JP2013536826A - 5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリルを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬物を製造するための中間合成化合物として、特に、心臓血管疾患を治療及び/又は予防するための薬物を製造するための中間合成化合物として使用される、式(I)で表される5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリルを製造する方法に関する。
Description
本発明は、薬物を製造するための合成中間体として、特に、心臓血管疾患を治療及び/又は予防するための薬物を製造するための合成中間体として役に立つ、式(I)
WO 2009/018415には、5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミンの合成について記載されている。ニコチン酸Aを選択的に脱塩素することによって化合物Bを生成させ、次に、アミドCに変換し、それを還元してニトリルとし、最後に、ヒドラジン水和物を用いて環化して、5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンコアを形成させる。下記スキーム1は、当該合成について例示している。
スキーム1:
本発明の目的は、式(I)
この目的は、以下のように、本発明に従って達成される。下記スキーム2は、個々の反応段階について例示している。
スキーム2:
具体的には、式(I)
式(II)で表される化合物は、文献から既知であり、そして、WO 00/06569における実施例20Aと同様にして調製することができる。
式(III)で表される化合物は、文献から既知であり、そして、「Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 99−107」に記載されているのと同様にして調製することができる。
式(IV)で表される化合物を生成させるための化合物(III)のアルデヒドを用いた化合物(II)の5−アミノピラゾール誘導体の環化は、不活性溶媒の中で、場合によりトリフルオロ酢酸の存在下に、+50℃〜+200℃の温度範囲内で、好ましくは、+80℃〜+140℃で、標準圧力下で、例えば、10〜80時間以内で、好ましくは、48〜72時間以内で、達成される。
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール又はイソ−プロパノール、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油フラクション、又は、別の溶媒、アセトニトリル若しくはN,N−ジメチルホルムアミド、又は、溶媒の混合物である。ジオキサンが好ましい。
アミド(IV)→(V)の形成は、不活性溶媒中で、0℃〜+50℃の温度範囲内で、好ましくは、+20℃〜+30℃の温度範囲内で、標準圧力下又は高圧下で、24〜72時間以内で、アンモニアと反応させることによって、達成される。
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール又イソ−プロパノールである。好ましくは、濃度5N〜7Nのアンモニアのメタノール中の溶液を使用する。
アミド(V)を脱水してニトリル(I)とするのは、不活性溶媒中で、適切な塩基の存在下に、適切な脱水剤、例えば、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、0℃〜+60℃の温度範囲内で、好ましくは、+20℃〜+30℃で、12〜36時間以内で、達成される。
無水トリフルオロ酢酸が好ましい。
不活性溶媒は、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油フラクション、又は、別の溶媒、アセトニトリル若しくはN,N−ジメチルホルムアミド、又は、溶媒の混合物である。THFが好ましい。
適切な塩基は、例えば、有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)又は1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)である。ピリジンが好ましい。
本発明による調製方法に関連して記載されている化合物は、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物の形態でも存在し得る。
本発明による調製方法に関連して記載されている化合物は、構造に応じて、その互変異性体の形態でも存在し得る。
本発明に関連して好ましい塩は、本発明による調製方法において調製され、使用される化合物の生理学的に許容される塩である。
本発明による調製方法において調製され、使用される化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩などを挙げることができる。
本発明による調製方法において調製され、使用される化合物の生理学的に許容される塩としては、さらにまた、慣習的な塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩)、並びに、アンモニア又は1〜16個の炭素原子を有する有機アミン(例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びメチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩などを挙げることができる。
本発明に関連して、溶媒和物は、本発明による調製方法において調製され、使用される化合物が、固体状態又は液体状態において、溶媒分子との配位によって錯体を形成している、当該化合物の形態を意味する。水和物は、当該配位が水との配位である、溶媒和物の特別の形態である。
本発明に関連して、置換基は、特に別途特定されていない限り、それぞれ、以下のように定義される:
本発明に関連して、アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましい例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルなどを挙げることができる。
本発明に関連して、アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましい例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルなどを挙げることができる。
以下において、非限定的な好ましい実施例及び比較実施例によって、本発明について詳細に例証する。特に別途示されていない限り、記載されている全ての量は、重量%である。
A.実施例
略語:
略語:
LC/MS法、HPLC法、及び、GC/MS法:
方法1(LC−MS):
機器:Waters ACQUITY SQD UPLC System;
カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;
溶離液A:1Lの水+0.25mLの99%ギ酸;
溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%ギ酸;
勾配:0.0分90%A → 1.2分5%A → 2.0分5%A;
オーブン:50℃;
流量:0.40mL/分;
UV検出:210−400nm。
方法1(LC−MS):
機器:Waters ACQUITY SQD UPLC System;
カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;
溶離液A:1Lの水+0.25mLの99%ギ酸;
溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%ギ酸;
勾配:0.0分90%A → 1.2分5%A → 2.0分5%A;
オーブン:50℃;
流量:0.40mL/分;
UV検出:210−400nm。
実施例
実施例1
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸エチル
実施例1
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS(方法1):Rt=1.17分;
MS(ESIpos):m/z=318(M+H)+;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=1.37(t,3H),4.40(q,2H),5.86(s,2H),7.15−7.27(m,3H),7.36−7.41(m,1H),8.25(d,1H),8.78(s br.,1H)。
実施例2
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;
MS(ESIpos):m/z=289(M+H)+;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=5.87(s,2H),7.12−7.26(m,3H),7.34−7.40(m,1H),7.60(s br.,1H),7.87(s br.,1H),8.28(dd,1H),8.72(dd,1H)。
実施例3
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(方法1):Rt=1.06分;
MS(ESIpos):m/z=271(M+H)+;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=5.87(s,2H),7.17−7.42(m,4H),8.52(dd,1H),8.87(dd,1H)。
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