JP2017514899A

JP2017514899A - ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその使用

Info

Publication number: JP2017514899A
Application number: JP2017508754A
Authority: JP
Inventors: アレクサンドロス・ファカロポウロス; マルクス・フォルマン; フランク・ヴンダー; ヨハネス−ペーター・シュタシュ; トビアス・マルクヴァルト; リーザ・ディーツ; フォルクハルト・ミン−ジアン・リ; ニコラス・チャールズ・レイ; イネス・ヴジャシノヴィチ
Original assignee: バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date: 2014-05-02
Filing date: 2015-04-29
Publication date: 2017-06-08
Also published as: WO2015165931A1; CA2947376A1; EP3137464A1; US20170050962A1; CN106459047A

Abstract

本出願は、新規なヘテロシクリル−およびヘテロアリール−置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。

Description

本出願は、新規なヘテロシクリル−およびヘテロアリール−置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬を製造するためのその使用に関する。

哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。

cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。

予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。

現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に、その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃によって溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。

近年、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）が記載されている。

障害を治療するために使用することができる種々のイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体は、特に、欧州特許第0266890号明細書、国際公開第89／03833号パンフレット、日本国特許第01258674号明細書［Chem．Abstr．112：178986参照］、国際公開第96／34866号パンフレット、欧州特許第1277754号明細書、国際公開第2001／096335号パンフレット、国際公開第2006／015737号パンフレット、国際公開第2006／135667号パンフレット、国際公開第2008／008539号パンフレット、国際公開第2008／082490号パンフレット、国際公開第2008／134553号パンフレット、国際公開第2010／030538号パンフレット、国際公開第2011／113606号パンフレットおよび国際公開第2012／165399号パンフレットに記載されている。

国際公開第98／16223号パンフレット欧州特許第0266890号明細書国際公開第89／03833号パンフレット日本国特許第01258674号明細書国際公開第96／34866号パンフレット欧州特許第1277754号明細書国際公開第2001／096335号パンフレット国際公開第2006／015737号パンフレット国際公開第2006／135667号パンフレット国際公開第2008／008539号パンフレット国際公開第2008／082490号パンフレット国際公開第2008／134553号パンフレット国際公開第2010／030538号パンフレット国際公開第2011／113606号パンフレット国際公開第2012／165399号パンフレット

Wuら、Blood 84（1994）、4226 Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681 Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279 Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307 Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587 Chem．Abstr．112：178986

可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。

本発明は、一般式（I）

（式中、
AはCH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は（C₃〜C₇）−シクロアルキル、フェニルまたはピリジルを表し、
（C₃〜C₇）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁〜C₄）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁〜C₄）−アルキル、（C₁〜C₄）−アルコキシおよびジフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されており、
ピリジルは互いに独立に、ハロゲン、シアノおよび（C₁〜C₄）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
R²は（C₁〜C₄）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは0、1または2を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁸は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
（C₁〜C₄）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
（C₁〜C₄）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は順に互いに独立に、フッ素および（C₁〜C₄）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表し、
あるいは
5〜10員ヘテロアリールを表し、
5〜10員ヘテロアリールは（C₁〜C₈）−アルコキシによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび（C₁〜C₆）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R⁴は水素を表し、
R⁵は水素、ハロゲン、シアノ、（C₁〜C₄）−アルキル、（C₂〜C₄）−アルキニル、（C₁〜C₄）−アルコキシ、（C₃〜C₅）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R⁶は水素またはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施例として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。

本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。

本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。

本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。

本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。

本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、²H（重水素）、³H（トリチウム）、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性（preparability）および検出性のために、特に³Hまたは¹⁴Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発材料の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。

本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）反応して本発明による化合物を与える化合物を指す。

本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。

本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環は、指定される環炭素原子の特定数を有する単環式飽和アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。

本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。

本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素原子に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。

本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。

本発明の文脈における4〜7員複素環または4〜7員ヘテロシクリルは、合計4〜7個の環原子を有し、N、O、S、SOおよびSO₂からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環である。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好まれる。

本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、Oおよび／またはSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5〜10個の環原子を有する単環式芳香族複素環（複素芳香族）を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、イミダゾリル、1，3−チアゾール−5−イル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−オキサゾール−5−イル、1，3−オキサゾール−2−イル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、1，3，4−オキサジアゾール−2−イル、1，2，4−オキサジアゾール−3−イル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，2，4−チアジアゾール−3−イル、1，2，4−チアジアゾール−5−イル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。

本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。

R³またはR¹が表し得る基の式において、記号＊、＃または＃＃が付けられた線の端点は炭素原子もCH₂基も表さず、R³またはR¹が結合しているそれぞれ印を付けられた原子との結合の一部である。

本発明による化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。

本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。

「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。

疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。

本発明の文脈においては、
AがCH₂またはCD₂を表し、
R¹がシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、臭素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されており、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、シアノおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
R²が（C₁〜C₄）−アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは0または1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁸は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
（C₁〜C₄）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
（C₁〜C₄）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
3〜7員炭素環は互いに独立に、フッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表し、
あるいは
式

（R¹²は（C₁〜C₈）−アルコキシを表し、
（C₁〜C₈）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹³は水素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表し、
R¹⁴は水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表し、
R¹⁵は水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表し、
R¹⁶は水素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表し、
R¹⁷は水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表す）
の基を表し、
R⁴が水素を表し、
R⁵が水素、塩素、シアノ、メチル、メトキシまたはシクロプロピルを表し、
R⁶が水素またはフッ素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。

本発明の文脈においては、
AがCH₂を表し、
R¹が式

（＃＃はAとの結合点を表し、
R¹⁸、R¹⁹およびR²⁰は互いに独立に、水素またはフッ素を表し、
但し、基R¹⁸、R¹⁹、R²⁰の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R²がメチルを表し、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素を表し、
R⁸は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表し、
あるいは
式

（R¹²は（C₁〜C₈）−アルコキシを表し、
（C₁〜C₈）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹³は水素またはメチルを表し、
R¹⁴は水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R¹⁵は水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R¹⁶は水素またはメチルを表し、
R¹⁷は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表し、
R⁴が水素を表し、
R⁵が水素、塩素またはメチルを表し、
R⁶が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。

本発明の文脈においては、
AがCH₂を表し、
R¹が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素を表し、
R⁸は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表し、
あるいは
式

（R¹²は（C₁〜C₆）−アルコキシを表し、
（C₁〜C₆）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹³は水素を表し、
R¹⁴は水素またはフッ素を表し、
R¹⁵は水素またはフッ素を表す）
の基を表し、
R⁴が水素を表し、
R⁵が水素、塩素またはメチルを表し、
R⁶が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。

本発明の文脈においては、
AがCH₂を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R¹が式

（＃＃はAとの結合点を表し、
R¹⁸、R¹⁹およびR²⁰は互いに独立に水素またはフッ素を表し、
但し、基R¹⁸、R¹⁹、R²⁰の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R¹が式

（＃＃はAとの結合点を表し、
R¹⁸は水素を表し、
R¹⁹およびR²⁰はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R²がメチルを表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素を表し、
R⁸は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表す、
あるいは
式

（R¹²は（C₁〜C₆）−アルコキシを表し、
（C₁〜C₆）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹³は水素を表し、
R¹⁴は水素またはフッ素を表し、
R¹⁵は水素またはフッ素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素を表し、
R⁸は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素を表し、
R⁸は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは1を表し、
Xは窒素を表し、
窒素はヒドロキシによって置換されており、
R⁷は水素を表し、
R⁸はメチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R³が式

本発明の文脈においては、
R³が式

（R¹²は（C₁〜C₆）−アルコキシを表し、
（C₁〜C₆）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹³は水素を表し、
R¹⁴は水素を表し、
R¹⁵は水素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R⁵が水素、塩素またはメチルを表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R⁵が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R⁵が塩素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

本発明の文脈においては、
R⁵がメチルを表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。

基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組み合わせと独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。

上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。

本発明はさらに、
式（II）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に定義される通りであり、
T¹は（C₁〜C₄）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後、これらを適当な酸の存在下で反応させて、式（IV）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に示される意味を有する）
のイミダゾ［1，2−a］ピリジンを得て、次いで、これをハロゲン同等物を用いて、式（V）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に定義される通りであり、
X¹は塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換し、その後、これを適当な遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で、式（VI）

（式中、R^3AはR³について上に示される意味を有し、
T²は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表す、あるいは2つのT²基が一緒になって、−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−架橋を形成する）
の化合物と反応させて、式（I−A）

の化合物を得て、
その後、これらの化合物を、R^3Aが

を表す場合には、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（VIII）

（式中、
X²は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表し、
R^10Aは（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはニトロによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の化合物と反応させて、式（VII−A）または（VII−B）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に示される意味を有し、
R^10Aは（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはニトロによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の化合物を得て、ニトロ化合物を、水素雰囲気下、ラネーニッケルまたはパラジウム／炭素の存在下、不活性溶媒中で式（I−BおよびI−C）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶およびR¹⁰はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、存在する任意の保護基を脱離し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法を提供する。

記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1および2）によって例として示すことができる：
スキーム1：

［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H₂O、室温；b）：6N塩酸、100℃；c）：N−ブロモスクシンイミド、エタノール、室温；d）：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体）、リン酸カリウム（または炭酸ナトリウム）、エタノール／水／トルエン、90℃］。

スキーム2：

［a）：炭酸セシウム、ジオキサン、室温；b）：ラネーニッケル、EtOH、H₂、1bar、室温］。

式（VI）、（VIII）、（IX）および（XI）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献の方法と同様に調製することができる。

式（II）の化合物のエステル基T¹の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いた水素化分解によって行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。

エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。

エステル加水分解に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。

エステル加水分解は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。

これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。

プロセスステップ（III）→（IV）に適した溶媒は水およびジオキサンである。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。

プロセスステップ（III）→（IV）に適した酸は、場合により水を添加した、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、硫酸、酢酸またはこれらの混合物である。塩酸を用いることが好まれる。

脱炭酸（III）→（IV）は、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは75℃〜＋100℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。

プロセスステップ（IV）→（V）に適した溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノールおよび／またはエタノールを用いることが好まれる。

反応（IV）→（V）に適したハロゲン源は、例えば、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素またはヨウ素である。N−ブロモスクシンイミドを用いることが好まれる。

反応（IV）→（V）は、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは＋20℃〜＋80℃の範囲で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。

プロセスステップ（V）＋（VI）→（I−A）は、反応条件下、不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（1，2−ジメトキシエタン（DME）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリル、トルエンまたは水など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノール、エタノール、トルエンおよび水が好まれる。

変換（V）＋（VI）→（I−A）は、場合により適当なパラジウムおよび／または銅触媒の存在下で行うことができる。適当なパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリドおよび［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ならびに場合により追加のホスファン配位子と合わせた対応するジクロロメタン錯体、例えば、（2−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシビフェニル（SPHOS）、ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリス（1−メチルエチル）ビフェニル−2−イル］ホスファン（XPHOS）、ビス（2−フェニルホスフィノフェニル）エーテル（DPEphos）または4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）である［例えば、Hassan J．ら、Chem．Rev．102、1359〜1469（2002）参照］。

変換（V）＋（VI）→（I−A）は、場合により適当な塩基の存在下で行う。この変換に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標）など）、またはリン酸カリウムが含まれる。リン酸カリウムを用いることが好まれる。

反応（V）＋（VI）→（I−A）は、一般的に0℃〜＋200℃の温度範囲で、好ましくは＋100℃〜＋150℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。

プロセスステップ（I−A）＋（VIII）→（VII−A）または（I−A）＋（VIII）→（VII−B）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。

プロセスステップ（I−A）＋（VIII）→（VII−A）または（I−A）＋（VIII）→（VII−B）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好まれる。

反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。

プロセスステップ（VII−A）→（I−B）または（VII−B）→（I−C）のために不活性溶媒は、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、およびジクロロメタン、酢酸エチル、THF、ジオキサン、DMF、水、酢酸、希塩酸または水である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。

反応（VII−A）→（I−B）または（VII−B）→（I−C）は、適当な触媒の存在下で行う。適当な触媒は、例えば、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム（II）／炭素、酸化白金（IV）、白金およびラネーニッケルである。ラネーニッケルまたはパラジウム／炭素を用いることが好まれる。

反応は、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。

反応は、標準圧力または高圧（例えば、1．0〜50bar）の水素雰囲気下で行う。好ましくは、反応は標準水素圧力で行う。

水素の代わりに、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびギ酸アンモニウムなどの他の水素源を使用することも可能である。

式（II）の化合物は文献から既知である、または式（IX）

（式中、R⁴、R⁵およびR⁶は上に示される意味を有する）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（X）

（式中、AおよびR¹は上に示される意味を有し、
X³は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させて、式（XI）

（式中、R¹、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、
次いで、これを不活性溶媒中で式（XII）

（式中、R²およびT¹はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物と反応させることによって調製することができる。

記載される方法は、以下のスキーム（スキーム3）によって代表的な様式で示される：
スキーム3：

［a）：i）ナトリウムメトキシド、メタノール、室温；ii）DMSO、室温；b）：Br₂、H₂SO₄／HOAc c）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；d）；1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン、メチル亜鉛クロリド、THF、100℃］。

示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム4に示される。

スキーム4：

［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：b）炭酸セシウム、DMF、50℃］。

プロセスステップ（IX）＋（X）→（XI）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、アルコール（メタノール、エタノール、tert−ブタノールなど）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。

プロセスステップ（IX）＋（X）→（XI）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好まれる。

イミダゾ［1，2−a］ピリジン基本骨格を与える閉環（XI）＋（XII）→（II）または（IX）＋（XII）→（XIII）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。

閉環は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。

閉環（XI）＋（XII）→（II）または（IX）＋（XII）→（XIII）は、場合により脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または水分離器を用いて行う。反応（XI）＋（XII）→（II）または（IX）＋（XII）→（XIII）は、場合により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）を添加した（この場合、この試薬の添加を一度にまたは数回に分けて行うことができる）、過剰の式（XII）の試薬、例えば、1〜20当量の試薬（XII）を用いて行う。

さらに、本発明の化合物を、上記方法によって得られる式（I）の化合物から進めて、場合により個々の置換基の官能基の変換、特にR³について列挙されているものによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル加水分解、カルボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応が含まれる。

本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。本発明の化合物はさらなる治療代替を提供するので、薬学の分野を拡大する。

本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。

本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。

したがって、本発明による化合物を、心血管障害、例えば、高血圧症（高血圧）、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬に使用することができる。

本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性徴候と慢性徴候の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。

さらに、本発明の化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。

本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。

本発明による化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにさらに適している。

本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。

さらに、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。

本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。

さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しており、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭蓋−脳外傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明による化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。

さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。

さらに、本発明による化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。

本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。

本発明の化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。

本発明の化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。

さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。

本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明の化合物を提供する。

本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。

本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法を提供する。

本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の降圧活性化合物；および／または
・例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、例としておよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の脂肪代謝を変化させる活性化合物。

抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。

脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。

本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な補助剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのその使用を提供する。

本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。

本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。

経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明による化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。

他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。

経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。

本発明による化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な補助剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの補助剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。

一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。

それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。

以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。

特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。

A．実施例

以下の段落で報告される¹H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。全ての¹H NMRスペクトルデータで、化学シフトδをppmで述べる。

さらに、出発材料、中間体および実施例は水和物として存在してもよい。含水量の定量方法はなかった。一定の場合、水和物は¹H NMRスペクトルに影響を及ぼし、おそらくは¹H NMRの水シグナルをシフトさせるおよび／または有意に広くし得る。

本発明の化合物を上記方法による分取HPLC（移動相は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。

以下に記載する本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるいずれの化合物も、一般的にそれぞれの調製および／または精製法によって得られる未知の正確な化学量論的組成の塩である。そのため、より詳細に指定しない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF₃COOH」、「xNa^＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩形成成分に関する説明的性質を有するにすぎない。

対応して、合成中間体または実施例またはその塩を、記載される調製および／または精製法によって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば、水和物の形態で得た場合（これらが定義された型のものである場合）、これを適用する。

LC／MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：210〜400nm。

方法2（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ 50mm×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分90％A→0．1分90％A→1．5分10％A→2．2分10％A；流量：0．33ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm。

方法3（DCI−MS）：
機器：DSQ II；Thermo Fisher−Scientific；NH₃を用いたDCI、流量1．1ml／分；ソース温度：200℃；イオン化エネルギー70eV；DCIフィラメントを800℃に加熱；質量範囲80〜900。

方法4（LCMS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 30×2mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．60ml／分；UV検出：208〜400nm。

方法5（LC−MS）：
機器：Quattro Micro質量分析計と連結したAcquity UPLC；カラム：Acquity UPLC BEH C18（50mm×2．1mm ID、1．7μm充填直径）；移動相A：10mM重炭酸アンモニウム水溶液（アンモニアを用いてpH10に調整）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0．0分97％A、3％B、流量1ml／分；1．5分100％B、流量1ml／分；1．9分100％B、流量1ml／分；2．0分97％A、3％B、流量0．05ml／分；カラム温度：40℃；UV検出：210nm〜350nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーの交互のスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。

方法6（LC−MS）：
機器：Quattro Micro質量分析計と連結したAcquity UPLC；カラム：Acquity UPLC BEH C18（50mm×2．1mm ID、1．7μm充填直径）；移動相A：水中0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル中0．1％ギ酸；勾配：0．0分97％A、3％B、流量1ml／分；1．5分100％B、流量1ml／分；1．9分100％B、流量1ml／分；2．0分97％A、3％B、流量0．05ml／分；カラム温度：40℃；UV検出：210nm〜350nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーの交互のスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。

方法7（LC−MS）：
機器：Quattro Micro質量MS検出器と連結したWaters 2690、PDA detector Waters 2996；カラム：Waters SunFire C18 3．5μm、2．1×50mm；移動相A：10mM重炭酸アンモニウム水溶液（アンモニアを用いてpH10に調整）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0．0分95％A、5％B、流量0．5ml／分；3．0分95％A、5％B、流量0．5ml／分；17．50分5％A、95％B、流量0．5ml／分；19．00分5％A、95％B、流量0．5ml／分；19．50分95％A、5％B、流量0．5ml／分；20．00分95％A、5％B、流量0．5ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：130〜1100AMU。

方法8（LC−MS）：
機器：Quattro Micro質量MS検出器と連結したWaters 2690、PDA detector Waters 2996；カラム：Waters SunFire C18 3．5μm、2．1×50mm；移動相A：水中0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル中0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A、5％B、流量0．5ml／分；3．0分95％A、5％B、流量0．5ml／分；17．50分5％A、95％B、流量0．5ml／分；19．00分5％A、95％B、流量0．5ml／分；19．50分95％A、5％B、流量0．5ml／分；20．00分95％A、5％B、流量0．5ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：130〜1100AMU。

方法9（分取HPLC）：
機器：Quattro Micro質量MS検出器と連結したWaters 2690、PDA detector Waters 2996；カラム：XBridge Prep．MS C18 OBD（150mm×30mm ID 5μm粒径）室温；移動相A：アンモニアを用いてpH10に調整した10mM NH₄HCO₃、移動相B：アセトニトリル；勾配：0．0分97％A、3％B；1．0分97％A、3％B；30分0％A、100％B；35分0％A、100％B、流量50ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。

出発材料および中間体：
実施例1A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン

室温で、ナトリウムメトキシド51g（953mmol、1．05当量）を最初にメタノール1000mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン100g（908mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2500mlに溶解し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド197g（953mmol、1．05当量）を添加した。室温で4時間後、反応混合物を水20lに添加し、混合物をさらに15分間攪拌し、固体を濾別した。固体を水1lおよびイソプロパノール100mlおよび石油エーテル500mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物171g（理論値の78％）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝5，10（s，2H），5，52（br．s，2H），6，52（dd，1H），7，16−7，21（m，3H），7，49−7，56（m，2H）．

実施例2A
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン

3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン32．6g（実施例1A；138mmol、1当量）を10％濃度硫酸552mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。臭素8．5ml（165mmol、1．2当量）を酢酸85mlに溶解し、次いで、90分にわたって、氷で冷却した反応溶液に滴加した。添加が完了した後、混合物を0℃で90分間攪拌し、次いで、酢酸エチル600mlで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物24g（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．96分
MS（ESpos）：m／z＝315，1／317，1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝5，14（s，2H），5，83（br．s，2H），7，20（t，2H），7，42（d，1H），7，54（q，1H），7，62（d，1H）．

実施例3A
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート

粉末状モレキュラーシーブ3Å16gおよびエチル2−クロロアセトアセテート52．7ml（380．8mmol、5当量）を、エタノール400ml中5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン24g（実施例2A；76．2mmol；1当量）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。モレキュラーシーブ8gを添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテル100mlを用いて30分間攪拌した。次いで、固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物15g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．43分
MS（ESpos）：m／z＝414，9／416，8（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝1，36（t，3H），2，54（s，3H；hidden by DMSO signal），4，37（q，2H），5，36（s，2H），7，25（t，2H），7，42（d，1H），7，61（q，1H），9，00（d，1H）．

実施例4A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート

方法1：
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（実施例3A）600mg（1．4mmol、1当量）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体230mg（0．282mmol、20mol％）をTHF25mlに溶解し、メチル亜鉛クロリドのTHF中2M溶液0．88ml（1．76mmol、1．2当量）を添加した。マイクロ波中で、反応混合物を100℃で40分間加熱した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；シクロヘキサン：酢酸エチル）。これにより、標記化合物225mg（理論値の38％）が得られた。
方法2：
DMF1．18l中実施例9Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート20．00g（85．38mmol）、2，6−ジフルオロベンジルブロミド19．44g（93．91mmol）および炭酸セシウム61．20g（187．83mmol）を60℃で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を10％濃度塩化ナトリウム水溶液6．4lに添加し、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を10％濃度塩化ナトリウム水溶液854mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下室温で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物28．2g（理論値の92％；純度：90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝361，1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝1，38（t，3H），2，36（s，3H），4，35（q，2H），5，30（s，2H），7，10（s，1H），7，23（t，2H），7，59（q，1H），8，70（s，1H）．

実施例5A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（実施例4A）220mg（0．524mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）7mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液2．6ml（2．6mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、15分間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物120mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．68分
MS（ESpos）：m／z＝333，1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝2，34（s，3H），5，28（s，2H），7，09（s，1H），7，23（t，2H），7，58（q，1H），8，76（s，1H），13，1（br．s，1H）．

実施例6A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン

標的化合物は文献から既知であり、記載されている：
1）Palmer，A．M．らJ Med．Chem．2007、50、6240〜6264。
2）ALTANA国際公開第2005／58325号パンフレット
3）ALTANA国際公開第2005／90358号パンフレット
4）Cui，J．T．らJ Med．Chem．2011、54、6342〜6363
さらなる調製法：
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン200g（1mol）を最初にジクロロメタン4lに装入し、0℃で臭素62ml（1．2mol）のジクロロメタン620ml中溶液を30分にわたって添加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で60分間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約4lを混合物に添加した。有機相を取り出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標記化合物214g（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．92分
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝5，16（s，2H），5，94−6，00（m，2H），7，26−7，29（m，1H），7，31−7，36（m，1H），7，37−7，43（m，2H），7，47−7，52（m，2H），7，57−7，59（m，1H）．

実施例7A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート

アルゴン下で、実施例6Aからの3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン200g（0．72mol）、エチル2−クロロアセトアセテート590g（3．58mol）および3Aモレキュラーシーブ436gをエタノール6lに懸濁し、懸濁液を還流で72時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物221g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法4）：R_t＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝1，36（t，3H），2，58（s，3H），4，32−4，41（m，2H），5，33（s，2H），7，28−7，32（m，1H），7，36−7，47（m，3H），7，49−7，54（m，2H），8，98（d，1H）．

実施例8A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート

アルゴン下で、実施例7Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート105g（270mmol）を1，4−ジオキサン4．2lに懸濁し、トリメチルボロキシン135．4g（539mmol、純度50％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）31．2g（27mmol）および炭酸カリウム78．3g（566mmol）を連続して添加し、混合物を還流下で8時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルを用いて、濾過によって沈殿を取り除き、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）によって精製した。これにより、標的化合物74g（理論値の84．6％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法4）：R_t＝1．06分；ジアステレオマー純度：
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝1，35（t，3H），2，34（br．s，3H），2，56（s，3H），4，31−4，38（m，2H），5，28（br．s，2H），6，99−7，01（m，1H），7，35−7，47（m，3H），7，49−7，54（m，2H），8，68−8，70（m，1H）．

実施例9A
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート

実施例8Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート74g（228mmol）を最初にジクロロメタン1254mlおよびエタノール251mlに装入し、10％パラジウム活性炭素20．1g（水で湿らせる、50％）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および標準圧力下で一晩水素化した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）によって精製した。これにより、標的化合物50．4g（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法3）（ESpos）：m／z＝235．2（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝1，35（t，3H），2，27（s，3H），2，58（s，3H），4，30−4，38（m，2H），6，65（d，1H），8，59（s，1H），10，57（br．s，1H）．

実施例10A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン

実施例5Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸10．0g（30．09mmol）を最初にジオキサン228mlに装入し、6N塩酸水溶液25．1mlを添加し、混合物を100℃で2時間攪拌した。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて水性残渣をpH8に調整した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物8．97g（理論値の97％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．70分
MS（ESpos）：m／z＝289（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝2，22−2，30（m，6H）；5，27（s，2H）；6，67（s，1H）；7，21（t，2H）；7，53−7，63（m，2H）；7，89（s，1H）．

実施例11A
3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン

アルゴン下、光を排除して、実施例10Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン3．865g（13．41mmol）を最初にエタノール42mlに装入し、N−ブロモスクシンイミド2．625g（14．75mmol）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水約100mlを用いて攪拌し、次いで、得られた懸濁液を室温で30分間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物4．48g（理論値の91％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．93分
MS（ESpos）：m／z＝267（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝2，28（s，3H），2，33（s，3H）；5，30（s，2H）；6，89（s，1H）；7，22（t，2H）；7，53−7，63（m，1H）；7，75（s，1H）．

実施例12A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

実施例5Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸7．0g（21．07mmol）を最初にジクロロメタン403mlに装入し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩6．06g（31．60mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物4．27g（31．60mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、塩化アンモニウム5．63g（105．32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン25．68ml（147．5mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、存在する固体を濾別し，次いで、水を用いて50℃で30分間攪拌し、再度濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物4．59g（理論値の65％）が得られた。合わせた濾液分画（ジクロロメタン／水）を相に分離した。ジクロロメタン相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のアセトニトリルを用いて攪拌し、濾別した。これにより、標記化合物さらに1．29g（理論値の17％；純度93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．64分
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝2，31（s，3H），2，50（s，3H；hiddenunderDMSOsignal），5，28（s，2H），6，92（s，1H），7，22（t，2H），7，35（br．s，2H），7，53−7，63（m，1H）；8，62（s，1H）．

実施例13A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル

実施例12Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド5．7g（17．20mol）を最初にTHF77mlに装入し、ピリジン3．56ml（44．0mmol）を添加した。次いで、室温で、トリフルオロ酢酸無水物6．22ml（44．0mmol）を滴加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応が終了した後、混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、1N塩酸水溶液で1回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物5．47g（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．12分
MS（ESpos）：m／z＝314（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝2，37（s，3H），2，41（s，3H），5，31（s，2H），7，12（s，1H），7，23（t，2H），7，54−7，63（m，1H），8，09（s，1H）．

実施例14A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド

アルゴン下、塩化アンモニウム2．26g（44．03mmol、2．52当量）を最初にトルエン69mlに装入し、混合物を0℃に冷却した。この温度で、トルエン中トリメチルアルミニウムの2モル濃度溶液22．02ml（44．04mmol、2．52当量）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。別のフラスコで、実施例13Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル5．47g（17．46mmol、1当量）を最初にトルエン58mlに装入し、予め調製した溶液34．3mlを室温で添加し、混合物を110℃で1時間攪拌した。この手順を8回繰り返した。次いで、混合物を冷却し、シリカゲルおよびジクロロメタン／メタノールの1：1混合物を室温で添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。シリカゲルをフリット上で濾別した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン；ジクロロメタン：メタノール＝10：2）によって精製した。これにより、標記化合物1．28g（理論値の22％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．60分
MS（ESpos）：m／z＝331，3（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝2，35（s，3H），2，43（s，3H），5，31（s，2H），7，06（s，1H），7，24（t，2H），7，54−7，65（m，1H），8，02（s，1H），9，25（br．s，3H）．
LC−MS（方法1）：R_t＝0．60分
MS（ESpos）：m／z＝331，3（M＋H）^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ＝2，35（s，3H），2，43（s，3H），5，31（s，2H），7，06（s，1H），7，24（t，2H），7，54−7，65（m，1H），8，02（s，1H），9，25（br．s，3H）．

実施例15A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド

実施例14Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド600mg（1．82mmol）を最初にエタノール（15ml）に装入し、トリエチルアミン2．025ml（14．53mmol）、次いでヒドラジン水和物（80％）220μl（3．63mmol）を添加した。混合物を50℃で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物681mgが得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．55分
MS（ESpos）：m／z＝346，2（M＋H）^＋

実施例16A
2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート

2−メチル−2−ニトロプロパン−1−オール1．0g（8．40mmol）を最初にジクロロメタン20mlに装入し、ピリジン1．0ml（12．59mmol）を添加し、混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物1．85ml（10．91mmol）をゆっくり添加した。次いで、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応の経過をTLC（シクロヘキサン／酢酸エチル7／3、染色試薬：過マンガン酸カリウム染色）によって監視した。反応溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物2．18g（理論値の99％）が得られた。標的化合物を−18℃で保管し、さらに精製することなく使用した。
MS（方法3）：
MS（ESpos）：m／z＝269（M＋NH₄）^＋
¹H NMR（400MHz、DMSO−d₆）δ＝1．64（s，6H）、5．13（s，2H）。

実施例17A
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）ピリジン−2（1H）−オン

実施例16Aの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート29．3mg（0．12mmol）、次いで、炭酸セシウム103．8mg（0．32mmol）を、実施例7の5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2（1H）−オン50mg（0．10mmol）のジオキサン5ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で15時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン10mlと水10mlに分配した。水相を分離し、凍結乾燥によって乾燥させ、残渣をメタノール3mlに溶解した。母液をデカントし、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン−メタノール100：1〜10：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物70mg（収率44％、純度32％）が得られた。
LC−MS（方法6）：R_t＝0．90分；m／z＝483（M＋H）^＋

実施例18A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−｛6−［（2−ニトロプロパン−2−イル）オキシ］ピリジン−3−イル｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン

実施例16Aの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート21．7mg（0．087mmol）、次いで、炭酸カリウム32．6mg（0．236mmol）を、実施例7の5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2（1H）−オン30mg（0．079mmol）のジメチルホルムアミド3ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（20ml）と水（10ml）に分配した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン−メタノール100：1〜10：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物10mg（収率25％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法6）：R_t＝1．08分；m／z＝483．36（M＋H）^＋

実施例19A
4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）ピリジン−2（1H）−オン
および
実施例20A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［2−（2−メチル−2−ニトロプロポキシ）ピリジン−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン

炭酸セシウム205mg（0．629mmol）、次いで、実施例16Aの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート57．9mg（0．231mmol）を、実施例8の4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2（1H）−オン80mg（0．210mmol）のジオキサン5ml中溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で15時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（20ml）と水（10ml）に分配した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、実施例19A 55mg（収率50％、純度92％）および標的化合物20A 30mg（収率29％、純度98％）が得られた。
実施例19A：LC−MS（方法6）：R_t＝0．84分；m／z＝483．41（M＋H）^＋
実施例20A：LC−MS（方法6）：R_t＝1．01分；m／z＝483．42（M＋H）^＋

実施例21A
¹H−ベンゾトリアゾール−1−イル｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝メタノン

実施例5Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸1．5g（4．5mmol）の無希釈塩化チオニル10ml中溶液を100℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥ジクロロメタン20mlに懸濁した。1H−1，2，3−ベンゾトリアゾール476mg（4．0mmol）を添加し、引き続いてトリエチルアミン0．67ml（4．8mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、0．1M塩酸水溶液（5ml）を添加し、攪拌をさらに5分間続けた。有機相を水（20ml）で洗浄し、分離し、相分離カートリッジを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物1．5g（理論値の86％）が得られた。
LC−MS（方法6）：R_t＝1．28分；m／z＝434．29（M＋H）＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8，63（s，1H），8，38（d，1H），8，29（d，1H），7，90（t，1H），7，66−7，78（m，2H），7，35（t，3H），5，47（s，2H），2，59（s，3H），2，49（s，3H），2，32（s，2H）．

実施例22A
1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−メチルヘキサ−4−エン−1，3−ジオン

4−メチルペンタ−3−エン−2−オン（CAS：141−79−7）1．4ml（12．5mmol）、引き続いてジイソプロピルエチルアミン2．8ml（16．6mmol）を、実施例21Aの1H−ベンゾトリアゾール−1−イル｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝メタノン1．8g（4．1mmol）および臭化マグネシウム−ジエチルエーテル錯体3．2g（12．5mmol）のジクロロメタン20ml中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。0．1M塩酸水溶液（10ml）を添加し、攪拌をさらに5分間続けた。水相をジクロロメタン（2×30ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン／メタノール、100：1〜10：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物1．05g（収率41％、純度67％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法7）：R_t＝1．38分；m／z＝413．37（M＋H）^＋

実施例23A
5−アミノ−1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−メチルヘキサン−1，3−ジオン

重炭酸アンモニウム2．3g（29．0mmol）を、実施例22Aの1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−メチルヘキサ−4−エン−1，3−ジオン800mg（1．3mmol、純度67％）の無水エタノール15ml中溶液に添加した。混合物を80℃に加熱し、15分間攪拌した。内容物を室温に冷却し、さらに15時間攪拌した。反応混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮すると、実施例23A1g（収率33％、純度28％）が得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法6）：R_t＝0．85分；m／z＝430．37（M＋H）^＋

実施例24A
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2−ジヒドロ−3H−1，2，4−トリアゾール−3−オン

1，1’−カルボニルジイミダゾール99mg（0．612mmol）を、実施例15Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド176mg（0．51mmol）の1，4−ジオキサン4．5ml中溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波中90℃で20分間加熱した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で一晩乾燥させると、標的化合物159mg（82％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝0．67分；m／z＝372．30（M＋H）^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝2，40（s，3H），2，50（s，3H），3，64（s，2H），6，99（s，1H），7，31（m，2H），7，57−7，87（m，1H），8，37（s，1H），11，76（br．s，1H），11，94（s，1H）．

実施例25A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［3−（2−メチル−2−ニトロプロポキシ）−1H−1，2，4−トリアゾール−5−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン

炭酸セシウム130mg（0．399mmol）および実施例16Aの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．399mmol）を、実施例24Aの5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2−ジヒドロ−3H−1，2，4−トリアゾール−3−オン153mg（0．399mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド2ml中溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波中100℃で20分間加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン：メタノール100：1〜10：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、標的化合物68mg（33％、純度91％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．14分；m／z＝473．36（M＋H）^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1，68（s，6H），2，72（s，3H），2，88（s，3H），4，84（s，2H），5，29（s，2H），7，23（m，2H），7，49−7，69（m，1H），7，94（s，2H），8，78（s，1H）．

実施例：
実施例1
1−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2（1H）−オン

ラネーニッケルの水中懸濁液1mlを、実施例17Aの5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）ピリジン−2（1H）−オン70mg（0．046mmol、純度32％）の無水エタノール10ml中溶液に添加した。得られた混合物を室温で1barにおいて15時間水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、母液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法9）によって精製すると、標的化合物3．3mg（収率15％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法7）：R_t＝11．77分；m／z＝453．54（M＋H）^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1，05（s，6H），2，25（s，3H），2，26（s，3H），3，90（s，2H），5，28（s，2H），6，54（d，1H），6，75（s，1H），7，24（t，2H），7，51（dd，1H），7，59（quint．，1H），7，76（s，1H），7，88（d，1H）．
¹³C−NMR（125MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝13，8，18，3，28，9，55，5，57，2，58，6，105，4，106，1，112，0，115，3，118，3，120，0，121，3，132，3，136，9，139，4，141，1，141，9，146，4，161，4，161，4．

実施例2
1−［（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2−イル）オキシ］−2−メチルプロパン−2−アミン

ラネーニッケルの水中懸濁液0．5mlを、実施例18Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−｛6−［（2−ニトロプロパン−2−イル）オキシ］ピリジン−3−イル｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン10mg（0．021mmol）の無水エタノール5ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1barにおいて15時間水素化し、内容物をCeliteを通して濾過し、母液を減圧下で濃縮乾固すると、標的化合物8．0mg（収率83％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法8）：R_t＝6．75分；m／z＝453．16（M＋H）^＋
¹H−NMR（600MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1，12（s，6H），2，25（s，6H），4，03（s，2H），5，29（s，2H），6，77（d，1H），7，02（d，1H），7，20−7，29（m，2H），7，56−7，61（m，1H），7，62（s，1H），7，83（dd，1H），8，24（d，1H）．
¹³C−NMR（150MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝13，5，18，0，27，2，49，0，58，1，75，5，106，0，111，1，112，0，114，4，118，4，121，1，131，9，139，5，140，2，145，9，147，5，161，2，163，0．

実施例3
1−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2−（1H）−オン

ラネーニッケルの水中懸濁液1mlを、実施例19Aの4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）ピリジン−2（1H）−オン55mg（0．114mmol）の無水エタノール10ml中溶液に添加した。その後、混合物を室温で1barにおいて15時間水素化し、次いで、Celiteを通して濾過した。母液を減圧下で濃縮すると、標的化合物18mg（収率52％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法7）：R_t＝11．11分；m／z＝453．57（M＋H）^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1，05（s，6H），2，30（s，3H），2，34（s，3H），3，87（s，2H），5，29（s，2H），6，36（dd，1H），6，45（d，1H），6，85（s，1H），7，24（t，2H），7，59（quint．，1H），7，80（d，1H），7，86（s，1H）．
¹³C−NMR（125MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝14，3，18，1，28，5，51，7，57，3，58，2，104，1，106，7，111，9，112，2，115，4，117，3，119，2，122，3，132，4，137，9，140，4，140，9，141，2，146，2，161，7，162，2．

実施例4
1−［（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2−イル）オキシ］−2−メチルプロパン−2−アミン

ラネーニッケルの水中懸濁液1mlを、実施例20Aの8−（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ−2，6−ジメチル−3−［2−（2−メチル−2−ニトロプロポキシ）ピリジン−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン30mg（0．062mmol）の無水エタノール10ml中溶液に添加した。内容物を室温で1barにおいて15時間水素化し、次いで、Celiteを通して濾過し、母液を減圧下で濃縮乾固すると、標的化合物7mg（収率24％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法7）：R^t＝12．95分；m／z＝453．34（M＋H）^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1，11（s，6H），2，28（s，3H），2，33（s，3H），4，03（s，2H），5，29（s，2H），6，84（s，1H），6，92（s，1H），7，12（d，1H），7，20−7，29（m，2H），7，52−7，64（m，1H），7，86（s，1H），8，27（d，1H）．
¹³C−NMR（125MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝13，8，18，0，27，1，49，3，58，2，75，4，106，6，109，5，111，9，112，2，115，0，116，6，119，3，122，0，132，1，137，8，139，8，141，6，146，2，147，7，161，2，164，5．

実施例5
（4E）−6−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−N−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−2，3−ジヒドロピリジン−4（1H）−イミン

ヒドロキシルアミン塩酸塩33．9mg（0．49mmol）を、実施例23Aの5−アミノ−1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−メチルヘキサン−1，3−ジオン150mg（0．098mmol、純度28％）の無水エタノール5ml中溶液に添加した。マイクロ波照射下で、得られた溶液を120℃で20分間加熱した。溶媒を減圧下で排出し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法9）によって精製すると、標的化合物14mg（収率34％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法8）：R_t＝7．60分；m／z＝427．19（M＋H）^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1，23（s，6H），2，26（s，2H），2，28（s，6H），5，27（s，2H），5，37（s，1H），6，38（s，1H），6，77（s，1H），7，23（t，2H），7，59（quint．，1H），7，74（s，1H），9，79（s，1H）．
¹³C−NMR（125MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝13，9，18，3，26，3，40，4，51，2，58，2，87，7，106，1，111，6，112，2，116，2，119，2，121，2，132，5，137，1，138，5，140，8，146，3，149，3，161，1．

実施例6
1−［（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルプロパン−2−アミン

ラネーニッケル（水中50％）0．3mlを、実施例25Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［3−（2−メチル−2−ニトロプロポキシ）−1H−1，2，4−トリアゾール−5−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン66mg（0．14mmol）のエタノール3ml中溶液に添加した。室温で、混合物を水素雰囲気（1bar）下で一晩攪拌した。混合物をCeliteの層を通して濾過し、これをエタノール、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン−メタノール中2Mアンモニア100：1〜10：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物27mg（収率42％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法8）：R_t＝6．73分；m／z＝443．04（M＋H）^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1，07（s，6H），2，28（s，3H），2，50（s，3H），4，05（s，2H），5，23（s，2H），6，82（s，1H），7，18（t，2H），7，45−7，60（m，1H），8，68（s，1H）．
¹³C−NMR（126MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝15，0，18，4，25，9，49，5，58，2，79，4，106，7，111，9，112，2，113，3，117，5，121，6，132，1，137，2，142，3，145，8，150，3，161，4，164，3．

実施例7
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2（1H）−オン

3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン（実施例11A）150mg（0．41mmol）、6−ヒドロキシ−3−ピリジンボロン酸（CAS：903899−13−8）142mg（1．03mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンの錯体33mg（0．041mmol）ならびにエタノール（1ml）、トルエン（2ml）および水（1ml）の混合物中2N炭酸ナトリウム水溶液0．61ml（1．23mmol）の混合物を予熱した油浴中90℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン−メタノール100：1〜10：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物50mg（収率26％、純度81％）が得られた。
LC−MS（方法6）：R_t＝0．68分；m／z＝382（M＋H）^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝2，21（s，3H），2，25（s，3H），5，27（s，2H），6，48（dd，1H），6，76（s，1H），7，23（t，2H），7，45−7，64（m，4H），11，84（br．s，1H）．

実施例8
4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2（1H）−オン

（2−オキソ−1，2−ジヒドロピリジン−4−イル）ボロン酸（CAS：902148−83−8）115．5mg（0．817mmol）の無水エタノール3mlとトルエン1mlの混合物中懸濁液、引き続いて水1ml中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）47．4mg（0．041mmol）およびリン酸カリウム260．1mg（1．225mmol）を、実施例11Aの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン150mg（0．408mmol）の無水エタノール1ml中溶液に添加した。得られた混合物を予熱した油浴中90℃で4時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（30ml）と水（10ml）に分配した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン−メタノール100：1〜10：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物80mg（収率50％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法6）：R_t＝0．69分；m／z＝382．31（M＋H）^＋
¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝2，27（s，3H），2，31（s，3H），5，27（s，2H），6，31（dd，1H），6，38（d，1H），6，81（d，1H），7，22（t，2H），7，49（d，1H），7，59（quint．，1H），7，81（t，1H），11，62（br．s，1H）．

B．薬理学的有効性の評価
以下の略語を使用する：

本発明の化合物の薬理作用を以下のアッセイで証明することができる：
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載されている方法を用いて検出する。アッセイで生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増加するので、sGC酵素活性の尺度として働く。PPi基準曲線を用いて、酵素を既知の様式で、例えば、変換速度、刺激性またはミカエリス定数に関して、特徴付けることができる。

試験の実施
試験を行うために、酵素溶液29μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14〜23により調製））を最初にマイクロプレートに装入し、刺激溶液1μl（DMSO中0〜10μM 3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を添加した。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。次いで、検出混合物20μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中1．2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy、Arch．Biochem．Biophys．72（1957）358により調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM ATP（Sigma）および0．4mM DTT（Sigma））を添加した。基質溶液20μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中1．25mMグアノシン5’三リン酸（Sigma））を添加することによって、酵素反応を開始し、ルミノメータで連続的に分析した。

B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明による化合物の細胞活性を、F．Wunderら、Anal．Biochem．339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。

本発明の化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）以下の表に示す：

B−3．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1．5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS−1802 HC、Keithley Instruments Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。収縮を得るために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC₅₀値）を計算するために使用する。標準投与体積は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0．1％に相当する。

B−4．麻酔されたラットにおける血圧測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験する物質を、経管栄養を用いて経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr．J．Pharmacol．2002；135：344〜355）。

B−5．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。

システムは3つの主要部品からなる：
埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
データ取得コンピュータ
と多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続されている受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。

テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。

動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。

送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。

実験室の昼／夜リズムは、午前6：00時と午後7：00時に室内照明によって変化させる。

送信機埋め込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。

埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。

感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel COMP Bayer 1ml／kg皮下）を術後に投与する。

物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0．5％チロースに懸濁する。

溶媒で処理した動物群を対照として使用する。

実験概要
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。

システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）を割り当てる。

埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS（登録商標）用のDataquest（商標）A．R．T．、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。

標準的な手順では、それぞれ10秒間、以下を測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動（ACT）。

測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。

特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。

評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A．R．T．（商標）ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値はここでは投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。

データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルをファイルに数字でソーティングした紙の形状で保存する。

文献：
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats： effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling．Cardiovasc Res 47（2）：203〜405、2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats．Int Rev Exp Pathol 7：227〜270、1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior 55（4）：783〜787、1994。

B−6．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明による化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、これをさらなる処理まで−20℃で保管する。

内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的移動相混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。

測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、C_max、t_1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。

物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C_血液／C_血漿の比の値を計算することによって決定する。

B−7．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。

本発明の化合物を約0．1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移す。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM NADP^＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7．4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止した試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。

紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変性溶離液混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。

B−8．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．（1991）．Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3）、880〜885）。Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（P_appA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（P_appB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（P_app）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として測定した。

B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether−a−go−go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に有意に寄与する（Scheelら、2011）。医薬によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈を引き起こすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。

ここで使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、「細胞全体電位固定」技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。

NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールを形成し、全細胞モード（いくつかの自動化品質管理ステップを含む）を確立した後、細胞膜を−80mV保持電位で固定する。その後の電位固定プロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変化させ、−80mVの保持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0．1、1および10μmol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットによって導入し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。

電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される内向き「尾」電流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として記載される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の時間間隔（例えば、試験物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、そこから試験物質の半数阻害濃度IC₅₀が計算される濃度／効果曲線を確立するのに役立つ。

Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ．Improved patch−clamp techniques for high−resolution current recording from cells and cell−free membrane patches．Pfluegers Arch 1981；391：85〜100。

Himmel HM．Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in−vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential．J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145〜158。

Scheel O、Himmel H、Rascher−Eggstein G、Knott T．Introduction of a modular automated voltage−clamp platform and its correlation with manual human ether−a−go−go related gene voltage−clamp data．Assay Drug Dev Technol 2011；9：600〜607。

Zhou ZF、Gong Q、Ye B、Fan Z、Makielski JC、Robertson GA、January CT．Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature．Biophys J 1998；74：230〜241。

C．医薬組成物の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。

錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。

製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。

経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。

経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。

製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。

経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。

製造：
本発明の化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、攪拌操作を継続する。

静脈内溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。得られた溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。

Claims

式（I）

（式中、
AはCH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は（C₃〜C₇）−シクロアルキル、フェニルまたはピリジルを表し、
（C₃〜C₇）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁〜C₄）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁〜C₄）−アルキル、（C₁〜C₄）−アルコキシおよびジフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されており、
ピリジルは互いに独立に、ハロゲン、シアノおよび（C₁〜C₄）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
R²は（C₁〜C₄）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは0、1または2を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁸は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
（C₁〜C₄）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
（C₁〜C₄）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は順に互いに独立に、フッ素および（C₁〜C₄）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表し、
あるいは
5〜10員ヘテロアリールを表し、
5〜10員ヘテロアリールは（C₁〜C₈）−アルコキシによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび（C₁〜C₆）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R⁴は水素を表し、
R⁵は水素、ハロゲン、シアノ、（C₁〜C₄）−アルキル、（C₂〜C₄）−アルキニル、（C₁〜C₄）−アルコキシ、（C₃〜C₅）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R⁶は水素またはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
AがCH₂またはCD₂を表し、
R¹がシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、臭素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されており、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、シアノおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
R²が（C₁〜C₄）−アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは0または1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁸は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
（C₁〜C₄）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
（C₁〜C₄）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
3〜7員炭素環は互いに独立に、フッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表し、
あるいは
式

（R¹²は（C₁〜C₈）−アルコキシを表し、
（C₁〜C₈）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹³は水素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表し、
R¹⁴は水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表し、
R¹⁵は水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表し、
R¹⁶は水素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表し、
R¹⁷は水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはメチルを表す）
の基を表し、
R⁴が水素を表し、
R⁵が水素、塩素、シアノ、メチル、メトキシまたはシクロプロピルを表し、
R⁶が水素またはフッ素を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
AがCH₂を表し、
R¹が式

（＃＃はAとの結合点を表し、
R¹⁸、R¹⁹およびR²⁰は互いに独立に、水素またはフッ素を表し、
但し、基R¹⁸、R¹⁹、R²⁰の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R²がメチルを表し、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素を表し、
R⁸は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表し、
あるいは
式

（R¹²は（C₁〜C₈）−アルコキシを表し、
（C₁〜C₈）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹³は水素またはメチルを表し、
R¹⁴は水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R¹⁵は水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R¹⁶は水素またはメチルを表し、
R¹⁷は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表し、
R⁴が水素を表し、
R⁵が水素、塩素またはメチルを表し、
R⁶が水素を表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
AがCH₂を表し、
R¹が式

（＃＃はAとの結合点を表し、
R¹⁸、R¹⁹およびR²⁰は互いに独立に、水素またはフッ素を表し、
但し、基R¹⁸、R¹⁹、R²⁰の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R²がメチルを表し、
R³が式

（＊はイミダゾ［1，2−a］ピリジン環との結合点を表し、
Eは炭素または窒素を表し、
nは1を表し、
Xは酸素または窒素を表し、
窒素は水素またはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R⁷は水素を表し、
R⁸は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R⁹は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
エチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R⁸およびR⁹はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R¹⁰は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹¹は水素または（C₁〜C₆）−アルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基を表し、
あるいは
式

（R¹²は（C₁〜C₆）−アルコキシを表し、
（C₁〜C₆）−アルコキシはアミノによって置換されており、
（C₁〜C₆）−アルコキシはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R¹³は水素を表し、
R¹⁴は水素またはフッ素を表し、
R¹⁵は水素またはフッ素を表す）
の基を表し、
R⁴が水素を表し、
R⁵が水素、塩素またはメチルを表し、
R⁶が水素を表す、
請求項1、2または3に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法であって、
式（II）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に定義される通りであり、
T¹は（C₁〜C₄）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後、これらを適当な酸の存在下で反応させて、式（IV）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に示される意味を有する）
のイミダゾ［1，2−a］ピリジンを得て、次いで、これをハロゲン同等物を用いて、式（V）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に定義される通りであり、
X¹は塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換し、その後、これを適当な遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で、式（VI）

（式中、R^3AはR³について上に示される意味を有し、
T²は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表す、あるいは2つのT²基が一緒になって、−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−架橋を形成する）
の化合物と反応させて、式（I−A）

の化合物を得て、
その後、これらの化合物を、R^3Aが

を表す場合には、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（VIII）

（式中、
X²は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表し、
R^10Aは（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはニトロによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の化合物と反応させて、式（VII−A）または（VII−B）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上に示される意味を有し、
R^10Aは（C₁〜C₈）−アルキルを表し、
（C₁〜C₈）−アルキルはニトロによって置換されており、
（C₁〜C₈）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の化合物を得て、ニトロ化合物を、水素雰囲気下、ラネーニッケルまたはパラジウム／炭素の存在下、不活性溶媒中で式（I−BおよびI−C）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶およびR¹⁰はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、存在する任意の保護基を脱離し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
疾患を治療および／または予防するための請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための請求項8または9に記載の医薬。
有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法。