EA025837B1

EA025837B1 - Замещенные аннеллированные пиримидины и триазины

Info

Publication number: EA025837B1
Application number: EA201491339A
Authority: EA
Inventors: Маркус ФОЛЛЬМАНН; Ёханнес-Петер Сташ; Горден Редлих; Нильс Грибено; Дитер Ланг; Франк Вундер; Вальтер Хюбш; Александрос Вакалопулос; Адриан Терстееген
Original assignee: Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх; Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2012-01-11
Filing date: 2013-01-10
Publication date: 2017-02-28
Also published as: SG10201605655UA; TN2014000298A1; NZ626394A; PH12014501595A1; CR20140327A; WO2013104703A1; EP2802592A1; PE20142293A1; IL233460A0; BR112014016971A8; JP2015503605A; CO7000776A2; US20150274754A1; CU20140082A7; CL2014001779A1; AU2013208968A1; BR112014016971A2; AP2014007844A0; HK1211585A1; ZA201405042B

Abstract

И зобретение касается новых замещенных аннеллированных пиримидинов и триазинов, пригодных для применения для приготовления лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Изобретение касается новых замещеных аннеллированных пиримидинов и триазинов, пригодных для применения при изготовлении лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности, для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний.

Одной из важнейших клеточных систем передач в клетках млекопитающих является циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Вместе с моноксидом азота (N0), который выделяется из эндотелия и передает гормональные и механические сигналы, он образует ΝΟ/цГМФ-систему. Гуанилатциклазы катализируют биосинтез цГМФ из гуанозинтрифосфата (СТР). Ранее известных представителей этого рода можно разделить как по структурным признакам, так и по виду лиганд на две группы: отдельные стимулируемые натрийуретическими пептидами гуанилатциклазы и растворимые, стимулируемые N0 гуанилатциклазы. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субъединиц и содержат вероятнее всего один гем на гетеродимер, который является частью регулирующего центра. Он имеет основное значение для механизма активации. N0 может соединяться с атомом железа гема и таким образом значительно повышать активность энзима. Препарационные составы, не содержащие гема, напротив, не стимулируются N0. Оксид углерода (СО) также может соединяться с центральным атомом железа гема, причем стимуляция, вызываемая СО, значительно ниже, чем вызываемая N0.

Благодаря образованию цГМФ и происходящей из него регуляции фосфодиэстеразы, ионных каналов и протеинкиназы гуанилатциклаза играет основную роль в разных физиологических процессах, в частности, при расслаблении и пролиферации гладких мышечных клеток, тромбоцитарной регуляции и адгезии, нейронной передачи сигнала, а также заболеваниях, которые основаны на нарушении ранее названных процессов. В патофизиологических условиях NΟ/цГМФ-система может угнетаться, что может привести, например, к повышенному кровяному давлению, активации тромбоцитов, повышенной пролиферации клеток, эндотелиальной дисфункции, артериосклерозу, стенокардии, сердечной недостаточности, инфаркту миокарда, тромбозу, апоплексическому удару и половой дисфункции.

Возможность лечения таких заболеваний, независящая от N0 и направленная на воздействие цГМФ-сигнального пути в организме, является весьма перспективной по причине высокой ожидаемой эффективности и незначительным побочным эффектам.

Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы до этого момента применяли только такие соединения, как органические нитраты, действие которых основано на N0. Он образуется при биоконверсии и активизирует растворимую гуанилатциклазу при воздействии на центральный атом железа гема. Наряду с побочными действиями к основным недостаткам этого метода лечения относится развитие толерантности.

Несколько лет назад были описаны некоторые вещества, которые стимулируют растворимую гуанилатциклазу напрямую, т.е. без предыдущего высвобождения N0, как, например, 3-(5'-гидроксиметил2'-фурил)-1-бензилиндазол [УС-1; \Уи и др., Βίοοά 84 (1994), 4226; Ми1ксй и др., Вгй. 1. Рйагтасо1. 120 (1997), 681]. К более новым стимуляторам растворимой гуанилатциклазы относят, в том числе, ΒΑΥ 412272, ΒΑΥ 41-8543 и Риоцигуат (ΒΑΥ 63-2521) (см., например, §1аксй Т-Р. и др., №Д. Кеу. Эгид Όίδο. 2006; 5: 755-768; §!аксй Т-Р. е! а1., СйсцциейСйет 2009; 4: 853-865. §!аксй Т-Р. е! а1., Сйси1а1юп 2011; 123: 2263-2273). Неожиданно оказалось, что некоторые из этих стимуляторов кСС, как, например, Υ^1 или ΒΑΥ 41-2272, кроме прямой стимуляции гуанилатциклазы также оказывают ингибирующее действие на РЭЕ5. Для максимизации пути цГМФ фармакологически желательными являются стимулирование синтеза цГМФ и одновременное ингибирование распада РЭЕ-5. Этот дуальный принцип является фармакологически наиболее предпочтительным (см., например, 0ибои1 и др., Еиг. Иго1. 2011, 60, 1020-1026).

Дуальный принцип в значении данного изобретения выполняется в том случае, если соединения согласно изобретению оказывают такое влияние на рекомбинантные репортерные клеточные линии гуанилатциклазы согласно исследованию, указанному далее в примере В-2, как минимальная действующая концентрация (МЕС) < 3 мкМ, и обнаруживают такое ингибирование фосфодиэстеразы человека 5-го типа (РЭЕ5) согласно исследованию, указанному далее в примере В-6, как 1С₅₀ < 100 нМ.

Фосфодиэстераза 5-го типа (РЭЕ5) - это название одного из энзимов, которые разлагают сложноэфирную связь фосфорной кислоты в сСМР, причем образуется 5'-гуанозинмонофосфат (5'-СМР). У человека фосфодиэстераза 5-го типа преимущественно встречается в гладкой мускулатуре кавернозного тела полового члена (Согрик сауегпокит ретк) и легочных артериях. Блокирование распада цГМФ при торможении фосфодиэстеразы 5-го типа (например, Силденафилом, Варденафилом или Тадалафилом) приводит к увеличению сигналов расслабляющих сигнальных путей и, в частности, к увеличенному притоку крови в кавернозное тело полового члена и снижению давления в кровеносных сосудах легких. Их применяют для лечения эректильной дисфункции и артериальной легочной гипертонии. Кроме РЭЕ5 существуют другие фосфодиэстеразы, разлагающие только цГМФ (§!аксй Т-Р. и др. Сйси1а1юп 2011).

В качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы в \У0 00/06568 и \У0 00/06569 описаны аннелированные производные пиразола и в \У0 03/095451 замещенные карбаматом 3-пиримидинилпиразолопиридины. 3-Пиримидинил-пиразолопиридины с заместителем фениламидом описаны в Е.М. Βеске^ и др., ВМС Рйагтасо1оду 1 (13), 2001. \У0 2004/009590 описывает пиразолопиридины с замещенными 4-аминопиримидинами для лечения заболеваний центральной нервной системы. \У0 2010/065275 и \У0 2011/149921 обнаруживают замещенные пирроло- и дигидропиридопиримидины в качестве актива- 1 025837 торов зСС. В качестве стимуляторов зСС в νθ 2012/004259 описаны аннелированные аминопиримидины и в νθ 2012/004258, νθ 2012/143510 и νθ 2012/152629 аннелированные пиримидины и триазины.

νθ 2012/28647 обнаруживает пиразолопиридины с различными азагетероциклами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачей данного изобретения было изготовление новых веществ, которые действуют в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы и в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы и ингибиторов фосфодиэстераза 5-го типа (дуальный принцип), также обнаружение такого же или улучшенного терапевтического направления по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, как, например, относительно их свойств ίη νίνο (в естественных условиях), как, например, их фармакокинетических и фармакодинамических параметров и/или профиля метаболизма и/или их отношения доза-эффект.

Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I)

в которой А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает водород, 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2-циклопропилэтил, 2циклопропилэтенил, метил, мезиламинометил, 2-этоксикарбонилэтенил, хлор, йод, аминометил, 3метоксипропил, (С₂-С₄)алкоксикарбонилэтинил, 2-оксопирролидин-1-илметил, циклопропилсульфониламинометил, циклопропилкарбониламинометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропил, 2-метил-2-гидроксибутил, карбамоилметил, карбоксиэтинил, 3-метоксипроп-1-инил, 2этоксикарбонилэтил, 3-гидроксипропил; пиразолил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила, трифторметила или изопропила, тиазол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или изопропила, или пирролил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или циано;

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #' означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0 или 1,

К^6А означает водород, метил, гидрокси или амино,

К^6В означает трифторметил, (С1-С₄)алкил, пентафторэтил, этоксикарбонил, циклопропилметил, циклопропилкарбамоил, бензилоксиметил, 2-этоксиэтил, карбоксиметил, аллил, бут-3-ен-1-ил, 3,3,3трифторпроп-1-ил, 4,4,4-трифторбут-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-5-ил, или

К^6А и К^6В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное кольцо,

К^7А означает водород,

К^7В означает водород;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает бензил, причем бензил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, хлора, метила или метокси;

К³ означает водород, метил или трифторметил;

К⁴ означает водород, а также их соли.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, охватываемые формулой (I) соединения следующих названных формул и их соли, а также охватываемые формулой (I) названные в последующем как примеры выполнения соединения и их соли, поскольку в случае названных в последующем охватываемых формулой (I) соединений речь уже не идет о солях.

В качестве солей в рамках данного изобретения предпочтительными являются физиологически безопасные соли согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако их можно использовать, например, для изолирования или очистки соединений согласно изобретению.

Физиологически безопасные соли согласно изобретению содержат присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например соли хлористо-водородной, бромисто- 2 025837 водородной, серной, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, молочной, винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислоты.

Физиологически безопасные соли согласно изобретению содержат также соли обычных оснований, как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные от аммиака или органических аминов с 1-16 С-атомами, как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диэтиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и Ν-метилпиперидин.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или, при необходимости, также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая атропические изомеры). Поэтому данное изобретение содержит энантиомеры и диастереомеры и их смеси. Из подобных смесей энантиомеров и/или диастереомеров выделяют стереоизомерно единые составные части известным способом; предпочтительно здесь используют хроматографические способы, особенно высокоэффективную жидкостную хроматографию ахиральной или хиральной фазы.

Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение содержит все таутомерные формы.

Данное изобретение также содержит все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение, в котором по меньшей мере один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются такие, как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как ²Н (дейтерий), ³Н (тритий), ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ³²Р, ³³Р, ³³8, ³⁴8, ³⁵8, ³⁶8, ¹⁸Р, ³⁶С1, ⁸²Вг, ¹²³1, ¹²⁴1, ¹²⁹1 и ¹³¹1. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, как, в частности, те, в которых присоединяют один или несколько радиоактивных изотопов, могут приносить пользу, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в организме; по причине сравнительно легкого получения и обнаружения для этого подходят соединения, отмеченные ³Н- или С-изотопами. Исходя из этого, введение изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, как, например, увеличение периода полураспада в организме или сокращение необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению, при необходимости, также могут представлять предпочтительную форму выполнения данного изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению также можно получать известными специалисту способами, так, например, ниже описанными методами и далее продемонстрированными в описанных примерах выполнения способами, в то время как используют соответствующие изотопные модификации реактивов и/или исходных соединений.

Кроме того, данное изобретение также содержит пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие пролекарства при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме превращается в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически).

В рамках данного изобретения заместители, если не предусмотрено ничего другого, имеют следующие значения.

Алкил в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью алкильный остаток с указанным соответственно количеством атомов углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, нпентил, изопентил, 1-этилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил и 2-этилбутил.

Алкандиил в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью дивалентный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метилен, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан2,2-диил, бутан-1,4-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил и бутан-2,3-диил.

Циклоалкил или карбоцикл в рамках изобретения означает моноциклический, насыщенный алкильный остаток с указанным соответственно количеством атомов углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Алкенил в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью алкильный остаток с 24 атомами углерода и двойной связью. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: винил, аллил, изопропенил и н-бут-2-ен-1-ил.

Алкинил в рамках изобретения означает алкинильный остаток с 2-4 атомами углерода и тройной связью. Например, и предпочтительно должны быть названы этинил, пропинил и бутинил.

- 3 025837

Алкокси в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью алкоксиостаток с 1-6 или 1-4 атомами углерода. Например, должны быть названы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 1-этилпропокси, 1метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси и н-гексокси. Предпочтительным является прямой или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси.

Алкоксикарбонил в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью алкоксиостаток с 1-4 атомами углерода и связанной с кислородом карбонильной группой. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Моноалкиламино в рамках изобретения представляет собой аминогруппу, содержащую заместитель алкила с прямой или с разветвленной цепью, который обнаруживает 1-6 атомов углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино и трет-бутиламино.

Диалкиламино в рамках изобретения представляет собой аминогруппу, содержащую два одинаковых или различных заместителя алкила с прямой или с разветвленной цепью, которые соответственно обнаруживают 1-6 атомов углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: Ы,Ы-диметиламино, Ы,Ы-диэтиламино, Ы-этил-Ы-метиламино, Ы-метил-Ы-н-пропиламино, Ы-изопропилЫ-н-пропиламино, Ы-трет-бутил-Ы-метиламино, Ы-этил-Ы-н-пентиламино и Ы-н-гексил-Ы-метиламино.

Гетероциклил или гетероцикл в рамках данного изобретения означает насыщенный гетероцикл с общим количеством 4-7 кольцевых атомов, который содержит один или два кольцевых гетероатома из ряда Ы, О, §, 80 и/или §0₂ и связан кольцевым атомом углерода. Например, должны быть названы: азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и диоксидотиоморфолинил. Предпочтительными являются азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил.

С-связанный 5- или 6-членный гетероарил в рамках изобретения означает моноциклический ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 5-6 кольцевых атомов, который содержит до трех одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда Ы, О и/или § и связан кольцевым атомом углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил. Предпочтительными являются: пиразол-3-ил, пиразол-5-ил, пиразол-5-ил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил и пиримидинил.

5- или 6-членный гетероарил в рамках изобретения означает моноциклический ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 5-6 кольцевых атомов, который содержит до трех одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда Ы, О и/или § и связан кольцевым атомом углерода или, при необходимости, кольцевым атомом азота. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил. Предпочтительными являются пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил.

Галоген в рамках изобретения означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются бром и йод.

Оксогруппа в рамках изобретения означает атом кислорода, который связан двойной связью с атомом углерода.

Тиооксогруппа в рамках изобретения означает атом серы, который связан двойной связью с атомом углерода.

В формуле группы, которая может означать Ь или К², конечная точка линии, на которой стоит значок #\ #², или *, означает не атом углерода или СН₂-группу, а является компонентом соединения с названным атомом, с которым соединены Ь или К².

В данном изобретении такое понятие, как лечение или лечить включает в себя торможение, замедление, задержку, облегчение, ослабление, сокращение, уменьшение, подавление, сдерживание или излечение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, развития, течения или прогрессирования такого состояния и/или симптомов такого состояния. Понятие терапия при этом является синонимом понятия лечение.

Понятия предупреждение или профилактика в рамках данного изобретения могут использоваться как синонимы и означать предотвращение или снижение риска приобрести, получить, испытывать или иметь болезнь, недуг, заболевание, повреждения или расстройства, связанные со здоровьем, развитие, течение или прогрессирование такого состояния и/или симптомов такого состояния.

Лечение или предупреждение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, свя- 4 025837 занного со здоровьем может быть полным или частичным.

Предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которой

А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает водород, 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2-циклопропилэтил, метил, мезиламинометил, хлор, йод, аминометил, 3-метоксипропил, (С₂-С₄)алкоксикарбонилэтинил, 2оксопирролидин-1-илметил, циклопропилсульфониламинометил, циклопропилкарбониламинометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропил, 2-метил-2-гидроксибутил, карбамоилметил, карбоксиэтинил, 3-метоксипроп-1-инил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-гидроксипропил; пиразол-3-ил, пиразол-4ил, пиразол-5-ил, возможно замещенные 1-2 заместителемями, выбранными из метила, трифторметила или изопропила, пиррол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или циано, или 1,3-тиазол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или изопропила;

К^7А означает водород,

К^7В означает водород;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает бензил, причем бензил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, метила и метокси;

К⁴ означает водород, а также их соли.

А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает водород, 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2-циклопропилэтил, метил, мезиламинометил, аминометил, 3-метоксипропил, (С₂-С₄)алкоксикарбонилэтинил, 2-оксопирролидин-1илметил, циклопропилсульфониламинометил, циклопропилкарбониламинометил, 2,2,2трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропил, 2-метил-2-гидроксибутил, карбамоилметил, карбоксиэтинил, 3-метоксипроп-1-инил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-гидроксипропил, пиразол-5-ил, пиррол-5-ил, замещенный метилом и циано, или 1,3-тиазол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила;

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #¹ означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0,

К^6В означает трифторметил, 1,1,2,2,2-пентафторэт-1-ил, метил, этил, аллил, бут-3-ен-1-ил, циклопропилметил, циклопропилкарбамоил, бензилоксиметил, 2-этоксиэтил, 3,3,3-трифторпроп-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-5-ил, или

К^6А и К^6В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное кольцо;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы

причем * означает место соединения с пиразопиридином,

18 19 20

К , К , К и К независимо друг от друга означают водород, фтор, метил или метокси,

18 19 20 при условии, что по меньшей мере один из остатков К , К , К или К отличные от водорода, и

18 19 20 при условии, что по меньшей мере два из остатков К , К , К или К являются водородом;

- 5 025837

К⁴ означает водород, а также их соли.

Особенно предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которой

А означает азот или СК⁵, причем

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #' означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0,

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы

18 19 20

18 19 20 при условии, что по меньшей мере один из остатков К , К , К или К отличный от водорода,

18 19 20 при условии, что по меньшей мере два из остатков К , К , К или К означают водород,

18 19 20 при условии, что соответственно только один из остатков К¹⁷, К¹⁸, К¹⁹ или К²⁰ означает метил или метокси;

К⁴ означает водород, а также их соли.

А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает мезиламинометил, аминометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, циклопропилсульфониламинометил, 2-оксопирролидин-1-илметил или пиразол-5-ил;

К^6А означает метил,

К^6В означает метил;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы

18 19 20

- 6 025837

18 19 20 при условии, что соответственно только один из остатков К , К , К или К означает метил или метокси;

К⁴ означает водород, а также их соли.

Особенно предпочтительными в рамках данного изобретения также являются соединения формулы (I), в которой

А означает азот или СК⁵, причем К⁵ означает водород;

К^6А означает амино,

К^6В означает трифторметил, метил, этил, циклопропилметил, циклопропилкарбамоил, бензилоксиметил, 2-этоксиэтил, 3,3,3-трифторпроп-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-5-ил;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы

причем * означает место соединения с пиразолопиридином,

18 19 20

К³ означает водород или метил;

К⁴ означает водород, а также их соли.

К^6А означает гидрокси,

К^6В означает пентафторэтил, циклопропилметил или 2-этоксиэтил;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы

18 19 20

К³ означает водород или метил;

К⁴ означает водород, а также их соли.

Еще более предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения следующей структурной формулы:

- 7 025837

а также их соли.

Предпочтительными в рамках данного изобретения также являются соединения формулы (I), в которой А означает СК⁵, причем К⁵ означает 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2циклопропилэтил, 2-циклопропилэтенил, 2-этоксикарбонилэтенил, 3-метоксипропил, (С₂С₄)алкоксикарбонилэтинил, 3,3,3-трифторпропил, 3-метоксипроп-1-инил, пиразолил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила, трифторметила или изопропила, тиазол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или изопропила, или пирролил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила, а также их соли.

Предпочтительными в рамках данного изобретения также являются соединения формулы (I), в которой

А означает азот;

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #¹ означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с триазиновым кольцом, т означает число 0,

К^6А означает амино,

К^6В означает трифторметил или (С₁-С₄)алкил;

К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно ранее названные значения, а также их соли.

А означает азот;

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем

- 8 025837 #¹ означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с триазиновым кольцом, т означает число 0,

К^6А означает амино, ,6В

К означает трифторметил или (С^СДалкил, циклопропилметил, 2-этоксиэтил, 3,3,3-трифторпроп1-ил или 4,4,4-трифторбут-1-ил;

В рамках данного изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К¹ означает Н, а также их соли.

В рамках данного изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К¹ означает фтор, а также их соли.

Предпочтительными в рамках данного изобретения также являются соединения формулы (I), в которой К² означает 2-фтор-3-метилбензил, 2-фтор-4-метилбензил, 2-фтор-3-метоксибензил или 4метоксибензил, а также их соли.

В рамках данного изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К² означает 2-фторбензил, а также их соли.

В рамках данного изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К³ означает Н, а также их соли.

В рамках данного изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К⁴ означает Н, а также их соли.

В рамках данного изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой А означает N или СН, а также их соли.

В рамках данного изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой А означает СН, а также их соли.

В рамках данного изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой А означает Ν, а также их соли.

Ь означает группу *-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_р-#, причем * означает место соединения с карбонильной группой, # означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, р означает число 0,

К^6А означает амино,

К^6В означает пентафторэтил, этоксиэтил, этоксикарбонил, (бензилокси)метил или циклопропилметил, а также их соли.

К^6А означает метил,

К^6В означает метил, а также их соли.

А означает азот;

Ь означает группу *-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_р-#, причем * означает место соединения с карбонильной группой, # означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом,

- 9 025837 р означает число 0,

К^6А означает метил,

К^6В означает метил, а также их соли.

А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает водород, 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2-циклопропилэтил, 2циклопропилэтенил, метил, аминометил, циклопропилсульфониламинометил, 2,2,2трифторэтиламинометил, 2-оксопирролидин-1-илметил, 2-этоксикарбонилэтенил, 3-метоксипропил, (С₂)алкоксикарбонилэтинил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-гидроксипропил пиразол-5-ил, пиррол-5-ил, 1,3тиазол-5-ил, где 1,3-тиазол-5-ил независимо может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы метила, где пиррол-5-ил замещен метилом и циано, а также их соли.

А означает СК⁵, причем

К⁵ означает метил, аминометил, циклопропилсульфониламинометил, 2,2,2трифторэтиламинометил, 2-оксопирролидин-1-илметил или пиразол-5-ил, а также их соли.

Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то они могут, если не указано иного, быть одно- или многократно замещенными. В рамках данного изобретения действует для всех остатков, которые встречаются много раз, значение которых является независимым друг от друга. Предпочтительным является замещение одним или двумя, или тремя одинаковыми или различными заместителями.

Указанные в данных или предпочтительных комбинациях остатков в отдельности определения остатков применяют независимо от названных комбинаций остатков, также произвольным образом с помощью определений остатков других комбинаций.

Очень предпочтительными являются комбинации двух или нескольких вышеназванных предпочтительных областей.

Соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены способом, где соединение формулы (II)

в которой К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения, [А] в инертном растворителе в присутствии подходящего основания соединением формулы (III) т-ύ ° (III), в которой Ь имеет ранее названное значение и

Т¹ означает (С1-С₄)алкил, превращают в соединение формулы (IV)

в которой Ь, К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения,

- 10 025837 затем изопентилнитритом и эквивалентом галогена превращают в соединение формулы (V)

в которой Ь, К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения и X¹ означает хлор, бром или йод, и его превращают в инертном растворителе в присутствии подходящего катализатора переходного металла в соединение формулы ^-А)

в которой Ь, К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения, или [В] в инертном растворителе в присутствии подходящего основания соединением формулы (VI)

в которой Ь и К⁵ соответственно имеют вышеуказанные значения и Т³ означает (С1-С₄)алкил, превращают в соединение формулы (VII)

в которой Ь, К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и Т³ имеют соответственно вышеуказанные значения, затем его превращают фосфорилхлоридом в соединение формулы (VIII)

- 11 025837

в которой Ь, К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и Т³ имеют соответственно вышеуказанные значения, далее в инертном растворителе его превращают в соответствующее азидное соединение и затем его сразу восстанавливают в соединение формулы (IX)

в которой Ь, К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и Т³ имеют соответственно вышеуказанные значения, и затем превращают в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии подходящего основания в соединение формулы (Ι-Β)

в которой Ь, К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и Т³ имеют соответственно вышеуказанные значения, или [С] в инертном растворителе в присутствии подходящего основания с гидразингидратом превращают в соединение формулы (X)

в которой К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения, и затем в присутствии основания вступает в реакцию с соединением формулы (XI)

О '‘'Λυ'¹' ^{0 0} (XI), в которой Ь имеет вышеуказанное значение и

Т⁴ означает (С₁-С₄)алкил, превращают в соединение формулы (XII)

- 12 025837

в которой Ь, К¹, К², К³, К⁴ и Т⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения, затем его превращают фосфорилхлоридом в соединение формулы (VIII)

в которой Ь, К¹, К², К³, К⁴ и Т⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения, и непосредственно превращают аммиаком в соединение формулы (XIV)

в которой Ь, К¹, К², К³, К⁴ и Т⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения, и затем циклизируют в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии подходящего основания, в соединение формулы Л-С)

в которой Ь, К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения, или [Ό] соединение формулы (V) в инертном растворителе в присутствии подходящего катализатора переходного металла превращают соединением формулы (Χν-А), (Χν-Β), (Χν-С) или (Χν-Ό)

в которой К в (Χν-А) означает (С₂-С₄)алкенил или (С₂-С₄)алкинил;

- 13 025837

К^5А в (XV-В), (XV-С) и (XV-^) означает галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-С₄)алкил, (С₂С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, циклопропил, циклобутил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где (С1-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₂-С₄)алкинил, фенил и 5- или 6-членный гетероарил могут быть замещены 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, дифторметила, трифторметила, (С1-С₄)алкила, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С₄)алкокси, (С1С4)алкоксикарбонила, циклопропила и циклобутила;

Т² означает водород или (С1-С4)алкил, или оба остатка К¹¹ вместе образуют мостик -С(СН3)₂С(СН₃)2;

X³ означает бром или йод, превращают в соединение формулы (!-Э)

В²—Υ в которой η, Ь, К¹, К², К³, К⁴ и К^5А имеют соответственно вышеуказанные значения, или [Е] соединение формулы (V) превращают соединением формулы (XVI) (XVI).

в которой К²⁵ означает 4-метокси-бензил (РМВ) или триметилсилил-этил-окси-метил (8ЕМ),

Υ означает хлор, в инертном растворителе в присутствии подходящего основания превращают в соединение формулы (XVII)

2 3 4 1 25 в которой Ь, К, К, К, К, X и К имеют соответственно вышеуказанные значения, и затем в инертном растворителе в присутствии подходящего катализатора переходного металла превращают соединением формулы (XV-А), (XV-В), (XV-С) или (КУ-О)

в которой К в (XV-А) означает (С₂-С₄)алкенил или (С₂-С₄)алкинил;

К в (XV-В), (XV-С) и (XV-^) означает галоген, дифторметил, трифторметил, (С₁-С₄)алкил, (С₂С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, циклопропил, циклобутил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₂-С₄)алкинил, фенил и 5- или 6-членный гетероарил могут быть замещены 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы циано, фтора, дифторметила, трифторметила, (С₁-С₄)алкила, дифторметокси, трифторметокси, (С₁-С₄)алкокси, (С₁С4)алкоксикарбонила, гидрокси, гидроксикарбонила, циклопропила и циклобутила;

Т² означает водород или (С1-С4)алкил, или оба остатка К¹¹ вместе образуют мостик -С(СН3)2С(СН3)₃2;

X³ означает бром или йод, превращают в соединение формулы (XVIII)

- 14 025837

в которой η, Ь, К¹, К², К³, К⁴, К^5А и К²⁵ имеют соответственно вышеуказанные значения, и из него отделяют защитную группу РМВ преобразованием с помощью смеси из ангидрида трифторметансульфокислоты и трифторуксусной кислоты, или трифторуксусной кислоты и трифторметансульфокислоты, или нитрата аммония-церия (IV, а также отделяют защитную группу §ЕМ преобразованием сначала трифторуксусной кислотой и затем водной минеральной кислотой в подходящем растворителе, или [Р] соединение формулы (XVII) превращают соединением формулы (XIX)

в инертном растворителе в присутствии подходящего основания превращают в соединение формулы (XX)

в которой Ь, К¹, К², К³, К⁴ и К²⁵ имеют соответственно вышеуказанные значения;

К²⁶ и К²⁷ независимо друг от друга означают циано или (С₁-С₄)алкоксикарбонил, и затем отделяют защитную группу К²⁵, как описано в [Е], при гидролизе и декарбоксилировании образуется соединение (1-Е)

или [О] соединение формулы (V) превращают преобразованием с помощью СиСЫ в инертном растворителе в соединение (XXI), в которой Ь, К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения,

- 15 025837

и преобразуют его с помощью гидрирования обычными известными способами в амин формулы (1р)

в которой Ь, К¹, К², К³ и К⁴ имеют соответственно вышеуказанные значения, затем оно реагирует в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии подходящего основания с соединением формулы (XXII)

П^14:—X¹ (XXII), в которой К¹⁴ имеет значения, указанные выше для К¹⁴, за исключением того, что К¹⁴ не может означать водород;

X¹ означает подходящую концевую группу, особенно хлор, бром, йод, мезилат, трифтлат или тозилат, превращают в соединение (1-0)

и, при необходимости, полученные соединения формул (ЦА), (ЦВ), (ЦС) !-Ό). (ЦЕ), О-Ό) и (Ц0) превращают соответствующими (ί) растворителями и/или (ίί) кислотами или основаниями в их соли.

Соединения формул (ЦА), (ЦВ), (ЦС), (Σ-Ό), (ЦЕ), (I-?) и (Ц0) вместе образуют группу соединений формулы (I) согласно изобретению.

Инертными растворителями для стадии технологического процесса (II) + (III) (IV) являются, например, такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ИМРИ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил, сульфолан или также вода. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является трет-бутанол или метанол.

Подходящими основаниями для стадии технологического процесса (II) + (III) (IV) являются гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, как карбонат лития, натрия, калия или цезия, гидрокарбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонат натрия или калия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или калий- 16 025837 трет-бутилат, или органические амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН). Предпочтительным является калий трет-бутилат или метанолат натрия.

Реакцию (II) + (III) (IV) проводят, в общем, при температурах 20-150°С, предпочтительно при 75100°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

В качестве источника галогена при превращении (IV) (V) подходят, например, дииодметан, смесь из иодида цезия, йода и медь-Д)-иодида или медь -(П)-бромида.

Стадию технологического процесса (IV) (V) проводят при использовании дииодметана в качестве источника галогена с молярным отношением 10-30 моль изопентилнитрита и 10 и 30 моль эквивалента йода относительно 1 моль соединения формулы (IV).

Стадию технологического процесса (IV) (V) проводят с или без растворителя. В качестве растворителей подходят все органические растворители, которые в условиях реакции являются инертными. Предпочтительным растворителем является диметоксиэтан.

Реакцию (IV) (V) проводят, в общем, при температурах 20-100°С, предпочтительно при 50100°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Инертными растворителями для стадии технологического процесса (V) ^-А) являются такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол или 1,2-этандиол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил, или также вода. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является диметилформамид.

Восстановление (V) ^-А) проводят водородом в соединении с такими катализаторами переходного металла, как, например, палладий (10% на активном угле), никель Ренея или гидроксид палладия.

Реакцию (V) ^-А), в общем, проводят при температурах 20-50°С. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, в пределах 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Инертными растворителями для стадии технологического процесса (II) + (VI) (VII) являются, например, такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин или ацетонитрил. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является метанол или этанол.

Подходящими основаниями для стадии технологического процесса (II) + (VI) (VII) являются гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, как карбонат лития, натрия, калия или цезия, гидрокарбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонат натрия или калия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или калий-трет-бутилат, или органические амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН). Предпочтительным является метанолат натрия.

Реакцию (II) + (VI) (VII) проводят, в общем, при температурах 50-120°С, предпочтительно при 50-100°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Преобразования (VII) (VIII) и (XII) (XIII) могут происходить в растворителе, инертном в условиях реакции, или без растворителя. Предпочтительным растворителем является сульфолан.

Реакции (VII) (VIII) и (XII) (XIII) проводят, в общем, при температурах 70-150°С, предпочтительно при 80-130°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Предпочтительно преобразование (XII) (XIII) проводят без растворителя при температурах 050°С при нормальном давлении.

Стадию технологического процесса (VIII) (IX) осуществляют реакцией с азидом натрия с промежуточным образованием производных азида, которые затем восстанавливают непосредственно в соответствующие амины. Инертными растворителями для образования азидов являются, например, такие

- 17 025837 простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или сульфолан. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является диметилформамид.

Стадию технологического процесса осуществляют, в общем, при температурах 50-100°С, предпочтительно при 60-80°С, при нормальном давлении.

Восстановление проводят в инертном растворителе, например, в таких спиртах, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол или 1,2-этандиол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, или других растворителях, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил, или также вода. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является диметилформамид.

Восстановление проводят при 10-30°С водородом в соединении с такими катализаторами переходных металлов, как, например, палладий (10% на активном угле), диоксид платины или гидроксид палладия, или без водорода с хлоридом олова(П) и соляной кислотой.

Альтернативно замещение (VIII) (IX) также можно проводить на одном этапе аналогично стадии технологического процесса (XIII) (XIV).

Стадию технологического процесса (XIII) (XIV) проводят в растворителе, инертном в условиях реакции. Подходящими растворителями являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или также вода. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является ацетонитрил.

Реакцию (XIII) (XIV) проводят, в общем, при температурах 20-100°С, предпочтительно при 4070°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Циклизацию (IX) (ТОВ) и (XIV) (ТОС) проводят в растворителе, инертном в условиях реакции, например, в таких спиртах, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран (ТГФ), гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или других растворителях, таких как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или сульфолан. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является ТГФ.

Подходящими основаниями для стадий технологического процесса (IX) (ТОВ) и (XIV) (ТОС) являются гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, как карбонат лития, натрия, калия или цезия, гидрокарбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонат натрия или калия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или калий-трет-бутилат, или органические амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН). Предпочтительным является калий трет-бутилат.

Реакции (IX) (ТОВ) и (XIV) (ТОС) проводят, в общем, при температурах 0-50°С, предпочтительно при 10-30°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Предпочтительно циклизирование в (ТОВ) или (ТОС) осуществляют непосредственно при восстановлении азида в соответствующий амин (IX) или при преобразовании (XIII) (XIV) без добавления других реагентов.

Предпочтительно в способах [В] или [С] превращения (VIII) (IX) (ТОВ) или (XIII) (XIV) (ТОС) проводят без изолирования промежуточных этапов.

Предпочтительно преобразования (XIII) (XIV) (XV) О-Ό) проводят без изолирования промежуточных этапов.

Инертными растворителями для стадии технологического процесса (X) + (XI) (XII) являются, например, такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ),

- 18 025837 пиридин или ацетонитрил. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является метанол или этанол.

Реакцию (X) + (XI) (XII) проводят, в общем, при температурах 50-120°С, предпочтительно при 50-100°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Инертными растворителями для стадии технологического процесса (II) (X) являются, например, такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (БМРИ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин или ацетонитрил. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является этанол.

Подходящими основаниями для стадии технологического процесса (II) (X) являются гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, как карбонат лития, натрия, калия или цезия, гидрокарбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонат натрия или калия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или калий-третбутилат, или органические амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН). Предпочтительным является триэтиламин.

Реакцию (II) (X), в общем, проводят при температурах 0-60°С, предпочтительно 10-30°С. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, в пределах 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Стадию технологического процесса (V) + (КУ-А) или ^У-В) или ^У-С) или (УУ-Э) (Σ-Ο) осуществляют в растворителе, инертном в условиях реакции. Подходящими растворителями являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (БМРИ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или также вода. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительными являются ацетон, диоксан и тетрагидрофуран.

При необходимости, преобразование (У) + ^У-А) или ^У-В) или ^ν^) или (νν-Ο) Д-Б) можно осуществлять в присутствии подходящего палладиевого и/или медного катализатора. В качестве палладиевых катализаторов, например, подходят палладий на активном угле, ацетат палладия (II), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), бис-(трифенилфосфин)палладий(П)-хлорид, бис-(ацетонитрил)палладий(П)-хлорид, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) и соответствующий дихлорметановый комплекс, при необходимости, в соединении с соответствующими фосфановыми лигандами, как, например, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, дициклогексил[2',4',6'-трис-(1метилэтил)бифенил-2-ил]фосфан (XΡНОδ), бис-(2-фенилфосфинофенил)эфир (БРЕрйок) или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксантфос) [см., например, Наккап I. и др., СЬет. Кеу. 102, 13591469 (2002)]. В качестве медных катализаторов подходят, например, медная бронза, оксид медиД), иодид медиД) или бромид медиД).

Преобразование (У) + ^У-А) или ^У-В) или ^У-С) или ^У-Б) Д-Б) осуществляют, при необходимости, в присутствии подходящего основания. Подходящими основаниями для этого преобразования являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия, амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития, натрия или калия или диизопропиламид лития, или органические амины, как триэтиламин, Νметилморфолин, Ν-метилпиперидин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон5-ен (ДБН), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (БАВСО®). Предпочтительно используют диизопропиламин.

Реакцию (У) + ^У-А) или ^У-В) или ^У-С) или ^У-Б) Д-Б) проводят, в общем, при температурах 0-200°С, предпочтительно при 10-150°С. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Если остаток К^5А ненасыщенный, то в последующем он может быть полностью или частично насыщенным. Восстановление проводят водородом в соединении с такими катализаторами переходного металла, как, например, палладий (10% на активном угле), никель Ренея или гидроксид палладия. Восстановление, в общем, проводят при температурах 20-50°С. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, в пределах 1-5 бар), в общем, работают при давлении

- 19 025837

1-3 бар.

Стадию технологического процесса (V) + (К²⁵-У) (XVII) проводят в инертном в условиях реакции растворителе. Инертными растворителями для стадий технологического процесса (V) + (К²⁵ -Υ) (XVII) являются, например, такие галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтилен или хлорбензол, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, такие углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклонексан или нефтяные фракции или другие растворители, как ацетон, метилэтилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, диметилсульфоксид, Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ) или пиридин. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительно используют диметилформамид или Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ).

Преобразование (V) + (Ε²⁵-Υ) (XVII) проводят в присутствии подходящего основания. Подходящими основаниями для этого преобразования являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или карбонат натрия или цезия, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия, амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития, натрия или калия или диизопропиламид лития, или органические амины, как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, Ν-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (ИАВСО®). Предпочтительно используют карбонат цезия.

Реакцию (V) + (К^-Υ) (XVII) проводят, в общем, при температурах -20-200°С, предпочтительно при 10-100°С. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Стадию технологического процесса (XVII) + (КУ-А) или (XV-В) или (XV-С) или ШУ-Э) (XVIII) осуществляют в растворителе, инертном в условиях реакции. Подходящими растворителями являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ИМРИ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), толуол, ацетонитрил или также вода. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительными являются диоксан и тетрагидрофуран.

При необходимости, преобразование (XVII) + (XV-А) или ШС-В) или ^Υ^) или ΟΥ-Ο) (XVIII) можно осуществлять в присутствии подходящего палладиевого и/или медного катализатора. В качестве палладиевых катализаторов, например, подходят палладий на активном угле, ацетат палладия (II), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), бис-(трифенилфосфин)палладий(П)-хлорид, бис(ацетонитрил)палладий(П)-хлорид, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) и соответствующий дихлорметановый комплекс, при необходимости, в соединении с соответствующими фосфановыми лигандами, как, например, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, дициклогексил[2',4',6'-трис-(1метилэтил)бифенил-2-ил]фосфан (XΡНО8), бис-(2-фенилфосфинофенил)эфир (ИРЕрЬок) или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксантфос) [см., например, Наккап 1. и др., СЬет. Кеу. 102, 13591469 (2002)]. В качестве медных катализаторов подходят, например, медная бронза, оксид медиД), иодид медиД) или бромид медиД).

Преобразование (XVII) + (XV-А) или (XV-В) или (XV-С) или (XV-^) (XVIII) осуществляют в присутствии подходящего основания. Подходящими основаниями для этого преобразования являются обычные неорганические или органические основания. Предпочтительно к ним относят такие карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, или такие органические амины, как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, Ν,Νдиизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (ДБУ) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ДАБЦО®). Предпочтительно используют триэтиламин или гидрокарбонат натрия.

Реакцию (XVII) + (XV-А) или (XV-В) или (XV-С) или (XV-^) (XVIII) проводят, в общем, при температурах 0-200°С, предпочтительно при 10-150°С. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Стадию технологического процесса (XVIII) (ΕΌ) проводят при использовании п-метоксибензила замещением смесью из ангидрида трифторметансульфокислоты и трифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты и трифторметансульфокислоты или нитратом аммония-церия(IV) в таких подходящих растворителях, как ацетонитрил, ДМФ или ^метил-2-пирролидона, а также при использовании 8ЕМ в качестве защитной группы замещением сначала трифторуксусной кислотой в таких подходящих растворителях, как дихлорметан и затем водной минеральной кислотой в таких подходящих растворителях, как этанол, ТГФ или диоксан.

- 20 025837

Реакцию (ΧνΣΠ) Д-Ό) проводят, в общем, при температурах 0-200°С, предпочтительно при 10150°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.20-5 бар), в общем, работают при давлении 0.5-10 бар.

Стадию технологического процесса (ΧνΣΠ) + (ΧΕΧ) (ΧΧ) проводят в растворителе, инертном в условиях реакции. Подходящими растворителями являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или сульфолан. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является диметилформамид.

Преобразование (ΧνΣΠ) + (ΧΕΧ) (ΧΧ) проводят, при необходимости, в присутствии подходящего основания. Подходящими основаниями для этого преобразования являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия, амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития, натрия или калия или диизопропиламид лития, или органические амины, как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Νметилпиперидин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭЛВСО®). Предпочтительно используют калий трет-бутилат.

Реакцию (ΧνΣΠ) + (ΧΕΧ) (ΧΧ) проводят, в общем, при температурах 0-200°С, предпочтительно при 20-100°С. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Стадию технологического процесса (ν) + цианид меди (ΧΧ0 проводят в растворителе, инертном в условиях реакции. Подходящими растворителями являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или сульфолан. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является диметилсульфоксид.

Реакцию (ν) + цианид меди (ΧΧ0 проводят, в общем, при температурах 0-200°С, предпочтительно при 40-180°С. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Восстановление (ΧΧ0 Д-Р) проводят водородом в соединении с такими катализаторами переходного металла, как, например, палладий (10% на активном угле), никель Ренея или гидроксид палладия.

Реакцию (ΧΧ0 Л-Р), в общем, проводят при температурах 20-100°С. Превращение может происходить при нормальном или повышенном давлении (например, в пределах 0.100-5 бар), в общем, работают при давлении 1-3 бар.

Стадию технологического процесса Д-Р) + (ΧΧΠ) Л-О) проводят в растворителе, инертном в условиях реакции. Подходящими растворителями являются, например, такие галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтилен или хлорбензол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или сульфолан. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является ДМФ или смесь ДМФ и дихлорметана.

Преобразование Д-Р) + (ΧΧΠ) Д-О) проводят, при необходимости, в присутствии подходящего основания. Подходящими основаниями для этого преобразования являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия, амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития, натрия или калия или диизопропиламид лития, или органические амины, как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Νметилпиперидин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин, Ν-диметиламино-пиридин, 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (ОАВСО®). Предпочтительно используют Ν,Ν-диизопропилэтиламин.

- 21 025837

Реакцию (Ί-Р) + (XXII) (Ι-С) проводят, в общем, при температурах 0-200°С, предпочтительно при 10-50°С. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0.5-5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Описанные способы получения можно разъяснить примерами с помощью следующих схем синтеза (схема 1-8).

Схема 1

[а): ΚΟΙ-Ви, трет-бутанол; Ъ): дииодметан, изопентилнитрит; с): Рй/С, водород, ДМФ].

- 22 025837

Схема 2

[а): ЫаОМе, МеОН; Ь): РОС1₃; сульфолан; с): ΝαΝ₃, ДМФ; б): Рб/С, Н₂, ДМФ; е) ΚΟΐ-Ви, ТГФ].

- 23 025837

Схема 3

[а): гидразингидрат, ΝΕΐ₃, ЕЮН Ь): ЕЮН с): 1. Р0С1₃; 2. конц. ΝΗ₃ ацетонитрил].

Схема 4

[а): диизопропиламин, Си1, РйС1₂(РРЬ₃)2, ТГФ, обратный поток; Ь): Рй(РРЬ₃)₄, К₂С0₃, Н₂О, диоксан, 140°С].

- 24 025837

Схема 5

Н₃С-о Н.,С—О [а): этиловый эфир циануксусной кислоты, третичный бутилат калия, ДМФ; Ь): трифторуксусная кислота, ангидрид трифторметансульфокислоты].

Схема 6

[а): цианид меди (I), ДМСО; Ь): водород, палладий на угле, уксусная кислота; с): хлорид циклопропанкарбоновой кислоты, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, дихлорметан, ДМФ; й): циклопропансульфонил хлорид, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, дихлорметан, ДМФ; е): 2,2,2-трифторэтил-трихлорметан-сульфонат, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, ДМФ; £): 1) 4-хлорбутаноилхлорид, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, дихлорме- 25 025837 тан, ДМФ, 2) гидрид натрия].

Схема 7

[а): н-пропилцинк-бромид, Си1, РйС1₂(йррГ)СН₂С1₂. диоксан, ТГФ].

Схема 8

[а): 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид, Сз₂СО₃, ДМФ; Ъ): этиловый эфир акриловой кислоты, ацетат палладия (II), тетра-н-бутиламмонийиодид, триэтиламин, ДМФ, вода с): 1) трифторуксусная кислота, дихлорметан; 2) соляная кислота, диоксан].

В альтернативном способе можно получить соединения формулы (I) согласно изобретению с помощью обратного преобразования реакционных этапов при использовании химии защитных групп, как показано в виде примеров на следующей схеме синтеза (схема 9).

- 26 025837

Схема 9

[а): 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид, С§₂СО₃, ДМФ; Ь): аммоний-церияДУ) нитрат, ацетонитрил, вода; с): С§₂СО₃, ДМФ; б): 1) трифторуксусная кислота, дихлорметан, 2) НС1, этанол].

Другие соединения согласно изобретению также, при необходимости, можно получить во время превращения функциональных групп отдельных заместителей, в частности, названных среди Ь и К⁵, исходя из соединений формулы (I), (V), (VIII) или (XIII), полученных вышеупомянутыми способами. Эти превращения проводят обычными, известными специалисту способами, они включают, например, такие реакции, как нуклеофильное и электрофильное замещение, окисление, восстановление, гидрогенизацию, реакции сочетания, катализуемые переходными металлами, реакции Гриньяра, реакции элиминирования, алкилирование, ацилирование, аминирование, этерификацию, расщепление сложных эфиров, переэтерификацию, расщепление простых эфиров, образование карбонамидов, а также введение и удаление временных защитных групп. При помощи следующих схем синтеза (схемы 10-13) на примерах разъяснили предпочтительные превращения.

- 27 025837

Схема 10

[а): диоксид селена, диоксан; Ь): СкР, (пентафторэтил)триметилсилан, ДМФ; с): тионилхлорид, триэтиламин, СН₂С1₂; ά): ΝΗ₃ в этаноле (2 М), микроволны, 100°С].

Схема 11

[а): этиловый эфир пропиоловой кислоты, иодид меди(1), гидрокарбонат натрия, дихлорбистрифенил-фосфин-палладия(П), ДМФ; Ь): палладий на угле, водород, этиловый эфир уксусной кислоты с): метилмагнийбромид, ТГФ ά): 1) трифторуксусная кислота, дихлорметан; 2) соляная кислота, диоксан.

- 28 025837

Схема 12

[а): этиловый эфир пропиоловой кислоты, иодид меди(1), гидрокарбонат натрия, дихлорбистрифенил-фосфин-палладия(П), ДМФ; Ь): палладий на угле, водород, этиловый эфир уксусной кислоты с): трифторуксусная кислота, дихлорметан: й): триэтилборгидрид лития, ТГФ].

Схема 13

[а): нитрит натрия, трифторуксусная кислота/вода; Ь): оксихлорид фосфора; с): 4-метоксибензилхлорид, С§₂С0₃, ДМФ].

Соединения формулы (II) известны из литературы (см., например, \У0 2011/147809, \У0 03/095451, Пример 6А), или могут быть получены аналогично способам, известным в литературе.

Соединения формул (VI), (XI), (ΧΥ-Ά), (ΧΥ-Β), (ΧΥ-С), (ΧΥ-Ό), (XVI), (XIX) и (XXII) имеются в

- 29 025837 продаже, известны из литературы, или могут быть получены по аналогии с известными в литературе инструкциями.

Соединения согласно изобретению действуют как сильные стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, а как ингибиторы фосфодиестеразы-5, обладают полезными фармакологическими свойствами, и показывают улучшенный терапевтический профиль, как, например, относительно своих качеств ίη-νίνο и/или своих фармакокинетических свойств и/или метаболического профиля. Поэтому они подходят для лечения и/или профилактики заболеваний людей и животных.

Соединения согласно изобретению способствуют расслаблению сосудов и торможению агрегации тромбоцитов и ведут к снижению кровяного давления, а также к усилению коронарного кровотока. Эти действия способствуют прямой стимуляции растворимой гуанилилциклазы и подъему внутриклеточного уровня цГМФ. Кроме того, соединения согласно изобретению усиливают действие веществ, которые увеличивают уровень цГМФ, как, например, ΕΌΡΕ (эндотелий производные расслабляющий фактор), доноры N0, протопорфирин IX, арахидоновая кислота или производные фенилгидразина.

Соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики сердечнососудистых, легочных, тромбоэмболических и фибротических заболеваний.

Поэтому соединения согласно изобретению можно применять в лекарственных средствах для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как, например, повышенное кровяное давление (гипертония), резистентная гипертония, острая и хроническая сердечная недостаточность, коронарные заболевания сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, заболевания периферических сосудов и сердечно-сосудистые заболевания, аритмия, фибрилляция предсердий, а также нарушения проводимости, как, например, атриовентрикулярная блокада ШН степени (АВ-блокада ШН), наджелудочковая тахиаритмия, мерцание, трепетание предсердий, мерцание, трепетание желудочков, желудочковая тахиаритмия, пируэтная тахикардия, предсердные и желудочковые экстрасистолии, АВ-узловая экстрасистолия, синдром синусового узла, синкопе, АВ-узловая тахикардия типа риентри, синдром ВольфаПаркинсона-Уайта, острый коронарный синдром (ОКС), аутоиммунные сердечные заболевания (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатии), шок, как кардиогенный шок, септический и анафилактический шок, аневризмы, экстрасистолия (преждевременные желудочковые сокращения (ПЖС)), для лечения и/или профилактики тромбоэмболии и ишемии, как миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, апоплексия, гипертрофия сердца, транзиторные и ишемические атаки, преэклампсия, воспалительные заболевания сердца, спазмы коронарных и периферических артерий, образование отека, как, например, легочных отек, отек головного мозга, почечный отек и отеки, вызванный сердечной недостаточностью, нарушения периферического кровообращения, реперкуссионные нарушения, артериальные и венозные тромбозы, микроальбуминурия, сердечная слабость, эндотелиальная дисфункция, для профилактики рестеноза, как после тромболитической терапии, чрескожной транслюминальной ангиопластики (ЧТА), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), пересадки сердца и операций коронарного шунтирования, а также микро- и макрожелудочковых осложнений (васкулита), повышенного уровня фибриногена и липопротеинов низкой плотности, а также повышенной концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 (РАШ), а также для лечения и/или профилактики эректильной и женской сексуальной дисфункции.

В значении данного изобретения понятие сердечная недостаточность включает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, также как специфические или родственные формы заболеваний, как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правого желудочка сердца, недостаточность левого желудочка, полная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанные пороки сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный митральный порок сердца, миокардит (воспаление миакарда), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность при сахарном диабете, токсическая алкогольная кардиомиопатия, болезни накопления, диастолическая сердечная недостаточность, а также систолическая сердечная недостаточность и острые фазы обострения существующей сердечной недостаточности (ухудшение сердечной недостаточности).

Кроме того, соединения согласно изобретению также можно применять для лечения и/или профилактики артериосклерозов, нарушения липидного обмена, гиперлипопротеинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, абеталипопротеинемии, ситостеролемии, ксантоматоза, болезни Танжера, ожирения, тучности (общего ожирения) и комбинированной гиперлипидемии, а также метаболического синдрома.

Помимо этого, соединения согласно изобретению можно использовать для лечения и/или профилактики первичного и вторичного феномена Рейно, нарушений микрокровообращения, хромоты, периферической и автономной невропатии, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, трофических язв на конечностях, гангрены, КРЕСТ-синдрома, эритематоза, онихомикоза, ревматических

- 30 025837 заболеваний, а также для ускорения заживления ран. Соединения согласно изобретению также подходят для лечения такой мышечной дистрофии, как мышечная дистрофия Беккера-Кинера (МДБ) и мышечная дистрофия Дюшенна (МДД).

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения урологических заболеваний, как, например, доброкачественный простатический синдром (ДПС), доброкачественная простатическая гиперплазия (ДПГ), доброкачественное увеличение простаты (ДУП), нарушения опорожнения мочевого пузыря (ВОО), дисфункция нижних мочевыводящих путей (ДНМП, включая кошачий урологический синдром (РИ8)), заболеваний мочеполовой системы, включая нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) и (ИЦ), недержание (ЦТ), как, например, смешанное, ургентное, стрессовое или экстрауретральное недержание (МИ, ИШ, 8Ш, ОШ), тазовые боли, доброкачественные и злокачественные заболевания органов мочеполовой системы мужчин и женщин.

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний почек, в частности, острой и хронической почечной недостаточности. В значении данного изобретения понятие почечная недостаточность охватывает как острые, так и хронические формы проявления почечной недостаточности, также как основные или родственные заболевания почек, как почечная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотония, обструктивная уропатия, гломерулопатия, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатия, как первичные и врожденные заболевания почек, нефрит, иммунологические заболевания почек, как отторжение трансплантированной почки, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, нефропатия, вызванная действием ядовитых веществ, нефропатия, вызванная применением контрастных веществ, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, киста почки, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые могут диагностически характеризоваться, например, аномально низким выделением креатинина и/или воды, аномально высокой концентрацией в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активностью энзимов в почках, как, например, глутаминсинтетазы, измененной молярностью или количеством урины, повышенной микроальбуминурией, макроальбуминурией, поражениями гломерул и артериол, тубулярной дилатацией, гиперфосфатемией и/или необходимостью диализа. Данное изобретение также включает применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики последствий почечной недостаточности, таких как, например, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия), нарушение метаболизма костной ткани и нарушение углеводного обмена.

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики асматических заболеваний, легочной артериальной гипертонии (ЛАГ) и других видов легочной гипертонии (ЛГ), включая заболевания левой половины сердца, ВИЧ, дрепаноцитоз, тромбоэмболию (СТЕРН), саркоидоз, СОРЭ или легочную гипертонию, объединенную с фиброзом легких, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), острый обструктивный синдром дыхательных путей (ООСД11), синдром острого повреждения легких (СОПЛ), дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АО), фиброз легких, эмфизему легких (например, эмфизема легких, вызванная курением) и кистозный фиброз (КФ). Кроме того, названные соединения можно использовать в качестве бронходилататоров.

Соединения, описанные в данном изобретении, также представляют собой вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы, которые характеризуются нарушением ΝΌ/сОМР-системы. В частности, они подходят для улучшения ощущений, способности сосредоточиваться, обучаемости или улучшения памяти после когнитивных расстройств, которые, в частности, возникают во время ситуаций/болезней/синдромов, как, например, умеренное когнитивное расстройство, проблемы обучаемости и памяти, встречающиеся в старческом возрасте, амнезия людей старческого возраста, сосудистая деменция, черепно-мозговая травма, апоплексический удар, деменция, которая возникает после апоплектического удара (постинсультная деменция), посттравматические осложнения после черепно-мозговой травмы, общее нарушение концентрации, нарушение концентрации у детей с проблемами обучаемости и памяти, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, деменция с атрофией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессивный ядерный паралич, деменция с кортикобазальной дегенерацией, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Хантингтона, демиелинизация, множественный склероз, таламическая дегенерация, деменция при болезни Крейтцфельда-Якоба, ВИЧ-деменция, шизофрения с деменцией или Корсаковский психоз. Также они подходят для лечения и/или профилактики заболеваний центральной нервной системы, как фобии, тревога и депрессивные состояния, сексуальные дисфункции и расстройства сна, обусловленные центральной нервной системой, а также для регулирования патологических расстройств приема пищи и наркотических средств.

Далее соединения согласно изобретению также подходят для регуляции церебрального кровоснабжения и представляют тем самым эффективное средство лечения мигрени. Также они подходят для профилактики и предотвращения последствий апоплексии мозга, как апоплексии, церебральной ишемии и черепно-мозговой травмы. Также соединения согласно изобретению можно для подавления болезненных состояний и ушного шума.

Кроме того, соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием и поэтому могут применяться в качестве противовоспалительных средств для лечения и/или профилактики

- 31 025837 сепсиса (ССВО), множественного отказа органов (синдром полиорганной недостаточности (СПОН), полиорганной недостаточности (ПОН)), воспалительных заболеваний почек, хронического воспаления кишечника (воспалительные заболевания кишечника (ΓΒΌ), болезнь Крона, язвенный колит (ИС)), панкреатита, перитонита, ревматических заболеваний, воспалительных заболеваний кожи, а также воспалительных заболеваний глаз.

Далее соединения согласно изобретению можно также применять для лечения и/или профилактики аутоимунных заболеваний.

Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики фибротических заболеваний внутренних органов, как, например, легких, сердца, почек, костного мозга и особенно печени, а также дерматологических фиброзов и фибротических заболеваний глаз. В значении данного изобретения понятие фибротические заболевания, в частности, охватывает следующие понятия: фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, фиброз эндомиокарда, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фибротические повреждения вследствие диабета, фиброз костного мозга и аналогичные фибротические заболевания, склеродермия, ограниченная склеродермия, келоиды, гипертрофированное рубцевание (также после хирургического вмешательства), невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз).

Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения послеоперационных рубцеваний, например, после операции глаукомы.

Соединения согласно изобретению также можно применять в косметических целях для стареющей и ороговевшей кожи.

Кроме этого, соединения согласно изобретению применяют для лечения и/или профилактики гепатита, новообразований, остеопороза, глаукомы и пареза желудка.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеназванных заболеваний.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы в способе для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.

Способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, ранее названных заболеваний, может быть осуществлен применением действующего количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.

Способ лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза, может быть осуществлен применением действующего количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с другими биологически активными веществами. Лекарственные средства, могут содержать по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и одно или несколько других биологически активных веществ, в частности, для лечения и/или профилактики ранее названных заболеваний. В качестве подходящих комбинаций биологически активных веществ, например и предпочтительно, должны быть названы:

органические нитраты и доноры N0, как, например, натрия нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или 8ΓΝ-1, а также N0 для ингаляций;

соединения, которые препятствуют разложению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), например, ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2 и/или 5, в частности, ФДЭ 5-ингибиторов, как силденафил, варденафил и тадалафил;

антитромботические средства, например, и предпочтительно из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических феществ;

биологически активные вещества, понижающие давление, например, и предпочтительно из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АН, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретиков; и/или

- 32 025837 биологически активные вещества, влияющие на жировой обмен, например и предпочтительно, из группы антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например и предпочтительно, ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, антагонистов альфа-, гамма- и/или дельта-рецепторов, активируемые пероксисомными пролифераторами, блокаторов поглощения холестерина, ингибиторов липазы, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот и антагонистов липопротеина(ов).

Под антитромботическими средствами, понимают, например, соединения из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических феществ;

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антитромботическим средством, как, например и предпочтительно, с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолем.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором тромбина, как, например и предпочтительно, с ксимелагатраном, дабигатраном, мелагатраном, бивалирудином или клексаном.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом гликопротеинов (ГП) ПЬ-Ша, как, например и предпочтительно, с тирофибаном или абциксимабом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором фактора Ха, как, например и предпочтительно, с ривароксабаном, Эи-176Ь. апиксабаном, отамиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, ΡΜΌ-3112, ΥΜ-150, КЕА-1982, ΕΜΌ503982, МСМ-17, МЛ-№1021, ΌΧ 9065а, ЭРС 906, ЛУ 803, 83К-126512 или 83К-128428.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с гепарином или с производным низкомолекулярного гепарина (ЬМ^).

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом витамина К, как, например и предпочтительно, с кумарином.

Под средствами, понижающими давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АН, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретических средств.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно, с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором альфа-1рецептора, как, например и предпочтительно, с празозином.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором бета-1рецептора, как, например и предпочтительно, с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом, альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразалолом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или буциндололом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом ангиотензина АН, как, например и предпочтительно, с лосартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбурсатаном.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно, с эналаприлом, капторприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фосиноприлом, квиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом эндотелина, как, например и предпочтительно, с бозентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором ренина, как, например и предпочтительно, с алискиреном, 8РР-600 или 8РР-800.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистами минералокортикоидных рецепторов, как, например и предпочтительно, со спиронолактоном и эплереноном.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с петлевым диуретиком, как, например, фуросемид, торасемид, буметанид и пиретанид, с калийсберегающим диуретиком как, например, амилорид и триамтерен, с антагонистом альдостерона, как, например, спиронолактон, калия канреноат и эплеренон, а также тиазидным диуретиком, как, например, гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид и индапамид.

Под веществами, влияющими на жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов микросомного бел- 33 025837 ка переноса триглицерида, агонистов РРАК-альфа, РРАК-гамма и/или РРАК-дельта, блокаторов поглощения холестерина, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот, ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина(ов).

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором переноса сложного холестерилового эфира, как, например и предпочтительно, с далцетрапибом, ΒΑΥ 60-5521, анацетрапибом, или вакциной СЕТР(СЕТ1-1).

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом тироидных рецепторов, как, например и предпочтительно, с Ό-тироксином, 3,5,3'-трииодотиронином (Т3), СОЗ 23425 или акситиромом (СОЗ 26214).

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором 3гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы из класса статинов, как, например и предпочтительно, с ловастатином, симвастатином, правастатином, флювастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтазы, как, например и предпочтительно, с ВМЗ-188494 или ТАК-475.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором ацилКоА-холестерин-ацилтрансферазы, как, например и предпочтительно, с авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлюцимибом или ЗМР-797.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором микросомного белка переноса триглицерида, как, например и предпочтительно, с имплитапидом, ВМЗ-201038, К-103757 или ЛТ-130.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с агонистом РРАКгамма, как, например и предпочтительно, с пиоглитазоном или розиглитазоном.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с агонистом РРАКдельта, как, например и предпочтительно, с О\У 501516 или ΒΑΥ 68-5042.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором поглощения холестерина, как, например и предпочтительно, с эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например и предпочтительно, с орлистатом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, как, например и предпочтительно, с холестирамином, колестиролом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором реабсорбции желчных кислот, как, например и предпочтительно, с ингибиторами АЗВТ (= 1ВАТ), как, например, ΑΖΌ-7806, З-8921, АК-105, ВАК1-1741, ЗС-435 или ЗС-635.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом липопротеина, как, например и предпочтительно, с гемкабеном кальция (С1-1027) или никотиновой кислотой.

Лекарственные вещества, могут содержать по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, причем они могут быть использованы для ранее названных целей.

Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как, например, оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.

Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно выпускать в подходящей для этого форме применения.

Для орального способа применения согласно уровню техники подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипоясночно), или включая ступень всасывания (например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы или спреи для назального применения, таблет- 34 025837 ки, пленки/облатки или капсулы, принимаемые язычным, сублингвальным, или буккальным способом, суппозитории, препараты для ушей или для глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты или стенты.

Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, особенно оральное применение.

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам относятся и другие наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие вещества (например, натрий додецилсульфат, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, окись железа) и вещества, улучшающие вкус и/или запах.

Предпочтительно при парентеральном применении используют количество примерно 0.001-1 мг/кг, особенно предпочтительно 0.01-0.5 мг/кг массы тела для достижения желаемого результата. При оральном применении дозировка составляет примерно 0.001-2 мг/кг, предпочтительно примерно 0.001-1 мг/кг массы тела.

Несмотря на это, иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно, в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано, разделить его на большее количество разовых доз в день.

Следующие примеры разъясняют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами.

Процентные показания в следующих испытаниях и примерах являются, если не указано ничего другого, весовыми процентами; части являются весовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему.

А. Примеры

Сокращения и аббревиатуры: ад. - водный раствор;

Ьег. - рассчитано;

Ьг 8 - широкий синглет (при ЯМР);

ИО - прямая химическая ионизация (при МС);

ДМФ - диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид; экв. - эквивалент(ы);

ЕМ - ионизация электроспреем (при МС);

Εΐ - этил; ч - час(ы);

ВЭЖХ - жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография;

НКМ§ - масс-спектрометрия высокого разрешения; конц. - концентрированный;

ЖХ-МС - жидкостная хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией;

Ме - метил;

мин - минута (минуты);

МС - масс-спектрометрия;

ЯМР - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия;

РбС1₂(брр£)СН₂С1₂ - 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид дихлорметан комплекс;

РЬ - фенил;

КТ - комнатная температура;

К - время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии) ТГФ тетрагидрофуран;

УФ - ультрафиолетовая спектрометрия; ν/ν - соотношение объем к объему (раствора).

- 35 025837

ЖХ/МС- и МС-методы

Метод 1 (ЖХ-МС).

Прибор: \Уа1ег5 ЛссцЩу 5>0Ό ИРЬС Зу51ет; колонки: \Уа1ег5 ЛссцЩу ИРЬС Н§§ Т3 1.8 мкм 50 ммх1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.40 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 208 - 400 нм.

Метод 2 (ЖХ-МС).

Прибор: \Уа1ег5 АССиНУ 5>0Ό ИРЬС Зу51ет; колонки: \Уа1ег5 АссцШу ИРЬС Ηδδ Т3 1.8 мкм 30x2 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А ^1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.60 мл/мин; УФ-детекция: 208 - 400 нм.

Метод 3 (ЖХ-МС).

Прибор: М1сгота88 ОиаПго Ргет1ег тй \Уа1ег5 ИРЬС Асдийу; колонки: Тйегто Нурегзй ООЙЭ 1.9 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 97% А 0.5 мин 97% А 3.2 мин 5% А 4.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.3 мл/мин; УФ-детекция: 210 нм.

Метод 4 (ЖХ-МС).

Тип устройства М§: \Уа1ег5 Ζ0; тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100 §епе5; υV ОАО; колонки: Тйегто Нурет5Й ООЙЭ 3 мкм 20 ммх4 мм; элюент А: 1 л воды + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 100% А 3.0 мин 10% А 4.0 мин 10% А, печь: 55°С; поток 2 мл/мин; УФ-детекция: 210 нм.

Метод 5 (ЖХ-МС).

Прибор: М1стота55 РиаПго Ргепиег тй \Уа1ег5 ИРЬС Асдийу; колонки: Тйегто Нурег5Й ООЙЭ 1.9 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 0.1 мин 90% А 1.5 мин 10% А 2.2 мин 10% А печь: 50°С; поток: 0.33 мл/мин; УФ-детекция: 210 нм.

Метод 6 (МС).

Прибор: Тйегто Р15йет-§с1епййс Ό5>Ρ; химическая ионизация; реагирующий газ ЫН₃; температура источника: 200°С; энергия ионизации 70еV.

Метод 7 (ЖХ-МС).

Прибор М§: \Уа1ег5 (М1стота55) РиаПго Мкто; Прибор НРЬС: Адйеп! 1100 Зепе; колонки: УМСТпаг! С18 3 мкм 50x3 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01 моль карбоната аммония, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 100% А 2.75 мин 5% А 4.5 мин 5% А; печь: 40°С; поток: 1.25 мл/мин; УФдетекция: 210 нм.

Метод 8.

Прибор: Тйегто ΌΡ8, Тгасе ОС ИЙта; колонки: Ре51ек КТX-35, 15 мх200 мкмх0.33 мкм; постоянный поток с гелием: 1.20 мл/мин; печь: 60°С; вход: 220°С; градиент: 60°С, 30°С/мин 300°С (3.33 мин выдерживания).

Метод 9.

Прибор: \Уа1ег5 АССриНУ 8ΡΌ ИРЬС Зу51ет; колонки: \Уа1ег5 Асдийу ИРЬС Н§§ Т3 1.8 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% А 6.0 мин 5% А 7.5 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.35 мл/мин; УФ-детекция: 210-400 нм.

Метод 10.

Прибор: М1стота55 ОСТ, ОС6890; колонки: Ре51ек КТX-35, 15 мx200 мкмx0.33 мкм; постоянный поток с гелием: 0.88 мл/мин; печь: 70°С; вход: 250°С; градиент: 70°С, 30°С/мин 310°С (3 мин выдерживания).

Исходные и промежуточные соединения

Пример 1А.

Метил-3,3-дициан-2,2-диметилпропаноат

В тетрагидрофуране (91 мл) медленно смешали 1.816 г (45.411 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) с 3 г (45.411 ммоль) малонодинитрила. Затем добавили 5.876 мл (45.411 ммоль) метил-2бром-2-метилпропаноата и перемешивали реакционную смесь течение ночи при комнатной температуре. После этого еще раз добавили 5.876 мл (45.411 ммоль) метил-2-бром-2-метилпропаноата и нагревали реакционную смесь в течение ночи до 50°С. Затем опять добавили 1.762 мл (13.623 ммоль) метил-2- 36 025837 бром-2-метилпропаноата и нагревали реакционную смесь в течение 4 ч до 50°С. Потом разбавили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали до сухости. Получили 8.9 г исходного вещества, которое очистили с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 4:1).

Выход: 6.47 г (85% теор.)

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.40 (5, 6Н), 3.74 (5, 3Н), 5.27 (δ, 1Н).

Пример 2А.

-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидимид-гидрохлорид

Синтез этого соединения описан в \У0 03/095451, пример 6А.

Пример 3А.

Этил-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидроксипиримидин-5-ил}ацетат

7.519 г (327 ммоль) натрия добавили в этанол (660 мл) и полностью преобразовали в атмосфере аргона. Затем добавили 50.00 г (163.53 ммоль) примера 2А и через 5 мин 40.45 г (188.01 ммоль) диэтил-2формилбутандиоата (синтез описан в \У0 2005/73234, с. 43). Затем нагревали в течение 12 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь смешали с водой и затем с 1Ы соляной кислоты. Отфильтровали образовавшийся осадок и по очереди промыли водой-этанолом (1:1, 200 мл), этанолом (100 мл) и затем диэтиловым эфиром. После высушивания в высоком вакууме получили 58.0 г необходимого соединения (83% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.00 мин;

М§ (Е§Тро8): т/ζ = 408 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.19 (ΐ, 3Н), 3.48 (5, 2Н), 4.09 (ц, 2Н), 5.87 (5, 2Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 7.34-7.39 (т, 2Н), 7.46 (йй, 1Н), 8.10 (5 Ьг, 1Н), 8.71 (йй, 1Н), 8.74 (й, 1Н), 12.83 (5 Ьг, 1Н).

Пример 4А.

Этил-{4-хлор-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}ацетат

55.00 г (135 ммоль) из примера 3А поместили в сульфолан (220 мл) и смешали с 41.40 г (270 ммоль) фосфорилхлорида. Смесь нагревали в течение 1 ч до 120°С. После охлаждения добавили в теплую воду (1500 мл) и затем нейтрализовали твердым гидрокарбонатом натрия. Отфильтровали образовавшийся твердый осадок и промыли водой. Затем очистили с помощью хроматографии на силикагеле (раствори- 37 025837 тель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 3:2). После высушивания в высоком вакууме получили 43.0 г необходимого соединения (73% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): Κ_ί = 1.20 мин;

М8 (Е81рок): т/ζ = 426 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [ррт] = 1.21 (ί, 3Н), 3.96 (к, 2Н), 4.15 (ц, 2Н), 5.90 (к, 2Н), 7.16 (ί, 1Н), 7.22-7.27 (т, 2Н), 7.36-7.39 (т, 1Н), 7.49 (άά, 1Н), 8.71 (άά, 1Н), 8.84 (άά, 1Н), 8.96 (к, 1Н).

Пример 5А.

Этил-{4-азидо-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}ацетат

10.00 г (23.482 ммоль) из примера 4А поместили в ДМФ (220 мл) и смешали с 2.290 г (35.223 ммоль) азида натрия. Смесь нагревали в течение 1 ч до 60°С. После охлаждения реакционную смесь вылили на воду и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы объединили и один раз промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили растворитель. Осадок использовали без последующей очистки на следующем этапе.

ЖХ-МС (метод 1): Κί = 1.16 мин;

М8 (Е81рок): т/ζ = 433 (М+Н)+.

Пример 6А.

Этил-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}ацетат

10.15 г (23.482 ммоль) исходного продукта из примера 5А гидрировали в ДМФ (400 мл) с палладием на угле (10%) в течение ночи при нормальном давлении водорода. Затем отфильтровали через целит и упарили растворитель. Осадок использовали без последующей очистки на следующем этапе.

ЖХ-МС (метод 1): Κί = 0.83 мин;

М8 (Е81рок): т/ζ = 407 (М+Н)+.

- 38 025837

Пример 7А.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-П]пиримидин-6он

9.46 мг (23.276 ммоль) из примера 6А пометили в ТГФ (400 мл) и смешали с 2.612 г (23.726 ммоль) трет-бутилата калия. Перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем смешали с водой и уксусной кислотой установили уровень рН 5 и затем перемешивали 10 мин при комнатной температуре. После этого трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты и промыли объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили растворитель до сухости. Остаток перевели во взвешенное состояние в метаноле и откачали. Отфильтрованный осадок несколько раз промыли метанолом и затем высушили в высоком вакууме. Получили 6.61 г упомянутого в заголовке соединения в виде твердого вещества (78% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.82 мин;

Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 361 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П₆): δ [ррт] = 3.68 (δ, 2Н), 5.85 (δ, 2Н), 7.14-7.18 (т, 1Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.42 (ПП, 1Н), 8.49 (δ, 1Н), 8.67 (ПП, 1Н), 8.88 (ПП, 1Н), 11.58 (δ, 1Н).

Пример 8А.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-П]пиримидин-5,6(7Н)-дион

2.00 г (5.550 ммоль) примера 7А положили в диоксан (200 мл), смешали с 3.079 г (27.751 ммоль) диоксида селена и нагревали в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровали, сгустили фильтрат и очистили с помощью хроматографии на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1). Получили 890 мг необходимого соединения (42% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.93 мин;

Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 375 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П₆): δ [ррт] = 5.91 (δ, 2Н), 7.17 (ППП, 1Н), 7.21-7.26 (т, 1Н), 7.27-7.31 (ППП, 1Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 7.51 (ПП, 1Н), 8.72 (ПП, 1Н), 8.87 (δ, 1Н), 8.89 (ПП, 1Н), 12.21 (δ, 1Н).

- 39 025837

Пример 9А.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-5-(трифторметил)-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

Р

405 мг (2.671 ммоль) фторида цезия высушили в течение 1 ч в высоком вакууме и затем в аргоне смешали с растворителем 1.00 г (2.671 ммоль) примера 8А в 20 мл ДМФ. Потом по каплям добавили 3.945 мл (26.714 ммоль) (трифторметил)триметилсилан и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь отфильтровали через целит, повторно промыли ДМФ и концентрировали фильтрат. Полученный остаток растворили в ацетонитриле (30 мл), смешали с 2 мл воды и перемешивали в течение 30 мин. Затем упарили растворитель до сухого состояния и очистили остаток методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 290 мг необходимого соединения (24% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.96 мин;

Μ8 (ЕЗТроз): т/ζ = 445 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 5.88 (5, 2Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.22-7.29 (т, 2Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 7.47 (йй, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 8.71 (йй, 1Н), 8.76 (5, 1Н), 8.87 (йй, 1Н), 12.28 (5, 1Н).

Пример 10А.

5-Хлор-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

р.

232 мг (0.522 ммоль) примера 9А в дихлорметане (14 мл) охладили до 0°С и затем смешали с 436 мкл (3.133 ммоль) триэтиламина. Затем каплями добавили 190 мкл (2.611 ммоль) тионилхлорида и перемешивали исходную реакционную смесь 15 мин при 0°С. Затем разбавили реакционную смесь дихлорметаном и трижды экстрагировали водой. Фазы разделили и высушили органическую фазу над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили растворитель до сухости. Полученный остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 120 мг необходимого соединения (50% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 2): К = 1.20 мин;

Μ8 (ЕЗТроз): т/ζ = 463 (³⁵С1), 465 (³⁷С1) (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 5.89 (5, 2Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.36-7.40 (т, 1Н), 7.50 (йй, 1Н), 8.72 (йй, 1Н), 8.86 (йй, 1Н), 8.98 (5, 1Н), 13.00 (5, 1Н).

- 40 025837

Пример 11А.

-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидогидразид

20.000 г (65.414 ммоль) соединения из примера 2А растворили в 320 мл этанола и при 0°С смешали с 26.477 мг (261.656 ммоль) триэтиламина, а также 4.093 г (65.414 ммоль) гидразингидрата (80%-ного раствора в воде). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем упарили растворитель в ротационном выпарном аппарате. Получили 26.84 г (100% теор. выхода, 69%-ной чистоты) упомянутого в заголовке соединения, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.

ЖХ-МС (метод 5): К = 0.64 мин;

Μδ (Εδροεί): т/ζ = 285 (М+Н)+.

Пример 12А.

1,2-Диэтил-3 -метил-2-метил-1 -оксопропан-1,2,3-трикарбоксилат

624 мг (5.564 ммоль) трет-бутилата калия положили в толуол (40 мл) и медленно смешали с 0.932 мл (4.945 ммоль) диэтил-2-метил-3-оксобутандиоата. Затем добавили 3.073 мл (32.457 ммоль) метилового эфира бромуксусной кислоты и 122 мг (0.465 ммоль) 18-крон-6 и нагревали в течение 4 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охладили до 5°С и добавили к диэтиловому эфиру и 7%-ной соляной кислоте. Разделили фазы и органическую фазу еще один раз экстрагировали 7%-ной соляной кислотой и дважды водой. Затем органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили растворитель. Остаток высушивали в течение ночи в высоком вакууме и затем использовали без последующей очистки. Получили 1.45 г упомянутого в заголовке соединения, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.

ЖХ-МС (метод 2): К₁ = 0.96 мин;

Μδ (Εδ^οε): т/ζ = 275 (М+Н)+.

Пример 13А.

1-Этил-4-метил-2-{3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-1,2,4-триазин6-ил}-2 -метилбутандиоат

1.45 г (примерно 4.950 ммоль) примера 12А поместили в этанол (20 мл), каплями смешали с суспензией 1.37 г (примерно 3.300 ммоль) примера 11А в 20 мл этанола и затем нагревали в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровали осадок и повторно промыли этанолом. Концентрировали фильтрат и смешали остаток с диэтиловым эфиром. Опять отфильтровали осадок и концентрировали фильтрат, затем очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (метанол: вода - градиент). Получили 297 мг необходимого соединения (18% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.00 мин;

- 41 025837

М§ ^§^05): т/ζ = 495 (М+Н)+.

Пример 14А.

5-Хлор-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-(пентафторэтил)-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

337 мг (0.682 ммоль) примера 3 преобразовали аналогично примеру 10А. Получили 236 мг необходимого соединения (67% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 2): К = 1.27 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 513 (³⁵С1), 515 (³⁷С1) (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 5.89 (5, 2Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 7.22-7.32 (т, 2Н), 7.36-7.41 (т, 1Н), 7.50 (йй, 1Н), 8.72 (йй, 1Н), 8.86 (йй, 1Н), 8.97 (5, 1Н), 13.00 (5, 1Н).

Пример 15А.

2,6-Дихлор-5-фторникотинамид

О

Суспензию из 25 г (130.90 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина в концентрированной серной кислоте (125 мл) перемешивали 1 ч при 60-65°С. После охлаждения до комнатной температуры содержимое колбы вылили на ледяную воду и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (каждый раз по 100 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (100 мл), а затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), высушили и упарили растворитель в ротационном выпарном аппарате. Полученное вещество высушили в высоком вакууме.

Выход: 24.5 г (90% теор. выхода)

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ = 7.95 (Ьг 5, 1Н), 8.11 (Ьг 5, 1Н), 8.24 (й, 1Н).

Пример 16А.

2-Хлор-5 -фторникотинамид

О

В суспензию 21.9 г (335.35 ммоль) цинка в метаноле (207 мл) при комнатной температуре добавили 44 г (210.58 ммоль) 2,6-дихлор-5-фторникотинамида. Затем разбавили уксусной кислотой (18.5 мл) и нагрели при помешивании в течение 24 ч с обратным холодильником. Потом декантировали цинк из содержимого колбы и добавили этиловый эфир уксусной кислоты (414 мл), а также насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (414 мл) и интенсивно перемешали. Затем откачали через диатомовую землю и три раза повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты (каждый раз по 517 мл). Отделили органическую фазу и водную фазу промыли этиловым эфиром уксусной кислоты (258 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (414 мл), высушили и упарили растворитель в вакууме. Полученные таким образом, кристаллы смешали с дихлорметаном (388 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Снова откачали и повторно промыли диэтиловым эфиром, откачали до сухого состояния.

Выход: 20.2 г (53% теор. выхода)

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ = 7.87 (Ьг 5, 1Н), 7.99 (йй, 1Н), 8.10 (Ьг 5, 1Н), 8.52 (й, 1Н).

- 42 025837

Пример 17А.

2-Хлор-5 -фторникотинонитрил

Суспензию из 46.2 г (264.66 ммоль) 2-хлор-5-фторникотинамида в дихлорметане (783 мл) разбавили 81.2 мл (582.25 ммоль) триэтиламина и охладили до 0°С. Затем во время помешивания медленно каплями добавили 41.12 мл (291.13 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 1.5 ч при 0°С. Затем реакционный раствор дважды промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (по 391 мл), высушили и упарили растворитель в вакууме.

Выход: 42.1 г (90% теор. выхода)

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ = 8.66 (άά, 1Н), 8.82 (ά, 1Н).

Пример 18А.

-Фтор-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -амин

Суспензию из 38.5 г (245.93 ммоль) 2-хлор-5-фторникотинамида поместили в 1,2-этандиол (380 мл) и затем разбавили гидразингидратом (119.6 мл). Нагревали при помешивании в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения вещество выпало в осадок. Кристаллы смешали с водой (380 мл) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем суспензию откачали через пористый стеклянный фильтр, повторно промыли водой (200 мл) и тетрагидрофураном (200 мл), охлажденным до -10°С. Высушили в высоком вакууме над пентоксидом фосфора.

Выход: 22.8 г (61% теор. выхода)

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ = 5.54 (к, 2Н), 7.96 (άά, 1Н), 8.38 (т, 1Н), 12.07 (т, 1Н).

Пример 19А.

5-Фтор-3 -иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин

В тетрагидрофуран (329 мл) поместили 10 г (65.75 ммоль) 5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3амина и охладили до 0°С. Затем медленно добавили 16.65 мл (131.46 ммоль) трифторид бора-диэтиловый эфир (комплекс). Потом реакционную смесь охладили до -10°С. После этого медленно добавили раствор 10.01 г (85.45 ммоль) изопентилнитрита в тетрагидрофуране (24.39 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавили холодным диэтиловым эфиром (329 мл) и отфильтровали возникщее твердое вещество. Полученную таки образом соль диазония частями добавили в 12.81 г (85.45 ммоль) раствора иодида натрия в ацетоне (329 мл) с температурой 0°С и перемешивали смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь добавили на ледяную воду (1.8 л) и дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (каждый раз по 487 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (244 мл), высушили, отфильтровали и упарили растворитель. Получили 12.1 мг (86%-ной чистоты, 60% теор. выхода) соединения в виде твердого вещества. Исходный продукт преобразовали без последующей очистки.

ЖХ-МС (метод 4): Κ_ί = 1.68 мин; масс-спектрометрия (Е§1рок): т/ζ = 264 (М+Н)+.

Пример 20А.

В диметилформамид (217 мл) поместили 12.1 г (примерно 39.65 ммоль) соединения из примера 19А и затем добавили 8.25 г (43.62 ммоль) 2-фторбензилбромида, а также 14.21 г (43.62 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь добавили на воду (1.17 л) и дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (502 мл). Объеди- 43 025837 ненные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (335 мл), высушили, отфильтровали и упарили растворитель. Остаток хроматографировали на силикагеле (растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 97:3) и концентрировали фракции вещества. Получили 9.0 мг (61% теор. выхода) соединения в виде твердого вещества. Твердое вещество поместили в этиловый эфир уксусной кислоты, промыли 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили и упарили растворитель.

ЖХ-МС (метод 4): К = 2.57 мин; масс-спектрометрия (ЕМро5): т/ζ = 372 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ = 5.73 (5, 2Н), 7.13-7.26 (т, 3Н), 7.33-7.41 (т, 1Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.69-8.73 (т, 1Н).

Пример 21А.

Этил-5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксилат

13.487 г (51.228 ммоль) этил-5-амино-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (получение описано для примера 20А в \УО 00/06569) поместили в 300 мл диоксана и при комнатной температуре смешали с 6 г (51.228 ммоль) 3-(диметиламино)-2-фторакрилальдегида (получение описано в Σιΐ5ΐιΐ5 ЫеЫд8 Аппа1еп бег Скепие 1970; 99-107). Затем добавили 4.736 мл (61.473 ммоль) трифторуксусной кислоты и нагревали в течение 3 дней при помешивании с обратным холодильником. После охлаждения концентрировали в вакууме и смешали остаток с водой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Фазы разделили и органическую фазу дважды промыли водой. Затем объединенные водные фазы дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили растворитель в вакууме. Затем остаток (22 г) очистили хроматографией на силикагеле (растворитель: дихлорметан). Получили 5.67 мг (35% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 4): К = 1.17 мин; масс-спектрометрия (ЕМрок): т/ζ = 318 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ = 1.37 (ΐ, 3Н), 4.40 (ц, 2Н), 5.86 (5, 2Н), 7.15-7.27 (т, 3Н), 7.36-7.41 (т, 1Н), 8.25 (б, 1Н), 8.78 (5 Ьг., 1Н).

Пример 22А.

-Фтор-1 -(2-фторбензил) -1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -карбоксамид

1.00 г (3.152 ммоль) примера 21А перемешивали в 10 мл 7Ν раствора аммиака в метаноле при комнатной температуре в течение трех дней. Затем упарили растворитель в вакууме. Получили 908 мг (99% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 4): К, = 0.85 мин; масс-спектрометрия (Е8!ро5): т/ζ = 289 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ = 5.87 (5, 2Н), 7.12-7.26 (т, 3Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 7.60 (5 Ьг., 1Н), 7.87 (5 Ьг., 1Н), 8.28 (бб, 1Н), 8.72 (бб, 1Н).

- 44 025837

Пример 23А.

-Фтор-1 -(2-фторбензил) -1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -карбонитрил

Вариант А.

Суспензию из 16.03 г (43.19 ммоль) 5-фтор-1-(2-фторбензил)-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (пример 20А) и 4.25 г (47.51 ммоль) цианида меди поместили в диметилсульфоксид (120 мл) и перемешивали в течение 2 ч при 150°С. После охлаждения примерно до 40°С содержимое колбы вылили на раствор из концентрированной аммиачной воды (90 мл) и воды (500 мл), разбавили этиловым эфиром уксусной кислоты (200 мл) и быстро перемешали.

Водную фазу отделили и еще дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (по 200 мл). Объединенные органические фазы дважды промыли 10%-ным водным раствором хлорида натрия (по 100 мл), высушили и упарили растворитель в вакууме. Исходный продукт преобразовали без последующей очистки.

Выход: 11.1 г (91% теор. выхода).

Вариант В.

900 мг (3.122 ммоль) соединения, полученного из примера 22А, растворили в тетрагидрофуране (14 мл) и разбавили 0.646 мл (7.993 ммоль) пиридина. Потом при помешивании медленно по каплям добавили 1.129 мл (7.993 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь вылили на воду и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и 1Ν соляной кислоты, а затем промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили растворитель. Получили 850 мг (99% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 4): К, = 1.06 мин; масс-спектрометрия (ЕМро5): т/ζ = 271 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ = 5.87 (5, 2Н), 7.17-7.42 (т, 4Н), 8.52 (бб, 1Н), 8.87 (бб, 1Н).

Пример 24А.

-Фтор-1 -(2-фторбензил) -1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -карбоксимидамид-ацетат

х СН₃СООН

К 2.22 г (41.07 ммоль) метанолята натрия в метаноле (270 мл) добавили 11.1 г (41.07 ммоль) 5-фтор1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрила (пример 23А) и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем добавили 2.64 г (49.29 ммоль) хлорида аммония и уксусной кислоты (9.17 мл) и перемешивали в течение ночи обратным потоком. Затем упарили растворитель до состояния сухости, остаток поместили в воду (100 мл) и этиловый эфир уксусной кислоты (100 мл) и 2Ν натровым щелоком установили уровень рН 10. Интенсивно перемешивали примерно 1 ч при комнатной температуре. Откачали полученную суспензию и промыли этиловым эфиром уксусной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и снова этиловым эфиром уксусной кислоты (100 мл). Остаток высушили над пентоксидом фосфора в высоком вакууме.

Выход: 9.6 г (78% теор. выхода); масс-спектрометр (ЕМрок): т/ζ = 288 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ = 1.85 (5, 3Н), 5.80 (5, 2Н), 7.14-7.25 (т, 3Н), 7.36 (т, 1Н), 8.42 (бб, 1Н), 8.72 (бб, 1Н).

- 45 025837

Пример 25А.

-Фтор-1 -(2-фторбензил) -1Н-пиразоло [3,4-Ъ] пиридин-3 -карбоксимидогидразид

23.000 г (66.22 ммоль) примера 24А растворили в 322 мл этанола и при 0°С смешали с 26.804 мг (264.88 ммоль) триэтиламина, а также 6.027 г (66.22 ммоль) гидразингидрата (55%-ного раствора в воде). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавили до 1.715 л 10%-ного водного раствора хлорида натрия и дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли 10%-ным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и упарили растворитель в ротационном выпарном аппарате. Остаток очистили над силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол 95:5). Получили 15.000 г (75% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 0.58 мин;

Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 303 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 5.38 (δ, 2Н), 5.54 (δ, 2Н), 5.72 (δ, 2Н), 7.10-7.15 (т, 2Н), 7.20-7.25 (т, 1Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 8.21 (йй, 1Н), 8.64 (йй, 1Н).

Пример 26А.

Диэтил-2-(циклопропилметил)-2-метил-3-оксобутандиоат

Аналогично примеру 12А смешали 2.796 мл (14.836 ммоль) диэтил-2-метил-3-оксобутандиоата с 9.444 мл (97.370 ммоль) (бромметил)циклопропана. Получили 3.62 г упомянутого в заголовке соединения, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.

МС (метод 6): масс-спектрометр т/ζ = 257 (М+Н)+.

Пример 27А.

Этил-3 -циклопропил-2 -{3-[5 -фтор-1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ъ] пиридин-3 -ил] -5 -гидрокси1,2,4-триазин-6 -ил}-2 -метилпропаноат

1.272 г (примерно 4.962 ммоль) примера 26А поместили в 10 мл этанола и нагрели с обратным холодильником. К нему каплями добавили суспензию 1.00 г (3.308 ммоль) примера 25А в 40 мл этанола. После нагревания в течение ночи добавили еще 2.24 г примера 26А и в течение следующей ночи нагревали с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровали твердое вещество, промыли небольшим количеством этанола и концентрировали фильтрат. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода - градиент). Получили 270 мг (16% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = (-0.15)-(-0.09) (т, 1Н), -0.01-0.02 (т, 1Н, νοη ΊΜδ-δί”ΐι;ι1 иЪег1адег1), 0.27-0.34 (т, 1Н), 0.36-0.42 (т, 1Н), 0.56-0.62 (т, 1Н), 1.10 (ΐ, 3Н), 1.50 (δ, 3Н), 1.85 (йй, 1Н), 1.95 (йй, 1Н), 3.99-4.09 (т, 2Н), 5.90 (δ, 2Н), 7.16 (й, 1Н), 7.22-7.32 (т, 2Н), 7.36-7.41 (т, 1Н), 8.42 (йй, 1Н), 8.82 (йй, 1Н), 14.55 (Ъг δ, 1Н).

- 46 025837

Пример 28А.

Диэтил-2-[(бензилокси)метил]-2-метил-3-оксобутандиоат

Аналогично инструкции примера 12А смешали 2.796 мл (14.836 ммоль) диэтил-2-метил-3оксобутандиоата с 13.495 мл (97.370 ммоль) бензилхлорметилового эфира. После фильтрации через силикагель получили 2.15 г упомянутого в заголовке соединения, которое стали использовать без дальнейшей очистки на следующих этапах.

МС (метод 6): масс-спектрометр т/ζ = 323 (М+Н)+.

Пример 29А.

Этил-3 -(бензилокси)-2-{ 3 -[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5 -гидрокси1,2,4-триазин-6 -ил}-2 -метилпропаноат

1.600 г (4.962 ммоль) неочищенного соединения из примера 28А преобразовали аналогично примеру 27А. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода - градиент). Получили 450 мг (24% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.23 мин;

Μδ (Εδ^ο^): т/ζ = 561 (М+Н)+.

Пример 30А.

Диэтил-2-этил-2-метил-3-оксобутандиоат

Аналогично инструкции примера 12А смешали 2.796 мл (14.836 ммоль) диэтил-2-метил-3оксобутандиоата с 7.788 мл (97.370 ммоль) йодэтана. Получили 3.40 г упомянутого в заголовке соединения, которое стали использовать без дальнейшей очистки на следующих этапах.

Пример 31А.

Этил-2-{3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-1,2,4-триазин-6ил}-2 -метилбутаноат

- 47 025837

1.143 г (4.962 ммоль) примера 30А преобразовали аналогично примеру 27А. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+1% трифторуксусной кислоты) - градиент). Получили 334 мг (21% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.16 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 469 (М+Н)+.

Пример 32А.

5-Фтор-3 -иод-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин

10.00 г (38.021 ммоль) примера 19А преобразовали аналогично описанию примера 20А 4метоксибензилхлоридом. Получили после хроматографии на силикагеле (элюент: смесь этилового эфира циклогексан-уксусной кислоты) 8.94 г (61% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К = 1.25 мин; масс-спектрометрия (ЕЗ1рок): т/ζ = 384 (М+Н)+.

Пример 33А.

5-Фтор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил

8.94 г (23.332 ммоль) примера 32А преобразовали аналогично описанию примера 23А, вариант А. Полученный исходный продукт преобразовали без последующей очистки.

Выход: 6.52 г (99% теор. выхода);

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.11 мин; масс-спектрометрия (ЕЗ1рок): т/ζ = 283 (М+Н)+.

Пример 34А.

5-Фтор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидамид-ацетат

6.52 г (23.098 ммоль) примера 33А преобразовали аналогично примеру 24А. Выход: 6.16 г (74% теор. выхода)

ЖХ-МС (метод 2): К = 0.55 мин; масс-спектрометрия (ЕЗ1рок): т/ζ = 300 (М+Н)+.

Пример 35А.

5-Фтор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидогидразид

6.16 г (17.141 ммоль) примера 34А преобразовали аналогично примеру 25А. Очистку на силикагеле не проводили. Получили 4.90 г (90% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.

- 48 025837

ЖХ-МС (метод 2): К = 0.57 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 315 (М+Н)+.

Пример 36А.

Метил-2-{3-[5-фтор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5 -гидрокси-1,2,4триазин-6-ил} -2-метилпропаноат

4.89 г (15.557 ммоль) исходного соединения из примера 35А преобразовали аналогично предписанию к примеру 27А с помощью 4.391 г (23.336 ммоль) диметил-2,2-диметил-3-оксобутандиоата (описанного в I. Ат. СЬет. 8ос. 124(14), 3680-3691; 2002). После полного превращения отфильтровали твердое вещество, которое повторно промыли этанолом и затем высушили в высоком вакууме. Получили 36.04 г (85% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К = 1.05 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 453 (М+Н)+.

Пример 37А.

Метил-1 - [этокси(оксо)ацетил] циклопентанкарбоксилат

10.00 г (78.020 ммоль) метилциклопентанкарбоксилата и 13.683 г (93.624 ммоль) диэтилового эфира щавелевой кислоты положили в 200 мл тетрагидрофурана при -78°С и смешали с 46.812 мл (93.624 ммоль) диизопропиламида лития (2 М в тетрагидрофуран/гептан/этилбензоле) и затем перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем удалили ванну из охлаждающей смеси и перемешивали в течение1 ч при комнатной температуре. После этого охладили до 0°С и смешали с 1 М соляной кислоты. После этого трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты и объединили органические фазы. Промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили растворитель до сухости. Остаток очистили с помощью хроматографии силикагелем (растворитель: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты градиент). Получили 12.28 г (68% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

МС (метод 6): масс-спектрометр т/ζ = 229 (М+Н)+.

Пример 38А.

Метил-1-{3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-1,2,4-триазин6-ил}-2 -циклопентанкарбо ксилат

1.00 г (3.308 ммоль) соединения из примера 25А преобразовали аналогично примеру 27А с помощью 1.510 г (6.616 ммоль) примера 37А. Получили 0.458 г (29% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.13 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 467 (М+Н)+.

- 49 025837

Пример 39А.

3-[5-Фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-7,7-диметил-5-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

2.45 г (5.768 ммоль) соединения из примера 8 смешали с 2.067 г (6.345 ммоль) карбоната цезия в ДМФ (30 мл). Затем добавили 1.221 мл (6.922 ммоль) 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровали твердое вещество, повторно промыли ДМФ, упарили растворитель и высушили остаток в высоком вакууме. Получили 4.45 г упомянутого в заголовке соединения, которое стали использовать без дальнейшей очистки на следующем этапе.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.43 мин;

МС (Ефок): т/ζ = 550 [М+Н]+.

Пример 40А.

3-(5-Фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-7,7-диметил-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

4.148 г (7.546 ммоль) соединения из примера 39А поместили в ацетонитрил (110 мл) и воду (55 мл) и смешали с 12.411 г (22.638 ммоль) аммоний-церий^^ нитрата и перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем смешали с большим количеством воды и отфильтровали осадок. Это твердое вещество промыли водой и затем небольшим количеством диэтилового эфира. После высушивания в высоком вакууме получили 1.53 г (47% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.14 мин;

М8 (Е^оз): т/ζ = 430 [М+Н]+.

Пример 41А.

3-(5-Фтор-1-(2-фтор-4-метилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-7,7-диметил-5-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

0.150 г (0.349 ммоль) соединения из примера 40А поместили в тетрагидрофуран (8 мл), смешали с 136 мг (0.419 ммоль) карбоната цезия и 78 мг (0.384 ммоль) 2-фтор-4-метилбензилбромида и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации очистили методом препаративной

- 50 025837 высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) градиент). Получили 112 мг упомянутого в заголовке соединения в виде изомеров (Ν1/Ν2бензилированных, соотношение 2.3:1) (58% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.45 мин (Ν2) и 1.50 мин (Ν1);

М8 (Е^ок): т/ζ = 552 [М+Н]+.

Пример 42А.

3-(5-Фтор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-7,7-диметил-5-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

0.150 г (0.349 ммоль) соединения из примера 40А преобразовали с помощью 2-фтор-3метоксибензилбромида аналогично предписанию примера 41А. После фильтрации очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 92 мг необходимого соединения (46% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.43 мин;

МС (Е^ок): т/ζ = 568 [М+Н]+.

Пример 43А.

3-(5-Фтор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-7,7-диметил-5-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

0.150 г (0.349 ммоль) соединения из примера 40А преобразовали с помощью 1-(бромметил)-2-фтор3-метилбензола аналогично предписанию примера 41А. После фильтрации очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 83 мг упомянутого в заголовке соединения (44% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.50 мин;

М8 (Е^ок): т/ζ = 551 [М+Н]+.

Пример 44А.

Диэтил-2-(2-этоксиэтил)-2-метил-3-оксобутандиоат

Аналогично инструкции примера 12А смешали 2.796 мл (14.836 ммоль) диэтил-2-метил-3оксобутандиоата с 10.980 мл (97.370 ммоль) 2-бромэтил-этилового эфира. Получили 3.38 г упомянутого в заголовке соединения, которое стали использовать без дальнейшей очистки на следующем этапе.

- 51 025837

Пример 45А.

Этил-4-этокси-2-{3-[5- фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-1,2,4триазин-6-ил} -2-метилбутаноат

0.50 г (1.654 ммоль) соединения из примера 44А преобразовали аналогично примеру 27А с помощью 907 мг (3.308 ммоль) примера 25А. Получили 42 мг (5% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К₁ = 1.10 мин;

М8 (ΕδΣροβ): т/ζ = 513 (М+Н)+.

Пример 46А.

4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

5.887 г (19.256 ммоль) из примера 2А пометили в трет-бутанол (50 мл) и смешали с 2.593 г (23.107 ммоль) калий-трет-бутилата. Затем в трет-бутанол (25 мл) по каплям добавили 3.2 г (19.256 ммоль) из примера 1А и нагревали смесь в течение ночи с обратным холодильником. На следующий день еще раз добавили 0.64 г (3.851 ммоль) из примера 1А и нагревали весь день с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровали осадок, который повторно промыли диэтиловым эфиром. Затем перевели в воде во взвешенное состояние, повторно отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром. После высушивания в высоком вакууме получили 6.65 г упомянутого в заголовке соединения (85% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.90 мин;

Μδ (ΕδΣροβ): т/ζ = 404 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.35 (5, 6Н), 5.82 (5, 2Н), 6.82 (Ьг 5, 2Н), 7.14-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.40 (т, 2Н), 8.63 (йй, 1Н), 9.03 (йй, 1Н), 10.98 (5 Ьг, 1Н).

Пример 47А.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он,

- 52 025837

5.00 г (12.394 ммоль) примера 46А поместили в изопентилнитрит (35.87 мл) и дииодметан (1.16 моль, 93.71 мл) нагревали в течение 12 ч до 85°С. После охлаждения отфильтровали твердое вещество, упарили растворитель и затем очистили хроматографией на силикагеле (растворитель: сначала циклогексан-дихлорметан градиент, затем дихлорметан-метанол градиент). Получили 5.50 г необходимого соединения (67% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.19 мин;

Μδ (Εδ^): т/ζ = 515 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.42 (5, 6Н), 5.88 (5, 2Н), 7.13-7.26 (т, 3Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.48 (йй, 1Н), 8.69 (йй, 1Н), 8.79 (йй, 1Н), 11.78 (5 Ьг, 1Н).

Пример 48А.

5-Фтор-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амин

г (340.027 ммоль) 2-хлор-5-фтор-6-метилникотинонитрила (получение описано в ^02007/41052. пример υ-2, с. 80) положили в 1,2-этандиол (580 мл) и затем смешали с гидразингидратом (24.813 мл) и 56.091 мл (340.027 ммоль) диизопропилэтиламина. Нагревали при помешивании в течение 16 ч до 80°С и затем в течение 66 ч до 120°С. После охлаждения смешали с водой (2.5 1) и этиловым эфиром уксусной кислоты (2.5 1) и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили. Таким образом, получили 28.4 г (47% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 7): К = 1.77 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 167 (М+Н).

Пример 49А.

5-Фтор-3-иод-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин

г (168.513 ммоль) примера 48А преобразовали аналогично инструкции примера 19А. После хроматографии на силикагеле (циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты 9:1) получили 14.9 г (31% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 0.84 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 278 (М+Н).

Пример 50А.

5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-3 -иод-6-метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин

г (46.925 ммоль) примера 49А преобразовали аналогично инструкции примера 20А. После хроматографии на силикагеле (циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты градиент) получили 8.4 г (43% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.32 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 386 (М+Н)

Пример 51А.

5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил

9.3 г (24.146 ммоль) примера 50А преобразовали аналогично описанию примера 23А, вариант А.

- 53 025837

После хроматографии на силикагеле (циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты градиент) получили 5.7 г (80% теор. выхода, примерно 95%-ного) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.20 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 285 (М+Н)+.

Пример 52А.

5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидамид-ацетат

5.7 г (18.908 ммоль, примерно 95%-ного) примера 51А преобразовали аналогично предписанию примера 24А. Получили 6.6 г (96% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 0.66 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 302 (М+Н)+.

Пример 53А.

5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидогидразит

500 мг (1.384 ммоль) примера 52А преобразовали аналогично инструкции примера 25А. Получили 365 мг (83% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 0.68 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 317 (М+Н)+.

Пример 54А.

Метил-2-{3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-1,2,4триазин-6-ил} -2-метилпропаноат

365 мг (1.154 ммоль) примера 53А преобразовали аналогично инструкции примера 13А с помощью 325 мг (1.731 ммоль) диметил-2,2-диметил-3-оксобутандиоата получили 589 мг (92% теор. выхода, 84%ной чистоты) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.08 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 455 (М+Н)+.

- 54 025837

Пример 55А.

4-Амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-П] пиримидин-6 -он

г (2.767 ммоль) примера 52А преобразовали аналогично инструкции примера 46А. Получили 971 мг (80% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.05 мин;

Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 436 (М+Н)+.

Пример 56А.

2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-П] пиримидин-6 -он

960 мг (2.205 ммоль) примера 55А преобразовали аналогично инструкции примера 47А. Получили 749 мг (62% теор. выхода, 84%-ного) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.35 мин;

Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 547 (М+Н)+.

Пример 57А.

(гас) этил-2-{3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-1,2,4-триазин-6ил}-2 -метилгекс -5 -еноат

6.34 г (примерно 24.74 ммоль) соединения из примера 59А поместили в 80 мл этанола. Нагрели с обратным холодильником и порциями добавили 3.91 г (12.37 ммоль, 90% чистоты) соединения из примера 11А. Смесь перемешивали далее в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток (9.2 г) растворили примерно в 40 мл ацетонитрил/метанола и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Όαίδο С18 10 мкм Βίο 300x100 мм: нейтральный, градиент: вода/ацетонитрил (60-90%)).

После высушивания в высоком вакууме получили 704 мг (12% теор. выхода) упомянутого в заго- 55 025837 ловке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.18 мин;

Μδ (Εδ^ο^): т/ζ = 477 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [ррт] = 1.10 (ΐ, 3Н), 1.43 (5, 3Н), 1.78-2.04 (т, 1Н), 2.06-2.23 (т,

1Н), 4.05 (т, 2Н), 4.87-5.10 (т, 2Н), 5.67-5.85 (т, 1Н), 5.91 (5, 2Н), 7.06-7.29 (т, 3Н), 7.32-7.44 (т, 1Н), 7.47-7.57 (т, 1Н), 8.67-8.82 (т, 2Н), 14.53 (Ьг. 5, 1Н).

Пример 58А.

(гас) этил-2-{5-хлор-3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-1,2,4-триазин-6-ил}-2метилгекс-5-еноат

700 мг (1.47 ммоль) соединения из примера 57А при комнатной температуре смешали с 10 мл фосфорилхлорида и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор использовали для последующей переработки без очистки.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.40 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 495 (М+Н)+.

Пример 59А.

Диэтил-2-(бут-3-ен-1-ил)-2-метил-3-оксобутандиоат

В атмосфере поместили 6.24 г (55.64 ммоль) калий-трет-бутилата в 400 мл толуола. При комнатной температуре медленно по каплям добавили 10 г диэтилоксобутандиоата. Затем добавили 32.95 мл (324.57 ммоль) 4-бром-1-бутена и 1.23 г (4.65 ммоль) 18-крон-6. Кипятили с обратным холодильникомв течение 4 ч. Охладили до 5°С. Реакционную смесь добавили на охлажденную смесь диэтилового эфира и 7%-ной водной соляной кислоты. Разделили фазы. Органическую фазу один раз промыли ледяной 7%-ной водной соляной кислотой и дважды промыли водой. После высушивания концентрировали над сульфатом натрия и высушивали в течение ночи в высоком вакууме. Получили 13.42 г упомянутого в заголовке соединения в виде исходного вещества, которое применяли в последовательных реакциях.

Ή-ЯМР (400 МГц СИС1₃): δ [ррт] = 1.19-1.31 (ΐ, 3Н), 1.32-1.41 (ΐ, 3Н), 1.84 (5, 3Н), 2.42-2.47 (т, 2Н), 3.93 (ΐ, 2Н), 4.10-4.24 (φ 2Н), 4.26-4.41 (ф 2Н), 5.09-5.16 (т, 2Н), 5.76-5.84 (т, 1Н).

Пример 60А.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-Д]пиримидин-4-карбо нитрил

В атмосфере аргона 5 г (8.26 ммоль) соединения из примера 47А (85%-ного) и 814 мг (9.09 ммоль)

- 56 025837 цианида меди(1) поместили в 87 мл ДМСО. Суспензию перемешивали в течение 3 ч при 150°С. Охладили и осторожно смешали со смесью из насыщенного, водного раствора хлорида аммония и 33%-ного водного раствора аммиака (3:1) и этилового эфира уксусной кислоты и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем откачали через целит и повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты. После разделения фаз водную фазу трижды промыли раствором хлорида аммония/аммиака (3:1) и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и упарили растворитель в вакууме. Остаток растворили в дихлорметане и очистили с помощью хроматографии на силикагеле с помощью дихлорметан/ацетона (99:1). Фракции вещества концентрировали и высушили в высоком вакууме. Получили 1.44 г (33% теор. выхода, 77%-ной чистоты) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): Κ_ί = 1.10 мин;

М8 (Е81рок): т/ζ = 414 (М+Н)+.

Пример 61А.

(рац) ^циклопропил-4-иод-5-метил-6-оксо-2-[1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-карбоксамид

Р

В атмосфере аргона 305 мг (0.66 ммоль) 4-амино-^циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5карбоксамида (описанного в \У0 2011/149921, экз. 181В) и 0.27 мл (1.99 ммоль) изопентилнитрита поместили в 12 мл диоксана и добавили 0.16 мл (1.99 ммоль) дииодметана. После 8 ч перемешивания при 85°С его охладили, концентрировали в вакууме и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0,05% муравьиной кислоты в воде/20-95% ацетонитрил). Получили 111.8 мг упомянутого в заголовке соединения (18% теор. выхода, 60% чистоты).

ЖХ-МС (метод 9): Κ_ί = 2.90 мин;

М8 (Е81рок): т/ζ = 572 (М+Н)+.

Пример 62А.

3-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

6.17 мл (31.13 ммоль) этилового эфира глиоксиловой кислоты (50%-ного в толуоле) поместили в 50 мл этанола. В присутствии обратного холодильника по каплям добавили 5.90 г (20.75 ммоль) примера 11А, превращенного в суспензию в 200 мл этанола, и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество, повторно промыли этанолом и высушивали в течение ночи в высоком вакууме. Получили 2.95 мг (44% теор. выхода) указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток смешали с этанолом, отфильтровали нерастворенное твердое вещество и повторно промыли этанолом. После высушивания остатка в высоком вакууме получили 0.61 г (9% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали в вакууме и высушили остаток в высоком вакууме. Получили 3.14 г (43% теор. выхода, 43%-ного) указанного в заголовке соединения.

- 57 025837

ЖХ-МС (метод 1): К = 0.80 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 323 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 5.91 (к, 2Н), 7.10-7.19 (т, 1Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.33-7.43 (т, 1Н), 7.51 (άά, 1Н), 8.69-8.79 (т, 2Н), 14.46 (Ьг.к, 1Н).

Пример 63А.

3-(5,6-Дихлор-1,2,4-триазин-3-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин

В атмосфере аргона 3.56 г (11.04 ммоль) соединения из примера 62А поместили в 28 мл тионилхлорида. Нагревали в течение 8 ч с обратным холодильником. Затем еще раз добавили 12 мл тионилхлорида и нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Затем охладили и концентрировали в вакууме.

Остаток дважды смешали с толуолом и затем удалили растворитель в вакууме. После высушивания твердого вещества в высоком вакууме получили 4.19 г (82% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения в виде исходного вещества, которое использовали без последующей очистки.

ЖХ-МС (метод 1): Ηί = 1.23 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 375 (М+Н)+.

Пример 64А.

6-Хлор-3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-1,2,4-триазин-5-амин

В атмосфере аргона поместили 100 мг (0.27 ммоль) примера 63А в 3 мл ТГФ. При 0°С добавили 56 мкл (0.32 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и по каплям добавили 0.16 мл (0.32 ммоль) аммиака (2 М в этаноле). Затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Распределили между дихлорметаном и 1Ν водной соляной кислоты, экстрагировали водную фазу дихлорметаном, высушили объединенные органические фазы над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток смешали с ДМФ, ацетонитрилом и водой, отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество. Фильтрат очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (вода с 0.05% муравьиной кислотой/ацетонитрилом, градиент 2095% ацетонитрил). Фракцию вещества концентрировали в вакууме. После высушивания в высоком вакууме получили 12.5 мг (13% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К, = 0.92 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 356 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 5.86 (к, 2Н), 7.10-7.19 (т, 1Н), 7.19-7.30 (т, 2Н), 7.32-7.41 (т, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.89 (Ьг. к., 1Н), 8.60-8.76 (т, 2Н), 8.85 (άά, 1Н).

Пример 65А.

(рац) диэтил-2-аллил-2-метил-3-оксобутандиоат

В атмосфере аргона 49.94 г (0.445 моль) калий-трет-бутилата положили в 3.20 л толуола. При комнатной температуре по каплям добавили 225 мл (2.60 ммоль) аллилбромида. Затем добавили 9.83 г (37.19 ммоль) 18-крон-6 и кипятили в течение 4 ч с обратным холодильником. Охладили до 5°С и смешали реакционную смесь с 500 мл 7%-ной водной соляной кислоты. Разделили фазы, органическую фазу промы- 58 025837 ли 300 мл ледяной 7%-ной водной соляной кислотой и дважды - каждый раз соответственно - по 200 мл воды. После высушивания концентрировали над сульфатом натрия. Получили 102 г упомянутого в заголовке соединения в качестве исходного вещества, которое преобразовали без последующей очистки.

ГХ-МС (метод 8): К, = 4.23 мин;

Μ8 (И): т/ζ = 242 (М+)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.10-1.17 (ΐ, 3Н), 1.21-1.29 (ΐ, 3Н), 1.34 (5, 3Н), 2.30 (5, 1Н), 2.44-2.68 (т, 5Н), 3.33 (5, 3Н), 4.04-4.17 (т, 2Н), 4.27 (ц, 2Н), 5.01-5.17 (т, 2Н), 5.54-5.66 (т, 1Н).

Пример 66А.

(рац) этил-2-{3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-1,2,4-триазин-6ил}-2-метилпент-4-еноат

84.37 г (348.23 ммоль) примера 65А поместили в 1.10 л этанола. В присутствии обратного холодильника частями добавили 55 г (0.174 моль, 90% чистоты) примера 11А и перемешивали затем в течение ночи с обратным холодильником. Затем соединили с испытуемой композицией исходя из 11.1 г (35.1 ммоль) примера 65А. Затем охладили до 5°С, отфильтровали твердое вещество, выпавшее в осадок, и промыли трет-бутилметиловым эфиром. Твердое вещество выбросили. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток смешали с 500 мл трет-бутилметилового эфира и перемешивали в течение 1ч при комнатной температуре. Снова отфильтровали твердое вещество, повторно промыли диэтиловым эфиром и выбросили. Фильтрат концентрировали в вакууме и смешали с диэтиловым эфиром. Отфильтровали остаток, промыли диэтиловым эфиром и высушили. Получили 40.40 г (42% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.13 мин;

Μ8 (Е8Тро5): т/ζ = 463 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.10 (ΐ, 3Н), 1.38 (5, 2Н), 2.57-2.90 (т, 2Н), 3.94-4.10 (т, 2Н), 4.97-5.10 (т, 2Н), 5.58-5.74 (т, 1Н), 5.94 (5, 2Н), 7.11-7.20 (т, 1Н), 7.20-7.31 (т, 2Н), 7.33-7.44 (т, 1Н), 7.46-7.56 (т, 1Н), 8.68-8.78 (т, 2Н).

Пример 68А.

3-Йод-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин

В атмосфере аргона 10 г (40.81 ммоль) 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (\УО 2006/130673, пример 4Ь) и 14.63 г (44.89 ммоль) карбоната цезия положили в 170 мл Ν,Ν-диметилформамида и добавили 12.3 г (44.89 ммоль) 1,1,1,2,2-пентафтор-4-иодбутана, растворенного в 30 мл Ν,Ν-диметилформамида. Перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Затем еще раз добавили 14.63 г (44.89 ммоль) карбоната цезия и 12.3 г (44.89 ммоль) 1,1,1,2,2-пентафтор-4-иодбутана. После перемешивания в течение выходных при комнатной температуре снова добавили 3.49 г (12.72 ммоль) 1,1,1,2,2-пентафтор4-иодбутан и 4.14 г (12.72 ммоль) карбоната цезия. После перемешивания в течение последующей ночи при комнатной температуре добавили 5 г (18.25 ммоль) 1,1,1,2,2-пентафтор-4-иодбутан и 5.95 г (18.25 ммоль) карбоната цезия. Через 6 дней перемешивания при комнатной температуре нагревали в течение 2 дней до 70°С. Затем охладили, отфильтровали и промыли остаток Ν,Ν-диметилформамидом. Концентрировали фильтрат и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0,1% муравьиная кислота в воде/60-90% метанол). Получили 5.48 г (34% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

- 59 025837

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.23 мин;

Μδ (Е8^о5): т/ζ = 392 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 2.85-3.02 (т, 2Н), 4.81 (ΐ, 2Н), 7.33 (бб, 1Н), 7.98 (бб, 1Н), 8.65 (бб, 1Н).

Пример 69А.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

7\ н₃с сн₃

4.9 г (9.53 ммоль) примера 47А и 3.75 г (11.43 ммоль) карбоната цезия положили в 15 мл Ν,Νдиметилформамида в атмосфере аргона. Затем при охлаждении льдом каплями добавили 2 мл (11.4 ммоль) 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 375 мг (1.14 ммоль) карбоната цезия и 0.2 мл (1.14 ммоль) 2(триметилсилил)этоксиметилхлорида перемешивали в течение следующей ночи при комнатной температуре. Затем разбавили этиловым эфиром уксусной кислоты и отфильтровали неорганическое твердое вещество. Фильтрат концентрировали в вакууме и высушили в высоком вакууме (6.9 г). Этот остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 3:1). После высушивания в высоком вакууме получили 4.3 г упомянутого в заголовке соединения (70% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.54 мин;

Μδ (ЕδIро5): т/ζ = 645 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = -0.13 (5, 9Н), 0.88 (ΐ, 2Н), 1.49 (5, 6Н), 3.65 (ΐ, 2Н), 5.23 (5, 2Н), 5.91 (5, 2Н), 7.05-7.16 (т, 2Н), 7.19-7.28 (т, 1Н), 7.31-7.41 (т, 1Н), 7.48 (бб, 1Н), 8.69 (бб, 1Н), 8.88 (бб, 1Н).

Пример 70А.

Этил-3 -(2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,5-диметил-6-оксо-7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-6,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)акрилат

100 мг (0.16 ммоль) примера 69А поместили в 3.3 мл смеси из ДМФ, воды и триэтиламина (25:4:4) в атмосфере аргона, смешали с 170 мкл (1.55 ммоль) этилового эфира акриловой кислоты, 25 мг (0.03 ммоль) ацетата палладия(П) и 115 мг (0.31 ммоль) тетра-н-бутиламмонийиодида и перемешивали в течение 9 ч при 60°С. Добавили еще 170 мкл (1.55 ммоль) этилового эфира акриловой кислоты, 25 мг (0.03 ммоль) ацетата палладия(П) и 115 мг (0.31 ммоль) тетра-н-бутиламмонийиодида и перемешивали в течение 9 ч при 90°С. Добавление этих химических реактивов повторили еще дважды, причем перемешивали сначала 2.5 ч, затем 3 ч при 90°С. Затем разбавили ацетонитрилом и очистили препаративной ВЭЖХ (градиенты из воды с 0.1% муравьиной кислотой/ацетонитрилом 10-95%).

Выход: 39 мг (39% теор.)

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.51 мин;

- 60 025837

Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 617 (М+Н)+.

Пример 71А.

Этил-3-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-(гидроксиметил)-5,5-диметил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)акрилат

мг (0.06 ммоль) примера 70А растворили в 0.5 мл дихлорметана, смешали с 100 мкл (1.30 ммоль) трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем концентрировали в вакууме и высушили в высоком вакууме. Исходный продукт преобразовали без очистки.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.19 мин;

Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 517 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.31 (ΐ, 3Н), 1.50 (5, 6Н), 4.28 (д, 2Н), 5.22 (5, 2Н), 5.94 (5, 2Н), 7.06-7.28 (т, 4Н), 7.32-7.39 (т, 1Н), 7.51 (бб, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 8.70 (б, 1Н), 8.94 (б, 1Н).

Пример 72А.

Йод(4,4,4 -трифторбутил)цинк

1.65 г (25.2 ммоль) порошка цинка поместили в 5.5 мл тетрагидрофурана. Во время перемешивания добавили 0.15 мл (1.78 ммоль) 1,2-дибромэтана. Четыре раза нагревали обратным потоком и снова охладили до комнатной температуры. Затем добавили 0.062 мл (0.49 ммоль) триметилсилилхлорида и перемешивали 10 мин. Раствор 2 г (8.40 ммоль) 4,4,4-трифтор-1-иодбутана по каплям добавили в 5.5 мл тетрагидрофурана, причем благодаря охлаждению ледяной водой смесь сохранила комнатную температуру. Потом повторно перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем извлекли раствор с помощью шприца с фильтром для ВЭЖХ. Получили 0.76 М.

Пример 73А.

Йод(3,3,3 -трифторпропил)цинк

1.75 г (26.8 ммоль) порошка цинка поместили в 5.5 мл тетрагидрофурана. Во время перемешивания добавили 0.16 мл (1.89 ммоль) 1,2-дибромэтана. Четыре раза нагревали с обратным холодильником и снова охладили до комнатной температуры. Затем добавили 0.066 мл (0.52 ммоль) триметилсилилхлорида и перемешивали 10 мин. Раствор 2 г (8.93 ммоль) 1,1,1-трифтор-1-иодпропана по каплям добавили в 5.5 мл тетрагидрофурана, причем благодаря охлаждению ледяной водой смесь сохранила комнатную температуру. Потом повторно перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем извлекли раствор с помощью шприца с фильтром для ВЭЖХ. Получили 0.81 М.

Пример 74А.

Диэтил(дицианметил)(метил)малонат

В атмосфере аргона поместили 19.16 г (75.69 ммоль) диэтилового эфира 2-бром-2-метилмалоновой кислоты в 120 мл тетрагидрофурана. После добавления 5 г (75.69 ммоль) малонодинитрила и 8.49 г (75.69 ммоль) калий-трет-бутилата перемешивали в течение ночи при температуре ванны 85°С. Охладили и смешали с этиловым эфиром уксусной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Фазы разделили и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфа- 61 025837 том натрия и концентрировали при помощи вращения. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 9:1). После высушивания в высоком вакууме получили 5.94 г упомянутого в заголовке соединения (33% теор. выхода).

ГХ-МС (метод 8): К = 4.29 мин;

М§ (ΕΣ): т/ζ = 210 (М - 28)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ [ррт] = 1.27-1.37 (т, 6Н), 1.80 (5, 3Н), 4.18-4.44 (т, 4Н), 4.53 (5, 1Н). Пример 75А.

(рац) этил-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат

4.69 г (15.32 ммоль) примера 2А поместили в 120 мл трет-бутанола в атмосфере аргона и при комнатной температуре смешали с 3.07 г (30.66 ммоль) гидрокарбоната калия и 4.2г (17.63 ммоль) примера 74А. Перемешивали в течение 5 ч при температуре ванны 85°С. После охлаждения смешали с водой и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и повторно промыли водой и диэтиловым эфиром. После высушивания остатка в высоком вакууме получили 6.2 г (88% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 0.95 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 462 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.12 (ΐ, 3Н), 1.62 (5, 3Н), 4.01-4.21 (т, 2Н), 5.83 (5, 2Н), 6.76 (Ьг. 5, 2Н), 7.07-7.29 (т, 3Н), 7.31-7.45 (т, 2 Н), 8.64 (йй, 1Н), 9.03 (йй, 1Н), 11.34 (5, 1Н).

Пример 76А.

(рац) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-карбогидразид

600 мг (0.77 ммоль, 57% чистоты) примера 33 поместили в атмосферу аргона и добавили 2.50 мл (64.12 ммоль) 80%-ного гидразингидрата. Перемешивали в течение 30 мин при температуре 80°С, охладили, концентрировали вращением и высушили в высоком вакууме. Получили 566 мг указанного в заголовке соединения в виде исходного вещества.

ЖХ-МС (метод 1): К = 0.80 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 433 (М+Н)+.

- 62 025837

Пример 77А.

(рац) 2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -№-формил-5 -метил-6-оксо-6,7дигидро -5Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -карбо гидразид

К 55 мг (0.13 ммоль) примера 76А в 1 мл ацетонитрила добавили 1 мл (26.88 ммоль) муравьиной кислоты. Перемешивали в течение 1.5 ч при температуре ванны 80°С, охладили и концентрировали. Остаток смешали с этиловым эфиром уксусной кислоты и промыли один раз соответственно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель. Получили 29.7 мг (50% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.84 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 461 (М+Н)+.

Пример 78А.

-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидамидацетат( 1:1)

668 мг (12.37 ммоль) метилата натрия поместили в 40 мл метанола в атмосфере аргона и добавили 3.59 г (12.37 ммоль) примера 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрила (^О 2011/149921, пример 158 Ό), растворенного в 20 мл метанола. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре добавили 794 мг (14.85 ммоль) хлорида аммония и 2.76 мл (48.25 ммоль) уксусной кислоты. Нагревали в течение ночи с обратным холодильником, охладили, концентрировали в вакууме и смешали с этиловым эфиром уксусной кислоты и 1 М натрового щелока. После 1 ч перемешивания при комнатной температуре отфильтровали твердое вещество, повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты и водой и высушивали в течение ночи в высоком вакууме. Получили 507 мг (11% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

Разделили фазы фильтрата. Водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли один раз водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в вакууме и высушивали в течение ночи в высоком вакууме. Получили 2.76 г (43% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.58 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 308 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.): δ [ррт] = 1.84 (5, 3Н), 3.02 («, 2Н), 4.85 (ΐ, 2Н), 7.40 (άά, 1Н), 8.598.70 (т, 2Н).

- 63 025837

Пример 79А.

(рац) этил-4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат

500 мг (1.36 ммоль) примера 78А поместили в 10 мл трет-бутанола в атмосфере аргона и смешали с 272.6 мг (2.72 ммоль) гидрокарбоната калия и 373 мг (1.57 ммоль) примера 74А. После 5 ч перемешивания при 85°С охладили и смешали с водой. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре отфильтровали твердое вещество, выпавшее в осадок, и промыли водой и небольшим количеством простого эфира. После высушивания в высоком вакууме получили 458 мг (63% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения. Фильтрат экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты, разделили фазы и дважды экстрагировали водную фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли один раз водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в вакууме и высушили в высоком вакууме. Получили 218 мг (23% теор. выхода, 71% чистоты) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.00 мин;

Μδ (Εδφοδ): т/ζ = 500 (М+Н)+.

Пример 80А.

(рац) этил-2-{3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-1,2,4триазин-6-ил} -2-метилпент-4-еноат

4.12 г (13.62 ммоль) примера 25А преобразовали аналогично примеру 66А. Получили 2.03 г (22% теор. выхода, 70% чистоты) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.19 мин;

Μδ (Εδφοδ): т/ζ = 481 (М+Н)+.

- 64 025837

Пример 81А.

2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-карбо нитрил

1.53 г (1.90 ммоль) 2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5диметил-5,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-она (описанного в №02012/004258. см. также пример 56А) смешали в 20 мл ДМСО в атмосфере аргона с 0.19 г (2.09 ммоль) цианида медиД) и перемешивали в течение 3 ч при 150°С. После охлаждения осторожно смешали с насыщенным водным хлоридом аммония/33%-ным водным раствором аммиака (3:1) и этиловым эфиром уксусной кислоты, перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, откачали через целит и повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты. Фазы разделили, органическую фазу трижды промыли насыщенным водным хлоридом аммония/33%-ным раствором аммиака (3:1) и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в вакууме и высушивали в течение ночи в высоком вакууме. Получили 1.22 мг (89% теор. выхода, 59% чистоты) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.17 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 432 (М+Н)+.

Пример 82А.

(рац) этил-4-бром-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоксилат

г (6.50 ммоль) примера 75А поместили в 100 мл дихлорэтана в атмосфере аргона. Добавили 1.31 мл (9.75 ммоль) изопентилнитрита и 1.74 г (7.80 ммоль) бромида меди(П) и перемешивали в течение ночи при температуре ванны 65°С. После охлаждения смешали с водой и дихлорметаном. Фазы разделили и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель и очистили флэш-хроматографией на силикагеле (растворитель: дихлорметан/метанол 100:1). После высушивания в высоком вакууме получили 2.32 г упомянутого в заголовке соединения (68% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.20 мин;

М8 (ЕЗТрок): т/ζ = 525 (М+Н)+.

- 65 025837

Пример 83А.

Этил-5-амино-1 -(2-фторбензил)-4-формил-1Н-пиразол-3 -карбоксилат

Этил-5-амино-1-(2-фторбензил)-4-формил-1Н-пиразол-3-карбоксилат получили аналогично известным из литературы соединениям из 2-фторбензилбромида и натрий-1,4-диэтокси-1,4-диоксобут-2-ен-2олата (см. Ке11еу и др. I. Мей. Скет. 1995, 38, 3884-3888, Тоске и др. I. Не!. Скет. 2010, 47, 287 - 291 и патентную заявку: И84833246, графа 24.

a) Описание (2-фторбензил)гидразина.

К смеси из 250 г (5.0 моль) гидразингидрата и 137 г (1.0 моль) карбоната калия в 2 л этанола во время перемешивания добавили 190 г (1.0 моль) 2-фторбензилбромида. Перемешивали 2 дня при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле. Получили 109 г (76% теор. выхода) необходимого соединения.

b) Описание этил-1-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоксилата.

Раствор из 160 г (0.76 моль) натрий-1,4-диэтокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олата и 109 г (0.76 моль) (2фторбензил)гидразина в 1 л ледяной уксусной кислоты нагревали в течение 20 ч при 100°С. После охлаждения концентрировали в вакууме. Остаток смешали с водой и дихлорметаном, отфильтровали осадок и высушили. Получили 80 г (40% теор. выхода) необходимого соединения.

c) Описание этил-5-хлор-1-(2-фторбензил)-4-формил-1Н-пиразол-3-карбоксилата.

К охлажденной (10°С) смеси из 70 г (0.27 моль) этил-1-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Нпиразол-3-карбоксилата и 200 мл фосфороксихлорида по каплям добавили 79 г (1.08 моль) диметилформамида (ДМФ) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при 10°С и затем в течение 5 ч при 100°С. Фосфороксихлорид перегнали в вакууме и вылили остаток на воду. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили. Получили 78 г (94% теор. выхода) необходимого соединения.

й) Описание этил-5-азидо-1-(2-фторбензил)-4-формил-1Н-пиразол-3-карбоксилата.

К охлажденной (0°С) смеси из 31 г (0.1 моль) этил-5-хлор-1-(2-фторбензил)-4-формил-1Н-пиразол3-карбоксилата и 200 мл диметилформамида (ДМФ) добавили 9 г (0.14 моль) азида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, вылили на воду и экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделили органическую фазу, высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель в вакууме, причем получили 34 г (100% теор. выхода) необходимого соединения.

е) Описание этил-5-амино-1-(2-фторбензил)-4-формил-1Н-пиразол-3-карбоксилата.

Смесь 33 г (0.11 моль) этил-5-азидо-1-(2-фторбензил)-4-формил-1Н-пиразол-3-карбоксилата и 51 г (0.3 моль) дитионита натрия в 400 мл этанола нагревали в течение 5 ч обратным потоком. После охлаждения реакционную смесь вылили на 2 л воды. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Получили 20 мг (65% теор. выхода) необходимого соединения.

Ή-ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ [ррт] = 1.39 (!, 3Н), 4.43 (ц, 2Н), 544 (5, 2Н), 6.96-7.12 (т, 3Н), 7.187.27 (т, 1Н), 10.38 (5, 1Н).

Пример 84А.

Этил-1 -(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксилат

5.00 г (17.17 ммоль) этил-5-амино-1-(2-фторбензил)-4-формил-1Н-пиразол-3-карбоксилата растворили в 80 мл этанола и смешали с 2.31 г (20.60 ммоль) 1,1,1-трифторацетона и 1.19 г (10.30 ммоль) Ьпрелина, распределили в 4 микроволновых сосудах и перемешивали в течение 5 ч при 180°С в микро- 66 025837 волновой печи. После охлаждения исходные смеси объединили и концентрировали в вакууме. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 2.20 г упомянутого в заголовке соединения (34% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.28 мин;

М8 (Е^ок): т/ζ = 368 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.39 (ΐ, 3Н), 4.43 (ц, 2Н), 5.89 (к, 2Н), 7.17-7.26 (т, 2Н), 7.32-7.43 (т, 2Н), 7.94 (й, 1Н), 8.78 (й, 1Н).

Пример 85А.

-(2-Фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксамид

2.19 г (5.84 ммоль) этил-1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3карбоксилата и 5.26 г (116.86 ммоль) формамида превратили в суспензию в абсолютном этаноле и смешали при комнатной температуре с 1.22 мл 30%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 120°С. Ставший прозрачным раствор оставили на ночь при комнатной температуре и отфильтровали выпавший осадок. Отфильтрованный осадок трижды промыли водой и высушили в высоком вакууме. Получили 1.19 г необходимого соединения (60% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.06 мин;

М8 (Е^ок): т/ζ = 339 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 5.85 (к, 2Н), 7.17 (й!, 1Н), 7.21-7.28 (т, 2Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 7.86 (й, 1Н), 7.96 (к, 2Н), 8.85 (й, 1Н).

Пример 86А.

-(2-Фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил

1.18 г (3.45 ммоль) 1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида (пример 85А) растворили в 10 мл фосфорилхлорида и перемешивали в течение 30 мин при 120°С. После охлаждения отогнали фосфорилхлорид и остаток высушили в высоком вакууме. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 671 мг упомянутого в заголовке соединения (57% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К_! = 1.23 мин;

М8 (ΌΟ): т/ζ = 339 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 5.91 (к, 2Н), 7.19-7.27 (т, 2Н), 7.39-7.45 (т, 2Н), 8.01 (й, 1Н), 8.85 (й, 1Н).

Пример 87А.

-(2-Фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидамид

660 мг (1.94 ммоль) 1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3- 67 025837 карбонитрила (пример 86А) растворили в 6.2 мл абсолютного метанола в атмосфере аргона, смешали с 527 мг (1.94 ммоль) 25%-ного раствора метилата натрия в метаноле и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавили 107 мг (2.33 ммоль) хлорида аммония, а также 453 мг (7.56 ммоль) ледяной уксусной кислоты и кипятили реакционную смесь в течение 2 ч обратным потоком. После охлаждения добавили 20 мл метанола, с помощью 1Ν водного натрового щелока установили уровень рН 10 и перемешивали 1 ч. Метанол отогнали с помощью ротационного выпарного аппарата и водный остаток экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в вакууме и высушили в высоком вакууме. Получили 530 мг упомянутого в заголовке соединения (73% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.78 мин;

Μδ (ΕΙροδ): т/ζ = 338 [М+Н]+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П₆): δ |ρριιι| = 5.82 (δ, 2Н), 7.03 (Ьг. δ, 3Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 7.83 (П, 1Н), 8.97 (П, 1Н).

Пример 88А.

-(2-Фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидогидразид

530 мг (1.57 ммоль) 1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3карбоксимидамида (пример 87А) растворили в этаноле и при температуре 0°С смешали с 98 мг 80%-ного раствора гидразингидрата. Оставили при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в ротационном выпарном аппарате, поместили остаток в этиловый эфир уксусной кислоты, и трижды промыли насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в ротационном выпарном аппарате и высушили в высоком вакууме. Получили 495 мг упомянутого в заголовке соединения (чистота 69%, 62% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.76 мин;

Μδ (ΕΙροδ): т/ζ = 353 [М+Н]+.

Пример 89А.

Метил-2-{3-[1 -(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5-гидрокси1,2,4-триазин-6 -ил}-2 -метилпропаноат

490 мг (0.96 ммоль, 69% чистоты) 1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-карбоксимидогидразида (пример 88А) растворили в 16 мл этанола, смешали с 325 мг (1.73 ммоль) диметил-2,2-диметил-3-оксобутандиоата (см. Эа1су 1. Ат. СНст. δο^ 2002, 124, 3680-3691) и перемешивали в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в ротационном выпарном аппарате и смешали остаток с диэтиловым эфиром и отфильтровали осадок. Осадок очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 265 мг упомянутого в заголовке соединения (50% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.18 мин;

Μδ (ΕΙροδ): т/ζ = 491 [М+Н]+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П₆): δ ^т] = 1.45 (δ, 6Н), 3.31 (δ, 3Н), 5.94 (δ, 2Н), 7.16-7.27 (т, 2Н), 7.34-7.43 (т, 2Н), 7.99 (П, 1Н), 9.02 (П, 1Н), 14.64 (δ Ьг, 1Н).

- 68 025837

Пример 90А.

Этил-3 -(2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,5-диметил-6-оксо-7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-6,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)проп-2-иноат

500 мг (0.78 ммоль) примера 69А, 14.8 мг (0.08 ммоль) иодида меди(Г), 127 мг (1.51 ммоль) гидрокарбоната натрия, 0.31 мл (304.4 мг, 3.1 ммоль) этилового эфира пропиоловой кислоты и 54.6 мг (0.08 ммоль) дихлорбистрифенилфосфин-палладия(П) в 7 мл ДМФ перемешивали в течение ночи при температуре 60°С в атмосфере аргона. Добавили водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы высушили, удалили растворитель при пониженном давлении и очистили остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле циклогексаном/этиловым эфиром уксусной кислоты.

Выход: 141.4 мг (28% теор. выхода)

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.55 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 615 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = -0.13 (5, 9Н), 0.82-0.93 (т, 2Н), 1.26-1.34 (т, 3Н), 1.51 (5, 6Н), 3.61-3.71 (т, 2Н), 4.26-4.40 (т, 2Н), 5.24 (5, 2Н), 5.85-5.93 (т, 2Н), 7.09-7.17 (т, 2Н), 7.18-7.28 (т, 1Н), 7.31-7.40 (т, 1Н), 7.47 (йй, 1Н), 8.69 (йй, 1Н), 8.89 (йй, 1Н).

Пример 91А.

Этил-3 -(2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,5-диметил-6-оксо-7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-6,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пропаноат

140 мг (0.23 ммоль) примера 90А растворили в 15 мл этилового эфира уксусной кислоты, смешали с 50 мг 10%-ного палладия на угле и гидрировали в течение 3 ч при нормальном давлении. Еще раз добавили 50 мг 10%-ного палладия на угле и гидрировали в течение ночи. Отфильтровали через кизельгур, повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты и концентрировали фильтрат. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (градиент ЭСМ/МеОИ (0.5-1%)).

Выход: 118.6 мг (82% теор. выхода)

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.46 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 619 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-φ): δ [ррт] = -0.14 (5, 9Н), 0.82-0.91 (т, 2Н), 0.98-1.11 (т, 5Н), 1.46 (5, 6Н), 2.90-3.00 (т, 2Н), 3.08-3.18 (т, 2Н), 3.42-3.58 (т, 5Н), 3.53 (ΐ, 2Н), 4.01 (ц, 2Н), 5.19 (5, 2Н), 5.89 (5, 2Н), 6.99-7.13 (т, 2Н), 7.16-7.27 (т, 1Н), 7.29-7.38 (т, 1Н), 7.44 (йй, 1Н), 8.62-8.68 (т, 1Н), 8.89 (йй, 1Н).

- 69 025837

Пример 92А.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,5-диметил-7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-Д]пиримидин-6-он

мг (0.08 ммоль) примера 91А по каплям во время перемешивания смешали в ТГФ при температуре 0°С в атмосфере аргона с 0.28 мл М раствора бромида метилмагния в ТГФ, затем прекратили внешнее охлаждение и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого добавили еще 0.16 мл 1 М раствора бромида метилмагния в ТГФ и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили водный раствор хлорида аммония и несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель. Исходное вещество (42.8 мг (88% теор. выхода)) преобразовали без последующей очистки.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.43 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 605 (М+Н)+.

Пример 93А.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-Д]пиримидин-6-он,

6.0 г (14.87 ммоль) 4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-она (^02012/004258, пример 13А) растворили в 60 мл трифторуксусной кислоты и охладили в ледяной ванне. При помешивании добавили 6.7 мл воды и затем небольшими порциями в течение 1 ч 1.54 г (22.3 ммоль) нитрита натрия. Затем реакционную смесь вылили в 250 мл воды и отфильтровали выпавший осадок. Твердое вещество добавили в 50 мл воды (конц. водным раствором гидрокарбоната натрия установили рН 6), снова откачали, промыли водой и высушили.

Выход: 5.75 г (94% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.92 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 405 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [ррт] = 1.33 (5, 6Н), 5.86 (5, 2Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.23 (ΐ, 1Н), 7.28-7.41 (т, 2Н), 7.49 (ДД, 1Н), 8.61-8.85 (т, 2Н), 11.11 (5, 1Н), 12.12 (Ьг. 5, 0.2Н), 12.44 (Ьг. 5, 0.8Н).

- 70 025837

Пример 94А.

4-Хлор-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-(4-метоксибензил)-5,5-диметил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-6 -он

1.0 г (2.37 ммоль) примера 60 растворили в 20 мл безводного ДМФ и перемешивали с 847.6 мг (2.60 ммоль) карбоната цезия и 0.32 мл (2.37 ммоль) 4-метокси-бензилхлорида в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавили 0.1 мл (0.71 ммоль) 4-метокси-бензилхлорида и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь смешали с водой, частично концентрировали при пониженном давлении и остаток распределили между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой. Водную фазу несколько раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель. Сначала остаток очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент ЭСМ/ЕЕ 0-20%) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил).

Выход: 936 мг (73% теор.)

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.41 мин;

М3 ^3^5): т/ζ = 543 (М+Н)+.

'ΐΐ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆):5 [ррт] = 1.49 (5, 6Н), 3.70 (5, 3Н), 4.97 (5, 2Н), 5.90 (5, 2Н), 6.89 (б, 2Н), 7.10-7.28 (т, 3Н), 7.30-7.40 (т, 3Н), 7.45 (бб, 1Н), 8.66-8.75 (т, 2Н).

Пример 95А.

Этилциан {2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-(4-метоксибензил)-5,5-диметил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил}ацетат

330 мг (0.61 ммоль) примера 94А перемешивали в 4.4 мл ДМФ с 0.19 мл этилового эфира циануксусной кислоты (1.82 ммоль) и 136.4 мг (1.22 ммоль) третичного бутилата калия в течение 5 мин при комнатной температуре и в течение ночи при 60°С. Добавили воду, несколько раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты и концентрировали объединенные органические фазы при пониженном давлении. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил).

Выход: 303 мг (81% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К₁ = 1.41 мин;

М3 (Е3!ро5): т/ζ = 543 (М+Н)+.

- 71 025837

Примеры выполнения

Пример 1.

5-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

119 мг (0.257 ммоль) примера 10А смешали с 4 мл 2Ν раствора аммиака в этаноле и затем подвергли обработке в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Затем концентрировали до сухого состояния. Полученный остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 16 мг упомянутого в заголовке соединения (14% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 2): К, = 1.00 мин;

Μδ (Εδφοδ): т/ζ = 444 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 5.88 (δ, 2Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.21-7.28 (т, 2Н), 7.35-7.40 (т, 1Н), 7.47 (йй, 1Н), 8.69-8.71 (т, 2Н), 8.87 (йй, 1Н), 8.98 (δ, 1Н), 12.16 (δ, 1Н).

Пример 2.

Этил-3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-8-метил-6-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо [2,3-е][1,2,4]триазин-8-карбоксилат

148 мг (0.299 ммоль) примера 13А смешали с фосфорилхлоридом (1.861 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь растворили в 20 мл ацетонитрила без последующей обработки и подмешали при охлаждении льдом в 13 мл концентрированного раствора аммиака. Реакционную смесь повторно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Остаток смешали с водой, а также этиловым эфиром уксусной кислоты и разделили фазы. Водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 85 мг упомянутого в заголовке соединения (61% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 2): К, = 1.00 мин;

Μδ (Εδφοδ): т/ζ = 462 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.10 (ΐ, 3Н), 1.74 (δ, 3Н), 3.07 (д, 2Н), 4.09 (д, 2Н), 5.90 (δ, 2Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 7.48 (йй, 1Н), 8.72 (йй, 1Н), 8.95 (йй, 1Н), 11.80 (δ, 1Н).

- 72 025837

Пример 3.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-гидрокси-5-(пентафторэтил)-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3^]пиримидин-6-он

290 мг (0.775 ммоль) примера 8А преобразовали аналогично инструкции примера 9А (пентафтороэтил)триметилсиланом. Получили 218 мг упомянутого в заголовке соединения (57% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 2): К = 1.08 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 495 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [ррт] = 5.88 (к, 2Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 7.48 (άά, 1Н), 8.19 (к, 1Н), 8.71 (άά, 1Н), 8.73 (к, 1Н), 8.87 (άά, 1Н), 12.29 (к, 1Н).

Пример 4.

5-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-(пентафторэтил)-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3^]пиримидин-6-он

233 мг (0.454 ммоль) примера 14А преобразовали аналогично инструкции примера 1. Получили 22 мг упомянутого в заголовке соединения (9% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 2): К = 1.08 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 494 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [ррт] = 5.88 (к, 2Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.22-7.28 (т, 2Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 7.48 (άά, 1Н), 8.66 (к, 1Н), 8.71 (άά, 1Н), 8.87 (άά, 1Н), 12.22 (к, 1Н).

Пример 5.

7-(Циклопропилметил)-3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он (рацемат)

270 мг (0.546 ммоль) соединения из примера 27А при комнатной температуре смешали с 3 мл фос- 73 025837 форилхлорида и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь растворили в 36 мл ацетонитрила и во время охлаждения льдом подмешали в смесь из 36 мл концентрированного водного раствора аммиака (33%-ного). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем концентрировали до сухого состояния. Остаток поместили в этиловый эфир уксусной кислоты и воду и разделили фазы. Водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель. Остаток смешали с ацетонитрилом. Образовался осадок, который отфильтровали и промыли небольшим количеством ацетонитрила. После высушивания в высоком вакууме получили 158 мг (64% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): Κ_ί = 1.16 мин;

М3 (Е1рок): т/ζ = 448 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = (-0.19)-(-0.13) (т, 1Н), 0.02-0.06 (т, 1Н), 0.15-0.23 (т, 1Н), 0.27-0.32 (т, 1Н), 0.42-0.48 (т, 1Н), 1.46 (к, 3Н), 1.84 (άά, 1Н), 1.90 (άά, 1Н), 5.88 (к, 2Н), 7.16-7.32 (т, 3Н),

7.35-7.41 (т, 1Н), 8.57 (άά, 1Н), 8.80 (άά, 1Н), 12.32 (к Ьг, 1Н).

Разделение на энантиомеры.

137 мг полученного рацемата поделили методом препаративной сверхкритической флюидной жидкостной хроматографии (растворитель: (СО₂: этанол 71/29), давление 150 бар, поток 114г/мин, температура элюента 38°С, длина волны: 210 нм) во время хиральной фазы (Эа1се1 СЫга1рак ΑΌ-Н (3РС), 5 мкм 250x20 мм) на энантиомеры.

Пример 5-1 (энантиомер 1).

Выход: 66 мг;

ее > 99% (аналитическая сверхкритическая флюидная жидкостная хроматография: (растворитель: (СО₂: этанол 70/30)) во время хиральной фазы (СЫга1рак ΑΌ-Н, 5 мкм 250x4.6 мм));

Κ_ί = 3.050 мин.

Пример 5-2 (энантиомер 2).

Выход: 57 мг;

Κ_ί = 5.775 мин.

Пример 6.

7-[(Бензилокси)метил)-3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он (рацемат)

450 мг (0.803 ммоль) соединения из примера 29А преобразовали аналогично предписанию примера 5. Получили 204 мг (49% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): Κ_ί = 1.22 мин;

М3 (Е1рок): т/ζ = 514 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 1.39 (к, 3Н), 3.86 (ά, 1Н), 3.92 (ά, 1Н), 4.37 (ά, 1Н), 4.41 (ά, 1Н), 5.89 (к, 2Н), 7.07-7.09 (т, 2Н), 7.17 (ί, 1Н), 7.21-7.31 (т, 5Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 8.56 (άά, 1Н), 8.80 (άά, 1Н), 12.33 (к Ьг, 1Н).

- 74 025837

Пример 7.

7-Этил-3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он (рацемат)

323 мг (0.689 ммоль) соединения из примера 31А преобразовали аналогично предписанию примера 5. После высушивания в высоком вакууме получили 188 мг (63% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К, = 1.11 мин;

Μδ (ЕТроз): т/ζ = 422 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 0.78 (ΐ, 3Н), 1.45 (5, 3Н), 1.86-1.99 (т, 2Н), 5.88 (5, 2Н), 7.15-7.31 (т, 3Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 8.57 (бб, 1Н), 8.79 (бб, 1Н), 12.27 (5 Ьг, 1Н).

Разделение на энантиомеры.

185 мг полученного рацемата поделили методом препаративной сверхкритической флюидной жидкостной хроматографии (растворитель: (СО₂: этанол 70/30), давление 150 бар, поток 114г/мин, температура элюента 38°С, длина волны: 254 нм) во время хиральной фазы (Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н ^РС), 5 мкм 250x20 мм) на энантиомеры.

Пример 7-1 (энантиомер 1).

Выход: 72 мг;

ее > 99% (аналитическая сверхкритическая флюидная жидкостная хроматография: (растворитель: (СО₂:метанол 70/30)) во время хиральной фазы (СШга1рак АЭ-Н, 5 мкм 250x4.6 мм));

к, = 5.205 мин.

Пример 7-2 (энантиомер 2).

Выход: 74 мг;

ее 91% (аналитическая сверхкритическая флюидная жидкостная хроматография: (растворитель: (СО₂:метанол 70/30)) во время хиральной фазы (СШга1рак АЭ-Н, 5 мкм 250x4.6 мм));

к, = 7.504 мин.

Пример 8.

3-[5-Фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7,7-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

6.04 г (13.350 ммоль) соединения из примера 36А преобразовали аналогично предписанию примера 5. После высушивания в высоком вакууме получили 1.27 г (22% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.02 мин;

Μδ (ЕТроз): т/ζ = 420 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.45 (5, 6Н), 3.70 (5, 3Н), 5.75 (5, 2Н), 6.88 (б, 2Н), 7.29 (б, 2Н), 8.53 (бб, 1Н), 8.78 (бб, 1Н), 12.18 (5 Ьг, 1Н).

- 75 025837

Пример 9.

3'-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]спиро[циклопентан-1,7'-пирроло[2,3е] [ 1,2,4]триазин] -6'(5'Н)-он

0.456 г (0.978 ммоль) соединения из примера 38А преобразовали аналогично предписанию примера 5. После высушивания в высоком вакууме получили 0.274 г (64% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.10 мин;

М§ (ЕТрвз): т/ζ = 434 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.85-2.20 (т, 8Н), 5.88 (5, 2Н), 7.15-7.30 (т, 3Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 8.56 (йй, 1Н), 8.78 (йй, 1Н), 12.14 (5, 1Н).

Пример 10.

3-[5-Фтор-1-(2-фтор-4-метилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7,7-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

0.111 мг (0.201 ммоль) соединения из примера 41А перемешивали в дихлорметане (4 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем концентрировали до сухого состояния. Остаток перемешивали в этаноле/2Ы соляной кислоты (4:1, 10 мл) в течение 3 ч при 45°С. Затем концентрировали до сухого состояния. Полученный остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (метанол: вода (+1% трифторуксусная кислота) градиент). Получили 29 мг упомянутого в заголовке соединения (34% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.10 мин;

М§ (ЕТрвз): т/ζ = 422 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.45 (5, 6Н), 2.28 (5, 3Н), 5.82 (5, 2Н), 6.97 (й, 1Н), 7.04 (й, 1Н), 7.18 (ΐ, 1Н), 8.54 (йй, 1Н), 8.76 (йй, 1Н), 12.18 (5 Ьг, 1Н).

Пример 11.

3-[5-Фтор-1-(2-фтор-3-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7,7-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

мг (0.156 ммоль) соединения из примера 42А преобразовали аналогично предписанию примера

- 76 025837

10. После очистки препаративной ВЭЖХ (метанол: вода - градиент) получили 29 мг упомянутого в заголовке соединения (42% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.03 мин;

Μδ (ЕТроз): т/ζ = 438 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.45 (5, 6Н), 3.82 (5, 3Н), 5.87 (5, 2Н), 6.75-6.78 (т, 1Н), 7.05-7.14 (т, 2Н), 8.55 (бб, 1Н), 8.78 (бб, 1Н), 12.18 (5 Ьг, 1Н).

Пример 12.

3-[5-Фтор-1-(2-фтор-3-метилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7,7-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

мг (0.148 ммоль) соединения из примера 43А преобразовали аналогично предписанию примера 10. После очистки препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода (+1% трифторуксусная кислота) - градиент) получили 17 мг упомянутого в заголовке соединения (27% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.05 мин;

Μδ (ЕТроз): т/ζ = 422 [М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.45 (5, 6Н), 2.22 (б, 3Н), 5.86 (5, 2Н), 7.02-7.10 (т, 2Н), 7.22-7.26 (т, 1Н), 8.55 (бб, 1Н), 8.78 (бб, 1Н), 12.17 (5 Ьг, 1Н).

Пример 13.

7-(2-Этоксиэтил)-3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

мг (0.078 ммоль) соединения из примера 45А преобразовали аналогично предписанию примера 5. После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) градиент) получили 16 мг (44% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.08 мин;

Μδ (ЕТроз): т/ζ = 466[М+Н]+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 0.74 (ΐ, 3Н), 1.45 (5, 3Н), 2.18-2.28 (т, 2Н), 2.99-3.13 (т, 2Н), 3.21-3.27 (т, 1Н), 3.29-3.35 (т, 1Н иЬег1а§ег1 νοη \ а55ег®1цпа1). 5.87 (бб, 2Н), 7.15-7.31 (т, 3Н),

7.35-7.41 (т, 1Н), 8.55 (бб, 1Н), 8.78 (бб, 1Н), 12.16 (5, 1Н).

- 77 025837

Пример 14.

4-(6-Этоксипиридин-3-ил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он

150 мг (0.18 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-она (пример 47А) превратили в суспензию в 4 мл абсолютного диоксана в атмосфере аргона, смешали с 91 мг (0.54 ммоль) 6-этоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты, 10 мг (0.04 ммоль) трициклогексилфосфина, а также 0.72 мл (0.72 ммоль) 1Ν водного раствора карбоната калия и в течение 10 мин перемешивали в потоке аргона. Добавили 20 мг (0.03 ммоль) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(Щхлорида и 31 мг (0.03 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и перемешивали смесь в течение 30 мин при температуре 140°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали через картуш Е\1ге1и1 (верхняя фаза), повторно промыли дихлорметан/метанолом (об/об = 2:1) и концентрировали фильтрат в ротационном выпарном аппарате. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 29 мг необходимого соединения (30% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К = 1.22 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 510 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [ррт] = 1.25 (к, 6Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 4.42 (ц, 2Н), 5.87 (к, 2Н), 7.01 (ά, 1Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.42 (άά, 1Н), 7.98 (άά, 1Н), 8.44 (ά, 1Н), 8.66 (άά, 1Н), 8.79 (άά, 1Н), 11.79 (к, 1Н).

Пример 15.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(1Н-пиразол-5-ил)-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он

150 мг (0.18 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-она (пример 47А) превратили в суспензию в 4 мл абсолютного диоксана в атмосфере аргона, смешали с 105 мг (0.54 ммоль) 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразолом, а также 0.72 мл (0.72 ммоль) 1Ν водного раствора карбоната калия и в течение 10 мин перемешивали в потоке аргона. Добавили 42 мг (0.04 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и перемешивали смесь в течение 30 мин при 140°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали через картуш Е\1ге1и1 (верхняя фаза), повторно промыли дихлорметан/метанолом (об/об = 2:1) и концентрировали фильтрат в ротационнном выпарном аппарате. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 66 мг необходимого соединения (80% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) Κ_ΐ = 0.99 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 455 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ [ррт] = 1.61 (к, 6Н), 5.88 (к, 2Н), 7.13-7.26 (т, 4Н), 7.34-7.39 (т,

- 78 025837

1Н), 7.50 (άά, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 8.69 (άά, 1Н), 8.98 (άά, 1Н), 11.63 (5, 1Н), 13.48 (5, 1Н).

Пример 16.

4-(Циклопропилэтинил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он

1.000 г (1.23 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-она (пример 47А) и 243 мг (3.68 ммоль) этинилциклопропана поместили в 20 мл абсолютного ТГФ в атмосфере аргона. Добавили 372 мг (3.68 ммоль) диизопропиламина, 70 мг (0.37 ммоль) иодида медиД) и 172 мг (0.25 ммоль) дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и нагревали смесь в течение 48 ч обратным потоком. Реакционную смесь концентрировали и положили остаток в ДМСО. Отфильтровали и очистили фильтрат с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 198 мг необходимого соединения (чистота 89%, 32% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.18 мин;

М8 (Е8фо5): т/ζ = 453 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [ррт] = 0.89-0.93 (т, 2Н), 1.03-1.08 (т, 2Н), 1.41 (5, 6Н), 1.73-1.80 (т, 1Н), 5.86 (5, 2Н), 7.13-7.26 (т, 3Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 8.68 (άά, 1Н), 8.84 (άά, 1Н), 11.68 (5, 1Н).

Пример 17.

4-(2-Циклопропилэтил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он

140 мг (0.28 ммоль) 4-(циклопропилэтинил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-она (пример 16) растворили в 14 мл абсолютного ТГФ Раствор гидрировали в аппарате для гидрирования в потоке (Н-СиЬе фирмы ТНа1е5 Ναηο, Будапешт, модель НС-2-δδ), снабженного картушем с 10%-ным палладием на угле, при давлении водорода 10 бар. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 54 мг необходимого соединения (43% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К = 1.28 мин;

М8 (Е8фо5): т/ζ = 457 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [ррт] = 0.08-0.12 (т, 2Н), 0.40-0.43 (т, 2Н), 0.78-0.86 (т, 1Н), 1.42 (5, 6Н), 1.77 (ц, 2Н), 2.89 (ΐ, 2Н), 5.86 (5, 2Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 8.66 (άά, 1Н), 8.89 (άά, 1Н), 11.54 (5, 1Н).

- 79 025837

Пример 18.

4-[(2)-2-циклопропилвинил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он

140 мг (0.28 ммоль) 4-(циклопропилэтинил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-она (пример 16) растворили в 14 мл абсолютного ТГФ Раствор гидрировали в Н-СиЬе фирмы ТЬа1е5 Ναηο, Будапешт, модель НС-2-δδ, снабженного картушем с 10%-ным палладием на угле, при давлении водорода 10 бар. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 23 мг необходимого соединения (18% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) к, = 1.21 мин;

Μ8 (ЕМро5): т/ζ = 455 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 0.63-0.66 (т, 2Н), 0.92-0.96 (т, 2Н), 1.40 (5, 6Н), 3.24-3.28 (т, 1Н), 5.51 (ΐ, 1Н), 5.83 (5, 2Н), 6.44 (й, 1Н), 7.13-7.30 (т, 3Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.44 (йй, 1Н), 8.66 (йй, 1Н), 8.89 (йй, 1Н), 11.55 (5, 1Н).

Пример 19.

3-[1-(2-Фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7,7-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

255 мг (0.46 ммоль) метил-2-{3-[1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-гидрокси-1,2,4-триазин-6-ил}-2-метилпропаноата (примера 89А) смешали с 8 мл фосфорилхлорида и перемешивали в течение 1.5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь при охлаждении льдом добавили в 50 мл концентрированного водного раствора аммиака (35%-ного). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровали осадок, промыли водой и перекристаллизовали из этанола. Получили 98 мг (47% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): к, = 1.18 мин;

Μ8 (ЕТроз): т/ζ = 458 [М+Н]+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.46 (5, 6Н), 5.92 (5, 2Н), 7.17-7.26 (т, 2Н), 7.34-7.42 (т, 2Н), 7.97 (й, 1Н), 9.14 (й, 1Н), 12.23 (Ьг. 5, 1Н).

- 80 025837

Пример 20.

2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-Д]пиримидин-6-он

100 мг (0.183 ммоль) примера 56А гидрировали в ДМФ (10 мл) с палладием на угле 10%-ным при нормальном давлении. После окончательного превращения отфильтровали через целит, промыли ДМФ, концентрировали и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиная кислота) - градиент). Получили 61 мг необходимого соединения (80% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) к, = 1.16 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 421 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [ррт] = 1.37 (5, 6Н), 2.63 (Д, 3Н), 5.80 (5, 2Н), 7.13-7.26 (т, 3Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 8.47 (Д, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 11.54 (5 Ьг, 1Н).

Пример 21.

3-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7,7-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

522 мг (1.150 ммоль) примера 54А преобразовали аналогично инструкции примера 5. После очистки препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиная кислота) - градиент) получили 90 мг необходимого соединения (18% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.10 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 422 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [ррт] = 1.45 (5, 6Н), 2.65 (Д, ЗН), 5.83 (5, 2Н), 7.14-7.26 (т, 3Н),

7.35-7.40 (т, 1Н), 8.43 (Д, 1Н), 12.15 (5 Ьг, 1Н).

Пример 22.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4,5,5-триметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-он

В атмосфере аргона растворили 500 мг (0.49 ммоль) примера 47А в диоксане. Затем добавили 19.8

- 81 025837 мг (0.02 ммоль) РάС1₂(άрр£)СΗ₂С1₂ и по каплям добавили 0.97 мл (1.94 ммоль) 2 М раствора диметилцинка в толуоле в течение 15 мин. Через 20 мин перемешивания в атмосфере аргона реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 4 ч при 120°С. Затем осторожно смешали с водой при 10°С и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент из 0.1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитриле, 10-95%). Получили 270.8 мг необходимого соединения (69% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К = 1.04 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 403 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 1.40 (к, 6Н), 5.84 (к, 2Н), 7.09-7.28 (т, 3Н), 7.31-7.40 (т, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 8.67 (άά, 1Н), 8.93 (άά, 1Н), 11.51 (Ьг. к, 1Н) (СН₃-группа с пиком ДМСО).

Пример 23.

(рац) (7З)-7-(бут-3-ен-1-ил)-3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

Исходное вещество соединения из примера 58А осторожно смешали с 50 мл ацетонитрила и медленно по каплям влили в 33%-ный водный раствор аммиака (80 мл), охлажденный до 0°С (повышение температуры на 12°С). 2-фазовую смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Фазы разделили и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии, градиент: вода с 0.05% муравьиной кислотой/ацетонитрилом, 20-95%. Получили 415.9 мг необходимого соединения (66% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К = 1.11 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 430 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ₆): δ [ррт] = 1.47 (к, 3Н), 1.85 - 2.10 (т, 4Н), 4.79-4.97 (т, 2Н), 5.59-5.74 (т, 1Н), 5.89 (к, 2Н), 7.10-7.29 (т, 3Н), 7.32-7.42 (т, 1Н), 7.49 (άά, 1Н), 8.64-8.75 (т, 1Н), 8.87 (άά, 1Н), 12.28 (к, 1Н).

Пример 24.

N-({2-[1-(2-Фτорбензил)-1Η-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-димеτил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил}метил)метансульфонамид

мг (0.091 ммоль, 79%-ного) примера 45 поместили в 0.564 мл дихлорметана и 0.564 мл ДМФ. Затем добавили 35 мкл (0.20 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 8 мкл (0.1 ммоль) хлорида метансульфокислоты. Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в вакууме освободили от растворителя. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (градиент: СН/ЕЕ, 0-100%). Получили 9.9 мг (22% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К = 0.90 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 496 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [ррт] = 1.43 (к, 6Н), 3.00 (к, 3Н), 4.36 (ά, 2Н), 5.86 (к, 2Н), 7.11-7.28

- 82 025837 (т, 3Н), 7.32-7.39 (т, 1Н), 7.43 (йй, 1Н), 7.79 (ΐ, 1Н), 8.68 (йй, 1Н), 9.11 (йй, 1Н), 11.69 (5, 1Н).

Пример 25.

(рац) этил-3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-е] [ 1,2,4]триазин-7 -карбоксилат

343 мг (8.58 ммоль) 60%-ного гидрида натрия поместили в 10 мл 1-метил-2-пирролидона в атмосфере аргона. Медленно добавили 0.651 мл (4.29 ммоль) диэтилового эфира малоновой кислоты. После 5 мин перемешивания добавили 290 мг (0.82 ммоль) примера 64А. Перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем нагревали в течение ночи до 120°С. Разделили между этиловым эфиром уксусной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида аммония и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель в вакууме. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (градиент: вода с 0.05% муравьиной кислотой/ацетонитрилом, 10-95%). Получили 46.5 г (13% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 0.90 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 434 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.29 (ΐ, 3Н), 4.19-4.33 (т, 2Н), 5.85 (5, 2Н), 7.11-7.31 (т, 3Н), 7.32-7.41 (т, 1Н), 7.47 (йй, 1Н), 8.65-8.77 (т, 2Н), 11.91 (Ьг.5, 1Н), 14.27 (Ьг. 5, 1Н).

Пример 26.

(рац) {3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-е] [ 1,2,4]триазин-7 -ил}уксусная кислота

мг (0.12 ммоль) примера 28 поместили в 2 мл ацетонитрила. Потом добавили 3 мл диоксана. При комнатной температуре добавили 0.70 мг (0.003 ммоль) трихлоридгидрата рутения и 180 мг (0.842 ммоль) периодата натрия, растворенного в 1 мл воды. Затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Остаток распределили между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой и разделили фазы. Водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель в вакууме. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 13.1 г (25% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 0.87 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 434 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.42 (5, 3Н), 3.05-3.25 (т, 2Н), 5.83-5.95 (т, 2Н), 7.11-7.30 (т, 3Н), 7.32-7.43 (т, 1Н), 7.48 (йй, 1Н), 8.68-8.76 (т, 1Н), 8.86 (йй, 1Н), 12.27 (Ьг. 5., 1Н) 12.70 (Ьг. 5., 1Н).

- 83 025837

Пример 27.

Этил-3-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)акрилат

Исходное вещество из примера 71А (0.06 ммоль) растворили в 1 мл диоксана. Затем добавили 1 мл 2Ν водной соляной кислоты и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Поместили в ацетонитрил и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [градиенты из воды с 0.1% муравьиной кислотой/ацетонитрилом (10-95%)]. Фракции вещества (смесь из примера 71А и примера 27) растворили в 2 мл ацетонитрила и 1 мл этанола, смешали с 1 мл 1 Ν водной соляной кислоты и через 5 ч снова очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [градиент из воды с 0.1% муравьиной кислотой/ацетонитрилом (1095%] при комнатной температуре. Получили 9 мг (18% теор. выхода, 77%-ной чистоты) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К_! = 1.18 мин;

М8 (Е8^ок): т/ζ = 487 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.31 (ΐ, 3Н), 1.46 (к, 6Н), 4.29 (ц, 2Н), 5.89 (к, 2Н), 7.06-7.31 (т, 3Н), 7.31-7.43 (т, 1Н), 7.45-7.57 (т, 1Н), 8.63-8.76 (т, 1Н), 8.84-8.92 (т, 1Н), 11.89 (Ьг. к, 1Н).

Пример 28.

(рац) 7-аллил-3-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

г (21.62 ммоль) примера 66А смешали с фосфорилхлоридом (1.95 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Промежуточный продукт (рац) этил-2-{5-хлор-3-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-1,2,4-триазин-6-ил}-2-метилпент-4-еноат обнаружили с помощью ЖХМС.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.37 мин;

МС (Е8^ок): т/ζ = 481 (М+Н)+.

Реакционную смесь разбавили 944 мл безводного ацетонитрила и медленно по каплям добавили в охлажденный до 0°С, 33%-ный водный раствор аммиака (1.18 1) (повышение температуры до 12°С). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь соответственно смешали с 1 л воды и этиловым эфиром уксусной кислоты и хорошо перемешали. Фазы разделили и водную фазу еще раз экстрагировали 500 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные фазы промыли 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия удалили растворитель в вакууме. Получили 4.70 г (33% теор. выхода, 77%-ной чистоты) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.06 мин;

М8 (Е8^ок): т/ζ = 416 (М+Н)+.

Образец очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (вода с 0.05% муравьиной кислотой/ацетонитрилом, градиент 20 - 95% ацетонитрил).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.43 (к, 3Н), 2.57-2.70 (т, 2Н), 4.94-5.14 (т, 2Н), 5.48-5.73 (т, 1Н), 5.89 (к, 2Н), 7.10-7.30 (т, 3Н), 7.31-7.43 (т, 1Н), 7.49 (йй, 1Н), 8.72 (йй, 1Н), 8.87 (йй, 1Н), 12.27

- 84 025837 (δ, 1Н).

Пример 29.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-4-изобутил-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

В атмосфере аргона поместили 200 мг (0.39 ммоль) примера 47А в 8 мл диоксана. Затем по каплям добавили 31.8 мг (0.04 ммоль) РйС1₂(йррГ)СН₂С1₂ и 3.11 мл (1.56 ммоль) 0.5 М раствора изобутилцинкбромида в тетрагидрофуране. После этого нагревали в микроволновой печи 3 ч при 120°С. Осторожно смешали с водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в вакууме и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент из 0.1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитриле, 60-85%). Получили 51.7 мг (30% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.30 мин;

Μδ (Εδφοδ): т/ζ = 445 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.01 (й, 6Н), 1.40 (δ, 6Н), 2.68 (й, 2Н), 5.86 (δ, 2Н), 7.10-7.28 (т, 3Н), 7.32-7.41 (т, 1Н), 7.46 (йй, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 8.88 (й, 1Н), 11.59 (δ, 1Н), (С-Н сигнал наложен на пик ДМСО).

Пример 30.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(4,4,4-трифторбутил)-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он

В атмосфере аргона поместили 200 мг (0.39 ммоль) примера 47А в 8 мл диоксана. Затем добавили 31.8 мг (0.04 ммоль) РйС1₂(йррГ)СН₂С1₂ и по каплям добавили 2.05 мл (1.57 ммоль) раствора из примера 72А. После этого нагревали в микроволновой печи 3 ч при 120°С. Снова добавили одинаковые количества РйС12(йррГ)СН2С12 и раствора из примера 72А и нагревали последующие 3 ч в микроволновой печи. Осторожно смешали с водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в вакууме и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент из 0.1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитриле, 60-85%). Получили 50 мг (30% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.22 мин;

Μδ (Εδφοδ): т/ζ = 499 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.41 (δ, 6Н), 2.02-2.14 (т, 2Н), 2.92 (ΐ, 2Н), 5.86 (δ, 2Н), 7.11-7.27 (т, 3Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 7.44 (йй, 1Н), 8.67 (йй, 1Н), 8.88 (йй, 1Н), 11.61 (Ъг. δ, 1Н), (СН2группа ниже пика ДМСО).

- 85 025837

Пример 31.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(3,3,3-трифторпропил)-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-П] пиримидин-6 -он

В атмосфере аргона поместили 200 мг (0.39 ммоль) примера 47А в 8 мл диоксана. Затем добавили

25.4 мг (0.03 ммоль) ΡПС1₂(Пρρ£)СН₂С1₂ и по каплям добавили 1.92 мл (1.56 ммоль) раствора из примера 73А. После этого нагревали в микроволновой печи 3 ч при 120°С. Осторожно смешали с водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в вакууме и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент из 0.1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитриле, 60-85%). Получили 54 мг (28% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.19 мин;

Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 485 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П₆): δ ^т] = 1.41 (δ, 6Н), 2.85-3.00 (т, 2Н), 3.01-3.10 (т, 2Н), 5.87 (δ, 2Н), 7.10-7.27 (т, 3Н), 7.31-7.40 (т, 1Н), 7.47 (ПП, 1Н), 8.68 (ПП, 1Н), 8.88 (ПП, 1Н), 11.69 (Ьг. δ, 1Н).

Пример 32.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-пропил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-П]пиримидин-6-он

В атмосфере аргона поместили 200 мг (0.39 ммоль) примера 47А в 5 мл диоксана. Затем добавили 7.9 мг (0.01 ммоль) ΡПС1₂(Пρρ£)СН₂С1₂ и по каплям добавили 3.11 мл (1.56 ммоль) 0.5 М раствора пропилцинкбромида в тетрагидрофуране. Потом нагревали в течение 3 ч при 120°С и 2 ч при 140°С в микроволновой печи. Добавили еще 20 мг (0.03 ммоль) ΡПС1₂(Пρρ£)СН₂С1₂ и 1.6 мл (0.80 ммоль) 0.5 М раствора пропилцинкбромида и нагревали в течение 3 ч при 120°С в микроволновой печи. Осторожно смешали с водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель в вакууме. Остаток (254 мг) очистили с помощью хроматографии на силикагеле (растворитель дихлорметан/ацетонитрил, 3:1) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент из 0.1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитриле, 60-85%). Получили 46 мг (27% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.21 мин;

Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 431 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П₆): δ ^т] = 1.02 (I, 3Н), 1.40 (δ, 6Н), 1.88 (δχί, 2Н), 2.78 (I, 2Н), 5.86 (δ, 2Н), 7.11-7.28 (т, 3Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 7.46 (ПП, 1Н), 8.67 (ПП, 1Н), 8.90 (ПП, 1Н), 11.58 (δ, 1Н).

- 86 025837

Пример 33.

(рац) этил-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-б] пиримидин-5 -карбоксилат

874.4 мг (1.53 ммоль) примера 43 растворили в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида в атмосфере аргона и смешали с 200 мг 10% палладия на активном угле. Гидрировали в течение ночи при нормальном давлении. После добавления следующих 100 мг 10% палладия на активном угле еще раз гидрировали в течение ночи при нормальном давлении. Еще раз добавили 50 мг 10% палладия на активном угле и гидрировали в течение следующей ночи при нормальном давлении. Отфильтровали через целит и удалили растворитель. После высушивания в высоком вакууме получили 1.19 г неочищенного необходимого соединения, которое подвергли последующей переработке. Образец очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент из 0.05% муравьиной кислоты в воде/ацетонитриле, 30-95%).

ЖХ-МС (метод 1) К = 1.06 мин;

М3 (Е3^о5): т/ζ = 447 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.10 (ΐ, 3Н), 1.65 (5, 3Н), 4.06-4.19 (т, 2Н), 5.87 (5, 2Н), 7.12-7.19 (т, 1Н), 7.19-7.29 (т, 2Н), 7.32-7.41 (т, 1Н), 7.45 (бб, 1Н), 8.64 (5, 1Н), 8.69 (бб, 1Н), 8.87 (бб, 1Н), 11.92 (Ьг.5, 1Н).

Пример 34.

(рац) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

167.5 мг (0.36 ммоль) примера 77А положили в 5 мл толуола, перемешивали с 154.5 мг (0.38 ммоль) ангидрида 4-метоксифенилдитиофосфоновой кислоты в течение 3 ч при температуре ванны 100°С и оставили на ночь при комнатной температуре. После добавления 2 мл тетрагидрофурана снова перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Добавили 73.6 мг (0.18 ммоль) ангидрида 4-метоксифенилдитиофосфоновой кислоты и перемешивали в течение ночи при температуре 100°С. Очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент из 0.05% муравьиной кислоты в воде/20-95% ацетонитрила). Получили 84.5 мг (51% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 0.96 мин;

М3 (Е3^о5): т/ζ = 459 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.95 (5, 3Н), 5.88 (5, 2Н), 7.11-7.19 (т, 1Н), 7.20-7.28 (т, 2Н), 7.31-7.41 (т, 1Н), 7.46 (бб, 1Н), 8.69 (бб, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.90 (бб, 1Н), 9.65 (5, 1Н), 12.18 (Ьг. 5, 1Н).

- 87 025837

Пример 35.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он

200 мг (0.24 ммоль, 62% чистоты) примера 47А превратили в суспензию в 5 мл диоксана в атмосфере аргона и смешали с 162.83 мг (0.72 ммоль) 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,3-тиазола и 0.96 мл (0.96 ммоль) 1 Ν водного раствора карбоната калия. Через 10 мин добавили 55 мг (0.05 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и перемешивали в течение 1 ч при 140°С в микроволновой печи. Снова добавили 162.83 мг (0.72 ммоль) 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазола и затем 20.28 мг (0.07 ммоль) трициклогексилфосфина и 26.46 мг (0.04 ммоль) хлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П). Через 1 ч отфильтровали в микроволновой печи при температуре 140°С и дважды разделили с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода (+0.1% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 11 мг (9% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.09 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 486 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.51 (5, 6Н), 2.78 (5, 3Н), 5.88 (5, 2Н), 7.07-7.18 (т, 1Н), 7.18-7.28 (т, 2Н), 7.31-7.41 (т, 1Н), 7.51 (йй, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 8.70 (йй, 1Н), 8.93 (т, 1Н), 11.87 (Ьг 5, 1Н).

Пример 36.

4-(2,4-Диметил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он

200 мг (0.24 ммоль, 62% чистоты) примера 47А превратили аналогично примеру 35 с помощью 173 мг (0.72 ммоль) 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-гиазола. Получили 40 мг упомянутого в заголовке соединения (27% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.08 мин;

Μδ ^3^05): т/ζ = 500 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.26 (5, 6Н), 2.27 (5, 3Н), 2.72 (5, 3Н), 5.87 (5, 2Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.43 (йй, 1Н), 8.66 (йй, 1Н), 8.74 (йй, 1Н), 11.83 (5, 1Н).

- 88 025837

Пример 37.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(2-изопропил-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)5,5 -диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-6-он

200 мг (0.24 ммоль, 62% чистоты) примера 47А превратили аналогично примеру 35 с помощью 193 мг (0.72 ммоль) 2-изопропил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазола. Получили 60 мг необходимого соединения (44% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К = 1.24 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 528 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.25 (5, 6Н), 1.39 (й, 6Н), 2.29 (5, 3Н), 3.33 (вер!, 1Н), 5.87 (5, 2Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.39 (т, 2Н), 8.67 (йй, 1Н), 8.75 (йй, 1Н), 11.84 (Ьг5, 1Н).

Пример 38.

4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он

200 мг (0.24 ммоль, 62% чистоты) примера 47А превратили аналогично примеру 35 с помощью 101 мг (0.72 ммоль) (1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты. Получили 41 мг упомянутого в заголовке соединения (33% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) = 1.05 мин;

М§ ^§^05): т/ζ = 483 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.24 (5, 6Н), 2.26 (5, 3Н), 3.71 (5, 3Н), 5.87 (5, 2Н), 6.40 (5, 1Н), 7.15 (й!, 3Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.44 (йй, 1Н), 8.67 (йй, 1Н), 8.75 (йй, 1Н), 11.84 (5, 1Н).

Пример 39.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он

200 мг (0.24 ммоль, 62% чистоты) примера 47А превратили аналогично примеру 35 с помощью 171 мг (0.72 ммоль) 1-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. Получили 58

- 89 025837 мг упомянутого в заголовке соединения (45% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.12 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 497 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.47 (5, 6Н), 1.51 (б, 6Н), 4.77 (5ер,, 1Н), 5.87 (5, 2Н), 7.137.26 (т, 3Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.48 (бб, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.69 (бб, 1Н), 8.94 (бб, 1Н), 11.66 (5, 1Н).

Пример 40.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-6 -он

200 мг (0.24 ммоль, 62% чистоты) примера 47А превратили аналогично примеру 35 с помощью 150 мг (0.72 ммоль) 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. Получили 45 мг упомянутого в заголовке соединения (38% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.01 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 469 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.23 (5, 6Н), 3.80 (5, 3Н), 5.88 (5, 2Н), 6.63 (б, 1Н), 7.13-7.25 (т, 3Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.61 (б, 1Н), 8.65-8.67 (бб, 1Н), 8.75 (бб, 1Н), 11.87 (5, 1Н).

Пример 41.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[1-метил-3-(трифторметил)1Н-пиразол-5 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-6-он

200 мг (0.24 ммоль, 62% чистоты) примера 47А превратили в суспензию в 5 мл диоксана в атмосфере аргона и смешали с 140 мг (0.72 ммоль) [1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бороновой кислоты и 0.96 мл (0.96 ммоль) 1 N водного раствора карбоната калия. Через 10 мин добавили 55 мг (0.05 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Через 1 ч отфильтровали в микроволновой печи при температуре 140°С и разделили с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода (+0.1% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 70 мг (54% теор. выхода) необходимого соединения.

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.23 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 537 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.22 (5, 6Н), 3.31 (5, 3Н), 5.88 (5, 2Н), 7.13-7.17 (т, 2Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 8.68 (бб, 1Н), 8.76 (бб, 1Н), 11.96 (5, 1Н).

- 90 025837

Пример 42.

5-{2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-б] пиримидин-4 -ил}-1-метил-1Н -пиррол-2 -карбонитрил

200 мг (0.24 ммоль, 62% чистоты) примера 47А превратили аналогично примеру 41 с помощью 108 мг (0.72 ммоль) (5-циан-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)бороновой кислоты. Получили 77 мг упомянутого в заголовке соединения (62% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1) К, = 1.14 мин;

Μδ (ЕδIро5): т/ζ = 493 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.24 (5, 6Н), 3.70 (5, 3Н), 5.87 (5, 2Н), 6.58 (б, 1Н), 7.13-7.17 (т, 2Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 8.67 (бб, 1Н), 8.77 (бб, 1Н), 11.86 (5, 1Н).

Пример 43.

(рац) этил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоксилат

1г (2.17 ммоль) примера 75А поместили в 6.3 мл изопентилнитрита и 9.44 мл дииодметана в атмосфере аргона и перемешивали в течение ночи при температуре ванны 85°С. После охлаждения концентрировали и дважды очистили остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан/метанол, затем циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). После высушивания в высоком вакууме получили 887.5 мг упомянутого в заголовке соединения (72% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.22 мин;

Μδ (ЕδIро5): т/ζ = 573 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.14 (ΐ, 3Н), 1.67 (5, 3Н), 4.05-4.27 (т, 2Н), 5.89 (5, 2Н), 7.10-7.30 (т, 3Н), 7.32-7.43 (т, 1Н), 7.50 (бб, 1Н), 8.71 (бб, 1Н), 8.75-8.85 (т, 1Н), 12.25 (5, 1Н).

- 91 025837

Пример 44.

4-(Аминометил)-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он формиата

23.7 мг 10% палладия на активном угле поместили в 1 мл уксусной кислоты в атмосфере аргона и добавили 1.22 г (1.68 ммоль) неочищенного вещества из примера 81А, растворенного в 10 мг уксусной кислоты и 6 мл ДМФ. Гидрировали в течение ночи при комнатной температуре при нормальном давлении и затем смешали с 10 мл ДМФ и 300 мг 10% палладия на активном угле. Через 4 дня гидрирования при комнатной температуре при нормальном давлении еще раз добавили 300 мг 10% палладия на активном угле и 10 мл ДМФ. После ночи гидрирования при комнатной температуре и давлении 3 бар добавили 10 мл уксусной кислоты и 300 мг 10% палладия на активном угле. После ночи гидрирования при давлении 3 бар снова добавили 300 мг 10% палладия на активном угле. После еще одной ночи гидрирования при давлении 3 бар отфильтровали через целит, промыли ДМФ, маточный раствор концентрировали в вакууме и высушивали в течение ночи при комнатной температуре. Часть остатка очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0.05% муравьиная кислота в воде/10-95% ацетонитрил). Получили 23.7 мг (3% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 1.32-1.48 (т, 6Н), 3.96 (к, 2Н), 5.86 (к, 2Н), 7.10-7.29 (т, 3Н), 7.32-7.42 (т, 1Н), 8.25 (Ьг. к., 1Н), 8.70-8.85 (т, 2Н).

Пример 45.

4-(Аминометил)-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он ацетат

Остаток, оставшийся при изготовлении примера 44, очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан/метанол (3-10%)). Получили 327 мг (39% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения в виде ацетата.

ЖХ-МС (метод 1): Κ_ί = 0.73 мин;

М3 (Е31рок): т/ζ = 436 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 1.35-1.45 (т, 6Н), 1.91 (к, 3Н), 3.93 (к, 2Н), 5.86 (к, 2Н), 7.12-7.19 (т, 1Н), 7.19-7.29 (т, 2Н), 7.32-7.42 (т, 1Н), 8.71-8.81 (т, 2Н).

- 92 025837

Пример 46.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(3-метоксипропил)-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-Д] пиримидин-6 -он

375 мг (0.57 ммоль, 69% чистоты) примера 63 растворили в тетрагидрофуране, смешали с 50 мл этанола и гидрировали с помощью 120 мг (0.11ммоль) 10% палладия на активном угле в течение ночи при нормальном давлении. Отфильтровали через целит, концентрировали в вакууме и разделили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитриле). После высушивания в высоком вакууме получили 130 мг (50% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): к, = 1.11 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 461 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [ррт] = 1.40 (5, 6Н), 2.05-2.12 (т, 2Н), 2.82-2.86 (т, 2Н), 3.25 (5, 3Н), 3.45 (ΐ, 2Н), 5.86 (5, 2Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.40 (т, 1Н), 7.45 (ДД, 1Н), 8.67 (ДД, 1Н), 8.89 (ДД, 1Н), 11.57 (5, 1Н).

Пример 47.

(рац) этил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-5-карбоксилат

76.5 мг 10% палладия на активном угле поместили в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида в атмосфере аргона, смешали с 190 мг (0.30 ммоль) (рац) этил-4-бром-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторпентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-5-карбоксилата (\У0 2011/14992, пример 187А), растворенного в 18 мл Ν,Ν-диметилформамида, и гидрировали в течение ночи при комнатной температуре при нормальном давлении. Затем еще раз добавили 85 мг 10%-ного палладия на активном угле и гидрировали в течение 4 дней при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем отфильтровали через целит и повторно промыли Ν,Ν-диметилформамидом. Концентрировали фильтрат в вакууме и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0,1% муравьиная кислота в воде/60-90% метанол). Получили 36 мг (19% теор. выхода, 77% чистоты) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): к, = 1.08 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 485 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [ррт] = 1.11 (ΐ, 3Н), 1.66 (5, 3Н), 2.95-3.08 (т, 2Н), 4.09-4.17 (т,

2Н), 4.91-4.97 (т, 2Н), 7.45 (ДД, 1Н), 8.66 (5, 1Н), 8.69 (ДД, 1Н), 8.86 (ДД, 1Н), 12.01 (Ьг 5, 1Н).

- 93 025837

Пример 48.

(рац) №циклопропил-5 -метил-6-оксо-2-[1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-5-карбоксамид

мг (0.05 ммоль, 77% чистоты) примера 47 перемешивали в 0.5 мл метанола с 30.86 мг (0.54 ммоль) циклопропиламина в течение 1 дня при температуре 80°С в микроволновой печи в атмосфере аргона и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0.1% муравьиная кислота в воде/60-90% метанол). Получили 13.5 мг (50% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.99 мин;

М8 (Е8фо5): т/ζ = 496 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [ррт] = 0.39-0.48 (т, 2Н), 0.60 (ά, 2Н), 1.61 (5, 3Н), 2.60-2.69 (т, 1Н), 2.95-3.08 (т, 2Н), 4.93 (ΐ, 2Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 8.68 (ά, 1Н), 8.88 (ά, 1Н), 11.79 (5, 1Н).

Пример 49.

(рац) №циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] 6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-5 -карбоксамид

мг 10%-ного палладия на активном угле поместили в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида в атмосфере аргона и смешали с 111 мг (0.12 ммоль, 60% чистоты) примера 61А, растворенного в 8 мл Ν,Νдиметилформамида. Затем гидрировали в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровали через целит и повторно промыли Ν,Ν-диметилформамидом. Концентрировали фильтрат в вакууме и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0.05% муравьиная кислота в воде/20-95% ацетонитрил). Получили 32 мг (60% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.89 мин;

М8 (Е8фо5): т/ζ = 446 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [ррт] = 0.38-0.49 (т, 2Н), 0.60 (ά, 2Н), 1.61 (5, 3Н), 2.60-2.69 (т,

1Н), 2.98-3.12 (т, 2Н), 4.79-4.93 (т, 2Н), 7.38-7.50 (т, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 8.63-8.71 (т, 1Н),

8.88 (άά, 1Н), 11.80 (Ьг. 5., 1Н).

- 94 025837

Пример 50.

трет-бутил-3-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7дигидро -5Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) проп-2 -иноат

100 мг (0.19 ммоль) примера 47А вместе с 98 мг (0.78 ммоль) третбутилового эфира пропиоловой кислоты, 3.7 мг (0.02 ммоль) иодида медиД), 32.7 мг (0.39 ммоль) гидрокарбоната натрия и 6.8 мг (0.01 ммоль) дихлорбистрифенилфосфинпалладия(П) перемешивали в 1 мл ДМФ в течение ночи при температуре 60°С в атмосфере аргона. Затем смешали с 98 мг (0.78 ммоль) третбутилового эфира пропиоловой кислоты, 3.7 мг (0.02 ммоль) иодида медиД), 32.7 мг (0.39 ммоль) гидрокарбоната натрия и 6.8 мг (0.01 ммоль) дихлорбистрифенилфосфинпалладия(П) и перемешивали в течение последующих 10 ч при температуре 60°С. Добавили воду и экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил).

Выход: 16 мг (16% теор.)

ЖХ-МС (метод 9): К = 4.18 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 513 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ [ррт] = 1.45 (к, 6Н), 1.54 (к, 9Н), 5.88 (к, 2Н), 7.11-7.28 (т, 3Н), 7.31-7.41 (т, 1Н), 7.49 (άά, 1Н), 8.70 (άά, 1Н), 8.78-8.86 (т, 1Н), 11.95 (к, 1Н).

Пример 51.

(рац) 7-аллил-3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-6-он

2.03 г (2.96 ммоль) примера 88А преобразовали аналогично примеру 28. Промежуточный продукт (рац) этил-2-{5-хлор-3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-1,2,4-триазин-6-ил}2-метилпент-4-еноат обнаружили с помощью ЖХ-МС:

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.44 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 499 (М+Н)+.

Промежуточный продукт подвергли последующей переработке аналогично примеру 28. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (градиент: 1% аммиак в воде/ацетонитрил, 5-95%). Получили 0.78 г (89% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.12 мин;

М8 (ЕМрок): т/ζ = 434 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ [ррт]=1.46 (к, 3Н), 2.58-2.70 (т, 2Н), 4.95-5.11 (т, 2Н), 5.54-5.70 (т, 1Н), 5.88 (к, 1Н), 7.11-7.33 (т, 3Н), 7.34-7.44 (т, 1Н), 8.57 (άά, 1Н), 8.79 (к, 1Н), 12.28 (к, 1Н).

- 95 025837

Пример 52.

(рац) {3-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин-7-ил}уксусная кислота

725 мг (1.67 ммоль) примера 51 поместили в 28 мл ацетонитрила и смешали с 42 мл диоксана, 9.76 мг (0.043 ммоль) трихлоридгидрата рутения и 2.50 г периодата натрия, растворенного в 14 мл воды. Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разделили между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы один раз промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, удалили растворитель в вакууме и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0.05% муравьиной кислоты в воде/10-95% ацетонитрил). Получили 172.6 мг (20% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.95 мин;

Μ8 (ЕМро5): т/ζ = 452 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.42 (5, 3Н), 3.03-3.24 (т, 2Н), 5.89 (5, 2Н), 7.12-7.32 (т, 3Н), 7.33-7.43 (т, 1Н), 8.56 (йй, 1Н), 8.79 (5, 1Н), 12.28 (Ьг. 5., 1Н), 12.70 (Ьг. 5., 1Н).

Пример 53.

Этил-3-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)проп-2-иноат

Аналогично получению примера 50 преобразовали 100 мг (0.16 ммоль, 84% чистоты) примера 47А при помощи 96 мг (0.98 ммоль) этилового эфира пропиоловой кислоты (в двух частях). Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил) и с помощью метода флэш-хроматографии на силикагеле (градиент: СН/ЕЕ 25-33%).

Выход: 13.1 мг (17% теор. выхода)

ЖХ-МС (способ 9): К, = 3.72 мин;

Μ8 (ЕМро5): т/ζ = 485 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.31 (ΐ, 3Н), 1.46 (5, 6Н), 4.34 (ц, 2Н), 5.88 (5, 2Н), 7.10-7.18 (т, 1Н), 7.18-7.28 (т, 2Н), 7.31-7.41 (т, 1Н), 7.49 (йй, 1Н), 8.70 (йй, 1Н), 8.84 (йй, 1Н), 11.96 (5, 1Н).

- 96 025837

Пример 54.

2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(2-оксопирролидин1 -ил)метил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

мг (0.16 ммоль) примера 45 в атмосфере аргона поместили в 1 мл дихлорметана и 1 мл ДМФ и добавили 62 мкл (0.36 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 20 мкл (0.18 ммоль) хлорангидрида 4хлорбутановой кислоты. Через 8 ч перемешивания при комнатной температуре концентрировали в вакууме и смешали с 1 мл ДМФ и с 7.8 мг (0.19 ммоль) 60%-ного гидрида натрия. Через 8 ч перемешивания при комнатной температуре нагревали в течение 8 ч до 50°С. После повторного добавления 7.8 мг (0.19 ммоль) 60%-ного гидрида натрия перемешивали в течение 3 ч при температуре 90°С. Охладили, смешали с 1 М водной соляной кислоты, перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0.05% муравьиная кислота в воде/20-95% ацетонитрил). Получили 11.3 мг (14% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.01 мин;

Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 504 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.47 (δ, 6Н), 1.97 (ςυΐη, 2Н), 2.36 (ΐ, 2Н), 3.37-3.45 (т, 2 Н, иЪег1адей νοη А/^ег 81§па1), 4.61 (δ, 2 Н), 5.85 (δ, 2 Н), 7.11-7.32 (т, 3 Н), 7.32-7.41 (т, 1 Н), 8.53 (т, 1 Н), 8.75 (δ, 1 Н), 11.71 (Ъг.8, 1 Н).

Пример 55.

^({2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил}метил)циклопропансульфонамид

мг (0.16 ммоль) примера 45 в атмосфере аргона смешали в 1 мл дихлорметана и 1 мл ДМФ с 62 мкл (0.36 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 18 мкл (0.180 ммоль) циклопропансульфонилхлорида и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Концентрировали в вакууме и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0.05% муравьиная кислота в воде/20-95% ацетонитрил). Получили 52.5 мг (60% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.04 мин;

Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 540 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 0.73-0.84 (т, 2Н), 0.84-0.94 (т, 2Н), 1.43 (δ, 6Н), 2.59-2.69 (т, 1Н), 4.38 (й, 2Н), 5.85 (δ, 2Н), 7.11-7.30 (т, 3Н), 7.32-7.43 (т, 1Н), 7.99 (ΐ, 1Н), 8.74 (йй, 1Н), 8.97 (йй, 1Н), 11.69 (δ, 1Н).

- 97 025837

Пример 56.

N-({2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Η-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил}метил)циклопропанкарбоксамид

мг (0.16 ммоль) примера 44 преобразовали аналогично примеру 55 с помощью 16 мкл (0.18 ммоль) хлорида циклопропанкарбоновой кислоты. Получили 61.8 мг (76% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.04 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 540 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 0.62-0.81 (т, 4Н), 1.42 (к, 6Н), 1.71-1.82 (т, 1Н), 4.49 (ά, 2Н), 5.85 (к, 2Н), 7.10-7.29 (т, 3Н), 7.32-7.42 (т, 1Н), 8.68-8.79 (т, 2Н), 8.86 (ΐ, 1Н), 11.65 (к, 1Н).

Пример 57.

2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-{[(2,2,2трифторэтил)амино]метил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ц] пиримидин-6-он

мг (0.04 ммоль) примера 45 в атмосфере аргона поместили в 2 мл ДМФ и добавили 17 мкл (0.10 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 9 мкл (0.06 ммоль) 2,2,2-трифторэтилтрихлорметан-сульфоната. После ночи перемешивания при комнатной температуре оставили при этой же температуре на неделю и затем очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0.05% муравьиной кислоты в воде/20-95% ацетонитрил). Получили 15 мг (67% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.15 мин;

МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 518 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 1.40 (к, 6Н), 3.11-3.25 (т, 1Н), 3.38-3.53 (т, 2Н), 4.00 (ά, 2Н), 5.86 (к, 2Н), 7.10-7.30 (т, 3Н), 7.31-7.43 (т, 1Н), 8.69-8.82 (т, 2Н), 11.65 (к, 1Н).

- 98 025837

Пример 58.

2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(3,3,3трифторпропил) -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -он

В атмосфере аргона к 153.3 мг (0.29 ммоль) 2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-она (описанного в ^02012/004258, пример 56А) и ΡйС1₂(йррί)Сн₂С1₂ в 6 мл диоксана по каплям добавили 2.84 мл (2.30 ммоль) 0.81-молярного раствора примера 73А. Через 3 ч перемешивания в микроволновой печи при 120°С добавили 18.8 мг (0.02 ммоль) ΡйС1₂(йррί)СН₂С1₂ и 2.84 мл (2.30 ммоль) 0.81-молярного раствора примера 73А. Еще через 3 ч перемешивания при температуре 120°С в микроволновой печи смешали с водой и экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы концентрировали в вакууме и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 0.1% муравьиная кислота в воде/5-95% ацетонитрил). Получили 32.8 мг (22% теор. выхода) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.26 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 503 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.41 (5, 6Н), 2.83-2.98 (т, 2Н), 3.01-3.12 (т, 2Н), 5.87 (5, 2Н), 7.10-7.29 (т, 3Н), 7.32-7.42 (т, 1Н), 8.61 (йй, 1Н), 8.75 (5, 1Н), 11.68 (5, 1Н).

Пример 59.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,5-диметил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он

39,9 мг (0.07 ммоль) примера 92А растворили в 0.97 мл дихлорметана, смешали с 0.39 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удалили при пониженном давлении и высушили остаток в высоком вакууме. Промежуточный продукт, 2-[1-(2фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-7-(гидроксиметил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он, обнаружили с помощью ЖХ-МС:

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.03 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 505 (М+Н)+.

Остаток растворили в 2 мл диоксана и перемешивали с 2 мл 0.5 М водной соляной кислоты 1 день при комнатной температуре и в течение 5 ч обратным потоком. Разбавили ацетонитрилом и очистили препаративной ВЭЖХ (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил).

Выход: 3.1 мг (9% теор. выхода) + 6.8% смешанной фракции (15% теор. выхода, чистота: 80.5%)

ЖХ-МС (метод 9): К = 2.97 мин;

Μδ (ΕδIрο5): т/ζ = 475 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.22 (5, 6Н), 1.42 (5, 6Н), 1.79-1.90 (т, 2Н), 2.77-2.87 (т, 2Н), 4.44 (5, 1Н), 5.86 (5, 2Н), 7.09-7.27 (т, 3Н), 7.31-7.39 (т, 1Н), 7.45 (йй, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 8.90 (й, 1Н), 11.55 (5, 1Н).

- 99 025837

Пример 60.

4-Хлор-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

6.4 г (15.83 ммоль) примера 93А (2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-она размешивали в течение 4 ч в 50 мл фосфороксихлорида при температуре ванны 105°С. Затем удалили фосфороксихлорид при пониженном давлении и растерли остаток с твердым льдом при внешнем охлаждении ледяной водой. Оставили при комнатной температуре до растапливания льда, отфильтровали образовавшийся осадок, промыли водой и высушили в высоком вакууме.

Выход: 5.57 г (71% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.17 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 423 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.44 (5, 6Н), 5.88 (5, 2Н), 7.12-7.28 (т, 3Н), 7.33-7.41 (т, 1Н), 7.49 (йй, 1Н), 8.70 (йй, 1Н), 8.82 (йй, 1Н), 11.97 (Ьг. 5, 1Н).

Пример 61.

2-{2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)ацетамид

мг (0.065 ммоль) примера 95А растворили в 2.6 мл трифторуксусной кислоты, смешали с 35 мкл (0.207 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и перемешивали в течение 15 мин при 120°С в микроволновой печи. Добавили 70 мкл (0.414 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и еще раз нагревали в течение 15 мин при температуре 120°С в микроволновой печи. Концентрировали при пониженном давлении и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил).

Выход: 13.2 мг (46% теор. выхода)

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.82 мин;

Μδ (Εδ^05): т/ζ = 446 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.42 (5, 6Н), 3.70 (5, 2Н), 5.86 (5, 2Н), 7.09-7.27 (т, 4Н), 7.31-7.47 (т, 2Н), 7.64 (Ьг. 5., 1Н), 8.61-8.71 (т, 1Н), 8.97 (йй, 1Н), 11.63 (5, 1Н).

- 100 025837

Пример 62.

3-{2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-П]пиримидин-4-ил)проп-2-иновая кислота

12.9 мг (0.025 ммоль) примера 62 перемешивали в 1.3 мл дихлорметана и 0.3 мл трифторуксусной кислоты в течение 3 дней при комнатной температуре. Концентрировали при пониженном давлении и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил).

Выход: 1.3 мг (11% теор. выхода).

ЖХ-МС (метод 1): К, = 0.83 мин;

Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 457 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П₆): δ ^т] = 1.47 (δ, 6Н), 5.87 (δ, 2Н), 7.12-7.18 (т, 1Н), 7.19-7.27 (т, 2Н), 7.31-7.41 (т, 1Н), 7.47 (ПП, 1Н), 8.68 (ПП, 1Н), 8.85 (ПП, 1Н), 11.81 (δ, 1Н).

Пример 63.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)-5,5-диметил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-П] пиримидин-6 -он

г (1.23 ммоль, 63% чистоты) примера 47А и 0.29 мл (3.68 ммоль) 3-метоксипроп-1-ина поместили в 19 мл ТГФ в атмосфере аргона и смешали с 0.52 мл (3.68 ммоль) диизопропиламина, 69.99 мг (0.37 ммоль) иодида медиД) и 171.96 мг (0.25 ммоль) дихлоро-бис-(трифенилфосфин)палладия(П). После 2 дней перемешивания с обратным холодильником концентрировали в вакууме, растворили в диметилсульфоксиде, отфильтровали и разделили с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода с 0.1% муравьиной кислотой - градиент). Получили 380 мг (47% теор. выхода, 69%-ной чистоты) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К, = 1.10 мин;

Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 457 (М+Н)+.

- 101 025837

Пример 64.

Этил-3-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)пропаноат

143 мг (0.30 ммоль) примера 53 растворили в 8 мл этилового эфира уксусной кислоты в атмосфере аргона и гидрировали с 25 мг 10% палладия на активном угле при нормальном давлении в течение ночи. Отфильтровали катализатор через силикагель, повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил).

Выход: 39 мг (27% теор. выхода)

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.12 мин;

МС (Е3^о5): т/ζ = 489 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.07 (ΐ, 3Н), 1.42 (5, 6Н), 2.93-3.01 (т, 2Н), 3.07-3.15 (т, 2Н), 4.01 (ф 2Н), 5.86 (5, 2Н), 7.10-7.27 (т, 3Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 7.45 (бб, 1Н), 8.67 (бб, 1Н), 8.86 (бб, 1Н), 11.60 (5, 1Н).

Пример 65.

2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(3-гидроксипропил)-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-6 -он

К раствору 33 мг (0.07 ммоль) примера 64 в 0.7 мл безводного ТГФ при температуре 0°С во время помешивания каплями добавили 0.27 мл (0.27 ммоль) 1 М раствора триэтилборгидрида лития в ТГФ. Через 10 мин прекратили охлаждение и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили метанол 5 М муравьиной кислоты и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (градиент: 0.1% муравьиной кислоты в воде/5-95% ацетонитрил).

Выход: 14.5 мг (48% теор.)

ЖХ-МС (метод 1): К = 0.92 мин;

М3 (Е3^о5): т/ζ = 447 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.41 (5, 6Н), 1.92-2.05 (т, 2Н), 2.84 (ΐ, 2Н), 3.56 (ΐ, 2Н), 4.63 (Ьг. 5., 1Н), 5.86 (5, 2Н), 7.09-7.28 (т, 3Н), 7.31-7.41 (т, 1Н), 7.45 (бб, 1Н), 8.67 (бб, 1Н), 8.91 (бб, 1Н), 11.57 (5, 1Н).

В. Анализ фармакологической эффективности

Фармакологическое действие соединений согласно изобретению может быть показано в следующих образцах.

В-1. Расслабляющее сосуды действие ίη уйго.

Кроликов оглушили ударом по голове и обескровили. Извлекли аорту, освободили от связанных с ней тканей, разделили на кольца шириной 1.5 мм и каждое отдельно перенесли с предварительным натяжением в 5 мл-кюветы с теплым раствором Кребса-Хенселейта, продутым карбогеном, с температурой 37° С следующего состава (соответственно ммоль/л): Хлорид натрия: 119; хлорид кальция: 4.8; хлорид

- 102 025837 кальция-дигидрат: 1; сульфат магния-семигидрат: 1.4; диводородфосфат калия: 1.2; водородкарбонат натрия: 25; глюкоза: 10. Силу сокращения определили на δΙ;·ι11ι;·ιιη иС2-ячейках, усилили и оцифровали сигнал А/О-преобразователем (^Аδ-1802 НС, Кейй1еу Приборы Мюнхен), а также параллельно с этим зарегистрировали его с помощью самописца.

Сокращение вызывают кумулятивным добавлением в кювету фенилэфрина с нарастанием концентрации. После нескольких контрольных циклов проводят опыты с исследуемым веществом с увеличением его дозы на каждом следующем этапе опыта и сравнивают усилие сокращения с полученным на предыдущем этапе значением. Исходя из этого рассчитывают концентрацию, которая требуется для снижения полученного в контрольном опыте значения на 50% (КТ-значение). Стандартный используемый объем составляет 5 мкл, содержание диметилсульфоксида в растворе в кювете соответствует значению 0,1%.

Характерные значения КТ, для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 1).

Таблица 1

В-2. Действие на рекомбинантную репортерную клеточную линию гуанилатциклазы.

Клеточное действие соединений согласно изобретению на рекомбинантную репортерную клеточную линию гуанилатциклазы, определяют так, как описано в Р. Уипбег и др., Апа1. Вюсйет. 339, 104-112 (2005).

Характерные значения (МЭК = минимальная эффективная концентрация) для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 2).

- 103 025837

Таблица 2

- 104 025837

В-3. Радиотелеметрическое измерение кровяного давления на бодрствующих, спонтанно гипертензивных крысах.

Для описанного далее измерения кровяного давления на бодрствующих крысах применяли имеющуюся в продаже телеметрическую система фирмы ΌΑΤΑ §СIЕNСЕ§ ЮТЕККАТЮЫАЬ 0§й США.

Система состоит из 3 основных компонентов:

имплантируемый передатчик (телеметрический передатчик РНу5ю1е1®®);

приемник (ресивер РНу5101е1®), который соединен с помощью мультиплексора (Ма1г1х) с

ΌΑΟ компьютером.

Телеметрическое устройство делает возможным непрерывным сбор сведений о кровяном давлении, частоте сердечных сокращений и телодвижениях на бодрствующих животных в их обычной среде обитания.

Животный материал.

Исследования проводили на самках взрослых спонтанно гипертензивных крыс (§НК линии Окамото) с массой тела >200 г. §НК/ЫСг1 - Окамото в Медицинской школе г. Киото в 1963 скрестил крыссамцов линии Вистар-Киото с сильно повышенным кровяным давлением и крыс-самок со слегка повышенным кровяным давлением и передал Р13 в Государственный Институт Здравоохранения США.

Подопытных животных содержат отдельно с имплантированным передатчиком в клетках из материала Макг010п типа 3. Они имеют доступ к обычному корму и воде.

Астрономический ритм день-ночь в лаборатории для экспериментов меняется внутренним освещением в 6:00 ч утра и 19:00 ч вечера.

Имплантация передатчика.

Используемые телеметрические передатчики ТА11 РА - С40 имплантируют испытуемым животным по меньшей мере за 14 дней до начала первого эксперимента в асептических условиях хирургическим путем.

Подготовленных таким образом, животных неоднократно используют после заживления раны и врастания имплантата.

Для имплантации животных усыпляют натощак фенобарбиталом (нембутал, Санофи: 50мг/кг внутрибрюшинно), широко бреют и дезинфицируют брюшную сторону. После вскрытия брюшной полости

- 105 025837 вдоль белой линии (Ьшеа а1Ьа) вставляют наполненный жидкостью измерительный катетер системы выше бифуркации краниально в нисходящую аорту и закрепляют клеем для ткани (УеШопЭ ТМ, 3М). Корпус передатчика внутрибрюшинно фиксируют на мускулатуре брюшной стенки и закрывают рану слоями.

После операции для профилактики инфекции дают антибиотик (Тагботуосе1 СΟΜР Вауег 1 мл/кг подкожно)

Вещества и растворы.

Если не указано иного, то тестируемые вещества дают соответственно каждой группе животных (η = 6) орально через желудочный зонд. Соответственно применяемому объему 5 мл/кг массы тела тестируемые вещества растворяют в подходящей смеси растворителей или превращают в суспензию в 0.5%ной тизоле.

Группа животных, которую лечат с применением растворителей, называется контрольная.

Ход испытания.

Имеющееся в наличии телеметрическое измерительное устройство конфигурируют для 24 животных. Каждое испытание регистрируется под определенным номером (год месяц день).

К каждой подготовленной крысе, живущей в устройстве, относится соответственно своя приемная антенна (ресивер 1010, ΩδΟ.

Имплантированные передатчики активизируют встроенным наружным магнитным выключателем возбуждения. Во время проведения испытания они включены на передачу. Излучаемые сигналы можно регистрировать ΩΛΟ системой (Эа1ацие51 ТМ А.К.Т. для νΓΝΩΟνδ, ΩδΟ онлайн и соответственно обрабатывать. Данные хранят в созданной папке с соответствующим номером испытания.

В обычно ходе эксперимента длительность измерения составляет 10 с:

систолическое кровяное давление (δΒΡ);

диастолическое кровяное давление (ΌΒΡ);

артериальное среднее давление ^АР);

частота сердечных сокращений (НК);

активность (АСТ).

Регистрацию результатов измерений, управляемую компьютером, повторяют через 5 мин. Исходные файлы, принимаемые в качестве абсолютного значения, исправляют в диаграмме в соответствии реальным измеренным барометрическое давление (монитором обращений давления окружающей среды; АРК-1) и вносят в отдельные данные. Другие технические подробности можно найти в обширной документации фирмы-изготовителя (Όδ^.

Если не указано иного, то введение испытуемых веществ происходит в день эксперимента в 9.00. Описанные выше параметры измеряют в течение 24 ч после применения.

Анализ.

После окончания испытания исходные файлы сортируют анализирующим ПО (^АТА^υΕδТ ΤΜ А. К.Т. ΤΜ ΛNΛ^ΥδIδ). В качестве сигнала отсутствия здесь принимают 2 ч перед применением, так что выборочный набор данных содержит временной промежуток 7:00 ч дня испытания до 9:00 ч следующего дня.

Через предварительно установленное время (в среднем 15 мин) данные выравнивают, определяя среднее значение, и переносят в виде текстового файла на носитель данных. Предварительно отсортированные таким образом, и сжатые данные измерений переносят в Εxсе1 и представляют в виде таблицы. Собранные данные каждого дня испытания хранят в собственной папке с соответственным номером испытания. Результаты и протоколы испытаний в бумажном виде сортируют по номерам и раскладывают по папкам.

Литература.

К1аи5 \|11е. Ка1 Ни, ШНаппа δ\\·ί;·ι^1<, С1аиб1а Μϋ55ΐ§, Оеогд Εή1 и В_)бгп Ьеттег: Εxре^^теηίа1 НеаП ГаПиге ίη га,5: еГГес15 оп сагбюуа5си1аг сисаб1ап гЬу,Ьт5 апб оп туосагб1а1 β-абгепегдю 51дпа1шд. Сагбюуа5с Ке5 47 (2): 203-405, 2000; Кοζο Окато,о: δрοηΐаηеοи5 НуреПегМоп ш га,5. Ш, Кеу Εxр Ра1Но1 7: 227-270, 1969; Μаа^ιеη уап беп Вии5е: Сисаб1ап КЬу,Ьт5 оГ В1ооб Рге55иге, Неай Ка,е, и Ьосото,ог Асйуйу ш δрοηίаηеοи51у Нурейепзгуе Ка,5 а5 Μеа5и^еб \νί11ι Кабю-Те1ете,гу. РЬу5ю1о§у & ВеЬауюг 55(4): 783-787, 1994.

В-4. Определение фармакокинетического параметра после внутривенного и орального применения.

Фармакокинетические параметры соединений согласно изобретению определяют на самцах мышей ί'Ό-1, крысах-самцах линии Вистер и суках породы бигль. Внутривенное введение мышам и крысам осуществляют с помощью специальной для данного вида композиции плазма/диметилсульфоксид и собакам с помощью композиции вода/ΡΕ0400/этанол. Оральное введение растворимого вещества с помощью желудочного зонда для всех биологических видов основано на композиции вода/ΡΕ0400/этанол. Для упрощенного взятия крови крысам перед введением вещества в правую наружную яремную вену Уепа |иди1аг15 ех!егпа вставляют силиконовый катетер. Операцию проводят по меньшей мере за день до проведения испытания с наркозом изофлураном и введением анальгетического средства (Атропин/Римадил (3/1) 0.1 мл подкожно). Взятие крови (как правило, более 10 р.) проводят в промежуток

- 106 025837 времени по меньшей мере от 24 ч до макс. 72 ч после введения вещества. При взятии кровь отправляют в пробирки для гепаринизации. Тогда с помощью центрифуги добывают плазму крови и, при необходимости, хранят до следующей переработки при -20°С.

К образцам соединений согласно изобретению, эталонным образцам и определителям также добавляют внутренний стандарт (который также может быть химически не родственным веществом) и с помощью ацетонитрила с избытком проводят осаждение протеинов. После добавления буферного раствора, который подходит к условиям жидкостной хроматографии, и затем центрифугируют в завихрителе с 1000 г. Жидкую фракцию измеряют жидкостной хроматомасс-спектроскопией, сопряженной с массспектрометрией, с использованием С18-колонок с обратными фазами и изменяемой смесью элюентов. Количественное выражение веществ осуществляют посредством высоты или поверхности пика из хроматограмм экстрагированных ионов специально выбранного для эксперимента ионного мониторинга.

Из установленного протекания концентрации плазмы по времени рассчитывают фармакокинетические величины, как АИС, С,„_:;:, ΐ_1/2 (терминальный период полураспада), МКТ (среднее время удержания) и СЬ (коэффициент очищения) с помощью утвержденной фармакокинетической программы вычислений.

Так как количественное выражение веществ проводили в плазме, то необходимо определить распределение кровь/плазма вещества, чтобы можно было соответственно согласовать фармакокинетические параметры. Для этого определенное количество вещества инкубировали в гепаринизированной цельной крови соответствующего биологического вида на 20 мин в роликовой центрифуге. После центрифугирования с 1000г измерили концентрицию плазмы (жидкостной хроматомасс-спектроскопией, сопряженной с масс-спектрометрией; см. выше) и определили значение С_кровьСп_лазма образованием коэффициента.

В-5. Исследование метаболизма.

Для определения профиля метаболизма соединений согласно изобретению их инкубировали с рекомбинантным человеческим цитохромом Р450 (ΟΥΡ) энзимов, микросомами печени или с первичными свежими гепатоцитами различных видов животных (например, крыс, собак), а также человеческого происхождения, для получения и сравнения информации с помощью наиболее полной гепатической фазы Iи фазы П-метаболизма, а также с помощью энзимов, участвующих в метаболизме.

Соединения согласно изобретению инкубируют с концентрацией 0.1-10 мкМ. Для этого получили основные растворы соединений согласно изобретению в ацетонитриле с концентрацией 0.01-1 мкМ, и затем капали с помощью пипетки с разбавлением 1:100 в инкубационную смесь. Микросомы печени и рекомбинантные энзимы инкубировали при 37°С в 50 мМ калий-фосфатного буфера рН 7.4 с и без НАОРН-генерирующей системой, состоящей из 1 мМ ΝΛΩΡ'. 10 мМ глюкоза-6-фосфата и 1 единицей глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. Первичные гепатоциты инкубировали в суспензии в среде ХУНПатк Е также при 37°С. После инкубационного периода 0-4 ч инкубационные смеси остановили ацетонитрилом (конечная концентрация примерно 30%) и отцентрифугировали протеин при 15000/д. Остановленные образцы или исследовали сразу, или оставили на хранение до проведения анализа при -20°С.

Анализ проводят с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовой и масс-спектроскопической индикацией (ВЭЖХ-УФ-МС/МС). Для этого хроматографируют жидкие фракции инкубационных образцов с использованием подходящих С18-колонок с обратными фазами и изменяемой смесью элюентов из ацетонитрила и 10 мМ водного раствора формиата аммония или 0.05% муравьиной кислоты. УФ-хроматограмма в соединении с масс-спектрометрическими данными служат для идентификации, определения структуры и количественной оценки метаболита, и количественного метаболического отбора соединения согласно изобретению в инкубационных смесях.

В-6. Ингибщия фосфодиэстеразы человека типа 5 (РОЕ 5).

Препараты РОЕ 5 получили из тромбоцитов человека при расщеплении (М|сгоПи1й|/ег®, 800 бар, 3 прохождения) во время центрифугирования (75000 д, 60 мин, 4°С) и хроматографии жидкой фракции в ионообменнике на колонке Мопо О 10/10 (линейный градиент хлорид натрия, элюирование 0.2-0.3 М раствора хлорида натрия в буферном растворе (20 мМ Нерек рН 7.2, 2 мМ хлорида магния). Фракции, которые обнаруживают активность РОЕ 5, объединяют (препарат РОЕ 5) и хранят при -80°С.

Испытуемые вещества для определения из действия в лабораторных условиях (ίη уйго) на РОЕ 5 человека растворяют в 100% диметилсульфоксиде и последовательно разбавляют. Обычно получают ряды разведений (1:3) 200-0.091 мкМ (полученная конечная концентрация в испытании: 4-0.0018 мкМ). Соответственно 2 мкл разбавленного раствора поместили в углубления пластин с микротитрами (изопластина-96/200У; Регкт Е1тег). Затем добавили 50 мкл разбавленного описанного выше препарата РОЕ 5. Препарат РОЕ 5 разбавляют таким образом, чтобы во время более поздней инкубации преобразовывалось менее 70% субстрата (обычное разбавление: 1: 100; разбавляющий буферный раствор: 50 ммоль/л трис/соляная кислота рН 7.5, 8.3 ммоль/л хлорид магния, 1.7 ммоль/л этилендиаминтетрауксусная кислота, 0.2% ангидрид янтарной кислоты). Субстрат [8-³Н] циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (1 цСкмкл; Репп Е1тег) разбавляют 1:2000 испытуемым буферным раствором (50 мМ трис/соляная кислота рН 7.5, 8.3 мМ хлорид магния, 1.7 мМ ЭДТУ) до концентрации 0.0005 цО/мкл. После добавления 50 мкл (0.025 μθί) разбавленного вещества, наконец, начинают ферментативную реакцию. Испытуемые смеси

- 107 025837 инкубируют 60 мин при комнатной температуре и останавливают реакцию добавлением 25 мкл суспензии 18 мг/мл ΥΠιϊιιιη ЗсиИШаПоп Ргох1тИу Βеаάк в воде (микрошарики фосфодиэстеразы для анализа 3РΑ, ^N0 0150, Регкш Е1тег). Пластин с микротитрами запечатывают пленкой и оставляют на 60 мин при комантной температуре. Затем пластины измеряют 30 с на углубление в МюгоЬеП) сцинтилляционном счетчике (Регкш Е1тег). Значения 1С₅₀ определяют на основании графического нанесения концентрации веществ по отношению к процентной ингибиции РОЕ 5.

Характерные значения 1С₅₀ для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 3).

Таблица 3

- 108 025837

- 109 025837

В-7. Определение влияния, направленного на защиту органов, во время длительного испытания на крысах.

Защитное действие ОС стимуляторов, направленное на защиту органов, показано в важной терапевтической гипертонической модели на крысах „низкий уровень оксида азота^0)/высокий уровень ренина. Исследование проводили по образцу недавно изданной публикации (δ1ι;·π1<0Υ5ΐ<;·ι Υ., Ка1к Р., йа\угсп/ В., О0Де5 М., Н0ГГтапп Βδ., \Уе11к15сН К., Ое5сЬка δ., Ке11е К., Н0сЬег В., δΙ;·ΐ5θι ТР. NΟ-^ηДереηДеηΐ 5Йти1а110п 0Г 501иЬ1е диапу1а1е сус1а5е геДисе5 1агде1 0гдап Датаде ίη 10\\ - апД ЫдЬ-гетп т0Де15 0Г Нурег1еп510п.

1. Нурейеп510п. 2010; 28: 1666-1675). При этом трансгенных крыс (носители мышиного гена ренина ТОК(тКеп2)27), которым давали ингибитор ΝΟ-синтазы Ь-ΝΛΜΕ в питьевой воде, одновременно лечили стимулятором 5ОС или лекарственной основой в течение нескольких недель. Гемодинамические и почечные параметры определили во время периода лечения. В конце длительного исследования обнаружили защиту органов (почек, легких, сердца, аорты) гистопатологическими исследованиями, биомаркером, экспресс-анализами и сердечно-сосудистыми параметрами плазмы.

С. Примеры выполнения фармацевтических композиций

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать следующим образом в фармацевтические препараты.

Таблетки.

Состав:

100 мг соединения согласно изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (натурального), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (фирмы ВАδΡ, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.

Вес таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус свода 12 мм.

Изготовление.

Смесь из соединения согласно изобретению, лактозы и крахмала гранулируют 5%-ным раствором (м/м) ПВП в воде. После высушивания гранулят смешивают со стеаратом магния 5 мин. Эту смесь прессуют обычным прессом для таблетирования (размер таблеток см. выше). В качестве ориентировочного значения для прессования используют усилие пресса 15 кН.

Орально применяемые суспензии:

Состав:

1000 мг соединения согласно изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг К10Д|де1® (ксантановая смола фирмы ΡΜΟ Пенсильвания, США) и 99 г воды.

Разовая доза 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 10 мл оральной суспензии.

Изготовление.

К1юД1де1 превращают в суспензию в этаноле, в суспензию добавляют соединение согласно изобретению. При помешивании добавляют воду. В завершение перемешивают набухший К1юД1де1 примерно 6 ч.

Орально применяемые растворы.

Состав:

500 мг соединения согласно изобретению, 2.5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. Разовая

- 110 025837 доза 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 20 мл орального раствора.

Изготовление.

Соединение согласно изобретению превращают в суспензию в смеси из полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Процесс перемешивания продолжают до полного растворения соединения согласно изобретению.

Внутривенный раствор.

Соединение согласно изобретению в концентрации меньше насыщенной растворимости растворяют в физиологически совместимом растворителе (например, изотоническом растворе поваренной соли, растворе глюкозы 5% и/или ПЭГ 400-растворе 30%). Раствор фильтруют в стерильных условиях и разливают в стерильные и непирогенные сосуды для инъекций.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) в которой А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает водород, 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2-циклопропилэтил, 2циклопропилэтенил, метил, мезиламинометил, 2-этоксикарбонилэтенил, хлор, йод, аминометил, 3метоксипропил, (С2-С4)алкоксикарбонилэтинил, 2-оксопирролидин-1-илметил, циклопропилсульфониламинометил, циклопропилкарбониламинометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропил, 2-метил-2-гидроксибутил, карбамоилметил, карбоксиэтинил, 3-метоксипроп-1-инил, 2этоксикарбонилэтил, 3-гидроксипропил; пиразолил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила, трифторметила или изопропила, тиазол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или изопропила, или пирролил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или циано;

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #' означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0 или 1,

К^6А означает водород, метил, гидрокси или амино,

К^6В означает трифторметил, (С1-С₄)алкил, пентафторэтил, этоксикарбонил, циклопропилметил, циклопропилкарбамоил, бензилоксиметил, 2-этоксиэтил, карбоксиметил, аллил, бут-3-ен-1-ил, 3,3,3трифторпроп-1-ил, 4,4,4-трифторбут-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-5-ил, или

К^6А и К^6В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное кольцо,

К^7А означает водород,

К^7В означает водород;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает бензил, замещенный 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, хлора, метила или метокси;

К³ означает водород, метил или трифторметил;

К⁴ означает водород, а также его соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором

А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает водород, 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2-циклопропилэтил, метил, мезиламинометил, хлор, йод, аминометил, 3-метоксипропил, (С₂-С₄)алкоксикарбонилэтинил, 2оксопирролидин-1-илметил, циклопропилсульфониламинометил, циклопропилкарбониламинометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропил, 2-метил-2-гидроксибутил, карбамоилметил, карбоксиэтинил, 3-метоксипроп-1-инил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-гидроксипропил; пиразол-3-ил, пиразол-4ил, пиразол-5-ил, возможно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из метила, трифторметила или изопропила, пиррол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или циано, или 1,3- 111 025837 тиазол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила или изопропила;

Ь означает группу #’-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #’ означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0 или 1,

К^6А означает водород, метил, гидрокси или амино,

К^6В означает трифторметил, (С’-С₄)алкил, пентафторэтил, этоксикарбонил, циклопропилметил, циклопропилкарбамоил, бензилоксиметил, 2-этоксиэтил, карбоксиметил, аллил, бут-3-ен-1-ил, 3,3,3трифторпроп-1-ил, 4,4,4-трифторбут-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-5-ил, или

К^6А и К^6В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное кольцо,

К^7А означает водород,

К^7В означает водород;

К’ означает водород или фтор;

К² означает бензил, замещенный 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, метила и метокси;

К³ означает водород, метил или трифторметил;

К⁴ означает водород, а также его соли.
3. Соединение формулы (Ι) по п.1 или 2, в которой

А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает водород, 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2-циклопропилэтил, метил, мезиламинометил, аминометил, 3-метоксипропил, (С₂-С₄)алкоксикарбонилэтинил, 2-оксопирролидин-1илметил, циклопропилсульфониламинометил, циклопропилкарбониламинометил, 2,2,2трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропил, 2-метил-2-гидроксибутил, карбамоилметил, карбоксиэтинил, 3-метоксипроп-1-инил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-гидроксипропил, пиразол-5-ил, пиррол-5-ил, замещенный метилом и циано, или 1,3-тиазол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из метила;

Ь означает группу #’-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #’ означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0,

К^6А означает водород, метил, гидрокси или амино,

К^6В означает трифторметил, 1,1,2,2,2-пентафторэт-1-ил, метил, этил, аллил, бут-3-ен-1-ил, циклопропилметил, циклопропилкарбамоил, бензилоксиметил, 2-этоксиэтил, 3,3,3-трифторпроп-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-5-ил, или

К^6А и К^6В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное кольцо;

К’ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы причем * означает место соединения с пиразопиридином, ’7 ’ 8 ’9 20

К , К , К и К независимо друг от друга означают водород, фтор, метил или метокси, ’7 ’ 8 ’9 20 при условии, что по меньшей мере один из остатков К , К , К или К является отличным от водорода, ’7 ’ 8 ’9 20 при условии, что по меньшей мере два из остатков К , К , К или К означают водород;

К³ означает водород, метил или трифторметил;

К⁴ означает водород, а также его соли.
4. Соединение формулы (Ι) по пп.1, 2 или 3, в которой

А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает водород, 6-этоксипиридин-3-ил, циклопропилэтинил, 2-циклопропилэтил, метил, мезиламинометил, аминометил, 3-метоксипропил, (С₂-С₄)алкоксикарбонилэтинил, 2-оксопирролидин-1илметил, циклопропилсульфониламинометил, циклопропилкарбониламинометил, 2,2,2трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропил, 2-метил-2-гидроксибутил, карбамоилметил, карбоксиэтинил, 3-метоксипроп-1-инил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-гидроксипропил, пиразол-5-ил, пиррол-5-ил, замещенный метилом и циано, или 1,3-тиазол-5-ил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из ме- 112 025837 тила;

Ь означает группу #^!-СК^6АК^3В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #' означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0,

К^6А означает водород, метил, гидрокси или амино,

К^6В означает трифторметил, 1,1,2,2,2-пентафторэт-1-ил, метил, этил, аллил, бут-3-ен-1-ил, циклопропилметил, циклопропилкарбамоил, бензилоксиметил, 2-этоксиэтил, 3,3,3-трифторпроп-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-5-ил, или

К^6А и К^6В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное кольцо;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы причем * означает место соединения с пиразопиридином,

17 18 19 20

К , К , К и К независимо друг от друга означают водород, фтор, метил или метокси,

17 18 19 20 при условии, что по меньшей мере один из остатков К , К , К или К отличный от водорода,

17 18 19 20 при условии, что по меньшей мере два из остатков К , К , К или К означают водород,

17 18 19 20 при условии, что соответственно только один из остатков К , К , К или К означает метил или метокси;

К³ означает водород, метил или трифторметил;

К⁴ означает водород, а также его соли.
5. Соединение формулы (I) по пп.1-3 или 4, в которой А означает азот или СК⁵, причем

К⁵ означает мезиламинометил, аминометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, циклопропилсульфониламинометил, 2-оксопирролидин-1-илметил или пиразол-5-ил;

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #¹ означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0,

К^6А означает метил,

К^6В означает метил;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы причем * означает место соединения с пиразопиридином,

17 18 19 20

К , К , К и К независимо друг от друга означают водород, фтор, метил или метокси,

17 18 19 20 при условии, что по меньшей мере один из остатков К , К , К или К отличный от водорода,

17 18 19 20 при условии, что по меньшей мере два из остатков К , К , К или К означают водород,

17 18 19 20 при условии, что соответственно только один из остатков К , К , К или К означает метил или метокси;

К³ означает водород, метил или трифторметил;

К⁴ означает водород, а также его соли.
6. Соединение формулы (I) по пп.1-4 или 5, в которой А означает азот или СК⁵, причем К⁵ означает водород;

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #¹ означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0,

- 113 025837

К^6А означает амино,

К^6В означает трифторметил, метил, этил, циклопропилметил, циклопропилкарбамоил, бензилоксиметил, 2-этоксиэтил, 3,3,3-трифторпроп-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-5-ил;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы причем * означает место соединения с пиразолопиридином,

17 18 19 20

К , К , К и К независимо друг от друга означают водород, фтор, метил или метокси,

17 18 19 20 при условии, что по меньшей мере один из остатков К , К , К или К отличный от водорода,

17 18 19 20 при условии, что по меньшей мере два из остатков К , К , К или К означают водород,

17 18 19 20 при условии, что соответственно только один из остатков К , К , К или К означает метил или метокси;

К³ означает водород или метил;

К⁴ означает водород, а также его соли.
7. Соединение формулы (I) по пп.1-5 или 6, в которой А означает азот или СК⁵, причем К⁵ означает водород;

Ь означает группу #¹-СК^6АК^6В-(СК^7АК^7В)_т-#², причем #' означает место соединения с карбонильной группой, #² означает место соединения с пиримидиновым или триазиновым кольцом, т означает число 0,

К^6А означает гидрокси,

К^6В означает пентафторэтил, циклопропилметил или 2-этоксиэтил;

К¹ означает водород или фтор;

К² означает группу формулы причем * означает место соединения с пиразолопиридином,

17 18 19 20

К , К , К и К независимо друг от друга означают водород, фтор, метил или метокси,

17 18 19 20 при условии, что по меньшей мере один из остатков К , К , К или К отличный от водорода,

17 18 19 20 при условии, что по меньшей мере два из остатков К , К , К или К означают водород,

17 18 19 20 при условии, что соответственно только один из остатков К¹⁷, К¹⁸, К¹⁹ или К²⁰ означает метил или метокси;

К³ означает водород или метил;

К⁴ означает водород, а также его соли.