CN103080110A - 用于制备5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法 - Google Patents

用于制备5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法，

Description

用于制备5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的方法
本发明涉及用于制备式(I)的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法
Figure BDA00002876062500011
所述化合物用作用于生产药物的合成中间体，尤其是用于生产治疗和/或预防心血管障碍的药物的合成中间体。
WO2009/018415描述了5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的合成。烟酸A进行选择性脱氯得到化合物B，随后转化为酰胺C，其还原为腈并最终与水合肼环化形成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶核。下面的路线1图示了所述合成。
路线1：
Figure BDA00002876062500012
[i)Pd(OAc)2，PPh3，NEt3，HCO2H；ii)1)(COCl)2，CH2Cl2，cat.DMF，2)NH3(g)，二氧杂环己烷，iii)TFAA，NEt3；iv)H2NNH2x H2O，n-BuOH].
本发明的目的是提供用于制备式(I)的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的高产率的有效方法
Figure BDA00002876062500021
此目的依照本发明实现，如下所示。下面的路线2图示了各反应步骤。
路线2：
Figure BDA00002876062500022
[a)：TFA，二氧杂环己烷；b)NH3；c)TFAA]。
具体地，用于制备式(I)的化合物的本发明方法
包括5-氨基吡唑衍生物(II)
Figure BDA00002876062500032
其中
T1是(C1-C4)烷基
在适合的酸的存在下与醛(III)环化
Figure BDA00002876062500033
产生式(IV)的酯
Figure BDA00002876062500034
其中T1如上所定义，
其随后与氨反应得到式(V)的酰胺
Figure BDA00002876062500041
随后脱水得到腈(I)。
式(II)的化合物从文献已知并可类似于WO00/06569中的实施例20A制备。
式(III)的化合物从文献已知并可如Justus Liebigs Ann.Chem.1970，99-107所述制备。
化合物(II)的5-氨基吡唑衍生物与化合物(III)的醛环化得到式(IV)的化合物在如下条件下进行：在惰性溶剂中，任选地在三氟乙酸的存在下，在+50℃到+200℃、优选+80℃到+140℃的温度范围内，在标准压力下，在例如10-80小时、优选48-72小时内。
惰性溶剂是例如醇类如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，醚类如二乙醚、二氧杂环已烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分或者其它溶剂，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，或者溶剂的混合物。优选二氧杂环已烷。
(IV)→(V)的酰胺形成在如下条件下进行：在惰性溶剂中与氨反应，在0℃到+50℃、优选+20℃到+30℃的温度范围内，在标准压力或高压下，在24-72小时内。
惰性溶剂是例如醇类如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。优选使用浓度为5N到7N的氨的甲醇溶液。
酰胺(V)脱水为腈(I)在如下条件下进行：在惰性溶剂中，在适合的碱的存在下，使用适合的脱水剂例如三氟乙酸酐、乙酸酐或三氟甲磺酸酐，在0℃到+60℃、优选+20℃到+30℃的温度范围内，在12-36小时内。
优选三氟乙酸酐。
惰性溶剂是醚类如二乙醚、二氧杂环已烷、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分或者其它溶剂，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，或者溶剂的混合物。优选THF。
适合的碱是例如有机胺如三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选吡啶。
在本发明方法的上下文中描述的化合物也可为盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物的形式。
在本发明方法的上下文中描述的化合物也可——根据其结构——为其互变异构体的形式。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明方法中使用和制备的化合物的生理上可接受的盐。
本发明方法中使用和制备的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明方法中使用和制备的化合物的生理上可接受的盐还包括常用的碱的盐，例如并且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂合物是指本发明方法中使用和制备的化合物——以固态或液态——通过与溶剂分子配位形成的络合物的形式。水合物是与水配位的溶剂合物的具体形式。
在本发明的上下文，除非另有具体指明，取代基各自定义如下：
烷基在本发明的上下文中是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团。优选实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
下面通过非限制性优选实施例和对比实施例详细地阐述本发明。除非另有指明，所有给出的量均是指重量百分比。A.实施例
缩写：
Ac            乙酰基
CI            化学电离(在MS中)
DCI           直接化学电离(在MS中)
DMF           二甲基甲酰胺
DMSO          二甲亚砜
eq.           当量
ESI           电喷雾电离(在MS中)
Et            乙基
GC/MS         气相色谱联用的质谱
sat.          饱和的
h             小时
HPLC          高压高效液相色谱
HV            高真空
conc.         浓缩的
LC/MS         液相色谱联用的质谱
Me            甲基
min           分钟
MS            质谱
NMR           核磁共振波谱
rac           外消旋的/外消旋物
Rf            保留因子(在硅胶上的薄层色谱中)
RT            室温
Rt            保留时间(在HPLC中)
SFC           超临界流体色谱法
THF           氢呋喃
UV            紫外分光法
v/v           (溶液的)体积与体积比
LC/MS、HPLC和GC/MC方法：
方法1(LC-MS)：
仪器设备：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱子：WatersAcquity UPLC HSS T31.8μ50x1mm；洗脱液A：1L水+0.25ml99％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.25ml99％甲酸；梯度：0.0min90％A→1.2min5％A→2.0min5％A；恒温箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
操作实施例
实施例1
5-氟-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA00002876062500071
首先将13.487g(51.228mmol)的5-氨基-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(制备如WO 00/06569中的实施例20A所述)加入300ml二氧杂环已烷中，再在室温下加入6g(51.228mmol)的3-(二甲基氨基-2-氟丙烯醛)(制备如JustusLiebigs Annalen der Chemie1970；99-107中所述)。随后，加入4.736ml(61.473mmol)的三氟乙酸，将混合物加热至回流，同时搅拌3天。冷却后，将混合物在减压下浓缩，然后将水和乙酸乙酯加至残留物。将两相分离，并将有机相用水洗涤2次。随后将合并的水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。随后将残留物(22g)通过硅胶上的色谱法(洗脱液∶二氯甲烷)进行纯化。得到5.67g(理论值的35％)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min
MS(ESI正)：m/z＝318(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，4.40(q，2H)，5.86(s，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.36-7.41(m，1H)，8.25(d，1H)，8.78(s br.，1H)。
实施例2
5-氟-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00002876062500081
将1.00g(3.152mmol)的实施例1中获得的化合物在10ml的7N的氨的甲醇溶液中在室温下搅拌3天。此后在减压下浓缩。得到908mg(理论值的99％)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.85min
MS(ESI正)：m/z＝289(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.87(s，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.34-7.40(m，1H)，7.60(s br.，1H)，7.87(s br.，1H)，8.28(dd，1H)，8.72(dd，1H)。
实施例3
5-氟-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈
将900mg(3.122mmol)实施例2中获得的化合物溶解于THF(14ml)中，再加入0.646ml(7.993mmol)吡啶。此后，逐滴缓慢加入1.129ml(7.993mmol)的三氟乙酸酐，然后将混合物在室温下搅拌过夜。此后，将反应混合物倾至水中，再用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和1N盐酸萃取，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到850mg(理论值的99％)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min
MS(ESI正)：m/z＝271(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.87(s，2H)，7.17-7.42(m，4H)，8.52(dd，1H)，8.87(dd，1H)。

Claims (5)

1.制备式(I)化合物的方法
Figure FDA00002876062400011
包括使式(V)的酰胺脱水
2.权利要求1的方法，其特征在于式(V)的化合物通过式(IV)的酯与氨反应来制备，
Figure FDA00002876062400013
其中
T1是(C1-C4)烷基。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于式(IV)的酯通过5-氨基吡唑衍生物(II)
Figure FDA00002876062400021
其中
T1是(C1-C4)烷基
在适合的酸的存在下与醛(III)环化而制备
Figure FDA00002876062400022
4.式(V)的化合物
Figure FDA00002876062400023
及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
5.式(IV)的化合物
Figure FDA00002876062400024
其中T1如上所定义，
及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
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ES2603028T3 (es) 2011-11-25 2017-02-23 Adverio Pharma Gmbh Procedimiento para la preparación de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldehídos sustituidos
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
PE20151590A1 (es) 2013-02-21 2015-11-19 Adverio Pharma Gmbh Formas del metil {4,6-diamino-2- [1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato
JP2016513129A (ja) 2013-03-01 2016-05-12 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ベンジル−置換ピラゾロピリジンおよびその使用
UY35652A (es) 2013-07-10 2015-01-30 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060167016A1 (en) * 2002-07-18 2006-07-27 Achim Feurer 2,5-disubstituted pyrimidine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
MX2010001137A (es) 2007-07-31 2010-03-31 Vertex Pharma Procesopara preparar 5-fluoro-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-amina y derivados del mismo.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060167016A1 (en) * 2002-07-18 2006-07-27 Achim Feurer 2,5-disubstituted pyrimidine derivatives

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