EA027689B1

EA027689B1 - Трифторметилзамещенные аннелированные пиримидины и их применение

Info

Publication number: EA027689B1
Application number: EA201591616A
Authority: EA
Inventors: Маркус Фолльманн; Ёханнес-Петер Сташ; Горден Редлих; Дитер Ланг; Александрос Факалопулос; Франк Вундер; Адриан Терстееген
Original assignee: Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2013-03-01
Filing date: 2014-02-25
Publication date: 2017-08-31
Also published as: CN105308055B; CN105308055A; DOP2015000185A; NI201500117A; EP2961755A1; EP2961755B1; JP2016510010A; PH12015501703A1; CU20150095A7; EA201591616A1; US9266871B2; TW201443066A; US20140249168A1; WO2014131760A1; CA2902993A1; AP2015008637A0; AR094943A1; KR20150121007A; UY35350A; MA38365A1

Abstract

Изобретение касается новых трифторметилзамещенных аннелированных пиримидинов, способа их получения, их применения отдельно или в комбинации для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Настоящее изобретение касается новых трифторметилзамещенных аннелированных пиримидинов, способа их получения, их применения отдельно или в комбинации для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Одной из важнейших клеточных систем передач в клетках млекопитающих является циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Вместе с моноксидом азота (N0), который выделяется из эндотелия и передает гормональные и механические сигналы, он образует ΝΟ/цГМФ-систему. Гуанилатциклазы катализируют биосинтез цГМФ из гуанозинтрифосфата (ОТР). Ранее известных представителей этого рода можно разделить как по структурным признакам, так и по виду лиганд на две группы: отдельные, стимулируемые натрийуретическими пептидами гуанилатциклазы и растворимые, стимулируемые N0 гуанилатциклазы. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субъединиц и содержат, вероятнее всего, один гем на гетеродимер, который является частью регулирующего центра. Он имеет основное значение для механизма активации. N0 может соединяться с атомом железа гема и, таким образом, значительно повышать активность энзима. Препарационные составы, не содержащие гема, напротив, не стимулируются N0. Оксид углерода (СО) также может соединяться с центральным атомом железа гема, причем стимуляция, вызываемая СО, значительно ниже, чем вызываемая N0.

Благодаря образованию цГМФ и вытекающей из него регуляции фосфодиэстеразы, ионных каналов и протеинкиназы гуанилатциклаза играет основную роль в разных физиологических процессах, в частности при расслаблении и пролиферации гладких мышечных клеток, тромбоцитарной регуляции и адгезии, нейронной передачи сигнала, а также заболеваниях, которые основаны на нарушении ранее названных процессов. В патофизиологических условиях NΟ/цГМФ-система может угнетаться, что может привести, например, к повышенному кровяному давлению, активации тромбоцитов, повышенной пролиферации клеток, эндотелиальной дисфункции, артериосклерозу, стенокардии, сердечной недостаточности, инфаркту миокарда, тромбозу, апоплексическому удару и половой дисфункции.

Возможность лечения таких заболеваний, независящая от N0 и направленная на воздействие цГМФ-сигнального пути в организме, является весьма перспективной по причине высокой ожидаемой эффективности и незначительных побочных эффектов.

Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы до этого момента применяли только такие соединения, как органические нитраты, действие которых основано на N0. Он образуется при биоконверсии и активизирует растворимую гуанилатциклазу при воздействии на центральный атом железа гема.

Наряду с побочными явлениями развитие толерантности относится к основным недостаткам этого способа лечения.

Несколько лет назад были описаны некоторые вещества, которые стимулируют растворимую гуанилатциклазу напрямую, т.е. без предыдущего высвобождения N0, как, например, 3-(5'-гидроксиметил2'-фурил)-1-бензилиндазол [УС-1; \Уи е! а1., Βίοοά 84 (1994), 4226; МиЕсН е! а1., Вгй. 1. Рйагшасо1. 120 (1997), 681]. К более новым стимуляторам растворимой гуанилатциклазы относят, в том числе, ΒΑΥ 412272, ΒΑΥ 41-8543 и Риоцигуат (ΒΑΥ 63-2521) (смотрите, например, §1а8сй Б-Р. е! а1., N1. Кеу. Огид О15с. 2006; 5: 755-768; §1а8сЬ Б-Р. е! а1., СЬешМейСЬеш 2009; 4: 853-865. §1а8сЬ Б-Р. е! а1., Спси1а1юи 2011; 123: 2263-2273).

В качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы в \У0 00/06568 и \У0 00/06569 описаны аннелированные производные пиразола и в \У0 03/095451 - замещенные карбаматом 3-пиримидинилпиразолопиридины. 3-пиримидинил-пиразолопиридины с заместителем фениламидом описаны в Е.М. Βеске^ е! а1., ВМС РЬагшасо1оду 1 (13), 2001. \У0 2004/009590 описывает пиразолопиридины с замещенными 4-аминопиримидинами для лечения заболеваний центральной нервной системы. \У0 2010/065275 и \У0 2011/149921 раскрывают замещенные пирроло- и дигидропиридопиримидины в качестве активаторов 5ОС. В качестве стимуляторов §ОС в \У0 2012/004259 описаны аннелированные аминопиримидины, в \У0 2012/004258, \У0 2013/004785, а также в \У0 2013/030288 - аннелированные пиримидины и триазины. \У0 2012/28647 раскрывает пиразолопиридины с различными азагетероциклами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачей данного изобретения было получение новых веществ, которые действуют в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы и обнаруживают такой же или улучшенный терапевтический профиль, по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, как, например, относительно их свойств ίη-νίνο, как, например, их фармакокинетических и фармакодинамических свойств, и/или их профиля метаболизма, и/или их соотношения доза-эффект, и/или их профиля побочных эффектов.

- 1 027689

Предметом данного изобретения являются соединения с систематическим названием 2-{5-фтор-1[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5-метил-5-(трифторметил)-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он и структурной формулой (I)

а также их Ν-оксиды, соли, сольваты, соли Ν-оксидов и сольваты Ν-оксидов и солей.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формул (I), (Ι-А) и (Ι-В) и их соли, сольваты и сольваты солей, охватываемые формулой (I) соединения названных в последующем формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также охватываемые формулой (I), (Ι-А) и (Ι-В), названные в последующем в качестве примеров осуществления соединения и их соли, сольваты и сольваты солей, поскольку в случае названных в последующем охватываемых формулой (I), ^-А) и ^-В) соединений речь уже не идет о солях, сольватах и сольватах солей.

В качестве солей в рамках данного изобретения предпочтительными являются физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако, их можно использовать, например, для изолирования или очистки соединений согласно изобретению.

Физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно изобретению содержат соли присоединенных кислот минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению содержат также соли обычных оснований, как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные от аммиака или органических аминов с 1-16 С-атомами, как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диэтиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и Ν-метилпиперидин.

Сольватами в рамках изобретения обозначают такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой. В качестве сольватов в рамках данного изобретения предпочтительными являются гидраты.

Соединения согласно изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров. Поэтому данное изобретение содержит энантиомеры и их смеси. Из таких смесей энантиомеров можно изолировать единые стереоизомерные компоненты известным способом; предпочтительно для этого используют хроматографический способ, в частности ВЭЖХ на хиральной фазе.

Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение содержит все таутомерные формы.

Данное изобретение также содержит все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение, в котором по меньшей мере один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются такие как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий),¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ³²Р, ³³Р, ³³8, ³⁴8, ³⁵8, ³⁶8, ¹⁸Р, ³⁶С1, Вг, I, I, I и I. Определенные изотопические варианты соединения согласно изобретению, в частности, такие, в которые включен один или несколько радиоактивных изотопов, можно использовать, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в теле; по причине сравнительно легкой возможности получения и обнаружения, в частности, для этого подходят соединения, маркированные 3Н-или 14С-изотопами.

- 2 027689

Кроме того, встраивание изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие увеличенной метаболической стабильности соединения, как например, увеличению периода полураспада в теле или уменьшению необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению могут, при необходимости, также представлять собой предпочтительную форму выполнения данного изобретения.

Изотопические варианты соединений согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалистам, так, например, нижеописанными способами и с помощью предписаний, описанных в примерах выполнения, в которых применяют соответствующие изотопические модификации соответствующих реактивов и/или исходных соединений.

Кроме того, данное изобретение также содержит пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие пролекарства означает при этом соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме превращается в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически).

В данном изобретении такое понятие, как лечение или лечить включает в себя сдерживание, замедление, задержку, облегчение, ослабление, сокращение, уменьшение, подавление, сдерживание или излечение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, развития, течения или прогрессирования такого состояния и/или симптомов такого состояния. Понятие терапия при этом является синонимом понятия лечение.

Понятия предупреждение или профилактика в рамках данного изобретения могут использоваться как синонимы и означать предотвращение или снижение риска приобрести, получить, испытать или иметь болезнь, недуг, заболевание, повреждения или расстройства, связанные со здоровьем, развития, течения или прогрессирования такого состояния и/или симптомов такого состояния.

Лечение или предупреждение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, может быть полным или частичным.

Предпочтительным в рамках согласно изобретению является энантиомер соединения (I) с систематическим названием 2- {5-фтор- 1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил} -5метил-5-(трифторметил)-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он и структурной формулой (1-А)

а также его соли, сольваты и сольваты солей.

Предпочтительным в рамках согласно изобретению является энантиомер соединения (I) с систематическим названием (58)-2- {5-фтор- 1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил} -5метил-5-(трифторметил)-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он и структурной формулой (Ι-Β)

а также его соли, сольваты и сольваты солей.

- 3 027689

Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)

в инертном растворителе с помощью изопентилнитрита и эквивалента галогена превращают в соединение формулы (III)

и после чего его превращают в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии подходящего основания с помощью соединения формулы (IV)

в соединение формулы (I) и, при необходимости, полученное соединение формулы (I) превращают с помощью соответствующих (!) растворителей и/или (ίί) кислот или оснований в его сольваты, соли и/или сольваты солей.

Стадию технологического процесса (II) (III) осуществляют с или без растворителя. В качестве растворителей подходят все органические растворители, которые в условиях реакции являются инертными. Предпочтительным растворителем является диоксан.

Реакцию (II) (III) осуществляют, в общем, в диапазоне температур от 20 до 100°С, предпочтительно в диапазоне от 50 до 100°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

В качестве источника галогена при превращении (II) (III) подходят, например, дийодметан, смесь из йодида цезия, йода и медь-Д)-йодида или медь-(П)-бромида.

Инертными растворителями для стадии технологического процесса (III) + (IV) (I) являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый или диэтиленгликоль-диметиловый эфиры, углеводороды, такие как бензол, ксилол,

- 4 027689 толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевину (ДМПМ), Νметилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или сульфолан. Также можно применять смесь названных растворителей. Предпочтительным является ΝΜΡ.

Реакцию (III) + (IV) л (I) осуществляют, в общем, в диапазоне температур от 20 до 200°С, предпочтительно при температуре от 150 до 200°С, предпочтительно в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар).

Описанный способ получения может быть подробно показан на следующей схеме синтеза (схема 1). Схема 1

[а): дийодметан, изопентилнитрит; Ь): ΝΜΡ, микроволновая печь, 150°С].

Соединения формулы (II) можно получить при превращении соединения формулы (V) г

(VI) в инертном растворителе в присутствии подходящего основания с помощью соединения формулы в соединение формулы (II)

Инертными растворителями для стадии технологического процесса (V) + (VI) л (II) являются, на- 5 027689 пример, такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый или диэтиленгликольдиметиловый эфиры, углеводороды, как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевину (ДМПМ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил, сульфолан или также вода. Также можно применять смесь названных растворителей. Предпочтительным является трет-бутанол.

Подходящими основаниями для стадии технологического процесса (V) + (VI) (II) являются гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксиды лития, натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, как карбонаты лития, натрия, калия или цезия, гидрокарбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонат натрия или калия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолят натрия или калия, этанолят натрия или калия, или трет-бутилат калия, или органические амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН). Предпочтительным является трет-бутилат калия.

Реакцию (V) + (VI) (II) осуществляют, в общем, в диапазоне температур от 20 до 150, предпочтительно при температуре от 75 до 100°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). В общем, работают при нормальном давлении.

Ранее описанный способ получения может быть подробно показан на следующей схеме синтеза (схема 3).

Схема 3

[а): ΚΟΐ-Ви, трет-бутанол].

Соединения формулы (V) известны в литературе (смотрите, например, Ж.) 2013/004785, пример

14А).

Соединения формулы (VI) можно получить посредством превращения соединения формулы (VII)

в инертном растворителе с помощью метилмагнийгалогенида.

Соединения формулы (VII) известны в литературе (см., например, 1оигиа1 οί Ниогте Сйеш1§1гу, 1991, т. 51, #3 с. 323-334.).

Соединение формулы (IV) имеется в продаже, известно в литературе или может быть получено аналогично способам, известным в литературе.

Соединения согласно изобретению действуют как сильные стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, обладают полезными фармакологическими свойствами, и показывают улучшенный терапевтический профиль, как, например, относительно своих качеств ΐη-νΐνο и/или своих фармакокинетических свойств и/или метаболического профиля. Поэтому они подходят для лечения и/или профилактики заболеваний людей и животных.

Соединения согласно изобретению способствуют расслаблению сосудов и торможению агрегации тромбоцитов и ведут к снижению кровяного давления, а также к усилению коронарного кровотока. Эти действия способствуют прямой стимуляции растворимой гуанилилциклазы и подъему внутриклеточного уровня цГМФ. Кроме того, соединение согласно изобретению усиливает действие веществ, которые повышают зеркало цГМФ, как, например, ЭРФ (эндотелиального релаксирующего фактора), ΝΟ-доноров, протопорфирина IX, арахидоновой кислоты или производных фенилгидразина.

Соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики сердечнососудистых, легочных, тромбоэмболических и фибротических заболеваний.

Поэтому соединения согласно изобретению можно применять в лекарственных средствах для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как, например, повышенного кровяного дав- 6 027689 ления (гипертонии), устойчивой гипертонии, острой и хронической сердечной недостаточности, коронарной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии, периферических и кардиальных заболеваний сосудов, аритмии, нарушения ритма предсердий и желудочков, а также нарушений проведения импульсов, как, например, атриовентрикулярной блокады Ι-ΙΙΙ степени (АВ-блокада Ι-ΙΙΙ), суправентрикулярной тахиаритмии, мерцания предсердий, трепетания предсердий, мерцания желудочков, трепетания желудочков, желудочковой тахиаритмии, трепетании-мерцании, экстрасистол предсердий и желудочек, экстрасистол из АВ-узла, синдрома синусового узла, синкопе, АВ-узловой реципрокной тахикардио, синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, острого коронарного синдрома (ОКС), аутоиммунных сердечных заболеваний (перикардита, эндокардита, вальвулита, аортита, кардиомиопатий), шока, как кардиогенного шока, септического и анафилактического шока, аневризм, кардиомиопатий боксеров (преждевременных желудочковых сокращений (ПЖС)), для лечения и/или профилактики тромбоэмболических заболеваний и ишемии, как микардиальной ишемии, инфаркта миокарда, инсульта, гипертрофии сердца, транзисторных и ишемических атак, преэклампсии, воспалительных сердечнососудистых заболеваний, спазм коронарных и периферических артерий, образования отеков, как, например, отека легких, отека головного мозга, почечного отека или отека, вызванного сердечной недостаточностью, периферического нарушения кровоснабжения, реперкуссионных нарушений, артериальных и венозных тромбозов, микроальбуминурии, слабости сердечной мышцы, эндотелиальной дисфункции, для предотвращения рестеноза, как после тромболитической терапии, перкутан-транслюминальной ангиопластики (РТА), транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), трансплантаций сердца и операций аортокоронарного шунтирования, а также микро- и макроваскулярных осложнений (васкулита), повышенного уровня фибриногена и низкой плотности липидов ЬПЬ, а также повышенных концентраций ингибитора активатора плазминогена 1 (ΡΑΙ1), а также для лечения и/или профилактики эректильной дисфункции и женской половой дисфункции.

В значении данного изобретения понятие сердечная недостаточность включает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, как также специфичные или родственные формы заболеваний, как острую декомпенсированную сердечную недостаточность, правостороннюю сердечную недостаточность, левостороннюю сердечную недостаточность, глобальную недостаточность, ишемическую кардиомиопатию, дилатационную кардиомиопатию, гипертрофическую кардиомиопатию, идиопатическую кардиомиопатию, врожденный порок сердца, сердечную недостаточность клапанного порока сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапан, недостаточность аортального клапан, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный клапанный порок сердца, воспаление сердечной мышцы (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическую сердечную недостаточность, алкогольную кардиомиопатию, сердечные болезни накопления, диастолическую сердечную недостаточность, а также систолическую сердечную недостаточность и острые фазы ухудшения существующей хронической сердечной недостаточности (ухудшение сердечной недостаточности).

Кроме того, соединения согласно изобретению также можно применять для лечения и/или профилактики артериосклероза, нарушений липидного обмена, гиполипопротеиновой анемии, дислипидимии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гиперхолистеринемии, абеталипопротеинемии, ситостеролемии, ксантоматоза, болезни Танжера, ожирения (АЛрокйак), тучности (ОЬсЩах) и комбинированной гиперлипидемии, а также метаболического синдрома.

Помимо этого соединения согласно изобретению можно использовать для лечения и/или профилактики первичного и вторичного феномена Рейно, нарушений микрокровообращения, хромоты, периферической и автономной невропатии, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, трофических язв на конечностях, гангрены, КРЕСТ-синдрома, эритематоза, онихомикоза, ревматических заболеваний, а также для ускорения заживления ран.

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения урологических заболеваний, как, например, доброкачественный простатический синдром (ДПС), доброкачественная простатическая гиперплазия (ДПГ), доброкачественное увеличение простаты (ДУП), нарушения опорожнения мочевого пузыря (ВОО), дисфункция нижних мочевыводящих путей (ДНМП, включая кошачий урологический синдром (РИЗ)), заболеваний мочеполовой системы, включая нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) и (ИЦ), недержание (υΐ), как, например, смешанное, ургентное, стрессовое, или экстрауретральное недержание (ΜϋΙ, υυΐ, ЗИ1, ОИ1), тазовые боли, доброкачественные и злокачественные заболевания органов мочеполовой системы мужчин и женщин.

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний почек, в частности острой и хронической почечной недостаточности.

В значении данного изобретения понятие почечная недостаточность охватывает как острые, так и хронические формы проявления почечной недостаточности, также как основные или родственные заболевания почек, как почечная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотония, обструктивная уропатия, гломерулопатия, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатия, как первичные и врожденные заболевания почек, нефрит, иммунологиче- 7 027689 ские заболевания почек, как отторжение трансплантированной почки, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, нефропатия, вызванная действием ядовитых веществ, нефропатия, вызванная применением контрастных веществ, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, киста почки, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые могут диагностически характеризоваться, например, аномально низким выделением креатинина и/или воды, аномально высокой концентрацией в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активностью энзимов в почках, как, например, глутаминсинтетазы, измененной молярностью или количеством урины, повышенной микроальбуминурией, макроальбуминурией, поражениями гломерул и артериол, тубулярной дилатацией, гиперфосфатемией и/или необходимостью диализа. Данное изобретение также включает применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики последствий почечной недостаточности, как, например, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия), нарушение метаболизма костной ткани и нарушение углеводного обмена.

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики асматических заболеваний, легочной артериальной гипертонии (ЛАГ) и других видов легочной гипертонии (ЛГ), включая заболевания левой половины сердца, ВИЧ, дрепаноцитоз, тромбоэмболию (СТЕРН), саркоидоз, СОРИ или легочную гипертонию, объединенную с фиброзом легких, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), острый обструктивный синдром дыхательных путей (ООСДП), синдром острого повреждения легких (СОПЛ), дефицит альфа-1-антитрипсина (Ά1ΆΌ), фиброз легких, эмфизему легких (например, эмфизема легких, вызванная курением) и кистозный фиброз (КФ).

Соединения, описанные в данном изобретении, также представляют собой биологически активные вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы, которые характеризуются нарушением ΝΟ/сОМР-системы. В частности, они подходят для улучшения ощущений, способности сосредоточиваться, обучаемости или улучшения памяти после когнитивных расстройств, которые, в частности, возникают во время ситуаций/болезней/синдромов, как, например, умеренное когнитивное расстройство, проблемы обучаемости и памяти, встречающиеся в старческом возрасте, амнезия людей старческого возраста, сосудистая деменция, черепно-мозговая травма, апоплексический удар, деменция, которая возникает после апоплектического удара (постинсультная деменция), посттравматические осложнения после черепно-мозговой травмы, общее нарушение концентрации, нарушение концентрации у детей с проблемами обучаемости и памяти, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, деменция с атрофией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессивный ядерный паралич, деменция с кортикобазальной дегенерацией, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Хантингтона, демиелинизация, множественный склероз, таламическая дегенерация, деменция при болезни Крейтцфельда-Якоба, ВИЧ-деменция, шизофрения с деменцией или Корсаковский психоз. Также они подходят для лечения и/или профилактики заболеваний центральной нервной системы, как фобии, тревога и депрессивные состояния, сексуальные дисфункции и расстройства сна, обусловленные центральной нервной системой, а также для регулирования патологических расстройств приема пищи и наркотических средств.

Далее соединения согласно изобретению также подходят для регуляции церебрального кровоснабжения и представляют тем самым эффективное средство лечения мигрени. Также они подходят для профилактики и предотвращения последствий апоплексии мозга, как апоплексии, церебральной ишемии и черепно-мозговой травмы. Также соединения согласно изобретению можно для подавления болезненных состояний и ушного шума.

Кроме того, соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием и могут, поэтому, применяться в качестве противовоспалительных средств для лечения и/или профилактики сепсиса (8ΙΡ8), полиорганной недостаточности (ΜΟΌ8, МОР), воспалительных заболеваний почек, хронических воспалительных заболеваний кишечника (ΙΒΌ, болезнь Крона, ИС), панкреатита, перитонита, ревматоидных заболеваний, воспалительных кожных заболеваний, а также воспалительных заболеваний глаз.

Далее соединения согласно изобретению можно также применять для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний.

Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики фибротических заболеваний внутренних органов, как, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности, печени, а также дерматологических фиброзов и фибротических заболеваний глаз. В значении данного изобретения понятие фибротические заболевания, в частности, охватывает следующие понятия: фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, фиброз эндомиокарда, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фибротические повреждения вследствие диабета, фиброз костного мозга и аналогичные фибротические заболевания, склеродермия, ограниченная склеродермия, келоиды, гипертрофированное рубцевание (также после хирургического вмешательства), невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз).

Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения послеоперационных рубцеваний, например, после операции глаукомы.

- 8 027689

Соединения согласно изобретению также можно применять в косметических целях для стареющей и ороговевшей кожи.

Кроме этого, соединения согласно изобретению применяют для лечения и/или профилактики гепатита, новообразований, остеопороза, глаукомы и пареза желудка.

Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Следующим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.

Следующим предметом данного изобретения являются соединения согласно изобретению для применения в способе для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.

Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности ранее названных заболеваний, применением действующего количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза, применением действующего количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с другими биологически активными веществами. Другим предметом данного изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и одно или несколько других биологически активных веществ, в частности, для лечения и/или профилактики ранее названных заболеваний. В качестве подходящих комбинаций биологически активных веществ, например и предпочтительно, должны быть названы органические нитраты и доноры N0, как, например, натрия нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или 8ΙΝ-1, а также N0 для ингаляций;

соединения, которые препятствуют разложению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), например ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2 и/или 5, в частности ФДЭ 5-ингибиторов, как силденафил, варденафил и тадалафил;

антитромботические средства, например и предпочтительно, из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ;

биологически активные вещества, понижающие давление, например и предпочтительно, из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина ΑΙΙ, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, а также диуретиков; и/или биологически активные вещества, влияющие на жировой обмен, например и предпочтительно, из группы антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например и предпочтительно, ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, антагонистов альфа-, гамма- и/или дельта-рецепторов, активируемые пероксисомными пролифераторами, блокаторов поглощения холестерина, ингибиторов липазы, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот и антагонистов липопротеина(ов).

Под антитромботическими средствами, понимают, например, соединения из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антитромботическим средством, как, например и предпочтительно, с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолем.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором тромбина, как, например и предпочтительно, с ксимелагатраном, дабигатраном, мелагатраном, бивалирудином или клексаном.

- 9 027689

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом гликопротеинов (ГП) 11Ь-111а, как, например и предпочтительно, с тирофибаном или абциксимабом.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором фактора Ха, как, например и предпочтительно, с ривароксабаном (ΒΑΥ 597939), ОЕ-176Ь. апиксабаном, отамиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, ΡΜΌ-3112, ΥΜ-150, ΚΡΑ-1982, ΕΜΌ-503982, МСМ-17, ΜΣΝ-1021, ΌΧ 9065а, ΌΡΟ 906, ТТУ 803, δδΚ-126512 или δδΚ-128428.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с гепарином или с производным низкомолекулярного гепарина (ё-Μ^).

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом витамина Κ, как, например и предпочтительно, с кумарином.

Под средствами, понижающими давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина ΑΙΙ, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, а также диуретических средств.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно, с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с блокатором альфа-1-рецептора, как, например и предпочтительно, с празозином.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с блокатором бета-1-рецептора, как, например и предпочтительно, с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом, альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразалолом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или буциндололом.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом ангиотензина ΑΙΙ, как, например и предпочтительно, с лосартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбурсатаном.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно, с эналаприлом, капторприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фосиноприлом, квиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом эндотелина, как, например и предпочтительно, с бозентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором ренина, как, например и предпочтительно, с алискиреном, 8ΡΡ-600 или 8ΡΡ-800.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистами минералокортикортикоидных рецепторов, как, например и предпочтительно, со спиронолактоном или эплереноном.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с петлевым диуретиком, как, например, фуросемид, торасемид, буметанид и пиретанид, с калийсберегающим диуретиком как, например, амилорид и триамтерен, с антагонистом альдостерона, как, например, спиронолактон, калия канреноат и эплеренон, а также тиазидным диуретиком, как, например, гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид и индапамид. Под веществами, влияющими на жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоАхолестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, агонистов ΡΡΑΚ-альфа, ΡΡΑΚ-гамма и/или ΡΡΑΚ-дельта, блокаторов поглощения холестерина, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот, ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина(ов).

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором переноса сложного холестерилового эфира, как, например и предпочтительно, с далцетрапибом, ΒΑΥ 60-5521, анацетрапибом, или вакциной СЕТР (СЕТЫ).

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом тироидных рецепторов, как, например и предпочтительно, с Όтироксином, 3,5,3'-трийодотиронином (Т3), СО8 23425 или акситиромом (СО8 26214).

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают

- 10 027689 в комбинации с ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы из класса статинов, как, например и предпочтительно, с ловастатином, симвастатином, правастатином, флювастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором сквален-синтазы, как, например и предпочтительно, с ΒΜ8-188494 или ТАК-475.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, как, например и предпочтительно, с авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлюцимибом или 8ΜΡ-797.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором микросомного белка переноса триглицерида, как, например и предпочтительно, с имплитапидом, ΒΜ8-201038, К-103757 или 1ТТ-130. В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистами гаммарецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, как, например и предпочтительно, с пиоглитазоном или росиглитазоном.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с агонистом дельта-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, как, например и предпочтительно, с СУ 501516 или ΒΑΥ 68-5042.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с блокатором абсорбции холестерина, как, например и предпочтительно, с эзетимибом, тиквезидом или памаквезидом.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором липазы, как, например и предпочтительно, с орлистатом.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, как, например и предпочтительно, с холестирамином, колестиролом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом. В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с блокатором реабсорбции желчных кислот, как, например и предпочтительно, с ингибиторами А8ВТ (= ГВАТ), как, например, ΑΖΌ-7806, 8-8921, АК-105, ВАКК1741, 8С-435 или 8С-635.

В предпочтительной форме выполнения изобретения соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом липопротеина, как, например и предпочтительно, с гемкабеном кальция (СЫ027) или никотиновой кислотой.

Другим предметом данного изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, а также их применение для ранее названных целей.

Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально.

Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как, например, оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.

Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно выпускать в подходящей для этого форме применения. Для орального способа применения согласно уровню техники подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли иди растворы.

Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипояснично), или включая ступень всасывания (например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции).

Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков. Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы или спреи для назального применения, таблетки, пленки/облатки или капсулы, принимаемые язычным, сублингвальным, или буккальным способом, суппозитории, препараты для ушей или для глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки,

- 11 027689 импланты или стенты.

Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, в частности оральное применение.

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам относят, кроме всего прочего, носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннитол), растворители (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, как, например, аскорбиновую кислоту), красители (например, неорганические пигменты, как, например, оксиды железа) и усилители вкуса и/или запаха.

Предпочтительно при парентеральном применении используют количество примерно 0.001-1 мг/кг, особенно предпочтительно 0.01-0.5 мг/кг массы тела для достижения желаемого результата.

При оральном применении дозировка составляет примерно 0.001-2 мг/кг, предпочтительно примерно 0.001-1 мг/кг массы тела. Несмотря на это, иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно, в зависимости от массы тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляют применение. Так, в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано, разделить его на большее количество разовых доз в день. Следующие примеры разъясняют изобретение.

Процентные показания в следующих испытаниях и примерах являются, если не указано ничего другого, массовыми процентами; части являются массовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему.

А. Примеры.

Сокращения и аббревиатуры:

ЭС1 - прямая химическая ионизация (при МС),

ДМФ - диметилформамид,

ДМСО - диметилсульфоксид, ά. Тй. - теор. выход,

ΕδΙ - ионизация электроспреем (при МС), й - час(ы),

ВЭЖХ - жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография,

ЬС/Μδ - жидкостная хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией, мин - минута (минуты)

МС - масс-спектрометрия,

ЯМР - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия,

КТ - комнатная температура,

К1 - время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии), трет-Ви - трет-бутил,

ТЕЛ - трифторуксусная кислота,

ТГФ - тетрагидрофуран, об./об. - объем соотношению объема (раствора).

Методы высокопроизводительной жидкостной хроматографии и жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией:

Метод 1 (ЖХ-МС).

Прибор: \Уа1сг5 Лсцийу δΟΩ ИРЬС δу8ΐет; колонки: \Уа1сг5 Лсцийу ИРЬС Ηδδ Т3 1.8 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А^-2.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.40 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 208-400 нм.

Если во время описанного ниже синтеза промежуточных соединений и в примерах выполнения изобретения называют соединение в виде соли сопряженного основания или кислоты, то точный стехиометрический состав такой соли, полученной с помощью соответственного способа получения и/или очистки, как правило, неизвестен. Если нет более точной спецификации, то добавки названий и структурных формул, как, например, гидрохлорид, трифторацетат, натриевая соль или х НС1, х СЕ₃СООН, х Να+ в таких солях следует понимать не стехиометрически, они отдельно имеют описательный характер относительно полученных солеобразующих компонентов.

То же самое рационально относится к случаю, если промежуточные соединения синтеза или примеры выполнения или их соли согласно описанным способам получения и/или очистки получены в виде

- 12 027689 сольватов, как, например, гидратов, стехиометрический состав которых (при условии, что определенный вид) неизвестен.

Исходные и промежуточные соединения.

Пример 1А. 5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид-ацетат

Получение соединения описано в ^02013/004785, пример 14А, с. 69-70. Пример 2А. Метил-3,3-дициан-2-(трифторметил)акрилат

Синтез этого соединения описан в .1оигпа1 о£ Пиоппе Сйет1§1гу, 1991, т. 51, #3 с. 323-334. Пример 3А. Метил-2-(дицианметил)-3,3,3-трифтор-2-метилпропаноат

3.00 г (14.698 ммоль) примера 2А растворили в тетрагидрофуране (30 мл) и охладили до 0°С. Затем по каплям добавили 7.35 мл (22.047 ммоль) метиолмагнийхлорида (3 М в ТГФ) таким образом, чтобы температура не превышала 5°С. После завершения добавления перемешивали в течение 10 мин. Потом смесь разбавили 1 N водной соляной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Фазы разделили, и водную фазу еще дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Затем исходное вещество очистили с помощью хроматографии на силикагеле (растворитель: циклогексан, затем циклогексан:этилацетат 9:1 (об.:об.). После сгущения получили 3.24 г (63% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

Л-ЯМР (400 ΜΗζ, СОСЬ): δ [ррт] = 1.81 (8, 3Н), 3.95 (δ, 3Н), 4.48 (δ, 1Н).

Пример 4А. 4-Амино-2-{5-фтор-1-[(3 -фторпиридин-2-ил)метил]-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил} 5 -метил-5-(трифторметил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-Т]пиримидин-6-он

23.0 г (66.023 ммоль) примера 1А пометили в трет-бутанол (400 мл) и смешали с 13.43 г (119.683 ммоль) калий-трет-бутилата. Затем в трет-бутанол (100 мл) добавили 21.079 г (95.746 ммоль) примера 3А и нагревали смесь в течение ночи обратным потоком. После охлаждения реакционную смесь смешали с водой и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровали и повторно промыли водой и небольшим количеством диэтилового эфира. Твердое вещество высушили в высоком вакууме. Получили 16.1 г упомянутого в заголовке соединения (51% теор. выхода).

ЬС-Μδ (метод 1): Щ = 0.95 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 477 [Μ+Η]+.

¹Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδ0-ά6): δ [ррт] = 1.72 (δ, 3Η), 5.96 (δ, 2Η), 7.10 (Ьг δ, 2Η), 7.42-7.48 (т, 1Η), 7.75-7.80 (т, 1Η), 8.27 (ά, 1Η), 8.68 (άά, 1Η), 8.86 (άά, 1Η), 11.60 (Ьг8, 1Η).

- 13 027689

Пример 5А. 2-{5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-4-йод-5метил-5-(трифторметил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

565 мг (1.186 ммоль) примера 4А в диоксане (15 мл) смешали с 798 мкл (5.930 ммоль) изопентилнитрита и 286 мкл (3.558 ммоль) дийодметана и нагревали в течение 4 ч до 85°С. После охлаждения сгустили в вакууме, остаток поместили в дихлорметан, смешали с силикагелем и затем сгустили в вакууме. Затем размешанное на силикагеле таким образом исходное соединение очистили с помощью хроматографии через силикагель (растворитель: циклогексан:этилацетат градиент). После сгущения получили 297 мг (42% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЬС-Μδ (метод 1): К = 1.19 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 588 [М+Н]+.

¹Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ4): δ [ррт] = 1.81 (δ, 3Н), 6.04 (δ, 2Н), 7.43-7.47 (т, 1Н), 7.77-7.82 (т, 1Н), 8.26 (б, 1Н), 8.47 (бб, 1Н), 8.76 (бб, 1Н), 12.41 (Ьг δ, 1Н).

Примеры осуществления

Пример 1. 2-{5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5-метил-5(трифторметил)-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

293 мг (0.462 ммоль, примерно 92% чистоты) примера 5А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (4.5 мл) и смешали с 126 мкл (1.409 ммоль) 3,3,3-трифторпропил-1-амина. Затем закрыли перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил:вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 168 мг упомянутого в заголовке соединения (62% теор. выхода, 97% чистоты).

ЬС-Μδ (метод 1): К, = 1.15 тш; Μδ (ΕΙροδ): т/ζ = 573 [Μ+Н^.

¹Н-ЯМР (400 \Ж, ΌΜδΟ-бб): δ [ррт] = 1.73 (δ, 3Н), 2.64-2.71 (т, 2Н), 3.79-3.93 (т, 2Н), 5.99 (δ, 2Н), 6.91 (ί, 1Н), 7.42-7.46 (т, 1Н), 7.78 (ί, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 8.46 (бб, 1Н), 8.71 (δ Ьг, 1Н), 11.71 (Ьг δ, 1Н).

Разделение на энантиомеры.

301 мг рацемата (объединенное количество примера 1 из 2 различных композиций) разделили с помощью препаративной ВЭЖХ (растворитель: (изогексан/этанол 30/70 (об./об.), поток 15 мл/мин, температура 40°С, длина волны: 220 нм) во время хиральной фазы (Эа1се1 СЫга1рак ΑΖ-Н, 5 мкМ, 250x20 мм) на энантиомеры.

Пример 1-1 (энантиомер 1). ^)-2-{5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3 -ил} -5 -метил-5 -(трифторметил)-4-[(3,3,3 -трифторпропил)амино] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин6-он

- 14 027689

Выход: 138 мг Κΐ = 4.056 мин; ее > 99% [аналитическая ВЭЖХ, растворитель: изогексан/этанол 30/70 (об./об.), поток 1 мл/мин, температура 40°С, длина волны: 220 нм) во время хиральной фазы (Иа1ее1 СЫга1рак ΑΖ-Η, 5 мкМ 250x4.6 мм)]. Рентгеноструктурный анализ монокристаллов для этого энантиомера подтвердил 8-конфигурацию.

Пример 1-2 (энантиомер 2). 2-{5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил}-5-метил-5-(трифторметил)-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

Выход: 145 мг.

Κΐ = 5.576 мин; ее > 99% [аналитическая ВЭЖХ, растворитель: (изогексан/этанол 30/70 (об./об.), поток 1 мл/мин, температура 40°С, длина волны: 220 нм) во время хиральной фазы (Иа1ее1 СЫга1рак ΑΖ-Η, 5 мкМ 250x4.6 мм].

В. Анализ фармакологической эффективности.

Далее используют нижеследующие сокращения:

БСА - бычий сывороточный альбумин,

ЭДТУ - этилендиаминтетрауксусная кислота, мкКи - микрокюри, трис - трис-(гидроксиметил)аминометан.

Фармакологическое действие соединений согласно изобретению может быть показано в следующих образцах.

В-1. Расслабляющее сосуды действие ίπ νίΐΓΟ.

Кроликов оглушили ударом по голове и обескровили. Извлекли аорту, освободили от связанных с ней тканей, разделили на кольца шириной 1.5 мм и каждое отдельно перенесли с предварительным натяжением в 5-мл кюветы с теплым раствором Кребса-Хенселейта, продутым карбогеном, с температурой 37° С следующего состава (соответственно мМ): хлорид натрия: 119; хлорид кальция: 4.8; хлорид кальция-дигидрат: 1; сульфат магния-семигидрат: 1.4; диводородфосфат калия: 1.2; гидрокарбонат натрия: 25; глюкоза: 10. Силу сокращения определили на 81а1Нат ИС2-ячейках, усилили и оцифровали сигнал Α/Ό-преобразователем (ΌΑ8-1802 НС, КейЫеу 1пЛштеп1Б Мюнхен), а также параллельно с этим зарегистрировали его с помощью самописца. Сокращение вызывают кумулятивным добавлением в кювету фенилэфрина с нарастанием концентрации. После нескольких контрольных циклов осуществляют опыты с исследуемым веществом с увеличением его дозы на каждом следующем этапе опыта и сравнивают усилие сокращения с полученным на предыдущем этапе значением. Исходя из этого рассчитывают концентрацию, которая требуется для снижения полученного в контрольном опыте значения на 50% (1С₅₀значение). Стандартный используемый объем составляет 5 мкл, содержание диметилсульфоксида в растворе в кювете соответствует значению 0,1%. Характерные значения 1С₅₀ для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 1).

Таблица 1

Пример №	1С₅₀ [пМ]
1-1	265
1-2	237

В-2. Действие на рекомбинантную репортерную клеточную линию гуанилатциклазы.

Клеточное действие соединений согласно изобретению на рекомбинантную репортерную клеточную линию гуанилатциклазы определяют так, как описано в Р. Шипбег и др., Α^ί. Вюейет. 339, 104-112 (2005).

Характерные значения (МЭК = минимальная эффективная концентрация) для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 2).

- 15 027689

Таблица 2

Пример	МЕС [μΜ]
1-1	0.1
1-2	1.0

В-3. Радиотелеметрическое измерение кровяного давления на бодрствующих, спонтанно гипертензивных крысах.

Для описанного далее измерения кровяного давления на бодрствующих крысах применяли имеющуюся в продаже телеметрическую систему фирмы ЭАТА δΟΙΕΝΟΕδ ΙΝΤΕΚΝΑΤΙΟΝΑΕ ΏδΙ, США.

Система состоит из 3 основных компонентов:

имплантируемый передатчик (телеметрический передатчик Ркузю£е1®), приемник (ресивер Ркузю£е1®), которые соединены с помощью мультиплексора (ΏδΙ Эа!а ЕхсИапде Ма£пх) с ЭАЦ компьютером.

Телеметрическое устройство делает возможным непрерывный сбор сведений о кровяном давлении, частоте сердечных сокращений и телодвижениях на бодрствующих животных в их обычной среде обитания.

Животный материал.

Исследования проводили на самках взрослых спонтанно гипертензивных крыс (δΗΚ линии Окамото) с массой тела >200 г. δΗΚ/ΝΤΉ - Окамото в Медицинской школе г. Киото в 1963 г. скрестил крыссамцов линии Вистар-Киото с сильно повышенным кровяным давлением и крыс-самок со слегка повышенным кровяным давлением и передал Е13 в Государственный Институт Здравоохранения США.

Подопытных животных содержат отдельно с имплантированным передатчиком в клетках из материала Макго1оп типа 3. Они имеют доступ к обычному корму и воде.

Астрономический ритм день-ночь в лаборатории для экспериментов меняется внутренним освещением в 6:00 ч утра и 19:00 ч вечера.

Имплантация передатчика.

Используемые телеметрические передатчики ТА11 РА - С40 имплантируют испытуемым животным по меньшей мере за 14 дней до начала первого эксперимента в асептических условиях хирургическим путем.

Подготовленных таким образом животных неоднократно используют после заживления раны и врастания имплантата.

Введение газа для наркоза Ο₂ + Ν₂Ο 30:50 с 5% изофлурана в контейнер непрерывного действия.

После введения наркоза животное на пластине с подогревом подключают к маске для наркоза и для поддержания наркоза усыпляют 1,8% изофлурана, бреют и дезинфицируют брюшко.

После вскрытия брюшной полости вдоль белой линии (Етеа а1Ьа) вставляют наполненный жидкостью измерительный катетер системы выше бифуркации краниально в нисходящую аорту и закрепляют клеем для ткани (УеГОопЭ ТМ, 3М).

Корпус передатчика внутрибрюшинно фиксируют на мускулатуре брюшной стенки и закрывают рану слоями.

После операции для профилактики инфекций вводят антибиотик (Окситетрациклин® 10%, 60 мг/кг подкожно, 0.06 мл/100 г массы тела, ООО Ве!а-РИагта & Со, Германия), а также анальгетик (Римадил®, 4 мг/кг подкожно, РШег, Германия).

Вещества и растворы.

Если не указано иного, то тестируемые вещества дают соответственно каждой группе животных (п = 6) орально через желудочный зонд. Соответственно применяемому объему 2 мл/кг массы тела тестируемые вещества растворяют в подходящей смеси растворителей или превращают в суспензию в 0.5%ной тилозе.

Группа животных, которую лечат с применением растворителей, называется контрольной.

Ход испытания.

Имеющееся в наличии телеметрическое измерительное устройство конфигурируют для 24 животных. Каждое испытание регистрируется под определенным номером (V год месяц день).

К каждой подготовленной крысе, живущей в устройстве, относится соответственно своя приемная антенна (ресивер 1010, ΏδΙ).

Имплантированные передатчики активизируют встроенным наружным магнитным выключателем возбуждения.

Излучаемые сигналы можно регистрировать ЭАЦ системой (Оа1ациез1 ТМ Α.Κ.Τ. для \¥ΙΝΩΟ\¥δ, ΏδΙ) онлайн и соответственно обрабатывать. Данные хранят в созданной папке с соответственным номе- 16 027689 ром испытания.

В обычно ходе эксперимента длительность измерения составляет 10 с:

систолическое кровяное давление (ЗВР), диастолическое кровяное давление (ΌΒΡ), артериальное среднее давление (МАР), частота сердечных сокращений (НК), активность (АСТ).

Регистрацию результатов измерений, управляемую компьютером, повторяют через 5 мин. Исходные файлы, принимаемые в качестве абсолютного значения, исправляют в диаграмме в соответствии реальным измеренным барометрическое давление (монитором обращений давления окружающей среды; АРК-1) и вносят в отдельные данные.

Другие технические подробности можно найти в обширной документации фирмы-изготовителя (Ό8Ι). Если не указано иного, то введение испытуемых веществ происходит в день эксперимента в 9.00. Описанные выше параметры измеряют в течение 24 ч после применения.

Анализ.

После окончания испытания исходные файлы сортируют анализирующим ПО (Т)АТАС)СЕЗТ ТМ А. К.Т. ТМ АКАЕУ815). В качестве сигнала отсутствия здесь принимают 2 ч перед применением, так что выборочный набор данных содержит временной промежуток 7:00 ч дня испытания до 9:00 ч следующего дня.

Через предварительно установленное время (в среднем 30 мин) данные выравнивают, определяя среднее значение, и переносят в виде текстового файла на носитель данных. Предварительно отсортированные таким образом и сжатые данные измерений переносят в Ехсе1 и представляют в виде таблицы. Собранные данные каждого дня испытания хранят в собственной папке с соответственным номером испытания. Результаты и протоколы испытаний сортируют по номерам и раскладывают по папкам.

Характерные значения для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 3).

Таблица 3

Пример 1-1
	лекарстве иная основа 2мл/кг	дозировка: 0.3 мг/кг перорально	дозировка: О.ОЗмг/кг мг/кг
часов	среднее	среднее	среднее
после	кровяное	кровяное	кровяное
приема	давление	давление	давление
вещества	(мм рт. ст.)	(мм рт. ст.)	(мм рт. ст.)
0	143,6	138,7	148,8
1	142,0	116,3	133,5
2	138,5	106,8	127,3
3	141,2	107,2	128,8
4	141,5	105,5	132,3
5	138,7	106,2	126,0
6	136,7	106,8	124,5
7	147,8	101,7	138,8
8	154,7	111,3	143,8
9	143,3	109,0	136,5
10	150,8	113,3	143,8
11	149,2	114,8	141,7
12	150,7	112,0	141,7
13	151,7	117,2	150,5
14	148,8	115,7	150,8

- 17 027689

15	155,3	117,8	153,8
16	150,3	111,5	145,7
17	155,5	121,7	155,3
18	156,7	132,3	151,2
19	160,2	117,0	146,3
20	144,5	110,7	140,2
21	151,5	124,0	142,2
22	145,5	125,5	142,8
23	165,0	139,0	143,0
24	171,5	150,5	143,2

Литература.

К1аиз Ж 1Ие, Ка1 Ни, ДоЬаппа 8\лла1ек, С1аиШа Миззщ, Сеогд Ег11 апб В|бгп Ьешшег: Ехрептеп1а1 Неаг! ГаПиге ΐη га!з: еЛ'ее1^ оп сагб^азси1аг сЕсаШап гкуШтз апб оп шуоеагШа1 З-абгепегфс зщпаПпц. Сагбкплзс Кез 47 (2): 203-405, 2000; Ко/о Окато1о: 8роп1апеоиз Нурег1епзюп ΐη га!з. Σηΐ Ке\- Ехр Ра1ко1 7: 227-270, 1969; Мааг1еп νап беп Виизе: С1гсаб1ап КкуШшз оГ В1ооб Ргеззиге, Неаг! Ка1е, апб косото1ог АсОхЛу т 8роп1апеоиз1у Нурег1епзКе Ка1з аз Меазигеб ЖНИ Кабю-Те1ете1гу. РНузю1оду & ВеЬаНог 55(4): 783-787, 1994.

В-4. Определение фармакокинетического параметра после внутривенного и орального применения.

Фармакокинетические параметры соединений согласно изобретению формулы (I) определяют на самцах мышей СП-1, крысах-самцах линии Вистер и суках породы бигль. Внутривенное введение мышам и крысам осуществляют с помощью специальной для данного вида композиции плазма/диметилсульфоксид и собакам с помощью композиции вода/РЕС400/этанол. Оральное введение растворимого вещества с помощью желудочного зонда для всех биологических видов основано на композиции вода/РЕС400/этанол. Для упрощенного взятия крови крысам перед введением вещества в правую наружную яремную вену (Уепа )иди1ап'з ех!егпа) вставляют силиконовый катетер. Операцию осуществляют, по меньшей мере, за день до проведения испытания с наркозом изофлураном и введением анальгетического средства (Атропин/Римадил (3/1) 0.1 мл подкожно). Взятие крови (как правило, более 10 р.) осуществляют в промежуток времени по меньшей мере от 24 ч до макс. 72 ч после введения вещества. При взятии кровь отправляют в пробирки для гепаринизации. Тогда с помощью центрифуги добывают плазму крови и, при необходимости, хранят до следующей переработки при -20°С.

К образцам соединений согласно изобретению формулы (I), эталонным образцам и определителям также добавляют внутренний стандарт (который также может быть химически не родственным веществом) и с помощью ацетонитрила с избытком осуществляют осаждение протеинов. После добавления буферного раствора, который подходит к условиям жидкостной хроматографии, и затем центрифугируют в завихрителе с 1000 г. Жидкую фракцию измеряют жидкостной хромато-масс-спектроскопией, сопряженной с масс-спектрометрией, с использованием С18-колонок с обратными фазами и изменяемой смесью элюентов. Количественное выражение веществ осуществляют посредством высоты или поверхности пика из хроматограмм экстрагированных ионов специально выбранного для эксперимента ионного мониторинга. Из установленного протекания концентрации плазмы по времени рассчитывают фармакокинетические величины, как АИС (площадь под кривой), С_макс, 1_1/2 (терминальный период полураспада), Е (биодоступность), МКТ (среднее время удержания) и СИ (коэффициент очищения) с помощью утвержденной фармакокинетической программы вычислений. Так как количественное выражение веществ проводили в плазме, то необходимо определить распределение кровь/плазма вещества, чтобы можно было соответственно согласовать фармакокинетические параметры. Для этого определенное количество вещества инкубировали в гепаринизированной цельной крови соответствующего биологического вида на 20 мин в роликовой центрифуге. После центрифугирования с 1000 г измерили концентрацию плазмы (жидкостной хромато-масс-спектроскопией, сопряженной с масс-спектрометрией; см. выше) и определили значение С_кровь/С_плазма образованием коэффициента.

- 18 027689

Табл. 4 показывает данные представленных соединений данного изобретения после внутривенного введения 0.3 мг/кг, а также перорального введения 1 мг/кг у крыс.

Таблица 4

Пример	1-1
АЕГС норм [кг-ч/л]	1.77
СБкровь [л/ч/кг]	0.70
МКТ [Ь]	6.6
С/2 [Ь]	5.9
Е [%]	98.8

В-5. Исследование метаболизма.

Для определения профиля метаболизма соединений согласно изобретению их инкубировали с рекомбинантным человеческим цитохромом Р450 (СУР) энзимов, микросомами печени или с первичными свежими гепатоцитами различных видов животных (например, крыс, собак), а также человеческого происхождения, для получения и сравнения информации с помощью наиболее полной гепатической фазы Iи фазы П-метаболизма, а также с помощью энзимов, участвующих в метаболизме.

Соединения согласно изобретению инкубируют с концентрацией 0.1-10 мкМ. Для этого получили основные растворы соединений согласно изобретению в ацетонитриле с концентрацией 0.01-1 мкМ, и затем капали с помощью пипетки с разбавлением 1:100 в инкубационную смесь. Микросомы печени и рекомбинантные энзимы инкубировали при 37°С в 50 мМ калий-фосфатного буфера рН 7.4 с и без ΝΑΌΡΗ-генерирующей системой, состоящей из 1 мМ ХЛОР·, 10 мМ глюкоза-6-фосфата и 1 единицей глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. Первичные гепатоциты инкубировали в суспензии в среде ШПНатз Е также при 37°С. После инкубационного периода 0-4 ч инкубационные смеси остановили ацетонитрилом (конечная концентрация примерно 30%) и отцентрифугировали протеин при 15000хг. Остановленные образцы или исследовали сразу, или оставили на хранение до проведения анализа при -20°С.

Анализ осуществляют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии ультрафиолетовой и масс-спектроскопической индикацией (ВЭЖХ-УФ-МС/МС). Для этого хроматографируют жидкие фракции инкубационных образцов с использованием подходящих С18-колонок с обратными фазами и изменяемой смесью элюентов из ацетонитрила и 10 мМ водного раствора формиата аммония или 0.05% муравьиной кислоты. УФ-хроматограмма в соединении с масс-спектрометрическими данными служит для идентификации, определения структуры и количественной оценки метаболита, и количественного метаболического отбора соединения согласно изобретению в инкубационных смесях.

В-6. Ингибирование бычьей фосфодиэстеразы 6 (ФДЭ 6).

ФДЭ 6 очистили из внешних сегментов фоторецепторов от сетчатки быка (К.О8), активировали мягким трипсинированием и очистили далее ионообменной хроматографией с помощью моно О колонки. Фракции, которые обнаруживают активность ФДЭ 6, объединяют (препарат ФДЭ 6) и хранят при 80°С. (I. 8аеп/ йе Тфайа е! а1., Iηίе^ηаί^οηа1 .1оигпа1 о£ !тро1епсе Кезеагск 2001, 13, 282-290). Действие ίη νίίίο испытуемых веществ на бычьей ΡΌΕ 6 определили с помощью имеющегося в продаже 3Н-сОМР сцинтилляционного приближенного анализа (8РА) фирмы Регкт Е1тег. Реакция (20 мин, 37°С) содержит последовательные ряды разведений испытуемых веществ в ДМСО, а также РОЕ 6-препарате (обычное разбавление 1:100000), [8-3Н] гуанозин 3',5'-циклофосфат (0,25 мк-СЕмл; Репп Е1тег) и немаркированную сОМР (10 мкМ) в анализируемом буферном растворе (50 мМ трис/НС1 рН 7,5; 140 мМ №С1; 8,3 мМ МдС1₂; 1,7 мМ ЭДТА; 0,02% БСА). ГС^-значения определили с помощью графического нанесения концентрации веществ по отношению к процентному РОЕ 6-ингибированию (Шипйег е! а1. Мо1еси1аг РНагтасо1оду 2005, 68, 1775-1781).

Характерные значения КХ, для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 5).

Таблица 5

Пример №	1С₅₀ [пМ]
1-1	220
1-2	1400

- 19 027689

В-7. Определение влияния, направленного на защиту органов, во время длительного испытания на крысах.

Защитное действие ОС стимуляторов, направленное на защиту органов, показано в важной терапевтической гипертонической модели на крысах низкий уровень оксида азота(ЫО)/высокий уровень ренина. Исследование проводили по образцу недавно изданной публикации (ЗЬаткоузка Υ., Ка1к Р., Ьа^геп/ В., Оойез М., НоГГтапп Ь.8., \Уе11кксН К., ОезсЬка 8., Ке11е К., НосЬег В., 81а5сН ГР. ΝΟ-шйерепйеШ: 8Йтц1а1юп оГ зо1иЬ1е диапу1а1е сус1азе гейисез 1агде1 огдап йатаде ίη 1о\\- апй ЫдЬ-тептп тойек оГ Ьурейепзюп.

1. Нурейеп81оп. 2010; 28: 1666-1675). При этом трансгенных крыс (носители мышиного гена ренина ТОК(тКеп2)27), которым давали ингибитор ΝΟ-синтазы Ь-ΝΛΜΕ в питьевой воде, одновременно лечили стимулятором зОС или лекарственной основой в течение нескольких недель. Гемодинамические и почечные параметры определили во время периода лечения. В конце длительного исследования обнаружили защиту органов (почек, легких, сердца, аорты) гистопатологическими исследованиями, биомаркером, экспресс-анализами и сердечно-сосудистыми параметрами плазмы.

С. Примеры выполнения фармацевтических составов.

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать следующим образом в фармацевтические препараты.

Таблетки.

Состав: 100 мг соединения согласно изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (натурального), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (фирмы ВЛ8Р, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.

Вес таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус свода 12 мм.

Изготовление.

Смесь из соединения согласно изобретению, лактозы и крахмала гранулируют 5%-ным раствором (м/м) ПВП в воде. После высушивания гранулят смешивают со стеаратом магния 5 мин. Эту смесь прессуют обычным прессом для таблетирования (размер таблеток см. выше). В качестве ориентировочного значения для прессования используют усилие пресса 15 кН.

Орально применяемая суспензия.

Состав: 1000 мг соединения согласно изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Р1юйще1® (ксантановая смола фирмы РМС, Пенсильвания, США)) и 99 г воды.

Разовой дозе 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 10 мл оральной суспензии.

Изготовление.

Р1юйще1 превращают в суспензию в этаноле, в суспензию добавляют соединение согласно изобретению. При помешивании добавляют воду. В завершение перемешивают набухший Р1юйще1 примерно 6 ч.

Орально применяемый раствор.

Состав: 500 мг соединения согласно изобретению, 2.5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. Разовой дозе 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 20 мл орального раствора.

Изготовление.

Соединение согласно изобретению превращают в суспензию в смеси из полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Процесс перемешивания продолжают до полного растворения соединения согласно изобретению.

Внутривенный раствор.

Соединение согласно изобретению в концентрации меньше насыщенной растворимости растворяют в физиологически совместимом растворителе (например, изотоническом растворе поваренной соли, растворе глюкозы 5% и/или ПЭГ 400-растворе 30%). Раствор фильтруют в стерильных условиях и разливают в стерильные и апирогенные сосуды для инъекций.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение с систематическим названием 2-{5-фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Нпиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил}-5-метил-5-(трифторметил)-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6-он и структурной формулой (I) а также его соли, сольваты и сольваты солей.
2. Энантиомер соединения (I) с систематическим названием (5К)-2-{5-фтор-1-[(3-фторпиридин-2ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил}-5-метил-5-(трифторметил)-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6-он и структурной формулой (Ι-Α) а также его соли, сольваты и сольваты солей.
3. Энантиомер соединения (I) с систематическим названием (58)-2-{5-фтор-1-[(3-фторпиридин-2ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил}-5-метил-5-(трифторметил)-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6-он и структурной формулой (Ι-Β) (ΙΙ) а также его соли, сольваты и сольваты солей.
4. Способ получения соединения формулы (Ι) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы превращают в инертном растворителе с помощью изопентилнитрита и эквивалента галогена в со- 21 027689 единение формулы (III) и после чего его превращают в инертном растворителе в присутствии подходящего основания с помощью соединения формулы (IV) в соединение формулы (I)
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) дополнительно превращают с помощью соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ίί) кислот или оснований в его сольваты, соли и/или сольваты солей.
6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что соединение формулы (I) разделяют на его энантиомеры.
7. Стимулятор растворимой гуанилатциклазы, представляющий собой соединение формул (I), (ЕА) или (ЕВ), как определено в пп.1, 2 или 3.
8. Применение соединения формул (I), (ЕА) или (ЕВ), как определено в пп.1, 2 или 3, для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
9. Применение соединения формул (I), (ЕА) или (ЕВ), как определено в пп.1, 2 или 3, для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
10. Лекарственное средство, обладающее свойствами стимулятора растворимой гуанилатциклазы, содержащее соединение формул (I), (ЕА) или (ЕВ), как определено в пп.1, 2 или 3, в комбинации с одним инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным вспомогательным веществом.
11. Лекарственное средство по п.10 для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
12. Способ лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза у людей и животных посредством применения действующего количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), как определено в пп.1, 2 или 3, или лекарственного средства, как определено в п.10 или 11.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ