KR20150121007A - 트리플루오르메틸-치환된 고리-융합된 피리미딘 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원은 신규 트리플루오르메틸-치환된 고리-융합된 피리미딘, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

트리플루오르메틸-치환된 고리-융합된 피리미딘 및 그의 용도 {TRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED RING-FUSED PYRIMIDINES AND USE THEREOF}
본원은 신규 트리플루오로메틸-치환된 융합된 피리미딘, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 중 하나는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)이다. 내피로부터 방출되고 호르몬 및 기계 신호를 전달하는 일산화질소 (NO)와 함께, 이는 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터의 cGMP의 생합성을 촉매한다. 지금까지 공지된 이러한 패밀리의 대표는 구조적 특징에 따라 또는 리간드의 유형에 따라 2개의 군으로 나뉘어질 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 시클라제, 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 2개의 서브유닛으로 이루어지고, 이종이량체 당 1개의 헴을 함유할 가능성이 매우 크며, 이는 조절 부위의 일부이다. 이는 활성화 메카니즘을 위한 중추적 중요성을 갖는다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있고, 이에 따라 효소의 활성을 현저하게 증가시킬 수 있다. 헴-무함유 제제는, 대조적으로 NO에 의해 자극될 수 없다. 일산화탄소 (CO)가 또한 헴의 중심 철 원자에 결합할 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 것보다 훨씬 낮다.
cGMP를 형성함으로써 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 결과적인 조절로 인해, 구아닐레이트 시클라제는 다양한 생리학적 과정, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집 및 혈소판 부착 및 뉴런 신호 전달, 및 또한 상기 언급된 과정의 교란을 기반으로 하는 장애에서 중요한 역할을 한다. 병리생리학적 조건 하에 NO/cGMP 시스템은 억제될 수 있으며, 이는 예를 들어 고혈압, 혈소판 활성화, 세포 증식 증가, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 심근경색, 혈전증, 졸중 및 성 기능장애를 유발할 수 있다.
예상되는 높은 효율 및 낮은 수준의 부작용으로 인해, 유기체에서 cGMP 신호 경로의 영향을 표적화하는 것에 의한 이러한 장애에 대한 가능한 NO-비의존적 치료는 유망한 접근법이다.
지금까지, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 치료적 자극을 위해, 효과가 NO를 기반으로 하는 것인 화합물, 예컨대 유기 니트레이트가 독점적으로 사용되어 왔다. 후자는 생물전환에 의해 형성되며, 헴의 중심 철 원자에서 공격에 의해 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 부작용에 더하여, 내성의 발생은 이러한 유형의 치료제의 결정적인 단점 중 하나이다.
수년 전에, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접 자극하는, 즉 NO의 사전 방출이 없는, 다수의 물질, 예컨대 예를 들어 3-(5'-히드록시메틸-2'-푸릴)-1-벤질인다졸이 기재되었다 [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]. 가용성 구아닐레이트 시클라제의 보다 최신의 자극제는 특히, BAY 41-2272, BAY 41-8543 및 리오시구아트 (BAY 63-2521)를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Stasch J.-P. et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. et al., ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al., Circulation 2011; 123: 2263-2273] 참조).
가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서, WO 00/06568 및 WO 00/06569는 융합된 피라졸 유도체를 개시하고, WO 03/095451은 카르바메이트-치환된 3-피리미디닐피라졸로피리딘을 개시하고 있다. 페닐아미드 치환기를 갖는 3-피리미디닐피라졸로피리딘은 문헌 [E. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001]에 기재되어 있다. WO 2004/009590은 CNS 장애의 치료를 위한 치환된 4-아미노피리미딘을 갖는 피라졸로피리딘을 기재하고 있다. WO 2010/065275 및 WO 2011/149921은 sGC 활성화제로서의 치환된 피롤로- 및 디히드로피리도피리미딘을 개시하고 있다. sGC 자극제로서, WO 2012/004259는 융합된 아미노피리미딘을 기재하고, WO 2012/004258, WO 2013/004785 및 WO 2013/030288은 융합된 피리미딘 및 트리아진을 기재하고 있다. WO 2012/28647은 심혈관 장애의 치료를 위한 다양한 아자헤테로사이클을 갖는 피라졸로피리딘을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서 작용하며 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여, 예를 들어 그의 생체내 특성, 예컨대 그의 약동학적 및 약역학적 거동 및/또는 그의 대사 프로파일 및/또는 그의 용량-활성 관계 및/또는 그의 부작용 프로파일 측면에서 동일하거나 개선된 치료 프로파일을 갖는 신규 물질을 제공하는 것이다.
본 발명은 계통 명칭 2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 및 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 및 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염, 및 N-옥시드 및 그의 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I, I-A 및 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I, I-A 및 I-B에 의해 포함되는, 하기 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I, I-A 및 I-B에 의해 포함되는 실시양태로서 하기 언급된 화합물, 및 화학식 I, I-A 및 I-B에 의해 포함되는 하기 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우에 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염이 또한 포괄된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 통상의 염기의 염, 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 또한 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 그러한 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 배위 이성질체의 형태인 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 이러한 거울상이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 공정, 특히 키랄 상에 대한 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 여기서, 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 작용 메카니즘 또는 체내 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소의 결과로서 특정한 치료 이점을 도출할 수 있으며; 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 본 발명의 바람직한 실시양태를 또한 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 통상의 기술자에 공지된 공정, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 또한 포괄한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해) 전환되는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 본원에서 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "저지"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되며, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 완전할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 (5R)-2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 및 하기 구조 화학식 I-A를 갖는 화합물 I 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물의 거울상이성질체가 바람직하다.
<화학식 I-A>
Figure pct00002
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 (5S)-2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 및 하기 구조 화학식 I-B를 갖는 화합물 I 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물의 거울상이성질체가 바람직하다.
<화학식 I-B>
Figure pct00003
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure pct00004
불활성 용매 중에서 이소펜틸 니트라이트 및 할로겐 등가물을 사용하여 하기 화학식 III의 화합물로 전환시킨 다음,
<화학식 III>
Figure pct00005
이것을 불활성 용매 중에서 임의로 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜
<화학식 IV>
Figure pct00006
하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
<화학식 I>
Figure pct00007
생성된 화학식 I의 화합물을 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
공정 단계 (II) → (III)은 용매의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 적합한 용매는 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 바람직한 용매는 디옥산이다.
반응 (II) → (III)은 일반적으로 +20℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 범위 내에서, 임의로 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar 범위) 하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 대기압이 사용된다.
반응 (II) → (III)에서 적합한 할로겐 공급원은, 예를 들어 디아이오도메탄; 아이오딘화세슘, 아이오딘 및 아이오딘화구리(I) 또는 브로민화구리(II)의 혼합물이다.
공정 단계 (III) + (IV) → (I)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 술폴란이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. NMP가 바람직하다.
반응 (III) + (IV) → (I)은 일반적으로 +20℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +150℃ 내지 +200℃의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar)에서 수행될 수 있다.
기재된 제조 방법은 하기 합성 반응식 (반응식 1)에 의해 설명될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00008
[a): 디아이오도메탄, 이소펜틸 니트라이트; b): NMP, 마이크로웨이브, 150℃].
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을
<화학식 V>
Figure pct00009
불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜
<화학식 VI>
Figure pct00010
하기 화학식 II의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00011
공정 단계 (V) + (VI) → (II)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴, 술폴란 또는 그 밖에 물이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. tert-부탄올이 바람직하다.
공정 단계 (V) + (VI) → (II)를 위한 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 에톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)이다. 포타슘 tert-부톡시드가 바람직하다.
반응 (V) + (VI) → (II)는 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 +75℃ 내지 +100℃에서, 임의로 마이크로웨이브에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 대기압이 사용된다.
상기 기재된 제조 방법은 하기 합성 반응식 (반응식 3)에 의해 예시적인 방식으로 설명될 수 있다:
<반응식 3>
Figure pct00012
[a): KOt-Bu, tert-부탄올].
화학식 V의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있다 (예를 들어, WO 2013/004785, 실시예 14A 참조).
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을
<화학식 VII>
Figure pct00013
불활성 용매 중에서 메틸마그네슘 할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있다 (예를 들어, [Journal of Fluorine Chemistry, 1991, vol. 51, # 3 pp. 323 - 334] 참조).
화학식 IV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌의 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 강력한 자극제로서 작용하고, 유익한 약리학적 특성을 갖고, 예를 들어 그의 생체내 특성 및/또는 그의 약동학적 특성 및/또는 대사 프로파일의 측면에서 개선된 치료 프로파일을 갖는다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서의 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 혈관이완 및 혈소판 응집의 억제를 유발하고, 혈압의 감소 및 관상동맥 혈류의 증가를 야기한다. 이러한 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접적 자극 및 세포내 cGMP 증가를 통해 매개된다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 cGMP 농도를 증가시키는 물질, 예컨대 예를 들어 EDRF (내피-유래 이완 인자), NO 공여자, 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 또는 페닐히드라진 유도체의 효과를 증진시킨다.
본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 폐, 혈전색전성 및 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 장애, 예컨대 예를 들어 고혈압, 저항성 고혈압, 급성 및 만성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심장 혈관 장애, 부정맥, 심방성 및 심실성 부정맥, 및 전도 장애, 예컨대 예를 들어 I-III도 방실 차단 (AB 차단 I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신, AV-결절성 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 쇼크, 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크, 동맥류, 복서 심근병증 (조기 심실 수축 (PVC))의 치료 및/또는 예방을 위한, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대증, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종 형성, 예컨대 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전으로 인한 부종, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후의 재협착, 및 또한 미세- 및 대혈관 손상 (혈관염), 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 지단백질 (LDL) 및 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)을 방지하기 위한, 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 심부전의 급성 및 만성 형태 둘 다, 및 또한 보다 구체적인 또는 관련된 유형의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애, 확장기 심부전 및 수축기 심부전, 및 기존 만성 심부전의 악화의 급성기 (악화중인 심부전)를 포괄한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 및 복합 고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방에 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 괴저, 크레스트 증후군, 홍반증, 조갑진균증, 류마티스성 장애의 치료 및/또는 예방, 및 상처 치유의 촉진에 추가로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 비뇨기 장애, 예컨대 예를 들어 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS, 고양이 비뇨기 증후군 (FUS) 포함), 비뇨생식기계의 장애, 예를 들어 신경성 과민성 방광 (OAB) 및 (IC), 실금 (UI), 예컨대 예를 들어 혼합형 요실금, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 남성 및 여성 비뇨생식기계 기관의 양성 및 악성 장애를 치료하는데 또한 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 신장 장애, 특히 급성 및 만성 신기능부전, 및 급성 및 만성 신부전의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 신기능부전은 그의 급성 및 만성 둘 다의 징후 뿐만 아니라, 기저 또는 관련 신장 질환, 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 질환, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 질환, 예컨대 신장 이식편 거부 및 면역복합체-유발 신장 질환, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포함하며, 이는 진단학적으로 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈중 농도, 신장 효소, 예컨대 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 요 오스몰농도 또는 요량, 증가된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 또한 포괄한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 천식성 장애, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 예를 들어 좌심장 질환, HIV, 겸상 적혈구 빈혈, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD 또는 폐 섬유증-연관 폐고혈압, 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어, 담배 연기에 의해 유발된 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계 장애의 제어를 위한 활성 화합물이다. 이는 상황/질환/증후군과 특히 연관되어 발생하는 것과 같은 인지 장애, 예컨대 경도 인지 장애, 연령-연관 학습 및 기억 장애, 연령-연관 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 졸중, 졸중 후에 발생하는 치매 (졸중후 치매), 외상후 두개뇌 외상, 일반 집중력 장애, 학습 및 기억 문제를 갖는 소아에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 전두엽의 변성을 갖는 치매, 예를 들어 픽 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저 변성을 갖는 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 탈수초화, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매를 갖는 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 후의 지각, 집중, 학습 또는 기억을 개선하는데 특히 적합하다. 이는 또한, 중추 신경계 장애, 예컨대 불안, 긴장 및 우울증 상태, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애의 치료 및/또는 예방, 및 식품, 자극제 및 중독성 물질의 섭취의 병적 장애를 제어하는데 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 뇌 혈류를 조절하는데 또한 적합하며, 따라서 이는 편두통의 제어에 효과적인 작용제이다. 이들은 뇌경색 (뇌졸중)의 후유증, 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두개뇌 외상의 예방 및 제어에 또한 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 통증 상태 및 이명을 제어하는데 마찬가지로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 가지며, 따라서 이는 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 장애, 염증성 피부 질환 및 염증성 안질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 내부 기관, 예컨대 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유화 안장애의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 섬유화 장애는 특히 하기 용어를 포함한다: 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유화 손상, 골수 섬유증 및 유사 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성 반흔형성 (또한 외과적 절차에 따른 것), 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어, 사르코이드증).
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 녹내장 수술의 결과로서 수술 후 반흔형성을 제어하는데 또한 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 노화 및 각화 피부를 위한 화장품용으로 또한 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 간염, 신생물, 골다공증, 녹내장 및 위부전마비의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 장애, 특히 상기에 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종 및 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 추가로 제공한다. 적합한 활성 성분 조합물의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00014
유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입용 NO;
Figure pct00015
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 파괴를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
Figure pct00016
항혈전 활성을 갖는 작용제, 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 작용제;
Figure pct00017
혈압을 강하시키는 활성 화합물, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물; 및/또는
Figure pct00018
지질 대사를 변경시키는 활성 화합물, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물.
항혈전 활성을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), 에독사반 (DU-176b), 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예로서 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 루프 이뇨제, 예컨대 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드 및 피레타니드; 칼륨-보존성 이뇨제, 예컨대 예를 들어 아밀로리드 및 트리암테렌; 알도스테론 길항제, 예컨대 예를 들어 스피로노락톤, 포타슘 칸레노에이트 및 에플레레논 및 또한 티아지드 이뇨제, 예컨대 예를 들어 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드 및 인다파미드와 조합되어 투여된다.
지질 대사를 변형시키는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP 백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제와 조합되어 투여되고, 바람직한 예는 오를리스타트이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명은 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을, 전형적으로 하나 이상의 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예컨대 예를 들어 정제 (비코팅, 또는 예를 들어 장용 코팅, 또는 지연된 방식으로 용해되거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅으로 코팅된 정제), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물 또는 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 우회하거나 (예를 들어, 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로), 또는 흡수를 포함할 수 있다 (예를 들어, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위한 적합한 예는 흡입 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 이러한 보조제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 염료 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에, 유효한 결과를 달성하기 위해서는 체중의 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에, 용량은 체중의 약 0.001 내지 2 mg/kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 1 mg/kg이다.
그럼에도 불구하고, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 거동, 제제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 상기 언급된 최소량 미만이 일부 경우에 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야 한다. 보다 많은 양의 투여의 경우에, 이를 하루에 걸쳐 수회의 개별 용량으로 분할하는 것이 권고될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다.
하기 시험 및 실시예에서의 백분율은, 달리 나타내지 않는 한, 중량 백분율이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 수치는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광측정법
min 분
MS 질량 분광측정법
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
t-Bu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
v/v (용액의) 부피비
HPLC 및 LC/MS 방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208 - 400 nm.
하기 기재된 본 발명의 합성 중간체 및 작업 실시예에서 화합물이 상응하는 염기 또는 산의 염의 형태로 주어지는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득되는 바와 같은 이러한 염의 정확한 화학량론적 조성은 일반적으로 공지되어 있지 않다. 보다 상세하게 명시되지 않는 한, 명칭 및 구조 화학식에 대한 부가, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염" 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는 이러한 염의 경우에 화학량론적으로 이해되는 것은 아니지만, 본원에 포함되는 염-형성 성분과 관련하여 유일한 설명적 특징을 갖는다.
이는 합성 중간체 및 작업 실시예 또는 그의 염이, 화학량론적 조성 (정의된 유형의 경우)이 공지되어 있지 않은 용매화물, 예를 들어 수화물의 형태로 기재된 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득된 경우에 상응하게 적용된다.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00019
화합물의 제조는 WO2013/004785, 실시예 14A, pp. 69-70에 기재되어 있다.
실시예 2A
메틸 3,3-디시아노-2-(트리플루오로메틸)아크릴레이트
Figure pct00020
이 화합물의 합성은 문헌 [Journal of Fluorine Chemistry, 1991, vol. 51, # 3 pp. 323 - 334]에 기재되어 있다.
실시예 3A
메틸 2-(디시아노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00021
실시예 2A 3.00 g (14.698 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3M) 7.35 ml (22.047 mmol)를 적가하여 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가가 종결된 후에, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1N 수성 염산을 반응물에 첨가함 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산에 이어서 시클로헥산:에틸 아세테이트 9:1 (v:v))하였다. 농축시켜 표제 화합물 3.24 g (이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 4A
4-아미노-2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00023
실시예 1A 23.0 g (66.023 mmol)을 먼저 tert-부탄올 (400 ml)에 충전하고, 포타슘 tert-부톡시드 13.43 g (119.683 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, tert-부탄올 (100 ml) 중 실시예 3A 21.079 g (95.746 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 약간의 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 16.1 g (이론치의 51%)을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 5A
2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-4-아이오도-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00025
이소펜틸 니트라이트 798 μl (5.930 mmol) 및 디아이오도메탄 286 μl (3.558 mmol)를 디옥산 (15 ml) 중 실시예 4A 565 mg (1.186 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 규조토를 첨가한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 규조토 상에 흡착된 조 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산:에틸 아세테이트 구배)하였다. 농축시켜 표제 화합물 297 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
Figure pct00026
작업 실시예:
실시예 1
2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00027
마이크로웨이브용 반응 용기에서, 실시예 5A 293 mg (0.462 mmol, 순도 약 92%)을 1-메틸-2-피롤리돈 (4.5 ml) 중에 용해시키고, 3,3,3-트리플루오로프로필-1-아민 126 μl (1.409 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용기를 격막으로 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 3시간 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴:물 (+0.05% 포름산) 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 168 mg (이론치의 62%, 순도 97%)을 수득하였다.
Figure pct00028
거울상이성질체로의 분리:
라세미체 301 mg (2개의 상이한 배치로부터 실시예 1을 합한 양)을 키랄 상 (다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AZ-H, 5 μM, 250 x 20 mm) 상에서 정제용 HPLC (이동상: (이소헥산/에탄올 30/70 (v/v), 유량 15 ml/분, 온도 40℃, 파장: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
실시예 1-1 (거울상이성질체 1)
(5S)-2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00029
수율: 138 mg
Rt = 4.056분; ee > 99% [분석용 HPLC, 이동상: 이소헥산/에탄올 30/70 (v/v), 유량 1 ml/분, 온도 40℃, 파장: 220 nm, 키랄 상 (다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μM 250 x 4.6 mm) 상].
단결정 X선 구조 분석으로 이 거울상이성질체의 S 배위를 확인하였다.
실시예 1-2 (거울상이성질체 2)
(5R)-2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00030
수율: 145 mg
Rt = 5.576 분; ee > 99% [분석용 HPLC, 이동상: 이소헥산/에탄올 30/70 (v/v), 유량 1 ml/분, 온도 40℃, 파장: 220 nm, 키랄 상 (다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μM 250 x 4.6 mm) 상].
B. 약리학적 효능의 평가
이하, 하기 약어가 사용된다:
BSA 소 혈청 알부민
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
μCi 마이크로퀴리
트리스(Tris) 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 효과는 하기 검정에서 제시될 수 있다:
B-1. 시험관내 혈관이완 효과
토끼를 목을 타격하여 기절시키고, 방혈시켰다. 대동맥을 떼어내고, 부착 조직을 제거하고, 폭 1.5 mm의 고리로 분할하였다. 고리를 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액이 담긴 5 ml 기관 조에서 초기 장력 하에 개별적으로 두었고, 상기 용액은 37℃이고, 카보젠 기체가 공급된 것으로, 하기 조성 (각각의 경우에 mM)을 갖는다: 염화나트륨: 119; 염화칼륨: 4.8; 염화칼슘 2수화물: 1; 황산마그네슘 7수화물: 1.4; 인산이수소칼륨: 1.2; 중탄산나트륨: 25; 글루코스: 10. 수축력을 스타탐(Statham) UC2 세포를 사용하여 결정하고, A/D 트랜스듀서 (DAS-1802 HC, 키슬리 인스트루먼츠 뮌헨((Keithley Instruments Munich))를 사용하여 증폭 및 디지털화하고, 동시에 선형 기록기 상에서 기록하였다. 수축을 생성시키기 위해, 페닐에프린을 점증적으로 증가하는 농도로 조에 첨가하였다. 수회의 제어 사이클 후에, 각각의 추가의 실행에서 조사할 물질을 각 경우에 증가하는 투여량으로 첨가하고, 달성된 수축의 크기를 바로 이전 실행에서 도달된 수축의 크기와 비교하였다. 이를 사용하여 제어 값의 크기를 50%만큼 감소시키는데 필요한 농도 (IC50 값)를 계산하였다. 표준 투여 부피는 5 μl이고; 조 용액 중 DMSO 함량은 0.1%에 상응하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 (표 1)에 제시되어 있다:
<표 1>
Figure pct00031
B-2. 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에 대한 효과
본 발명에 따른 화합물의 세포 활성을 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바와 같이 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주를 사용하여 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 값 (MEC = 최소 유효 농도)은 하기 표 (표 2)에 제시되어 있다:
<표 2>
Figure pct00032
B-3. 의식있는 자발성 고혈압 래트에서의 혈압의 무선원격 측정
미국 데이터 사이언스 인터내셔널(DATA SCIENCES INTERNATIONAL) DSI로부터 상업적으로 입수가능한 원격측정 시스템을 하기 기재된 의식있는 래트의 혈압 측정을 위해 사용하였다.
시스템은 3가지 주요 구성요소로 이루어진다:
- 이식형 송신기 (피지오텔(Physiotel)® 원격측정 송신기)
- 다중화기 (DSI 데이터 익스체인지 매트릭스(DSI Data Exchange Matrix))를 통해 하기에 연결된 수신기 (피지오텔® 수신기)
- 데이터 획득 컴퓨터.
원격측정 시스템은 의식있는 동물의 혈압, 심박수 및 신체 운동을 그의 통상의 서식지에서 연속적으로 기록하는 것을 가능하게 한다.
동물 재료
>200 g의 체중을 갖는 성체 암컷 자발성 고혈압 래트 (SHR 오카모토(SHR Okamoto))에서 조사를 수행하였다. 오카모토 교토 스쿨 오브 메디신, 1963(Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963)으로부터의 SHR/NCrl은 매우 상승된 혈압을 갖는 수컷 위스타 교토 래트와 다소 상승된 혈압을 갖는 암컷 래트의 교잡종이었으며, F13에서 미국 국립 보건원에 분양되었다.
송신기 이식 후에, 실험 동물을 유형 3 마크롤론(Makrolon) 케이지에 단독으로 수용하였다. 이들을 표준 먹이 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다.
실험실에서 주/야 리듬을 실내 조명에 의해 6.00 am에 및 7.00 pm에 변경하였다.
송신기 이식
사용된 원격측정 송신기 TA11 PA - C40을 첫번째 실험에 사용하기 적어도 14일 전에 실험 동물에게 무균 조건 하에 외과적으로 이식하였다. 이러한 방식으로 기기장착된 동물은 상처가 치유되고 이식물이 안착된 후에 반복적으로 사용될 수 있다.
마취는 흐름 용기 내의 5% 이소플루란을 함유하는 O2 + N2O 기체 30:50으로 개시하였다.
마취의 개시에 따라, 마취 마스크를 가온 플레이트 상의 동물에게 부착시키고, 마취 유지를 위해 1.8%의 이소플루란을 투여하였다. 동물의 복부의 넓은 면적을 면도하고 소독하였다. 백선을 따라 복강을 개복한 후에, 시스템의 액체-충전된 측정 카테터를 분기 상에 두개 방향으로 하행 대동맥 내에 삽입하고, 조직 접착제 (베트본드(VetBonD)™, 쓰리엠(3M))로 고정하였다. 송신기 하우징을 복강내로 복벽 근육에 고정하고, 상처의 층별 봉합을 수행하였다.
수술 후에, 감염 예방을 위한 항생제 (옥시테트라시클린(Oxytetracyclin)® 10%, 60 mg/kg s.c., 0.06 ml/100 g 체중, 베타-파마 게엠베하 & 코(Beta-Pharma GmbH & Co), 독일) 및 진통제 (리마딜(Rimadyl)®, 4 mg/kg s.c., 화이자(Pfizer), 독일)를 투여하였다.
물질 및 용액
달리 나타내지 않는 한, 조사될 물질은 각 경우에 동물 군 (n = 6)에 경구로 위관영양에 의해 투여하였다. 시험 물질을 적합한 용매 혼합물에 용해시키거나, 2 ml/체중 kg의 투여 부피에 적절한 0.5% 농도의 틸로스 (Tylose)에 현탁시켰다.
용매-처리된 동물군을 대조군으로서 사용하였다.
시험 절차
본 원격 측정 장치를 24마리의 동물에 대해 설정하였다. 각 실험을 실험 번호 (V년 월 일) 하에 기록하였다.
시스템 내에 살고 있는 각각의 기기장착된 래트는 개별 수신 안테나 (1010 리시버(1010 Receiver), DSI)를 할당받았다.
이식된 송신기를 통합된 마그네틱 스위치에 의해 외부적으로 활성화시킬 수 있으며, 실험에 대한 준비-단계 송신으로 스위칭하였다. 방출된 신호를 데이터 획득 시스템 (윈도우즈(WINDOWS)용 데이터퀘스트(Dataquest) TM A.R.T., DSI)에 의해 온라인으로 검출하고, 이에 따라 처리할 수 있다. 데이터를 각 경우에 이러한 목적을 위해 생성되고 실험 번호를 보유하는 파일에 저장하였다.
표준 절차에서, 각 경우에 10-초 기간 동안 다음을 측정하였다:
- 수축기 혈압 (SBP)
- 확장기 혈압 (DBP)
- 평균 동맥압 (MAP)
- 심박수 (HR)
- 활동도 (ACT).
측정치의 획득을 컴퓨터 제어 하에 5-분 간격으로 반복하였다. 절대값으로서 수득된 소스 데이터를 현재 측정된 기압 (주위 압력 참조 모니터; APR-1)으로 다이어그램에서 보정하고, 개별 데이터로서 저장하였다. 추가의 기술적 세부사항은 제조 회사 (DSI)로부터의 대규모 문서에 제공되어 있다.
달리 나타내지 않는 한, 시험 물질을 실험일에 9.00 am에 투여하였다. 투여 후에, 상기 기재된 파라미터를 24시간에 걸쳐 측정하였다.
평가
실험 종결 후에, 획득된 개별 데이터를 분석 소프트웨어 (데이터퀘스트 TM A.R.T. TM 분석)를 사용하여 분류하였다. 블랭크 값을 투여 2시간 전의 시점인 것으로 가정하였으며, 이렇게 선택된 데이터 세트는 실험일 7.00 am부터 다음날 9.00 am까지의 기간을 포괄하였다.
데이터를 평균 (30-분 평균)의 결정에 따라 사전설정가능한 시간에 걸쳐 다듬고, 텍스트 파일로서 저장 매체로 전송하였다. 이러한 방식으로 사전분류되고 압축된 측정치를 엑셀(Excel) 템플릿으로 옮기고, 표로 만들었다. 각 실험일에 대해, 수득된 데이터를 실험 번호를 보유하는 전용 파일에 저장하였다. 결과 및 시험 프로토콜을 번호에 의해 분류된 파일로 정리하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 값은 하기 표 (표 3)에 제시되어 있다:
<표 3>
Figure pct00033
<참고문헌>
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-4. 정맥내 및 경구 투여 후의 약동학적 파라미터의 결정
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약동학적 파라미터를 수컷 CD-1 마우스, 수컷 위스타 래트 및 암컷 비글에서 결정하였다. 마우스 및 래트의 경우에 정맥내 투여는 종-특이적 혈장/DMSO 제제에 의해 수행하고, 개의 경우에는 물/PEG400/에탄올 제제에 의해 수행하였다. 모든 종에서, 용해된 물질의 경구 투여는 물/PEG400/에탄올 제제를 기재로 하여 위관영양을 통해 수행하였다. 물질 투여 전에 실리콘 카테터를 우측 외경정맥에 삽입함으로써 래트로부터의 혈액 채취를 간소화하였다. 적어도 실험 1일 전에 이소플루란 마취 및 진통제의 투여 (아트로핀/리마딜 (3/1) 0.1 ml s.c.) 하에 수술을 수행하였다. 혈액을 물질 투여 후 적어도 24시간 내지 최대 72시간의 말단 시점을 포함하는 시간 윈도우 내에서 (일반적으로는 10개 초과의 시점) 채취하였다. 혈액을 헤파린처리된 튜브 내로 채취하였다. 이어서, 원심분리에 의해 혈장을 수득하고; 필요한 경우에, 이를 추가 가공시까지 -20℃에서 저장할 수 있다.
내부 표준 (이는 화학적으로 무관한 물질일 수도 있음)을 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 샘플, 보정 샘플 및 정성물질에 첨가한 다음, 과잉의 아세토니트릴을 사용하여 단백질 침전시켰다. LC 조건에 부합하는 완충 용액을 첨가하고, 후속적으로 볼텍싱한 다음, 1000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 C18 역상 칼럼 및 가변 이동상 혼합물을 사용하여 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 특이적 선택 이온 모니터링 실험의 추출된 이온 크로마토그램으로부터의 피크 높이 또는 면적을 통해 물질을 정량화하였다.
결정된 혈장 농도/시간 플롯을 사용하여, 검증된 약동학 계산 프로그램을 사용하여 약동학적 파라미터, 예컨대 AUC (곡선하 면적), Cmax, t1/ 2 (말단 반감기), F (생체이용률), MRT (평균 체류 시간) 및 CL (클리어런스)을 계산하였다.
물질 정량화가 혈장에서 수행되기 때문에, 약동학적 파라미터를 상응하게 조정할 수 있도록 물질의 혈액/혈장 분포를 결정하는 것이 필요하다. 이러한 목적을 위해, 정의된 양의 물질을 해당 종의 헤파린처리된 전혈 중에서 진탕 롤러 혼합기에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 1000 g에서 원심분리한 후에, 혈장 농도를 측정하고 (LC-MS/MS에 의해; 상기 참조), C혈액/C혈장 값의 비를 계산하여 결정하였다.
하기 표 4는 래트에서의 0.3 mg/kg의 정맥내 투여 및 1 mg/kg의 경구 투여 후의 본 발명의 대표적 화합물의 데이터를 제시한다:
<표 4>
Figure pct00034
B-5. 대사 연구
본 발명에 따른 화합물의 대사 프로파일을 결정하기 위해, 이들을, 매우 실질적으로 완전한 간 제I상 및 제II상 대사 및 대사에 수반되는 효소에 대한 정보를 수득하고 비교하기 위해 다양한 동물 종 (예를 들어, 래트, 개)으로부터의 및 또한 인간 기원의 재조합 인간 시토크롬 P450 (CYP) 효소, 간 마이크로솜 또는 1차 새로운 간세포와 함께 인큐베이션하였다.
본 발명에 따른 화합물을 약 0.1-10 μM의 농도로 인큐베이션하였다. 이를 위해, 아세토니트릴 중 0.01-1 mM의 농도를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 원액을 제조한 다음, 인큐베이션 혼합물 내로 1:100 희석율로 피펫팅하였다. 간 마이크로솜 및 재조합 효소를 1 mM NADP+, 10 mM 글루코스-6-포스페이트 및 1 유닛 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제로 이루어진 NADPH-생성 시스템의 존재 및 부재 하의 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7.4 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 1차 간세포를 윌리암스 E 배지 중 현탁액 중에서 마찬가지로 37℃에서 인큐베이션하였다. 0 - 4시간의 인큐베이션 시간 후에, 인큐베이션 혼합물을 아세토니트릴 (최종 농도 약 30%)에 의해 켄칭하고, 단백질을 약 15,000 x g에서 원심분리하였다. 이에 따라 정지된 샘플을 바로 분석하거나, 또는 분석시까지 -20℃에서 저장하였다.
자외선 및 질량 분광측정 검출을 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-UV-MS/MS)에 의해 분석을 수행하였다. 이를 위해, 인큐베이션 샘플의 상청액을 적합한 C18 역상 칼럼, 및 아세토니트릴 및 10 mM 수성 포름산암모늄 용액 또는 0.05% 포름산의 가변 이동상 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. UV 크로마토그램은 질량 분광측정 데이터와 함께, 대사물의 확인, 구조 규명 및 정량적 추정, 및 인큐베이션 혼합물 중 본 발명에 따른 화합물의 정량적 대사 평가를 위한 역할을 한다.
B-6. 소 포스포디에스테라제 6 (PDE 6)의 억제
PDE 6을 소 망막의 외부 광수용체 절편으로부터 정제하고 (ROS), 온화한 트립신처리에 의해 활성화시키고, 모노 Q 칼럼을 사용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. PDE 6 활성을 갖는 분획을 합하고 (PDE 6 표본), -80℃에서 저장하였다 (I. Saenz de Tejada et al., International Journal of Impotence Research 2001, 13, 282-290). 소 PDE 6에 대한 시험 물질의 시험관내 효과를, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터 상업적으로 입수가능한 3H-cGMP 섬광 근접 검정 (SPA)을 사용하여 결정하였다. 반응 (20분, 37℃)은 DMSO 및 PDE 6 표본 중의 시험 물질의 연속 희석 시리즈 (전형적인 1:100,000 희석), [8-3H] 구아노신 3',5'-시클릭 포스페이트 (0.25 μCi/mL; 퍼킨 엘머), 및 검정 완충제 (50 mM 트리스/HCl pH 7.5; 140 mM NaCl; 8.3 mM MgCl2; 1.7 mM EDTA; 0.02% BSA) 중의 비표지된 cGMP (10 μM)를 포함하였다. 물질 농도를 결정된 퍼센트 PDE 6 억제에 대해 플롯팅하여 IC50 값을 결정하였다 (Wunder et al. Molecular Pharmacology 2005, 68, 1775-1781).
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 IC50 값을 하기 표 (표 5)에서 제시하였다:
<표 5>
Figure pct00035
B-7. 래트에 대한 장기간 실험시의 기관-보호 효과의 결정
sGC 자극제의 기관-보호 효과를 래트에서의 치료상 적절한 "저 산화질소 (NO) / 고 레닌" 고혈압 모델에서 제시하였다. 본 연구는 최근 공개된 문헌에 따라 수행하였다 (Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relle K, Hocher B, Stasch JP. NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J.　Hypertension. 2010; 28: 1666-1675). 이는 NO 신타제 억제제 L-NAME이 수주에 걸쳐 sGC 자극제 또는 비히클과 동시에 음용수를 통해 투여된 레닌-트랜스제닉 래트 (TGR(mRen2)27)를 치료하는 것을 수반하였다. 혈류역학 및 신장 파라미터를 치료 기간 동안 결정하였다. 장기간 연구의 말미에, 기관 보호 (신장, 폐, 심장, 대동맥)를 조직병리학적 연구, 바이오마커, 발현 분석 및 심혈관 혈장 파라미터에 의해 제시하였다.
C. 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같이 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF), 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)을 사용하여 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 타정기로 가압하였다 (정제 치수에 대해서는 상기 참조). 가압에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구로 투여될 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (FMC (미국 펜실베니아주)로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99g.
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 현탁액 10 ml에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 용액 20 g에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 작업을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과하고, 멸균 및 발열원 무함유 주사 용기 내로 분배하였다.

Claims (12)

  1. 계통 명칭 2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 및 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00036
  2. 계통 명칭 (5R)-2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 및 하기 구조 화학식 I-A를 갖는 화합물 I 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물의 거울상이성질체.
    <화학식 I-A>
    Figure pct00037
  3. 계통 명칭 (5S)-2-{5-플루오로-1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 및 하기 구조 화학식 I-B를 갖는 화합물 I 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물의 거울상이성질체.
    <화학식 I-B>
    Figure pct00038
  4. 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이며, 하기 화학식 II의 화합물을
    <화학식 II>
    Figure pct00039

    불활성 용매 중에서 이소펜틸 니트라이트 및 할로겐 등가물을 사용하여 하기 화학식 III의 화합물로 전환시킨 다음,
    <화학식 III>
    Figure pct00040

    이것을 불활성 용매 중에서 임의로 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜
    <화학식 IV>
    Figure pct00041

    하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
    <화학식 I>
    Figure pct00042

    생성된 화학식 I의 화합물을 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 그의 거울상이성질체로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물.
  7. 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물을 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물을, 유기 니트레이트, NO 공여자, cGMP-PDE 억제제, 항혈전 활성을 갖는 작용제, 혈압 강하제, 및 지질 대사를 변경하는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  12. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, I-A 또는 I-B의 적어도 1종의 화합물, 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
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