JP7090639B2 - フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年4月11日に、国家知識産権局により出願された中国特許出願第201710232060.X号の優先権及び利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
Lは、-(CRaRb)t-、-(CRaRb)f-O-、-(CRaRb)f-S-、-(CRaRb)f-S(=O)-、-(CRaRb)f-S(=O)2-、-(CRaRb)f-N(Rc)-、-(CRaRb)f-C(=O)N(Rc)-、-C(=O)N(Rc)-(CRaRb)f-、又は-(CRaRb)f-C(=O)-であり;
tは、1、2、3、又は4であり;
各fは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各Ra及びRbは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ハロC1~6アルコキシ、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、若しくはC1~5ヘテロアリールであるか;又は、Ra及びRbは一緒になってカルボニルを形成するか;又は、Ra及びRbは、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~8員の炭素環式環若しくは3~8員の複素環式環を形成し;
各Rcは、独立して、H、D、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、又はC1~5ヘテロアリールであり;
C1は、C6~10アリール、C1~9ヘテロアリール、又はC2~9ヘテロシクリルであり;
C2は、C6~10アリール、C3~10カルボシクリル、C2~9ヘテロシクリル、又は6~10員のヘテロアリールであり;
各R1は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、-(CR10R11)u-C3~6シクロアルキル、-(CR10R11)u-C2~5ヘテロシクリル、-(CR10R11)u-C6~10アリール、又は-(CR10R11)u-C1~5ヘテロアリールであり;ここで、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、-(CR10R11)u-C3~6シクロアルキル、-(CR10R11)u-C2~5ヘテロシクリル、-(CR10R11)u-C6~10アリール、及び-(CR10R11)u-C1~5ヘテロアリールの各々は、置換されていないか、又は独立して、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、及びC1~5ヘテロアリールから選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されており;
各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ヒドロキシC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルコキシ、アミノC1~6アルコキシ、アシル、スルホニル、又はC1~6アルコキシであり;
各R3は、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、-(CR6aR6b)j-C3~10シクロアルキル、-(CR6aR6b)j-C2~10ヘテロシクリル、-(CR6aR6b)j-C6~10アリール、-(CR6aR6b)j-C1~9ヘテロアリール、-(CR6aR6b)jNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)(CR6aR6b)pC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)R8、-(CR6aR6b)jN(R5)S(=O)2R7、-(CR6aR6b)jS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOC(=O)R8又は-(CR6aR6b)jC(=O)R8であり;各R3は、置換されていないか、若しくは独立して、1、2、3、若しくは4個のRxで置換されているか;又は、任意の2個の隣接したR3は、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~6員の炭素環式環、複素環式環、芳香環、若しくは複素芳香環を形成し、ここで、3~6員の炭素環式環、複素環式環、芳香環、及び複素芳香環の各々は、置換されていないか、又は独立して、1、2、3、若しくは4個のRzで置換されており;
R4は、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、-(CR6cR6d)g-C3~6シクロアルキル、-(CR6cR6d)g-C2~5ヘテロシクリル、-(CR6cR6d)g-C6~10アリール、-(CR6cR6d)g-C1~5ヘテロアリール、-(CR6cR6d)gNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)(CR6cR6d)iC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)R8a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)S(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOC(=O)R8a又は-(CR6cR6d)gC(=O)R8aであり;
R4は、置換されていないか、又は1、2、3、若しくは4個のRyで置換されており;
各R5及びR5eは、独立してH、D、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ-C1~6-アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~6-アルキル、C2~5ヘテロシクリル-C1~6-アルキル、C6~10アリール-C1~6-アルキル、又はC1~5ヘテロアリール-C1~6-アルキルであり;
各R5a、R5b、R5c、及びR5dは、独立して、H、D、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ-C1~6-アルキル、C1~6アルコキシカルボニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノカルボニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、C3~6シクロアルキルカルボニル、C2~5ヘテロシクリルカルボニル、C6~10アリールカルボニル、C1~5ヘテロアリールカルボニル、C3~6シクロアルキル-C1~6-アルキル、C2~5ヘテロシクリル-C1~6-アルキル、C6~10アリール-C1~6-アルキル、若しくはC1~5ヘテロアリール-C1~6-アルキルであるか;又は、R5a及びR5bは、それらが結びついているN原子と一緒になって3~10員の複素環式環若しくは3~10員の複素芳香環を形成するか;又は、R5c及びR5dは、それらが結びついているN原子と一緒になって3~10員の複素環式環若しくは3~10員の複素芳香環を形成し;
各R6a、R6b、R6c、及びR6dは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、又はC1~5ヘテロアリールであり;
各R7及びR7aは、独立して、H、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、又はC1~5ヘテロアリールであり;
各R8及びR8aは、独立して、H、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、又はC1~5ヘテロアリールであり;
各R9及びR9aは、独立して、H、D、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~6-アルキル、C2~5ヘテロシクリル-C1~6-アルキル、C6~10アリール-C1~6-アルキル、又はC1~5ヘテロアリール-C1~6アルキルであり;
各R10及びR11は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、若しくはC1~5ヘテロアリールであるか;又は、R10及びR11は一緒になってカルボニルを形成するか;又は、R10及びR11は、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~8員の炭素環式環若しくは3~8員の複素環式環を形成し;
各Rxは、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、C1~6アルコキシカルボニルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、又はC1~5ヘテロアリールであり;
各Ryは、独立してオキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、C1~6アルコキシカルボニルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、又はC1~5ヘテロアリールであり;
各Rzは、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、C1~6アルコキシカルボニルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、又はC1~5ヘテロアリールであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
各u、j、及びgは、独立して、0、1、2、3又は4であり;
各h、i、k、及びpは、独立して、0、1、2、3、又は4である]
が本明細書で提供される。
各Rcは、独立して、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、フェニル、又はC1~5ヘテロアリールである。
式中、各X1、X2、X3、X4、及びX5は、独立して、N又はCHであり;
各Y1は、独立して、CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2、又はOであり;
式中、
式中、各X6、X7、X8、X9、X10、及びX11は、独立して、N又はCHであり;
各Y6、Y7、及びY8は、独立して、CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2、又はOであり;
各Y5は、独立して、CH2、NH、S、又はOであり;
eは、0、1、2、3、又は4であり;
式中、
ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロC1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、及びC1~5ヘテロアリールの各々は、置換されていないか、又は独立して、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロC1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、及びC1~5ヘテロアリールから選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されている。
ここで、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、エポキシプロピル、アゼチジニル、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルの各々は、置換されていないか、又は独立して、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、C1~3アルキルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C2~5ヘテロシクリル、フェニル、及びC1~5ヘテロアリールから選択される1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されている。
任意の2個の隣接したR3は、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~6員の複素環式環若しくは複素芳香環を形成し、ここで、3~6員の複素環式環及び複素芳香環の各々は、置換されていないか、又は独立して、1、2、3、若しくは4個のRzで置換されている。
1,3-オキサジナン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、若しくはトリアゾリルを形成する。
各R6a、R6b、R6c、及びR6dは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキル、シアノC1~4アルキル、又はハロC1~4アルキルである。
ここで、本明細書に開示される特定の実施形態が詳細に言及され、その例は、添付の構造及び式で例示される。本発明は、本明細書に開示される範囲内に含まれる可能性がある全ての代替物、修正物、及び同等物を包含することを意図している。当業者は、本発明の実施の際に使用できた、本明細書に記載されるものと類似又は同等である多くの方法及び物質を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法及び物質には全く限定されていない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料のうちの1つ以上が、限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含めて、本出願とは異なるか又は否定する場合、本出願が優先する。
酸塩、C1~8スルホン酸塩、又はアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオンを含む。
本発明は、sGC刺激剤としての新規なフッ素置換されたインダゾール化合物及びその医薬組成物、並びに医薬の製造における化合物又は医薬組成物の使用を提供し、ここで、その医薬は、心不全、硬化症、全身性強皮症、鎌状赤血球性貧血、噴門アカラシア、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺高血圧症等などのsGC媒介疾患の処置及び/又は予防に使用される。
各L、R1、R2、R3、R4、m、n、及びrは、本明細書で定義された通りである]
が本明細書で提供される。
が本明細書で提供される。
tは、1、2、3、又は4であり;
各fは、独立して、0、1、2、3、又は4である。
各Rcは、独立して、H、D、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、又はC1~5ヘテロアリールである。
各Rcは、独立して、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、フェニル、又はC1~5ヘテロアリールである。
各X1、X2、X3、X4、及びX5は、独立して、N又はCHであり;
各Y1、Y2、Y3、及びY4は、独立して、CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2、又はOであり;
dは、0、1、2、3、又は4であり;
式中、
式中、各X1、X2、X3、及びX5は、独立して、N又はCHであり;
Y1aは、CH2、NH、S、又はOであり;
Y2は、CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2、又はOであり;
dは、0、1、2、3、又は4であり;
式中、
各X6、X7、X8、X9、X10、及びX11は、独立して、N又はCHであり;
各Y6、Y7、及びY8は、独立して、CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2、又はOであり;
各Y5は、独立して、CH2、NH、S、又はOであり;
eは、0、1、2、3、又は4であり;
式中、
式中、各X6、X7、X8、X9、及びX10は、独立して、N又はCHであり;
Y9は、CH2、NH、O、又はSであり;
式中、
式中、
式中、各R1、R2、R3、R4、n、r、X1、X2、X3、X4、X5、X6、及びX7は、本明細書で定義された通りである。
式中、各R6c、R6d、R5c、R5d、R5e、R7a、R8a、R9a、Ry、g、h、及びiは、本明細書で定義された通りである。
式中、各R6c、R6d、R5c、R5d、R5e、R7a、R8a、R9a、Ry、及びhは、本明細書で定義された通りである。
式中、各R6c、R6d、R5c、R5d、R5e、R7a、R8a、R9a、Ry、及びhは、本明細書で定義された通りである。
ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロC1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、及びC1-5ヘテロアリールの各々は、置換されていないか、又は独立して、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ(=O)、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロC1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、及びC1~5ヘテロアリールから選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されている。
任意の2個の隣接したR3は、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~6員の炭素環式環、複素環式環、芳香環、若しくは複素芳香環を形成し、ここで、3~6員の炭素環式環、複素環式環、芳香環、及び複素芳香環の各々は、置換されていないか、又は独立して、1、2、3、若しくは4個のRzで置換されており;ここで、「3~6員の炭素環式環、複素環式環、芳香環、若しくは複素芳香環」は、3~6員の炭素環式環、3~6員の複素環式環、3~6員の芳香環、若しくは3~6員の複素芳香環を含み;更に、「3~6員の芳香環」は、6員の芳香環を含み、「3~6員の複素芳香環」は、5~6員の複素芳香環を含み;すなわち、任意の2個の隣接したR3が、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~6員の炭素環式環、3~6員の複素環式環、6員の芳香環、又は5~6員の複素芳香環を形成してもよく、ここで、3~6員の炭素環式環、3~6員の複素環式環、6員の芳香環、及び5~6員の複素芳香環の各々は、置換されていないか、又は独立して、1、2、3、若しくは4個のRzで置換されており;
式中、各R6a、R6b、R6、R6e、R5、R5a、R5b、R7、R8、R9、Rx、Rz、j、k、及びpは、本明細書で定義された通りである。
任意の2個の隣接したR3は、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~6員の複素環式環若しくは複素芳香環を形成し、ここで、3~6員の複素環式環及び複素芳香環の各々は、置換されていないか、又は独立して、1、2、3、若しくは4個のRzで置換されており;ここで、「3~6員の複素環式環若しくは複素芳香環」は、3~6員の複素環式環若しくは3~6員の複素芳香環を含み;更に、「3~6員の複素芳香環」は、5~6員の複素芳香環を含み;すなわち、任意の2個の隣接したR3が、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~6員の複素環式環若しくは5~6員の複素芳香環を形成することもあり、ここで、3~6員の複素環式環及び5~6員の複素芳香環の各々は、置換されていないか、又は独立して、1、2、3、若しくは4個のRzで置換されており;
式中、各R6a、R6b、R5、R5a、R5b、R7、R8、R9、Rx、Rz、及びkは、本明細書で定義された通りである。
任意の2個の隣接したR3は、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~6員の複素環式環若しくは複素芳香環を形成し、ここで、3~6員の複素環式環及び複素芳香環の各々は、置換されていないか、又は独立して、1、2、3、若しくは4個のRzで置換されており;ここで、「3~6員の複素環式環若しくは複素芳香環」は、3~6員の複素環式環若しくは3~6員の複素芳香環を含み;更に、「3~6員の複素芳香環」は、5~6員の複素芳香環を含み;すなわち、任意の2個の隣接したR3が、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~6員の複素環式環若しくは5~6員の複素芳香環を形成することもあり、ここで、3~6員の複素環式環及び5~6員の複素芳香環の各々は、置換されていないか、又は独立して、1、2、3、若しくは4個のRzで置換されており;
式中、各R5、R5a、R5b、R7、R8、R9、Rx、及びRzは、本明細書で定義された通りである。
R5a及びR5bが、それらが結びついているN原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキソイソチアゾリジン(ジオキソイソチアゾリジンなど)、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、1,3-オキサジナン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、若しくはトリアゾリルを形成するか;又は、
R5c及びR5dが、それらが結びついているN原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキソイソチアゾリジン(ジオキソイソチアゾリジンなど)、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、1,3-オキサジナン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、若しくはトリアゾリルを形成する。
別の態様によれば、本発明の医薬組成物の特徴は、本発明に記載されるフッ素置換されたインダゾール化合物、本発明に表記される化合物、又は実施例1~実施例63の化合物、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又は賦形剤を含む。本発明の組成物の化合物の量は、患者のsGC関連障害を治療又は軽減するのに効果的である。
(1)有機硝酸塩、及びNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はSIN-1、及び吸入NO;
(2)例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、及び/又は5阻害剤、特に、シルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィルなどのPDE5阻害剤などの環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物;
(3)例えば及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、又は線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓効果を有する薬剤;
(4)例えば及び好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAllアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、及び利尿剤の群からの血圧低下活性化合物;
(5)例えば及び好ましくは、例として及び好ましくはHMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはスクアレン合成阻害剤などの甲状腺受容体アゴニスト及びコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγ、及び/若しくはPPARδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸着阻害剤、並びにリポタンパク(a)アンタゴニストの群からの脂質代謝改変活性化合物;並びに/又は、
(6)例えば及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、又は線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓効果を有する薬剤
を含む。
本発明では、化合物の化学名が対応する構造に一致しない場合、化合物は対応する構造により特徴づけられる。
CDCl3 クロロホルム-d
DMSO-d6 ジメチルスルホキシド-d6
DMSO ジメチルスルホキシド
g グラム
mg ミリグラム
mol モル
mmol ミリモル
h 時間(hour、hours)
min 分(minute、minutes)
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
rt 室温
2,3,5-トリフルオロベンゾニトリル(14.0g、89.1mmol)をn-ブタノール(200mL)に溶解し、その後、ヒドラジン水和物(75mL、1540mmol)を窒素保護下で添加した。添加後、混合物を、150℃まで加熱し、終夜還流した。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×3)及び飽和ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(9.8g、65%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:170.1(M+1)。
5,7-ジフルオロ-1H-インダゾール-3-アミン(10.0g、59.1mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、その後、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(15.0mL、118mmol)を、氷浴条件下でゆっくり滴下した。添加後、その後、反応フラスコを、-10℃下に置き、テトラヒドロフラン(35mL)中の亜硝酸イソアミル(10.3mL、76.7mmol)の溶液を、ゆっくり滴下した。添加後、反応混合物を30分間撹拌した。エチルエーテル(200mL)を添加して生成物を沈殿させ、混合物を吸引濾過して黒茶色の固体を得た。その後、固体を、アセトン(250mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(11.5g、76.7mmol)を、氷浴条件下で添加し、生じた混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(250mL×2)及び飽和ブライン(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を、黒色の油状物(16.5g、99.7%)として得た。
5,7-ジフルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(16.5g、58.9mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、その後、1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(12.3g、64.8mmol)及び炭酸セシウム(21.1g、64.8mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(150mL×3)及び飽和ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を、褐色の油状物(22.9g、99.9%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:389.25(M+1)。
5,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-インダゾール(22.9g、59.0mmol)を、ジメチルスルホキシド(300mL)に溶解し、その後、シアン化第一銅(5.81g、64.9mmol)を添加した。混合物を、150℃まで加熱し、3時間撹拌(sitirred)した。混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、強アンモニア水(100ml)と水(500mL)との混合物へと注ぎ、その後、生じた混合物を、石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶媒(v/v=10/1、200mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL×3)及び飽和ブライン(100mL×2)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=1/100)で精製して、黄色の固体(3.2g、19.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:288.3(M+1)。
メタノール(150mL)中のナトリウムメトキシド(0.60g、10.0mmol)の溶液に、5,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(3.20g、11.0mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。その後、混合物に、塩化アンモニウム(0.72g、13.0mmol)及び氷酢酸(2.5mL、130mmol)を添加した。反応混合物を、75℃まで加熱し、4時間還流した。添加後、混合物を、室温に冷却し、真空内で濃縮して、溶媒を除去した。残留物に、水(150ml)及び酢酸エチル(150ml)を添加し、その後、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)を添加して、pH10に調節した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を分液して有機層(orgainc layer)を得、水層を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×2)及び飽和ブライン(100mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、黄色の固体(2.7g、80.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:305.3(M+1)。
5,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(2.6g、8.5mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(1.5mL、11mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を、85℃まで加熱し、混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中のベンゼンアゾマロノニトリル(1.8g、11mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を、100℃まで加熱し、4時間撹拌した。その後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、水(300mL)を添加し、生じた混合物を室温で1時間撹拌して、固体を沈殿させた。その後、混合物を、ブフナー漏斗によって吸引濾過した。濾過ケークを、水(50mL×2)及びメタノール(50mL×2)で洗浄して、黄色の固体(4.0g、98.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:475.4(M+1)。
2-(5,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(フェニルジアゼニル)ピリミジン-4,6-ジアミン(4.0g、8.4mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、その後、10%Pd/C(1.0g)を添加した。生じた混合物を、水素雰囲気(atomosphere)で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケークを、酢酸エチル(30mL×3)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、黄色の固体(1.2g、37.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:386.05(M+1)。
2-(5,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(200mg、0.52mmol)を、ジクロロメタン(30ml)に溶解し、その後、ピリジン(0.1mL、1mmol)及びクロロギ酸メチル(0.1mL、1.0mmol)を、氷浴条件下で滴下した。添加後、反応混合物を、2時間撹拌し続けた。反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、淡黄色の固体(46mg、19.1%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 444.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00及び7.70 (2 br s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 4H), 5.82 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 458.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.37 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 4H), 5.82 (s, 2H), 3.66及び3.54 (2 s, 3H), 3.01 (s, 3H).
5,7-ジフルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(3.0g、10.7mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(150ml)に溶解しその後、3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(3.0g、12.0mmol)及び炭酸セシウム(7.3g、22.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、エチルエーテル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過(filterd)した。濾液を真空で濃縮して、黄色の固体(3.50g、88.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:372.1(M+1)。
シアン化第一銅(845mg、9.44mmol)を、窒素保護下で、ジメチルスルホキシド(20ml)に溶解した。混合物を、150℃まで加熱し、ジメチルスルホキシド(25ml)中の5,7-ジフルオロ-3-ヨード-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール(3.50g、9.43mmol)の溶液(soultion)を滴下した。添加後、混合物を、150℃で2.5時間撹拌し続けた(continuted)。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム(15mL)及び水(30ml)でクエンチした。混合物を、10分間撹拌し、その後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2/1)により精製して、白色の固体(1.23g、48.3%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:271.2(M+1)。
100mL二口フラスコに、ナトリウムメトキシド(250mg、4.63mmol)を添加し、その後、混合物に、メタノール(25ml)、及び5,7-ジフルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(1.03g、3.81mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム(265mg、4.95mmol)及び氷酢酸(0.90mL、16mmol)を添加した。結果として生じた混合物を、一晩還流させた。混合物を、室温まで冷却し、回転蒸発により濃縮して溶媒を除去した。反応混合物に、水(100ml)及び酢酸エチル(20ml)を添加しその後、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)を添加して、pH10に調節した。反応混合物を、室温で10分間撹拌した。反応混合物を、エチルエーテル(50L×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL×2)及び飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、黄色の固体(1.0g、91.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:288.2(M+1)。
5,7-ジフルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(1.0g、3.5mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(0.80mL、5.8mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を、窒素保護下で85℃まで加熱し、混合物に、ベンゼンアゾマロノニトリル(900mg、5.30mmol)を添加した。添加後、混合物を、100℃まで加熱し、5時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、更に精製することなく、次の群で直接使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:458.1(M+1)。
前工程の反応混合物に、10%Pd/C(100mg)を添加した。生じた混合物を、水素雰囲気で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケークを、メタノール(20mL×2)で洗浄し、その後、濾液を採取した。合わせた濾液を真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体(902mg、97.4%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:369.1(M+1)。
2-(5,7-ジフルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(900mg、2.44mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解し、その後、ピリジン(10mL、124mmol)及びクロロギ酸メチル(0.60mL、7.8mmol)を、0℃で滴下した。添加後、反応混合物を、0℃で2時間撹拌し続け、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=8/1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体(620mg、59.5%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 427.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05及び7.72 (2br s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 6.25 (s, 4H), 5.82 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.50 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 2H), 8.37 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 5.80 (s, 2H), 3.66及び3.54 (2s, 3H), 3.01 (s, 3H).
2,4-ジフルオロベンゾニトリル(10.00g、71.89mmol)を、500mLの二口フラスコへと添加し、その後、n-ブタノール(200mL)を添加した。その後、混合物に、ヒドラジン水和物(70.0mL、1443mmol)を窒素保護下で添加した。添加後、混合物を、150℃まで加熱し、17時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL×2)及び飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/2)により精製して、表題の化合物を、黄色の液体(4.85g、44.7%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:152.2(M+1)。
6-フルオロ-1H-インダゾール-3-アミン(4.85g、32.1mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、その後、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(8.0mL、64.8mmol)を、氷浴条件下でゆっくり滴下した。添加後、その後、反応フラスコを、-10℃下に置き、その後、テトラヒドロフラン(20ml)中の亜硝酸イソアミル(5.6mL、42.0mmol)の溶液を、ゆっくり滴下した。添加後、反応混合物を30分間撹拌した。エチルエーテル(100ml)を添加して固体生成物を沈殿させ、混合物を吸引濾過して黒茶色の固体を得た。その後、固体を、アセトン(120mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(6.25g、41.7mmol)を氷浴条件下で添加し、生じた混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水(200mL×2)及び飽和ブライン(150ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して溶媒を除去して褐色を帯びた黒色の固体を得、、この固体を、更に精製することなく次の工程で使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:263.0(M+1)。
6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(500mg、1.91mmol)を、50mLフラスコへと添加し、その後、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(399mg、2.11mmol)、及び炭酸セシウム(688mg、2.11mmol)を添加した。混合物を、2時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×3)及び飽和ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を、褐色を帯びた黒色の油状物(0.706g、99.9%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:371.0(M+1)。
6-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-インダゾール(1.5g、4.1mmol)を、50mLフラスコへと添加し、その後、ジメチルスルホキシド(20ml)及びシアン化第一銅(0.44g、4.9mmol)を、フラスコへと添加した。混合物を、150℃まで加熱し、3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、強アンモニア水(20ml)及び水(100ml)でクエンチし、その後、生じた混合物を、石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶媒(v/v=10/1、50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL×3)及び飽和ブライン(100mL×2)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(v/v=10/1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体(589mg、54.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:270.2(M+1)。
メタノール(15mL)中のナトリウムメトキシド(122mg、2.26mmol)の溶液に、6-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(589mg、2.19mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物に、塩化アンモニウム(144mg、2.70mmol)及び氷酢酸(0.25mL、4.4mmol)を添加した。反応混合物を、75℃まで加熱し、4時間還流(reluxed)した。混合物を真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物に、水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)を添加し、その後、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)を添加して、pH10に調節した。反応混合物を、室温で20分間撹拌し、その後、分液して有機層を得た。水層を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×2)及び飽和ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の油状物(602mg、96.2%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:287.2(M+1)。
6-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(602mg、2.10mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶解し、その後、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を85℃まで加熱し、フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)中のベンゼンアゾマロノニトリル(447.7mg、2.63mmol)の溶液をゆっくり滴下した。添加後、混合物を、100℃まで加熱し、4時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、終夜撹拌した。混合物を、更に精製することなく、次の群で直接使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:457.3(M+1)。
前工程の反応混合物に、10%Pd/C(227mg)を添加した。生じた混合物を、水素雰囲気で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾過ケークを、酢酸エチル(60mL×3)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、茶黒の泡状固体(0.717g、93.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:368.2(M+1)。
2-(6-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(700mg、1.91mmol)を、50mLフラスコへと添加し、その後、ピリジン(10mL、1mmol)及びクロロギ酸メチル(0.44mL、5.6mmol)を、氷浴条件下で滴下した。添加後、反応混合物を、氷浴条件下で10時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル(100ml)を添加した。有機層を、水(100mL×2)及び飽和ブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=5/1)により精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(0.758g、93.5%)として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.61 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.72 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 19.9, 7.5 Hz, 3H), 6.32 (br s, 4H), 5.73 (s, 2H), 3.65及び3.53 (2s, 3H), 3.00 (s, 3H).
250mL二口フラスコに、6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(7.51g、28.7mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(113mL)、炭酸セシウム(19.7g、60.5mmol)、及び3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(7.94g、31.4mmol)を添加した。混合物を、2時間室温で撹拌した。反応混合物を、氷水(500mL)へと注ぎ、生じた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL×2)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の固体(7.07g、69.9%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:354.05(M+1)。
500mL二口フラスコに、6-フルオロ-3-ヨード-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール(7.07g、20.0mmol)、ジメチルスルホキシド(100ml)、及びシアン化第一銅(2.21g、24.7mmol)を添加した。混合物を、150℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム(70mL)及び水(300mL)でクエンチした。混合物を、10分間撹拌し、その後、酢酸エチル(300mL×5)で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(1.41g、27.9%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:253.20(M+1)。
ナトリウムメトキシド(1.21g、22.4mmol)を、メタノール(50mL)へと添加し、その後、6-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(1.41g、5.59mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム(360mg、6.73mmol)及び氷酢酸(1.3mL、23mmol)を添加した。結果として生じた混合物を、一晩還流させた。混合物を、室温まで冷却し、回転蒸発により濃縮して溶媒を除去した。反応混合物に、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加し、その後、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)を添加して、pH10に調節した。反応混合物を、EtOAc(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、茶色の固体(1.45g、96.3%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:270.0(M+1)。
6-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(1.40g、5.20mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(1.1mL、7.9mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を、窒素保護下で85℃まで加熱し、混合物に、ベンゼンアゾマロノニトリル(1.2g、7.1mmol)を添加した。添加後、混合物を、100℃まで加熱し、5時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、水(20mL)を混合物へと添加した。生じた混合物を、室温で1時間撹拌した。その後、白色の固体が沈殿し、混合物を吸引濾過した。濾過ケークを、水(50mL×2)及びエタノール(50mL×2)で洗浄し、その後、オーブンで乾燥させて、黄褐色の固体(1.10g、48.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:440.1(M+1)。
2-(6-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(フェニルジアゼニル)ピリミジン-4,6-ジアミン(1.1g、2.5mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、その後、10%Pd/C(110mg)を添加した。生じた混合物を、水素雰囲気で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケークを、メタノール(30mL×3)で洗浄し、その後、濾液を採取し、真空で濃縮して茶色の固体(800mg、91.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:351.2(M+1)。
2-(6-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(500mg、1.43mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、その後、ピリジン(8mL、99.4mmol)及びクロロギ酸メチル(0.25mL、3.2mmol)を、0℃で滴下した。添加後、反応混合物を、0℃で2時間撹拌し続けた。多くの固体が反応混合物中に沈殿した。混合物を濾過し、得られた固体を、分取クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(165mg、28.3%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 409.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.88 - 8.58 (m, 3H), 8.34及び8.05 (2 br s, 1H), 8.03 - 7.45 (m, 7H), 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 423.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.73 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 24.6, 8.7 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 5.80 (s, 2H), 3.66及び3.53 (2s, 3H), 3.01 (s, 3H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.72 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.07 (s, 4H), 5.72 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -115.21 (s), -117.65 (s).
2,3-ジフルオロベンゾニトリル(10.0g、71.9mmol)を、n-ブタノール(200mL)に溶解し、その後、ヒドラジン水和物(70.0mL、1440mmol)を、窒素保護下で滴下した。添加後、混合物を、150℃まで加熱し、10時間還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL×3)及び飽和ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を、黄色の固体(10.8g、99.4%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:152.1(M+1)。
7-フルオロ-1H-インダゾール-3-アミン(10.0g、66.2mmol)を、500mL反応フラスコ中に入れた無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、その後、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(16.8mL、133mmol)を、窒素保護下で、0℃でゆっくり滴下した。添加後、その後、反応フラスコを、-10℃下に置き、その後、テトラヒドロフラン(35mL)中の亜硝酸イソアミル(11.6mL、86.3mmol)の溶液を、ゆっくり滴下した。添加後、反応混合物を30分間撹拌した。エチルエーテル(200mL)を添加して、生成物を沈殿させ、混合物を吸引濾過して、黒茶色の固体を得た。その後、濾過ケークを、アセトン(250mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(13.0g、86.7mmol)を、氷浴条件下で添加し、生じた混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL×3)で抽出し、合わせた有機層を、水(250mL×2)及び飽和ブライン(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して溶媒を除去し、褐色を帯びた黒色の固体を得、、この固体を、更に精製することなく次の工程で使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:262.9(M+1)。
7-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(17.4g、66.4mmol)を、250mL一口フラスコに入れたN,N-ジメチルホルムアミド(120mL)に溶解し、その後、1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(8.81mL、73.0mmol)及び炭酸セシウム(23.8g、73.0mmol)を添加した。混合物を、2時間室温で撹拌した。反応混合物を、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(150mL×3)及び飽和ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、淡黄色の透明な油状物(11.0g、44.8%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:370.9(M+1)。
7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-インダゾール(11.0g、29.7mmol)を、500mLシングルフラスコに入れたジメチルスルホキシド(200mL)に溶解し、その後、シアン化第一銅(3.00g、33.5mmol)を添加した。混合物を、150℃まで加熱し、窒素保護下で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、強アンモニア水(100mL)及び水(500mL)の混合物へと注いで反応をクエンチし、その後、生じた混合物を、石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶媒(v/v=1/10)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL×3)及び飽和ブライン(100mL×2)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、茶色の固体(8.0g、99.9%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:270.4(M+1)。
メタノール(150mL)中のナトリウムメトキシド(1.4g、26mmol)の溶液に、7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(7.0g、26mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物に、塩化アンモニウム(1.7g、32mmol)及び酢酸(3mL)を添加した。反応混合物を、75℃まで加熱し、5時間還流した。混合物を、室温に冷却し、真空内で濃縮して、溶媒を除去した。残留物に、水(150mL)及び酢酸エチル(150mL)を添加し、その後、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)を添加して、pH10に調節した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×2)及び飽和ブライン(100mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、黄褐色の油状物(7.5g、100%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:287.1(M+1)。
7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(6.8g、24mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(4.1mL、29mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を85℃まで加熱し、混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中のベンゼンアゾマロノニトリル(5.1g、30mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を、100℃まで加熱し、4時間撹拌し、その後、混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、水(1.0L)を添加し、生じた混合物を、室温で1時間撹拌した。その後、混合物を、ブフナー漏斗によって吸引濾過した。濾過ケークを、水(100mL×2)及びメタノール(50mL×2)で洗浄し、乾燥させて、黄色の固体(10.5g、96.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:457(M+1)。
2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(フェニルジアゼニル)ピリミジン-4,6-ジアミン(10.0g、21.9mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、その後、10%Pd/C(2.76g)を添加した。生じた混合物を、水素雰囲気で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、黄色の固体(2.2g、27.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:368.1(M+1)。
2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(500mg、1.36mmol)を、ジクロロメタン(30.0mL)に溶解し、その後、ピリジン(0.16mL、2.0mmol)及びクロロギ酸メチル(0.125mL、1.62mmol)を、0℃で滴下した。添加後、反応混合物を、1時間撹拌し続けた。生じた混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール(v/v)=1/1)により精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(208mg、35.2%)として得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 426.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01及び7.69 (2 br s, 1H), 7.35 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 4H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 4H), 5.83及び3.66(2s, 3H), 3.66 (s, 0.85H), 3.54 (s, 2.15H), 3.01 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.77 (d, J = 6.9 Hz), -134.38 (d, J = 6.9 Hz).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 4H), 5.82 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.92 (td, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 16.1, 7.5, 4.5 Hz, 1H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.76 (d, J = 7.1 Hz), -134.44 (d, J = 7.1 Hz).
50mL二口フラスコに、2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(0.050g、0.14mmol)及びジクロロメタン(5mL)を添加した。その後、ピリジン(0.22mL、2.7mmol)及び3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(0.020mL、0.16mmol)を、0℃で添加した。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン(30mL)を添加し、生じた混合物を、水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=60/1、0.5%トリエチルアミン)により精製して、淡黄色の固体(0.046g、67.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:508.1(M+1)。
50mL一口フラスコ(falsk)に、3-クロロ-N-(4,6-ジアミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-スルホンアミド(0.11g、0.22mmol)、炭酸カリウム(0.060g、0.43mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)を添加した。混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に水(30mL)を添加し、生じた混合物を、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及び飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=80/1、0.5%トリエチルアミン)により精製して、淡黄色の固体(0.081g、79.0%)を得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 7.22 (ddt, J = 12.4, 7.8, 6.0 Hz, 3H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 3.49 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.50 - 2.41 (m, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.72 (d, J = 7.2 Hz), -134.13 (d, J = 7.2 Hz).
モルホリン-4-カルバルデヒド(3.00g、26.1mmol)及びn-ヘプタン(30.0mL)を、100mLシングルフラスコへと添加し、その後、銅(II)トリフルオロメタンスルフォナート(0.94g、2.6mmol)及びトリメチルシリルシアニド(4.89mL、39.1mmol)を添加した。混合物を、窒素保護下で8時間かけて80℃まで加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去した。残留物に、酢酸エチル(80mL)を添加した。混合物を、水(80mL)及び飽和ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=7/1)により精製して、白色の固体(1.82g、46.2%)を得た。
MS (ESI, neg. ion) m/z: 150.1 (M-1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.66 (s, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 2.78 - 2.72 (m, 4H).
50mL一口フラスコに、2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(0.20g、0.54mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、及びトリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)を添加した。混合物を80℃まで加熱し、その後、2-モルホリノマロノニトリル(0.12g、0.79mmol)を添加した。生じた混合物を100℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(80mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(80mL)及び飽和ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=200/1、0.5%トリエチルアミン)により精製して、白色の固体(16mg、7.0%)を得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.1(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 4H), 5.82 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 2.94 (s, 4H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.76 (d, J = 7.0 Hz), -134.45 (d, J = 7.0 Hz).
2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(150mg、0.408mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、その後、ピリジン(0.10mL、1.2mmol)及び2-クロロエチルchloroformate(0.050mL、0.48mmol)を滴下した。反応混合物を、1時間撹拌し続けた。反応混合物を、ジクロロメタン(70mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及び飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、黄色の固体(175mg、90.5%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:474.1(M+1)。
2-クロロエチル(4,6-ジアミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-イル)カルバメート(175mg、0.369mmol)を、0℃で、無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。その後、60%水素化ナトリウム(23mg、0.58mmol)を0℃で添加し、混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)及び飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、白色の固体(21mg、13.0%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 438.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 4H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.75 (d, J = 7.1 Hz), -134.30 (d, J = 7.2 Hz).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 480.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 480.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.09 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.03 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.64 (dd, J = 51.2, 20.9 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
7-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(0.993g、3.79mmol)を、100mLフラスコへと添加し、その後、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)、3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(1.491g、5.72mmol)、及び炭酸セシウム(2.71g、8.32mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL×3)及び飽和ブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色を帯びた黒色の油状物(781mg、58.4%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:354.0(M+1)。
フラスコに、7-フルオロ-3-ヨード-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール(5.76g、16.3mmol)を添加し、その後、ジメチルスルホキシド(80mL)及びシアン化第一銅(1.613g、18.01mmol)を添加した。混合物を、油浴条件下で150℃まで加熱し、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、強アンモニア水(100mL)と水(500mL)との混合物へと注ぎ、その後、生じた混合物を、石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶媒(v/v=10/1)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL×3)及び飽和ブライン(100mL×2)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(v/v=5/1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体(1.36g、33.1%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:253.2(M+1)。
メタノール(20mL)中のナトリウムメトキシド(70mg、1.30mmol)の溶液に、7-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(303mg、1.20mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。その後、混合物に、塩化アンモニウム(84g、1.56mmol)及び酢酸(0.14mL、2.4mmol)を添加した。反応混合物を、75℃の油浴に入れ、4時間還流した。混合物を真空で蒸発させて溶媒を除去した。残留物に、水(100mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、その後、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)を添加して、pH10に調節した。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を分液(partitoned)し、水層を、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×2)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒を除去し、深茶色の油状物(248mg、76.8%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:270.1(M+1)。
7-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(2.99g、11.1mmol)を、250mLフラスコに入れ、その後、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)及びトリエチルアミン(1.9mL、14.0mmol)を混合物へと添加した。生じた混合物を85℃まで加熱し、フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中のベンゼンアゾマロノニトリル(2.54g、14.9mmol)の溶液をゆっくり滴下した。添加後、混合物を100℃まで加熱し、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、終夜撹拌し、それを、更に精製することなく次の工程で使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:440.1(M+1)。
前工程の反応混合物に、10%Pd/C(0.438g)を添加した。生じた混合物を、水素雰囲気(4.5MPa)で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケークを、酢酸エチル(60mL×3)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10/1)により精製して、茶黒の泡状固体(687mg、51.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:351.2(M+1)。
2-(7-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(491mg、1.40mmol)を、50mLフラスコへと添加し、その後、ジクロロメタン(20mL)、ピリジン(0.17mL、2.1mmol)、及びクロロギ酸メチル(0.13mL、1.7mmol)を、氷浴条件下で滴下した。その後、反応混合物を、氷浴条件下で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(80mL×3)で抽出し、生じた混合物を、水(100mL×2)及び飽和ブライン(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=5/1)により精製して、黄色の固体(500mg、87.4%)を得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 409.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.58 (s, 2H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34及び8.05 (2 br s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.32 (m, 4H), 5.96 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 5.85 (s, 2H), 3.66及び3.53 (2 s, 3H), 3.01 (s, 3H).
表題の化合物を、実施例19の工程1のプロセスに従って、N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)に溶解された、7-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(10.1g、38.5mmol)、2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(10.0g、39.5mmol)、及び炭酸セシウム(26.5g、81.3mmol)を使用することにより調製して、茶色の油状物(11.5g、84.5%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:354.1(M+1)。
表題の化合物を、実施例19の工程2のプロセスに従って、ジメチルスルホキシド(45mL)に溶解された、7-フルオロ-3-ヨード-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール(9.0g、25mmol)及びシアン化第一銅(2.3g、26mmol)を使用することにより調製して、粗生成物を得、、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4/1)により精製して、表題の化合物を黄色の固体(500mg、7.8%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:253.2(M+1)。
表題の化合物を、実施例19の工程3のプロセスに従って、メタノール(60mL)に溶解された、7-フルオロ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(700mg、2.78mmol)、ナトリウムメトキシド(225mg、4.16mmol)、塩化アンモニウム(225mg、4.21mmol)、及び氷酢酸(0.65mL、11mmol)を使用することにより調製して、黄色の固体(650mg、87.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:270.2(M+1)。
7-フルオロ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(650mg、2.41mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を、窒素保護下で85℃まで加熱し、混合物に、ベンゼンアゾマロノニトリル(620mg、3.64mmol)を添加した。添加後、混合物を、100℃まで加熱し、5時間撹拌した。混合物を、更に精製することなく、次の群で直接使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:440.1[M+1]+。
前工程の反応混合物に、10%Pd/C(300mg)を添加した。生じた混合物を、水素雰囲気下で、室温で2日間撹拌した。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケークを、メタノールで洗浄した。濾液を採取し、真空で濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10/1)により精製して、表題の化合物を茶色の固体(410mg、51.0%)として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:351.1(M+1)。
2-(7-フルオロ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(600mg、1.71mmol)を、ピリジン(10mL)に溶解し、その後、クロロギ酸メチル(0.6mL、8.0mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物を、0℃で0.5時間撹拌し続け、その後、室温まで加熱し、終夜撹拌した。生じた混合物を真空で濃縮して、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(v/v)=1/15)により精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(310mg、44.3%)として得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 409.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (dq, J = 12.4, 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 4H), 5.86 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 423.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 4H), 5.86 (s, 2H), 3.66及び3.54 (2 s, 3H), 3.02 (s, 3H).
表題の化合物を、実施例19の工程1のプロセスに従って、N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)に溶解された、7-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(5.2g、20mmol)、4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(5.0g、20mmol)、及び炭酸セシウム(14g、42.97mmol)を使用することによって調製して、黄色の固体(6.0g、86.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:354.1(M+1)。
シアン化第一銅(1.50g、16.7mmol)を、ジメチルスルホキシド(20mL)に窒素保護下で溶解した。混合物を150℃まで加熱し、ジメチルスルホキシド(25mL)中の7-フルオロ-3-ヨード-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール(6.0g、17mmol)の溶液を滴下した。添加後、混合物を、150℃で2.5時間撹拌し続けた。反応混合物を、室温まで冷却し、水酸化アンモニウム(25mL)及び水(30mL)でクエンチした。混合物を、10分間撹拌し、その後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2/1)により精製して、淡黄色の固体(1.71g、40.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:253.2(M+1)。
表題の化合物を、実施例19の工程3のプロセスに従って、メタノール(100mL)に溶解された、7-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(1.70g、6.70mmol)、ナトリウムメトキシド(550mg、10.2mmol)、塩化アンモニウム(540mg、10.1mmol)、及び氷酢酸(1.50mL、26.0mmol)を使用することにより調製して、黄色の固体(1.71g、94.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:270.1(M+1)。
7-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(1.71g、6.35mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(1.32mL、9.50mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を、窒素保護下で85℃まで加熱し、混合物に、ベンゼンアゾマロノニトリル(1.62g、9.52mmol)を添加した。添加後、混合物を、100℃まで加熱し、4時間撹拌した。反応を停止させ、反応混合物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:440.3(M+1)。
前工程の反応混合物に、10%Pd/C(300mg)を添加した。生じた混合物を、水素雰囲気で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾過ケークを、メタノール(20mL)で洗浄した。濾液を採取し、真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10/1)により精製して、茶色の固体(1.01g、45.4%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:351.1(M+1)。
2-(7-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(1.0g、2.9mmol)を、ピリジン(10mL)に溶解し、その後、クロロギ酸メチル(1.0mL、13mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物を、0℃で0.5時間撹拌し続け、その後、室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=10/1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、クリーム状の固体(220mg、19.0%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 409.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.02及び7.70 (2 br s, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.18 (s, 4H), 5.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 423.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.37 (s, 4H), 5.82 (s, 2H), 3.67及び3.55 (2 s, 3H), 3.02 (s, 3H).
60%水素化ナトリウム(1.08g、27.0mmol)を、100mLフラスコに入れ、その後、テトラヒドロフラン(20mL)及びエタノール(0.13mL)を、フラスコへと0℃で添加した。その後、テトラヒドロフラン(15mL)中の、ギ酸エチル(2g、27.0mmol)及びエチル2-フルオロアセタート(2.62mL、27.0mmol)の溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで加温し、20時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の固体(4.21g、100.0%)を得た。
7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(0.905g、3.16mmol)、1-エトキシ-2-フルオロ-1,3-ジオキソプロパン-2-ナトリウム塩(1.225g、7.85mmol)を、100mLフラスコに入れ、その後、エタノール(30mL)を、混合物へと添加した。混合物を、加熱して還流し、終夜撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、直接ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3/1)により精製して、表題の化合物を白色綿状固体(126mg、11.2%)として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 357.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 21.4, 9.5 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 19.3, 10.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H).
2-メチル-2-ベンジルオキシプロパン-1-オール(1.00g、5.55mmol)を、ジクロロメタン(30mL)へと添加し、その後、デス-マーチンペルヨージナン(3.53g、8.32mmol)を添加し、混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)へと注いだ。混合物を分液し、水層をジクロロメタン(40mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(60mL)及び飽和ブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=15/1)により精製して、無色の油状物(0.87g、88.0%)を得た。
メタノール20mLに、2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(0.26g、0.71mmol)及び2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパナール(0.15g、0.84mmol)を添加した。その後、酢酸(0.20mL、3.5mmol)を、0℃で添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌し、その後、混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.22g、3.5mmol)を添加した。その後、生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加した。生じた混合物を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(60mL)及び飽和ブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=200/1、0.5%トリエチルアミン)により精製して、茶色の固体(0.26g、69.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:530.1(M+1)。
N5-(2-ベンジルオキシ-2-メチルプロピル)-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-ピリミジン-4,5,6-トリアミン(0.15g、0.28mmol)を、メタノール(20mL)に添加し、その後、10%Pd/C(0.20g)を添加した。混合物を、50℃まで加熱し、窒素保護下で終夜撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v=100/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(0.016g、13.0%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 440.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 4H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.76 (d, J = 7.1 Hz), -134.46 (d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 466.6 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 59.0 Hz, 4H), 5.84 (s, 2H), 3.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.72 (d, J = 7.1 Hz), -134.24 (d, J = 7.1 Hz).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 480.7 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 4H), 5.81 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.31- 3.21 (m, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.77 (d, J = 7.1 Hz), -134.46 (d, J = 7.1 Hz).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 480.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 3.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.63 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H).
7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(1.80g、6.29mmol)及びエチル(エトキシメチレン)シアノアセテート(1.06g、6.27mmol)を、エタノール(50mL)へと添加した。混合物を、加熱して還流し、終夜撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、0.5%トリエチルアミン)で精製して、白色の固体生成物(0.72g、28.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:410.0(M+1)。
100mLシングルフラスコに、エチル4-アミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.75g、1.8mmol)、水(10mL)、メタノール(10mL)、及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加し、その後、混合物に、水酸化ナトリウム(0.11g、2.8mmol)を添加した。生じた混合物を、終夜撹拌した。混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を水(150mL)へと添加した。混合物を、塩酸(2mol/L)でpH4に調節し、その後、吸引濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、濾過ケークを真空で濃縮して、淡黄色の固体(0.62g、89.0%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 382.4 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 421.6 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.79 - 2.87 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 2H), 0.65 - 0.52 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 395.5(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
7-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(500mg、1.91mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、その後、5-(ブロモメチル)ピリミジン臭化水素酸塩(490mg、1.93mmol)及び炭酸セシウム(1.55g、4.76mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(90mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(40mL)及び飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、黄色の油状物(610mg、90.27%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:355.4(M+1)。
シアン化第一銅(1.8g、20mmol)及び7-フルオロ-3-ヨード-1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インダゾール(5.8g、16mmol)を、窒素保護下で、ジメチルスルホキシド(120mL)に溶解した。混合物を、150℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2/1)により精製して、白色の固体(3.61g、87.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:254.4(M+1)。
50mL二口フラスコに、ナトリウムメトキシド(1.5g、28mmol)を添加し、その後、混合物に、メタノール(30mL)及び7-フルオロ-1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(1.8g、7.1mmol)を添加した。その後、混合物に、塩化アンモニウム(460mg、8.600mmol)及び氷酢酸(1.6mL、28mmol)を添加した。反応混合物を、4時間還流した。混合物を、回転蒸発により蒸発させて溶媒を除去し、残留物に、水(120mL)を添加した。生じた混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)で、pH10に調節した。反応混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、淡黄色の固体(1.72g、90.0%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:271.4(M+1)。
7-フルオロ-1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(1.72g、6.36mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(3.1mL、22mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を、窒素保護下で85℃まで加熱し、混合物に、ベンゼンアゾマロノニトリル(2.17g、12.8mmol)を添加した。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:441.1(M+1)。
前工程の反応混合物に、10%Pd/C(250mg)を添加した。混合物を、水素雰囲気で、室温で終夜撹拌した。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケークを、メタノールで洗浄し、その後、濾液を採取した。濾液を真空で濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=10/1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体(1.35g、63%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:352.5(M+1)。
2-(7-フルオロ-1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(400mg、1.139mmol)を、ピリジン(3mL)に溶解し、その後、クロロギ酸メチル(200μL、2.588mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物を、0℃で0.5時間撹拌し続け、その後、室温まで加熱し、4時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル(5mL)を添加し、混合物を5分間撹拌し、その後、大量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、その後、濾過ケークを採取し、真空で濃縮して淡黄色の固体(340mg、72.94%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 410.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.50 - 8.34 (m, 2H), 7.85 (s, 4H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 424.5 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 4H), 5.85 (s, 2H), 3.66and 3.54 (2 s, 3H), 3.01 (s, 3H).
2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(1.52g、4.14mmol)及びピリジン(3.3mL、41mmol)を、ジクロロメタン(30.00mL)に溶解し、その後、フェニルカルボノクロリデート(0.78mL、6.2mmol)を、0℃で滴下した。添加後、反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に、ジクロロメタン(80mL)を添加し、生じた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、水(100mL)、及び飽和ブライン(100mL)で洗浄した。水層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、溶媒を除去し、黄色の固体(1.43g、70.9%)を得た。
フェニル(4,6-ジアミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-イル)カルバメート(0.30g、0.62mmol)、3-フルオロピロリジン塩酸塩(0.15g、1.2mmol)、及びトリエチルアミン(0.86mL、6.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)へと添加した。混合物を、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(50mL)へと注いだ。生じた混合物を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v=30/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(0.053g、18%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:483.2(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.08 (m, 5H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 4H), 5.83 (s, 2H), 5.37 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.46 (m, 4H), 2.22 - 1.94 (m, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.74 (d, J = 7.2 Hz), -134.32 (d, J = 7.2 Hz), -175.08 (s).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 467.1(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 4H), 5.83 (s, 2H), 5.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H).
MS(ESI, pos.ion) m/z:426.3(M+1)。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 440.1(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 4H), 5.83 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 436.1(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 4H), 5.83 (s, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 0.86 - 0.72 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 451.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 4H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.00 (s, 4H), 5.83 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 2H), 0.50 - 0.44 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 479.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.15 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 4.03 - 3.36 (m, 6H), 2.17 - 1.94 (m, 5H).
7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(2.00g、6.99mmol)及びトリエチルメタントリカルボキシレート(2.43g、10.48mmol)を、エタノール(30mL)へと添加した。混合物を、加熱して還流し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを真空で乾燥させて、白色の固体(2.23g、75%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:427.6(M+1)。
エチル4,6-ジヒドロキシ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(2.00g、4.69mmol)を、オキシ塩化リン(10mL)へと添加した。混合物を、加熱して還流し、終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残留物に、ジクロロメタン(100mL)を添加し、生じた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)、水(60mL)、及び飽和ブライン(60mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル((v/v)=100)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(1.37g、63%)を得た。
エチル4,6-ジクロロ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.00g、2.96mmol)を、メタノール(20mL、7mol/L)中のアンモニア溶液へと添加し、その後、混合物を、閉じた反応容器において、60℃で24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、その後、濾過ケークを、水(30mL)及びメタノール(30mL)で洗浄し、真空で乾燥させ、淡黄色の固体(1.01g、81%)を得た。
メタノール(15mL)、水(8mL)、及びテトラヒドロフラン(15mL)の混合溶媒に、エチル4,6-ジアミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.51g、1.2mmol)を添加して、その後、混合物に、水酸化ナトリウムの固体(0.10g、2.5mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物に、水(100mL)を添加した。混合物を、塩酸(1mol/L)でpH5に調節し、濾過した。濾過ケークを、真空で濃縮して乾燥させ、その後、酢酸エチル(50mL)で粉末化して、淡黄色の固体(0.32g、67%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 397.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 4H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H).
(3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(500mg、3.933mmol)を、0℃でクロロホルム(20mL)に溶解(dissloved)し、その後、三臭化リン(0.37mL、3.9mmol)を、滴下した。添加後、反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルムで洗浄した。濾過ケークを真空で乾燥させ、粗生成物を黄色の固体(927mg、86.97%)として与え、固体を、更に精製することなく次の工程で使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:190.2(M+1)。
7-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(870mg、3.32mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、その後、4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン臭化水素酸塩(927mg、3.421mmol)及び炭酸セシウム(2.72g、8.35mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、茶色の油状物(940mg、76.29%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:371.9(M+1)。
シアン化第一銅(250mg、2.791mmol)及び7-フルオロ-1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3-ヨード-1H-インダゾール(940mg、2.533mmol)を、窒素保護下で、ジメチルスルホキシド(80mL)に溶解した。混合物を、150℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を、エチルエーテル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(60mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4/1)により精製して、白色の固体(255mg、37.26%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:271.4(M+1)。
250mL二口フラスコに、ナトリウムメトキシド(3.26g、60.3mmol)を添加し、その後、混合物に、メタノール(110mL)及び7-フルオロ-1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(4.08g、15.1mmol)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。その後、混合物に、塩化アンモニウム(1.05g、19.6mmol)及び氷酢酸(3.5mL、61mmol)を添加した。反応混合物を、終夜還流した。混合物を室温まで冷却し、回転蒸発により濃縮して溶媒を除去した。残留物に、水(120mL)を添加した。生じた混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)で、pH10に調節した。混合物を濾過し、濾過ケークを、水で洗浄し、真空で乾燥させて、灰白色の固体(4.24g、97.7%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:288.1(M+1)。
7-フルオロ-1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(2.0g、7.0mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(3.5mL、25mmol)を、混合物へと添加した。生じた混合物を、窒素保護下で85℃まで加熱し、混合物に、ベンゼンアゾマロノニトリル(2.4g、14mmol)を添加した。添加後、混合物を、100℃まで加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
MS(ESI, pos.ion) m/z:458.1(M+1)。
前工程の反応混合物に、10%Pd/C(250mg)を添加した。混合物を、水素雰囲気で、室温で終夜撹拌した。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケークを、メタノールで洗浄し、その後、濾液を採取し、真空で濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v=10/1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体(1.15g、46%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:369.5(M+1)。
2-(7-フルオロ-1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(400mg、1.09mmol)を、ピリジン(5mL、62.1mmol)に溶解し、その後、クロロギ酸メチル(0.25mL、3.20mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物を、0℃で0.5時間撹拌し続け、その後、室温まで加熱し、3時間撹拌した。生じた混合物を真空で濃縮して、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル(v/v)=1/15)により精製して、表題の化合物を白色の固体(150mg、32.39%)として得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 427.6 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.36and 8.06 (2 br s, 2H) 7.80 (s, 4H), 7.41 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 436.1(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.7, 6.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 0.66 - 0.58 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 409.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 7H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.98 (s, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 451.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 - 7.18 (m, 6H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 435.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 6H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 4H).
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に、4-アミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(0.050g、0.13mmol)及びベンジルグリシネート塩酸塩(0.11g、0.55mmol)を添加した。その後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テ-トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.075g、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)を添加した。添加後、混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水に注いだ。生じた混合物を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=200/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(0.065g、94%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:529.2(M+1)。
ベンジル2-(4-アミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシアミド)アセテート(0.065g、0.12mmol)及び10%Pd/C(0.050g)を、メタノール(10mL)へと添加し、混合物を、水素雰囲気で、室温で終夜反応させた。混合物を濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v=10/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(0.035g、65%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 439.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.40 - 7.19 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
4-アミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(0.10g、0.26mmol)及び塩化チオニル(2mL)を、ジクロロメタン(10mL)へと添加し、その後、混合物を終夜還流した。混合物を蒸発させて、溶媒を除去して、淡黄色の固体(0.10g、95%)を得た。
エタノールアミン(0.076g、1.2mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)を、ジクロロメタン(10mL)へと添加した。その後、ジクロロメタン(10mL)中の4-アミノ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニルクロリド(0.10g、0.25mmol)の溶液を、氷浴条件下で添加した。添加後、混合物を室温まで加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を、水へと注ぎ、生じた混合物を、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=100/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(0.085g、80%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 425.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.81 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.41 - 7.21 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 450.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.44 - 6.98 (m, 8H), 5.87 (s, 2H), 3.56 - 3.35 (m, 5H), 2.78 - 2.64 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 499.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 - 6.97 (m, 8H), 5.87 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.29 (s, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 485.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.46 - 6.97 (m, 8H), 5.87 (s, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 4H), 2.16 - 2.00 (m, 4H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -95.93 (s), -118.61 (d, J = 7.5 Hz), -133.67 (d, J = 7.5 Hz).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 464.1(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 - 6.90 (m, 8H), 5.87 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.35 (s, 4H), 2.20 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 437.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.53 - 8.46 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.42 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.73 (m, 1H).
7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(1.20g、4.19mmol)及びエチル2-ホルミル-3-オキソプロパノアート(0.73g、5.1mmol)を、エタノール(30mL)へと添加した。混合物を加熱して還流し、6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(v/v=10/1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(0.65g、39%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:395.2(M+1)。
水(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、及びメタノール(10mL)の混合溶媒に、エチル2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.71g、1.8mmol)を添加し、その後、混合物に、水酸化ナトリウムの固体(0.11g、2.8mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残留物に、水(100mL)を添加した。混合物を、ジクロロメタン(60mL)で洗浄し、水層を、塩酸(1mol/L)でpH4に調節し、その後、吸引濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、濾過ケークを真空で乾燥させて、淡黄色の固体(0.43g、65%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 367.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.28 (s, 2H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 5.93 (s, 2H).
2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(0.10g、0.27mmol)を、ジクロロメタン(10mL)へと添加し、その後、一滴のN,N-ジメチルホルムアミド、及びオキサリルクロリド(0.33mL)を、0℃で添加し、その後、混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させて、溶媒を除去し、淡黄色の固体(0.11g、100%)を得た。
テトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液(0.34mL、0.68mmol、2mol/L)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、1.0mmol)を、ジクロロメタン(10mL)へと添加した。その後、ジクロロメタン(10mL)中の2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニルクロリド(0.13g、0.34mmol)の溶液を、0℃で添加した。添加後、混合物を室温まで加熱し、終夜撹拌した。混合物に、ジクロロメタン(100mL)を添加し、生じた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)、水(80mL)、及び飽和ブライン(80mL)で洗浄した。水層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=200/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(0.075g、59%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 380.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.29 (s, 2H), 8.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.86 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 406.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.26 (s, 2H), 8.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 436.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.03 (s, 2H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 4H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.77 - 3.42 (m, 8H).
5-フルオロ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4-オール(1.21g、6.99mmol)を、オキシ塩化リン(30mL)へと添加した。混合物を加熱して還流し、3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残留物に、氷水(60mL)を添加した。生じた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH7に調節し、その後、ジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(80mL)及び飽和ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(1.03g、80.9%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:375.0(M+1)。
3-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)-7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール(0.20g、0.53mmol)、3-アミノプロパン-1-オール(0.20mL、2.6mmol)、及びトリエチルアミン(0.22mL、1.6mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)へと添加した。混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(80mL)を添加した。混合物を、水(80mL)及び飽和ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=60/1、0.5%トリエチルアミン)により精製して、白色の固体(0.13g、59%)を得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.10 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) δ 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.63 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 4H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.65 (d, J = 7.8 Hz), -133.75 (d, J = 7.9 Hz), -155.49 (s).
3-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)-7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール(0.15g、0.40mmol)、ベンジル2-アミノアセテート塩酸塩(0.12g、0.60mmol)、及びトリエチルアミン(0.16mL、1.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)へと添加した。混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(50mL)へと注いだ。生じた混合物を、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(60mL)及び飽和ブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=200/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(0.12g、60%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:504.3(M+1)。
ベンジル2-((5-フルオロ-2-(7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)アセテート(0.11g、0.22mmol)及び10%Pd/C(0.10g)を、メタノール(10mL)へと添加し、混合物を、水素雰囲気で、終夜反応させた。混合物を濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v=50/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(0.005g、6%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 414.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.96 (s, 2H).
3-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)-7-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール(0.20g、0.53mmol)、ピペラジン(0.14g、1.6mmol)、及びトリエチルアミン(0.21mL、1.6mmol)は、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)へと添加した。混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(50mL)へと注いだ。生じた混合物を、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(60mL)及び飽和ブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v=100/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(0.21g、93%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:425.3(M+1)。
アセトニトリル(10mL)に、7-フルオロ-3-(5-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール(0.25g、0.59mmol)、2-ブロモエタノール(0.063mL、0.89mmol)、及び炭酸セシウム(0.38g、1.2mmol)を添加し、その後、混合物を8時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水(60mL)を添加した。生じた混合物を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(60mL)及び飽和ブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=100/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(0.12g、43%)を得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 469.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.48 (t, 1H), 3.82 (t, 4H), 3.55 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 (t, 4H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -118.62 (d, J = 7.5 Hz), -133.58 (d, J = 7.5 Hz), -145.32 (s).
5-フルオロ-1H-インダゾール(10.00g、73.46mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)へと添加し、その後、ヨウ素(28.0g、110mmol)及び水酸化カリウム(6.20g、110mmol)を添加した。添加後、混合物を、室温で1時間反応させた。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液(300mL、5%)へと注いだ。生じた混合物を、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡黄色の固体(18.3g、95.1%)を得た。
5-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(14.8g、56.5mmol)及び炭酸セシウム(20.2g、62.0mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、その後、1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(7.15mL、59.3mmol)を添加した。添加後、混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)へと注いだ。生じた混合物を、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物を、イソプロパノール(10mL/1g)から再結晶させた。混合物を濾過し、濾過ケークを、60℃で、真空で乾燥させて、淡黄色の固体(13.3g、63.6%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:371.1(M+1)。
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-インダゾール(10.29g、27.80mmol)及びシアン化第一銅(2.71g、30.6mmol)を、ジメチルスルホキシド(60mL)へと添加した。添加後、混合物を150℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル(80mL)を添加し、混合物を、水酸化アンモニウム/水(1/1、100mL×2)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(anydrous sodium sulfate)で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、溶媒を除去し、淡黄色の固体(6.18g、82.6%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:270.2(M+1)。
メタノール(60mL)に、5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(6.10g、22.65mmol)、及びメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(6.80mL、33.98mmol、5mol/L)を添加した。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、酢酸(1.94mL、33.98mmol)及び塩化アンモニウム(1.82g、33.98mmol)を添加した。添加後、混合物を加熱して還流し、5時間反応させた。反応混合物を、室温まで冷却し、蒸発させて溶媒を除去した。残留物を、アセトン(20mL)で粉末化し、その後、混合物を濾過した。濾過ケークを水へと添加し、混合物を、炭酸カリウムでpH10に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、淡黄色の固体(4.21g、65.0%)を得た。
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシミドアミド(3.14g、11.0mmol)及びベンゼンアゾマロノニトリル(2.24g、13.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30.00mL)へと添加した。混合物を、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、更に精製することなく次の工程で使用された粗生成物を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:457.1(M+1)。
2-(5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(フェニルジアゼニル)ピリミジン-4,6-ジアミン(5.00g、11.0mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30.00mL)に溶解し、その後、10%Pd/C(1.00g、9.40mmol)を添加した。添加後、生じた混合物を、水素雰囲気で、60℃で24時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)へと注いだ。生じた混合物を、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v=30/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(1.58g、39.3%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z:368.3(M+1)。
2-(5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-4,5,6-トリアミン(1.58g、4.30mmol)及びピリジン(3.46mL、43.0mmol)を、ジクロロメタン(30.00mL)に溶解し、その後、クロロギ酸メチル(0.50mL、6.5mmol)を、0℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(20mL)で洗浄した。濾過ケークを、酢酸エチル(80mL)へと添加した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)及び飽和ブライン(80mL)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール((v/v)=30/1、0.5%トリエチルアミン)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物(1.21g、66.1%)を得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 426.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.45 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 4H), 5.80 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
(実施例A: 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する本発明の化合物の効果)
CHO-K1細胞への可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)遺伝子のトランスフェクション、及び安定かつ高度に発現したsGCを含む細胞の選択:ラットsGCα1及びラットsGCβ1遺伝子を合成し、その後、pcDNA3.1(+)-ラットsGCα1及びpcDNA3.1/Hygro(+)-ラットsGCβ1プラスミドを構築し;そのプラスミドを、CHO-K1細胞へとコトランスフェクトし、CHO-K1-ラットsGCを安定して発現する陽性クローン細胞株を、Cisbio cGMP HTRFアッセイキットを使用して選択した。
Table 2(表2)のデータから理解できるように、本発明の化合物は、CHO-K1-ラットsGCモノクローナル細胞株により発現されたsGCの活性を活性化できることが好ましく、すなわち、本発明の化合物は、組換えグアニル酸シクラーゼに対する活性化効果を有する。
試験化合物溶液の調製:試験化合物は、5%ジメチルスルホキシド、5%Solutol HS 15、及び90%生理食塩水と配合して溶液とし、この溶液を、経口及び静脈内投与のために使用した。
Table 3(表3)から理解できるように、本発明の化合物は、良好な曝露、より長い半減期、及びより高いバイオアベイラビリティ等などの、インビボでのより良好な薬物動態学的な特性を有する。
1. 化合物溶液の調製:
各化合物を量り、DMSOに溶解し、一連の溶液(30、10、3.3、1.1、0.37mM)へとDMSOで希釈した。上の一連の溶液を、細胞外液で1000倍に希釈して、試験液を調製した(最終濃度は、それぞれ30、10、3.3、1.1、0.37μMであった)。
hERGカリウムチャネルを過剰発現したHEK293細胞を、37℃の5%CO2インキュベーターで培養し、その培養培地は、DMEM、15%ウシ胎仔血清、及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンを含有していた。細胞密度が培養プレートの80%に達した時、その細胞を、トリプシン/EDTAで消化し、遠心分離管に移し、3分間1000rpmで遠心分離機にかけ、その後、上澄みを廃棄し、細胞培養培地を添加した。その細胞を、優しく吹付け及びかき混ぜることにより一様に混合した。その後、その細胞を円形のカバーガラスへと滴下し、その細胞を付着させ、実験のために使用した。細胞密度は50%未満であり、その細胞を、使用する前に終夜インキュベートした。
スライディング(sliding)後の実験細胞を、倒立顕微鏡の台中に埋め込まれた細胞槽に移し、その細胞外液を、2.7mL/分の灌流量で灌流した。実験を、細胞ペレットを5分間安定化させた後に開始した。PATCHMASTER取得システムを、HEKA EPC-10パッチクランプ(HEKA Instruments Inc. 社、D-67466 Lambrecht、Pfalz、Germany)を使用して、記録する膜電流を増幅するために使用した。全ての実験は、室温(22~24℃)で行った。電極(BF150-110-10)を真っすぐに伸ばす、P-97微小電極引張装置(Sutter Instrument社、One Digital Drive、Novato、CA 94949)を、実験に使用した。電極の内径は1~1.5mmであり、内液で充填した後の入水抵抗は2~4MΩであった。
本発明の化合物は、hERGカリウムチャネルに対する明白な阻害効果を有しない。
Claims (14)
- 式(IV)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩
各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ヒドロキシC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルコキシ、アミノC1~6アルコキシ、アシル、スルホニル又はC1~6アルコキシであり;
各R3は、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、-(CR6aR6b)j-C3~10シクロアルキル、-(CR6aR6b)j-C2~10ヘテロシクリル、-(CR6aR6b)j-C6~10アリール、-(CR6aR6b)j-C1~9ヘテロアリール、-(CR6aR6b)jNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)(CR6aR6b)pC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)R8、-(CR6aR6b)jN(R5)S(=O)2R7、-(CR6aR6b)jS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOC(=O)R8又は-(CR6aR6b)jC(=O)R8であり;各R3は、置換されていないか、若しくは独立して、1、2、3、若しくは4個のRxで置換されており;
R4は、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、-(CR6cR6d)g-C3~6シクロアルキル、-(CR6cR6d)g-C2~5ヘテロシクリル、-(CR6cR6d)g-C6~10アリール、-(CR6cR6d)g-C1~5ヘテロアリール、-(CR6cR6d)gNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)(CR6cR6d)iC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)R8a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)S(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOC(=O)R8a又は-(CR6cR6d)gC(=O)R8aであり;R4は、置換されていないか、又は1、2、3、若しくは4個のRyで置換されており;
各R5及びR5eは、独立して、H、D、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ-C1~6-アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~6-アルキル、C2~5ヘテロシクリル-C1~6-アルキル、C6~10アリール-C1~6-アルキル又はC1~5ヘテロアリール-C1~6-アルキルであり;
各R5a、R5b、R5c、及びR5dは、独立して、H、D、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ-C1~6-アルキル、C1~6アルコキシカルボニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノカルボニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、C3~6シクロアルキルカルボニル、C2~5ヘテロシクリルカルボニル、C6~10アリールカルボニル、C1~5ヘテロアリールカルボニル、C3~6シクロアルキル-C1~6-アルキル、C2~5ヘテロシクリル-C1~6-アルキル、C6~10アリール-C1~6-アルキル又はC1~5ヘテロアリール-C1~6-アルキルであるか;又は、R5a及びR5bは、それらが結びついているN原子と一緒になって3~10員の複素環式環若しくは3~10員の複素芳香環を形成するか;又は、R5c及びR5dは、それらが結びついているN原子と一緒になって3~10員の複素環式環若しくは3~10員の複素芳香環を形成し;
各R6a、R6b、R6c、及びR6dは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール又はC1~5ヘテロアリールであり;
各R7及びR7aは、独立して、H、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール又はC1~5ヘテロアリールであり;
各R8及びR8aは、独立して、H、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール又はC1~5ヘテロアリールであり;
各R9及びR9aは、独立して、H、D、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロC1~6アルキル、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~6-アルキル、C2~5ヘテロシクリル-C1~6-アルキル、C6~10アリール-C1~6-アルキル又はC1~5ヘテロアリール-C1~6アルキルであり;
各R10及びR11は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール又はC1~5ヘテロアリールであるか;又は、R10及びR11は一緒になってカルボニルを形成するか;又は、R10及びR11は、それらが結びついている炭素原子と一緒になって3~8員の炭素環式環若しくは3~8員の複素環式環を形成し;
各Rxは、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、C1~6アルコキシカルボニルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール又はC1~5ヘテロアリールであり;
各Ryは、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、C1~6アルコキシカルボニルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール又はC1~5ヘテロアリールであり;
各Rzは、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、アシル、スルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、C1~6アルコキシカルボニルアミノ、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール又はC1~5ヘテロアリールであり;
各j、g、h、i、k、及びpは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、又は6である]。 - R4は、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、メルカプト、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、-NR5cR5d、-C(=O)NR5cR5d、-OR9a、-S(=O)2OR9a、-S(=O)2NR5cR5d、-N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-N(R5e)C(=O)R8a、-N(R5e)C(=O)NR5cR5d、-N(R5e)S(=O)2R7a、-S(=O)2R7a、-OS(=O)2R7a、-OC(=O)OR9a、-OC(=O)R8a、又は-C(=O)R8aであり;R4は、置換されていないか、又は1、2、3、若しくは4個のRyで置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
- R4は、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、メルカプト、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-1-メチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、オキソモルホリニル、チオモルホリニル、4,4-ジオキソチオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、1,1-ジオキソイソチアゾリジニル、オキソ-1,3-オキサジニルアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、-NR5cR5d、-C(=O)NR5cR5d、-OR9a、-S(=O)2OR9a、-S(=O)2NR5cR5d、-N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-N(R5e)C(=O)R8a、-N(R5e)C(=O)NR5cR5d、-N(R5e)S(=O)2R7a、-S(=O)2R7a、-OS(=O)2R7a、-OC(=O)OR9a、-OC(=O)R8a、又は-C(=O)R8aであり;R4は、置換されていないか、又は1、2、3、若しくは4個のRyで置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、ハロC1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ヒドロキシC1~4アルキル、シアノC1~4アルキル、アミノC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルコキシ、アミノC1~4アルコキシ、又はC1~4アルコキシであり;
各R3は、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、メルカプト、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、-NR5aR5b、-C(=O)NR5aR5b、-C(=O)OR9、-OR9、-S(=O)2OR9、-S(=O)2NR5aR5b、-N(R5)C(=O)(CR6aR6b)kOR9、-N(R5)C(=O)NR5aR5b、-N(R5)C(=O)R8、-N(R5)S(=O)2R7、-S(=O)2R7、-OS(=O)2R7、-OC(=O)OR9、-OC(=O)R8、又は-C(=O)R8であり;各R3は、置換されていないか、又は1、2、3、若しくは4個のRxで置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - 各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、アミノメチル、アミノエチル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、アミノC1~3アルコキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシであり;
各R3は、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、メルカプト、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキソモルホリニル、チオモルホリニル、4,4-ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、1,1-ジオキソイソチアゾリジニル、オキソ-1,3-オキサジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、-NR5aR5b、-C(=O)NR5aR5b、-C(=O)OR9、-OR9、-S(=O)2OR9、-S(=O)2NR5aR5b、-N(R5)C(=O)OR9、-N(R5)C(=O)NR5aR5b、-N(R5)C(=O)R8、-N(R5)S(=O)2R7、-S(=O)2R7、-OS(=O)2R7、-OC(=O)OR9、-OC(=O)R8又は-C(=O)R8であり;各R3は、置換されていないか、若しくは独立して、1、2、3、若しくは4個のRxで置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - 各R5a、R5b、R5c、及びR5dは、独立して、H、D、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキル、シアノC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、C1~4アルコキシ-C1~4-アルキル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルキルアミノカルボニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、C3~6シクロアルキルカルボニル、C2~5ヘテロシクリルカルボニル、C6~10アリールカルボニル、C1~5ヘテロアリールカルボニル、C3~6シクロアルキル-C1~3-アルキル、C2~5ヘテロシクリル-C1~3-アルキル、C6~10アリール-C1~3-アルキル、又はC1~5ヘテロアリール-C1~3-アルキルであるか;又は、R5a及びR5bは、それらが結びついている前記N原子と一緒になって3~6員の複素環式環若しくは3~6員の複素芳香環を形成するか;又は、R5c及びR5dは、それらが結びついている前記N原子と一緒になって3~6員の複素環式環若しくは3~6員の複素芳香環を形成し;
各R9及びR9aは、独立して、H、D、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ハロC1~4アルキル、アシル、スルホニル、C3~6シクロアルキル、C2~5ヘテロシクリル、C6~10アリール、C1~5ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3-アルキル、C2~5ヘテロシクリル-C1~3-アルキル、C6~10アリール-C1~3-アルキル、又はC1~5ヘテロアリール-C1~3-アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - 各R5a、R5b、R5c、及びR5dは、独立して、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アミノC1~4アルキル、シアノC1~4アルキル、トリフルオロメトキシ、クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-1-メチルエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロチオフェニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラピラニルエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピリジルエチル又はC2~5ヘテロシクリル-C1~3-アルキルであるか;又は、R5a及びR5bは、それらが結びついている前記N原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、1,3-オキサジナン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、若しくはトリアゾリルを形成するか;又は、R5c及びR5dは、それらが結びついている前記N原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、1,3-オキサジナン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、若しくはトリアゾリルを形成し;
各R9及びR9aは、独立して、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、トリフルオロメチル、クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-1-メチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はC2~5ヘテロシクリル-C1~3-アルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - 各R8及びR8aは、独立して、H、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、フェニル、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジル、又はピリミジニルであり;
各R5及びR5eは、独立して、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキル、シアノC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、又はC1~4アルコキシ-C1~4アルキルであり;
各R6a、R6b、R6c、及びR6dは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキル、シアノC1~4アルキル、ハロC1~4アルキルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Rxは、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノC1~4アルキル、シアノC1~4アルキル、トリフルオロメチル、クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~3アルキルカルボニル、C1~3アルキルスルホニル、C1~3アルキルカルボニルアミノ、C1~3アルキルスルホンアミノ、メトキシホルミルアミノ、C2~3アルコキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C2~5ヘテロシクリル、フェニル又はC1~5ヘテロアリールであり;
各Ryは、独立して、オキソ、H、D、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノC1~4アルキル、シアノC1~4アルキル、トリフルオロメチル、クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~3アルキルカルボニル、C1~3アルキルスルホニル、C1~3アルキルカルボニルアミノ、C1~3アルキルスルホンアミノ、メトキシホルミルアミノ、C2~3アルコキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C2~5ヘテロシクリル、フェニル又はC1~5ヘテロアリールである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物であって、
薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、及びビヒクルのうちの少なくとも1つを更に含む、医薬組成物。 - 患者の疾患の処置及び/又は予防における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項12に記載の医薬組成物であって、前記疾患は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎障害、血栓塞栓障害、男性性機能不全、全身性強皮症、鎌状赤血球性貧血、噴門アカラシア、線維性障害、及び/又は動脈硬化症を含む、化合物又は医薬組成物。
- 医薬の製造における使用のための、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤としての、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項12に記載の医薬組成物。
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