DE102010040234A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril der Formel (I)das als Synthese-Intermediat zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, dient.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril der Formel (I)
    Figure 00010001
    das als Synthese-Intermediat zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, dient.
  • In WO 2009/018415 wird die Synthese von 5-Fluor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin beschrieben. Durch selektive Dechlorierung der Nikotinsäure A zur Verbindung B, anschliessende Überführung in das Amid C, dessen Reduktion zum Nitril und die abschliessende Zyklisierung mit Hydrazinhydrat wird das 5-Fluor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-Core aufgebaut. Das folgende Schema 1 veranschaulicht die Synthese. Schema 1:
    Figure 00010002
    [i) Pd(OAc)2, PPh3, NEt3, HCO2H; ii) 1) (COCl)2, CH2Cl2, cat. DMF, 2) NH3(g), Dioxan, iii) TFAA, NEt3; iv) H2NNH2x H2O, n-BuOH].
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizientes Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von 5-Fluor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril der Formel (I)
    Figure 00020001
    bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung, wie folgt, gelöst. Das folgende Schema 2 veranschaulicht die einzelnen Reaktionsschritte. Schema 2:
    Figure 00020002
    [a): TFA, Dioxan; b) NH3; c) TFAA].
  • Im einzelnen umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00030001
    die Zyklisierung des 5-Aminopyrazol-Derivats (II)
    Figure 00030002
    in welcher
    T1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
    in Gegenwart einer geeigneten Säure mit dem Aldehyd (III)
    Figure 00030003
    zum Ester der Formel (IV)
    Figure 00040001
    in welcher T1 die zuvor angegebene Bedeutung hat,
    dessen anschliessende Umsetzung mit Ammoniak zum Amid der Formel (V)
    Figure 00040002
    und die darauffolgende Dehydratisierung zum Nitril (I).
  • Die Verbindung der Formel (II) ist literaturbekannt und kann in Analogie zu Beispiel 20A in WO 00/06569 hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (III) ist literaturbekannt und kann wie in Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 99–107 beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Zyklisierung des 5-Aminopyrazol-Derivats der Verbindung (II) mit dem Aldehyd der Verbindung (III) zur Verbindung der Formel (IV) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einem Temperaturbereich von +50°C bis +200°C, bevorzugt bei +80°C bis +140°C, bei Normaldruck, innerhalb von beispielsweise 10 bis 80 Stunden, bevorzugt innerhalb von 48 bis 72 Stunden.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, oder Gemische von Lösungsmitteln. Bevorzugt ist Dioxan.
  • Die Bildung des Amids (IV) → (V) erfolgt durch Umsetzung in einem inertem Lösungsmittel mit Ammoniak in einem Temperaturbereich von 0°C bis + 50°C, bevorzugt von +20°C bis +30°C, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck, innerhalb von 24 bis 72 Stunden.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol. Bevorzugt wird eine Lösung von Ammoniak in Methanol in einer Konzentration von 5N bis 7N eingesetzt.
  • Die Dehydratisierung des Amid (V) zum Nitril (I) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem geeigneten Dehydatisierungsmittel wie beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei +20°C bis +30°C, innerhalb von 12 bis 36 Stunden.
  • Bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid.
  • Inerte Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, oder Gemische von Lösungsmitteln. Bevorzugt ist THF.
  • Geeignete Basen sind beispielsweise organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Pyridin.
  • Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschriebenen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
  • Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschriebenen Verbindungen können in Abhängigkeit von der Struktur auch in Form ihrer Tautomere vorliegen.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen und Vergleichsbeispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen:
    • Ac
      Acetyl
      CI
      chemische Ionisation (bei MS)
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Et
      Ethyl
      GC/MS
      Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      ges.
      Gesättigt
      h
      Stunde(n)
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      HV
      Hochvakuum
      konz.
      Konzentriert
      LC/MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      Me
      Methyl
      min
      Minute(n)
      MS
      Massenspektrometrie
      NMR
      Kernresonanzspektrometrie
      rac
      racemisch/Racemat
      Rf
      Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel)
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      SFC
      Supercritical Fluid Chromatography
      THF
      Tetrahydrofuran
      UV
      Ultraviolett-Spektrometrie
      v/v
      Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
  • LC/MS-, HPLC- und GC/MS-Methoden:
  • Methode 1 (LC-MS):
    • Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210–400 nm.
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • Ethyl-5-fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxylat
    Figure 00090001
  • 13.487 g (51.228 mmol) Ethyl-5-amino-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazol-3-carboxylat (Darstellung beschrieben für Beispiel 20A in WO 00/06569 ) wurden in 300 ml Dioxan vorgelegt und bei RT mit 6 g (51.228 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-fluoracrylaldehyd (Darstellung beschrieben in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99–107) versetzt. Anschliessend wurden 4.736 ml (61.473 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben und der Ansatz wurde für 3 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden anschliessend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 5.67 g (35% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min
    MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H).
  • Beispiel 2
  • 5-Fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
    Figure 00100001
  • 1.00 g (3.152 mmol) der unter Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol bei RT für drei Tage gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 908 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min
    MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.60 (s br., 1H), 7.87 (s br., 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
  • Beispiel 3
  • 5-Fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
    Figure 00100002
  • 900 mg (3.122 mmol) der unter Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wurden in THF (14 ml) gelöst und mit 0.646 ml (7.993 mmol) Pyridin versetzt. Danach wurden unter Rühren 1.129 ml (7.993 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1N Salzsäure extrahiert und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 850 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min
    MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17-7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2009/018415 [0002]
    • WO 00/06569 [0006, 0024]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 99–107 [0007]
    • Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99–107 [0024]

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00120001
    umfassend die Dehydratisierung des Amids der Formel (V)
    Figure 00120002
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (V) durch Umsetzung eines Esters der Formel (IV)
    Figure 00120003
    in welcher T1 für (C1-C4)-Alkyl steht, mit Ammoniak hergestellt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Formel (IV) durch Zyklisierung des 5-Aminopyrazol-Derivats (II)
    Figure 00130001
    in welcher T1 für (C1-C4)-Alkyl steht, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit dem Aldehyd (III)
    Figure 00130002
    hergestellt wird.
  4. Verbindung der Formel (V)
    Figure 00130003
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  5. Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00140001
    in welcher T1 die zuvor angegebene Bedeutung hat, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
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