血。对于所有物种，所溶解物质的强饲法口服给药均是基于水/PEG400/乙醇制剂（50/40/10）进行。此时，从大鼠和犬中采血是在0.083、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、7和24小时后。将血液转移到经肝素化的试管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，可将其储存在-20℃下直至进一步处理。

将内标（ZK228859）加入到本发明式（I）化合物的样品、校准样品和QC中，并使用过量的乙腈将蛋白质沉淀。加入乙酸铵缓冲液（0.01M,pH6.8）并接着涡旋后，以1000g离心所得混合物并通过LC-MS/MS（API4000,AB Sciex）分析上清液。用Agilent1100-HPLC进行色谱分离。注射体积为10μl。使用的分离柱为Phenomenex Luna5μC8(2)100A50x2mm，调节至40℃的温度。使用500μl/min的双流动相（A:0.01M乙酸铵缓冲液pH6.8,B:0.1%甲酸在乙腈中）梯度：0min(90%A)，1min(90%A)，3min(10%A)，4min(10%A)，4.50 min(90%A)，6min(90%A)。Turbo V离子源温度为500℃（实施例2），400℃（实施例3）或450℃（实施例6）。使用以下MS仪器参数：帘气15单位（实施例2和3）或10单位（实施例6），离子喷射电压4.8kV，气体145单位（实施例2）或50单位（实施例3和6），气体235单位（实施例2和6）或40单位（实施例3），CAD气体4单位（实施例2和6）或8单位（实施例3）。通过使用特定MRM实验的提取离子色谱图的峰高或面积来量化所述物质。

使用所确定的血浆浓度/时间曲线以经验证的药物代谢动力学计算程序KinEx(Vers.3)来计算药物代谢动力学参数例如AUC、C_max、t₁/₂（终末半衰期）、MRT（平均滞留时间）和CL（清除率）。

由于所述物质的量化是在血浆中进行，为了能够相应地调整药物代谢动力学参数，必须测定所述物质的血液/血浆分布。为此，在滚辊混合器（tumbling roller mixer）中，将限定量的物质在待研究物种的肝素化全血中孵育20分钟。在以1000g离心后，测量（参见上文）血浆浓度并通过计算C_血液/C_血浆值的比例来确定血浆浓度。

表3示出本发明代表性化合物在大鼠中静脉给药0.3mg/kg后的数据：

表3：

实施例	2	3	6
				AUC正常[kg·h/l]	13	0.93	3.5
CL血液[l/h/kg]	0.13	0.93	0.37
				MRT[h]	7.9	1.3	5.6
t1/2[h]	6.1	1.0	4.4

B-5.代谢研究

为了确定本发明化合物的代谢特性，将它们用重组人细胞色素P450（CPY）酶、肝微体或来自各种动物物种（例如大鼠、犬）及人来源的原代新鲜肝细胞孵育，以获得并比较基本上较完整的I期和II期肝代谢的信息以及参与所述代谢的酶的信息。

将本发明的化合物以约0.1-10μM的浓度孵育。为此，制备浓度 为0.01-1mM的本发明化合物的乙腈储备液，然后将其以1:100的稀释度移液到所述孵育混合物中。在37℃下，将肝微体和重组酶在50mM磷酸钾缓冲液（pH7.4）中孵育，所述缓冲液具有或不具有由1mMNADP⁺、10mM葡萄糖-6-磷酸盐和1个单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成的NADPH生成系统。同样在37℃下，将原代肝细胞悬浮孵育在Williams E培养基中。在孵育0-4小时后，用乙腈（终浓度为约30%）终止孵育反应，并且以约15000x g将所述蛋白离心出来。直接分析由此终止的样品，或将其储存在-20℃下直至进行分析。

所述分析是通过带有紫外和质谱检测的高效液相色谱法（HPLC-UV-MS/MS）进行。为此，将所述孵育样品的上清液用适合的C18反相柱和可变流动相混合物（乙腈和10mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸）进行色谱分析。UV色谱图和质谱数据用于所述代谢物的鉴别、结构解析和定量测定，以及用于所述孵育混合物中本发明化合物的定量代谢评估。

C.药物组合物的工作实施例

本发明的化合物可转化成如下的药物制剂：

片剂：

组成：

100mg本发明的化合物、50mg乳糖（一水合物）、50mg玉米淀粉（天然）、10mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP25）（BASF,Ludwigshafen,Germany）和2mg硬脂酸镁。

片重212mg、直径8mm、曲率半径12mm。

制备：

将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5%（w/w）的PVP水溶液制粒。将所得颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物在常规压片机中进行压制（片剂尺寸参见上文）。压缩用的指导值为15kN压力。

可口服给药的悬液剂：

组成：

1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇（96%）、400mg （购自FMC，Pennsylvania，USA的黄原胶）以及99g水。

100mg本发明的化合物的单一剂量对应于10ml口服悬液剂。

制备：

将Rhodigel悬浮在乙醇中，并将本发明的化合物加入到悬液中。在搅拌下加入水。将所得混合物搅拌约6小时直到Rhodigel完全膨胀。

可口服给药的溶液剂：

组成：

500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。100mg本发明的化合物的单一剂量对应于20g口服溶液剂。

制备：

在搅拌下，将本发明的化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。持续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。

静脉给药溶液剂：

将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上可接受的溶剂（例如等渗生理盐水、5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液）中。将该溶液无菌过滤并分配到无菌且无热原的注射容器中。

Claims (11)

1.式(I)的化合物，及其盐

其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢、卤素、羟基或氨基，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表(C₁-C₄)-烷基，

R^4B代表(C₁-C₆)-烷基，

R^5A代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基或羟基，

R^5B代表氢、氟、(C₁-C₄)-烷基或三氟甲基，

R¹代表卤素，

R²代表噻吩基、吡啶基或嘧啶基，

其中噻吩基和吡啶基可以被1或2个氟取代基取代，

R⁶代表氢，

R⁷代表氢。

2.权利要求1的式(I)的化合物及其盐，其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢、氟、碘或羟基，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表甲基或乙基，

R^4B代表(C₁-C₄)-烷基，

R^5A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，

R^5B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，

R¹代表氟，

R²代表噻吩基、吡啶基或嘧啶基，

其中噻吩基和吡啶基可被1或2个氟取代基取代，R⁶代表氢，

R⁷代表氢。

3.权利要求1或2的式(I)的化合物及其盐，其中

A代表氮或CR³，

其中

R³为氢或氟，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表甲基或乙基，

R^4B代表甲基或乙基，

R¹代表氟，

R²代表噻吩基、吡啶基或嘧啶基，

其中噻吩基和吡啶基可被1或2个氟取代基取代，

R⁶代表氢，

R⁷代表氢。

4.权利要求1的式(I)的化合物及其盐，其中

A代表氮或CR³，

其中

R³代表氢，

L代表*-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-#基团，

其中

*代表连接至羰基基团的位点，

#代表连接至嘧啶环或三嗪环的位点，

p代表数字0，

R^4A代表甲基，

R^4B代表甲基，

R¹代表氟，

R²代表噻吩基、吡啶基或嘧啶基，

其中噻吩基和吡啶基可被1或2个氟取代基取代，

R⁶代表氢，

R⁷代表氢。

5.用于制备权利要求1-4任一项中所限定的式(I)的化合物的方法，其特征在于所述式(II)的化合物

其中R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，

[A]在适合的碱的存在下，在惰性溶剂中与式(III)的化合物反应得到式(IV)的化合物

其中L具有权利要求1至4任一项给出的含义，并且

T¹代表(C₁-C₄)-烷基，

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，

然后将式(IV)的化合物用亚硝酸异戊酯和卤素来源转化为式(V)的化合物

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，并且

X²代表溴或碘，

然后在适合的过渡金属催化剂的存在下，将式(V)的化合物在惰 性溶剂中反应，以获得式(I-A)的化合物，

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，

或者

[B]在适合的碱的存在下，式(II)的化合物在惰性溶剂中与水合肼反应以获得式(VI)的化合物

其中R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，

然后在惰性溶剂中将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应以获得式(VIII)的化合物

其中L具有权利要求1至4任一项给出的含义，并且

T⁴代表(C₁-C₄)-烷基，

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，并且

T⁴代表(C₁-C₄)-烷基，

然后将式(VIII)的化合物用磷酰氯转化为式(IX)的化合物

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，并且

T⁴代表(C₁-C₄)-烷基，

然后将式(IX)的化合物与氨直接反应以获得式(X)的化合物

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，并且

T⁴代表(C₁-C₄)-烷基，

最终在惰性溶剂中、任选地在适合的碱的存在下，环化式(X)的化合物，以获得式(I-B)的化合物

其中L、R¹、R²、R⁶和R⁷各自具有权利要求1至4任一项给出的含义，

并且如果合适，将所获得的式(I-A)和(I-B)的化合物用适宜的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为它们的盐。

6.权利要求1-4中任一项所限定的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、缺血、血管病症、肾机能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症和动脉硬化的药剂的用途。

7.权利要求6的用途，其中所述高血压为肺动脉高压。

8.一种药剂，包含权利要求1-4中任一项所限定的式(I)的化合物以及惰性无毒的药学上适合的赋形剂。

9.一种药剂，包含权利要求1-4中任一项所限定的式(I)的化合物以及其他活性成分，所述活性成分选自有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、具有抗血栓活性的试剂、降血压剂和调节脂质代谢的试剂。

10.权利要求8或9的药剂，其用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、缺血、血管病症、肾机能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症和动脉硬化。

11.权利要求10的药剂，其中所述高血压为肺动脉高压。