WO2019168025A1 - モルヒナン誘導体の製造方法 - Google Patents

モルヒナン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2019168025A1
WO2019168025A1 PCT/JP2019/007551 JP2019007551W WO2019168025A1 WO 2019168025 A1 WO2019168025 A1 WO 2019168025A1 JP 2019007551 W JP2019007551 W JP 2019007551W WO 2019168025 A1 WO2019168025 A1 WO 2019168025A1
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substituent
carbon atoms
moiety
general formula
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PCT/JP2019/007551
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廣瀬　雅朗
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日本ケミファ株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton.
  • Buprenorphine is an opioid partial agonist for opioid receptors and is a compound used for analgesia and treatment of opioid dependence. For the first time as an analgesic, it is a compound that has been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for high-dose tablets as a treatment for opioid addiction.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • Non-Patent Document 1 discloses side chain derivatives having several buprenorphine skeletons. A synthesis example of has been reported.
  • Non-Patent Document 2 reports on BU08028, which is a side chain derivative of buprenorphine.
  • Non-Patent Document 3 discloses a drug design of an opioid ⁇ receptor agonist in which the side chain site is converted to an amide and its synthesis.
  • Opioid receptors are known to have several subtypes such as ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ . Morphine, which has a strong affinity for the ⁇ receptor, has been used as an analgesic for a long time.
  • opioid ⁇ receptor agonists are known to cause adverse events such as dependence formation and respiratory depression via the ⁇ receptor.
  • ⁇ receptor agonists also have analgesic effects, but are known not to participate in adverse events seen in morphine. Therefore, a ⁇ receptor selective agonist is expected as an excellent analgesic agent.
  • Patent Document 1 reports a compound represented by the following formula (A).
  • Patent Document 2 a compound represented by the following formula (B) is reported.
  • Non-Patent Documents 3 and 4 describe methods for synthesizing intermediates that can be used for the synthesis of these compounds.
  • Non-Patent Document 3 describes a more direct production method using an acrylamide derivative as a dienophile instead of using the acrylate ester as a dienophile in the Diels-Alder addition reaction.
  • Non-Patent Document 3 has some points to be improved although a more direct method is described.
  • the production method using an acrylate ester described in Non-Patent Document 3 or 4 four steps of reaction are required to obtain compound 2b from compound 1, and it is necessary to isolate the compound in each step. Therefore, in addition to requiring a long time for the operation, there is a problem that the target product can be obtained only in a low yield.
  • a method of obtaining target compound 2b from compound 1 in one step is also disclosed.
  • An object of the present invention is to provide an intermediate production method for producing a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton.
  • an acrylamide derivative in which the amide moiety is protected with an electron-withdrawing group, particularly a sulfonyl group, an acyl group, and a carbamate group By using a protected acrylamide derivative, the above problems (i) to (iii) were improved, a production method applicable to industrial production was found, and the present invention was completed.
  • one aspect of the present invention is [1] The following general formula (I), (Wherein R 1 is an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, The number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5), and an aralkyl group which may have a substituent (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms).
  • a heteroarylalkyl group which may have a substituent (heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety) Represents 1 to 5), a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 2 and R 3 are each a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, alkylene The number of carbon atoms in the moiety is 1 to 5) or a RaRbRcSi group (wherein Ra, Rb and Rc are the same or different and each may have a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a substituent Represents an optionally substituted C 6-10 aryl group), R 4 is a hydrogen atom, hydroxy group, halogen atom, cyano group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxy group, C 6-10 aryloxy group, C 1-6 alkanoyloxy group, nitro group, amino group, C 1- 8 represents an alkylamino group, a C 6-10 arylamino group or an acylamino group (the number of carbon
  • R 9 has a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a cycloalkylalkyl group (wherein the cycloalkyl part has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms), an aralkyl group which may have a substituent (of the aryl part) The number of carbon atoms is 6 to 10, the number of carbon atoms of the alkylene moiety is 1 to 5.), a heteroarylalkyl group which may have a substituent (the heteroaryl is selected from N, O and S) Including 1 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms, and the number of carbon atoms of the alkylene moiety is 1 to 5.), an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, having a substituent Arylalkenyl group (aryl part) The number of carbon atoms in the minute is 6 to 10, and the number of carbon atoms in the alkenyl moiety is 2 to 6.), a heteroarylalkenyl group which may have a substituent (heter
  • One embodiment of the present invention is the following general formula (IV) by subjecting the compound represented by the general formula (III) obtained by the production method of the above [1] to a deprotection reaction. ) (Wherein R 1 to R 9 , Rd, Re, and Rf are the same as those described above).
  • One embodiment of the present invention is a method in which R 1 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent (carbon in the cycloalkyl moiety).
  • the number of atoms is 3-6, the number of carbon atoms in the alkylene portion is 1-5, and an aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the aryl portion is 6-10, the carbon number in the alkylene portion) atoms represents 1 to 5.), is a substituent selected from optionally C 6-10 aryl group optionally having a good C 2-6 alkenyl group or a substituted group may have a substituent
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each may have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group or a RaRbRcSi group which may have a substituent (where Ra, Rb , Rc represents the same as described above.)
  • One embodiment of the present invention is a C 1-10 alkyl group or a RaRbRcSi group in which R 2 may have a substituent (wherein Ra, Rb and Rc are the same as described above).
  • One embodiment of the present invention also relates to the production method according to any one of [1] to [5], wherein R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 9 is an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group (carbon in the cycloalkyl moiety).
  • the number of atoms is 3-6, the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1-5, and an aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the aryl moiety is 6-10, The number of carbon atoms is 1 to 5.), a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hetero which may have a substituent
  • a heteroarylalkyl group which may have an aryl group or a substituent (heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5)).
  • One embodiment of the present invention is the production of a compound represented by the general formula (IV), wherein the reaction is carried out without isolating the compound (III) after producing the compound (III).
  • One embodiment of the present invention is the method according to any one of [1] to [8], wherein the compound represented by the general formula (II) is produced by the following steps (i) and (ii): The production method according to claim 1.
  • the general formula (V) in the step (i) is produced.
  • the reaction system or without extracting the acrylic acid derivative represented by formula (II) and / or without isolating the acrylamide derivative represented by the general formula (VI) in the step (ii) The present invention relates to the production method according to [9], wherein the compound represented by the general formula (I) is reacted with a solution to produce the compound represented by the general formula (III).
  • one embodiment of the present invention is the reaction system in which the compound represented by the general formula (III) is produced and then the compound represented by the general formula (III) is not isolated.
  • One embodiment of the present invention also relates to the production method according to any one of [1] to [11], wherein X is an acyl protecting group, a sulfonyl protecting group, or a carbamate protecting group. .
  • One aspect of the present invention also relates to the production method according to any one of [1] to [12], wherein X is a carbamate protecting group.
  • the carbamate protecting group represented by X is a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 2- (trimethylsilyl) ethoxy.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to the above [1] to [14], wherein the carbamate protecting group represented by X is a tert-butoxycarbonyl group.
  • the compound represented by the general formula (IV) is precipitated and isolated in a deprotection reaction system of X in the form of a salt, and is isolated from the above [2] to [15] The manufacturing method as described in any one of these.
  • the compound represented by the general formula (IV) is a compound selected from the compounds represented by the following numbers 1 to 34 or a salt thereof: [16] The production method according to any one of [16].
  • One aspect of the present invention provides: The following general formula: (Wherein R 9 , Rd, Re, Rf and X are as defined above).
  • a C 1-10 alkyl group in a C 1-10 alkyl group which may have a substituent represented by R 1 , R 2 , R 3 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re and Rf
  • a straight chain such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group and octyl group
  • Examples include a branched alkyl group, preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group, and still more preferably a methyl group.
  • alkyl groups may be deuterated, and examples of the deuterated alkyl group include methyl-d3, ethyl-1,1-d2, and ethyl-d5.
  • R 9 is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-4 alkyl group, still more preferably a methyl group or a tert-butyl group.
  • substituent include those described in paragraph [0048], preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom, and examples of the alkyl group substituted with a fluorine atom include a trifluoromethyl group and a pentafluoromethyl group.
  • Etc is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-4 alkyl group, still more preferably a methyl group or a tert-butyl group.
  • substituent include those described in paragraph [0048], preferably a halogen atom, more preferably a fluorine
  • cycloalkylalkyl group which may have a substituent represented by R 1 and R 9 (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms).
  • the cycloalkylalkyl group include a methyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, and an ethyl group, preferably a cyclopropylmethyl group, a cyclopropyl group, and the like.
  • a propylethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclobutylethyl group, etc. are mentioned, More preferably, it is a cyclopropylmethyl group.
  • the cycloalkylalkyl group may be deuterated, and examples thereof include a (cyclopropyl-d5) methyl group and a cyclopropylmethyl-d2 group.
  • Cycloalkylalkenyl in the cycloalkylalkenyl group optionally having a substituent represented by R 9 (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms).
  • Examples of the group include 2-propenyl or 3-methyl-2-butenyl substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • Cycloalkenylalkyl in the cycloalkenylalkyl group which may have a substituent represented by R 9 (the cycloalkenyl moiety has 4 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms).
  • Examples of the group include methyl, ethyl and the like substituted with cyclopentenyl or cyclohexenyl.
  • R 9 substituents may cycloalkenyl which may have an alkenyl group represented (number of carbon atoms of the cycloalkenyl moiety is 4-6, number of carbon atoms in the alkenyl moiety represents 2 to 6.) Cycloalkenylalkenyl in Examples of the group include 2-propenyl or 3-methyl-2-butenyl substituted with cyclopentenyl or cyclohexenyl.
  • the C 3-6 cycloalkyl group in the C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent represented by R 1 , R 9 , Rd, Re and Rf includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group Or a cyclohexyl group etc. are mentioned, Preferably a cyclopropyl group is mentioned.
  • the C 4-6 cycloalkenyl group in good C 4-6 cycloalkenyl group optionally having a substituent represented by R 9, a cyclohexenyl group or a cyclopentenyl group and the like.
  • Examples of the C 2-6 alkenyl group in the C 2-6 alkenyl group optionally having a substituent represented by R 1 and R 9 include a 2-propenyl group and a 3-methyl-2-butenyl group. .
  • the C 3-6 saturated hydrocarbon ring in the C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent formed by combining Rd and Re or Re and Rf includes a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, A cyclopentane ring, a cyclohexane ring, etc. are mentioned.
  • the C 3-6 cycloalkene at the Re and Rf is optionally C 3-6 cycloalkene which may have a bond to a substituent, a cyclopentene ring, a cyclohexene ring and the like.
  • An aralkyl group which may have a substituent represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 9 (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms)
  • the aralkyl group a methyl group substituted with a phenyl group or a naphthyl group, an ethyl group or the like can be mentioned, and a methyl group substituted with a phenyl group is preferable.
  • the arylalkenyl group in the arylalkenyl group which may have a substituent represented by R 9 (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms) And 2-propenyl or 3-methyl-2-butenyl substituted with a phenyl group or a naphthyl group.
  • a heteroarylalkyl group which may have a substituent represented by R 1 and R 9 (wherein heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and an alkylene moiety;
  • the heteroarylalkyl group in (2) represents a (pyridin-2-yl) methyl group or a (pyridin-3-yl) methyl group in which the heteroaryl has 5 to 10 ring atoms.
  • a heteroarylalkenyl group which may have a substituent represented by R 9 (heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and a carbon atom of the alkenyl moiety;
  • heteroarylalkenyl group in (2 to 6) include 2-propenyl group or 3-methyl-2-butenyl group substituted with pyridyl group, furyl group, imidazolyl group or thiazolyl group, and the like.
  • C 6-10 aryl group optionally having substituents represented by R 1 , R 9 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re and Rf and C 6-10 aryloxy represented by R 4
  • Examples of the C 6-10 aryl group in the group and the C 6-10 arylamino group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the heteroaryl group in the heteroaryl group which may have a substituent represented by R 9 includes a pyridyl group, furyl group, imidazolyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group or thiazolyl group having 5 to 10 ring atoms.
  • bicyclic heteroaryl groups such as a monocyclic heteroaryl group, quinolyl group, and indolyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy group represented by R 4 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an iso-propoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, and preferably a methoxy group and an ethoxy group. More preferred is a methoxy group.
  • Examples of the acylamino group represented by R 4 include an acetylamino group, a propionylamino group, and a benzoylamino group.
  • Examples of the C 1-6 alkanoyloxy group represented by R 4 include an acetoxy group and a propionyloxy group.
  • Examples of the halogen atom represented by R 4 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • Examples of the electron-withdrawing protecting group represented by X include an acyl protecting group, a sulfonyl protecting group and a carbamate protecting group, preferably a carbamate protecting group.
  • Examples of the acyl protecting group represented by X include an acetyl group, a propionyl group, a trifluoroacetyl group, a benzoyl group, and a p-methoxybenzoyl group, and preferably an acetyl group or a trifluoroacetyl group.
  • Examples of the sulfonyl protecting group represented by X include a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, an o-nitrobenzenesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, and the like, preferably a methanesulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.
  • Examples of the carbamate protecting group represented by X include those generally known (for example, protecting groups described in Non-Patent Document 5). For example, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl group, tert-amyloxycarbonyl group 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-chlorobenzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, p-phenylazobenzyloxycarbonyl group, p-methoxyphenylazobenzyloxycarbonyl group, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl group, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4,5-tri Methoxybenzyloxy Rubonyl group, p-biphenylisopropyloxycarbonyl group, diisoprop
  • carbamate protecting groups selected from a tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl group, and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group.
  • a tert-butoxycarbonyl group which can be easily removed by acid treatment of the crude product and can easily give a deprotected product.
  • the acid in this case, hydrogen halides such as hydrogen chloride, carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, and sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid can be used.
  • Examples of the substituent described in the present specification include a linear or branched C 1-6 alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, iso-propyl group, butyl group, and tert-butyl group; Halogenated methyl groups such as methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl groups; C 2-6 alkenyl groups such as 2-propenyl groups; C 3-8 cycloalkyl groups such as cyclopropyl and cyclohexyl groups; phenyl groups and the like C 6-14 aryl group; heteroaryl group such as pyridyl group, furyl group, imidazolyl group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom; C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, acylamino An amino group which may have a substituent such as a group, an amino group which may have a protecting group; a formyl group,
  • Preferred morphinan derivatives (IV) in the present embodiment include those having the following compound numbers 1 to 34.
  • Examples of acid addition salts of morphinan derivatives (IV) include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic carboxylic acids such as formic acid, oxalic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid and maleic acid.
  • Examples thereof include salts with acids, and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid.
  • R 1 is a C 1-10 alkyl group, a cycloalkylalkyl group (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has carbon atoms of 1 to 5) and R 2 and R 3 are C 1-10 alkyl groups, RaRbRcSi groups and R 4 to R 8 are hydrogen atoms and Rd, Re, and Rf are the same or different and are hydrogen atoms, C 1-10 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, and R 9 may have a substituent as an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms)
  • X represents acetyl group, trifluoroacetyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, o-nitrobenzen
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a generally known method, for example, the methods described in Patent Document 1 or Non-Patent Documents 3 and 6-8. Moreover, it can also be used as it is by purchasing commercially available thebaine.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by introducing an electron-withdrawing protecting group into a generally known acrylamide derivative (VI) by a generally known method.
  • X is a carbamate protecting group
  • the reaction conditions vary depending on the type of the carbamate protecting group.
  • tert-butoxycarbonyl (Boc) group tert-amyloxycarbonyl (Aoc) group or benzyloxycarbonyl (Z)
  • a group 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl group, etc.
  • dioxane such as furan
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide
  • halogenated solvents such as methylene chloride, nitrile solvents such as acetonitrile, ester solvents such as ethyl acetate, toluene, xylene Hydrocarbon solvents such as In an alcohol solvent
  • X is an acyl protecting group
  • an acid halide such as acetyl chloride, propionyl chloride, trifluoroacetyl chloride, benzoyl chloride, or an acid anhydride such as acetic anhydride, and a halogen solvent such as methylene chloride or chloroform.
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, nitrile solvents such as acetonitrile, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene and xylene
  • a base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) in a solvent such as a ketone solvent or a ketone solvent such as acetone for 5 minutes at -20 ° C. to 150 ° C. It can be produced by reacting for 24 hours.
  • X is a sulfonyl protecting group, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc., halogen solvents such as methylene chloride and chloroform, tetrahydro Ether solvents such as dofuran, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, nitrile solvents such as acetonitrile, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • a solvent such as ketone solvent such as acetone
  • the reaction is carried out at ⁇ 20 ° C. to 150 ° C. for 5 minutes to 24 hours in the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, N,
  • Production of a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton represented by the general formula (III) can be performed by a Diels-Alder reaction between the compound of the general formula (I) and the compound (II).
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2,2,2-trifluoroethanol, 1-propanol and 2-propanol
  • ketone solvents such as acetone
  • Nitrile solvents such as acetonitrile
  • ether solvents such as tetrahydrofuran
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene
  • ester solvents such as ethyl acetate And xylene, toluene or a mixed solvent thereof with water is preferable. It is also possible to carry out the reaction under solvent-free conditions.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but a range of 1 to 10 times by weight with respect to compound (I) is preferable.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 100 ° C. and 150 ° C., and is completed in 5 minutes to 300 hours, preferably in 1 hour to 20 hours.
  • Compound (II) can be used in an amount of 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.1 to 3 equivalents, relative to compound (I).
  • reaction proceeds rapidly by adding a Lewis acid such as boron trifluoride ether complex or aluminum trichloride to a catalytic amount to an excess amount and 2,6-ditert-butyl-4-methylphenol as a polymerization inhibitor. May help you.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride ether complex or aluminum trichloride
  • a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton represented by the general formula (IV) can be produced by deprotecting X with respect to the compound of the general formula (III).
  • the conditions for the deprotection reaction can be carried out by appropriately selecting a generally known deprotection reaction according to X.
  • the deprotection reaction of the Boc group can be carried out by reacting strong acid such as trifluoroacetic acid, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution, p-toluenesulfonic acid or the like at room temperature. It can be carried out by using a palladium catalyst (palladium carbon, palladium hydroxide, etc.) in a solvent such as alcohol in a hydrogen atmosphere, and deprotection of the Fmoc group is effected by a secondary amine such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, etc. Deprotection of the Troc group can be performed by the action of metal zinc or the like.
  • the morphinan derivative (III) can be produced by synthesizing the acrylamide derivative (II) and then reacting the derivative of the general formula (I) with Diels-Alder.
  • the morphinan derivative (IV) can be produced by deprotecting X from the morphinan derivative (III) obtained above.
  • each synthesis step requires an isolation and purification operation (see the figure below).
  • the produced (III) is isolated after the Diels-Alder reaction using (I) and (II). Without purification, it is also possible to reduce the number of steps until X is removed and (IV) is obtained by adding X deprotecting reagent directly to the reaction solution.
  • R 1 to R 9 , Rd, Re, and Rf are the same as described above, and Y represents a leaving group (for example, a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom).)
  • conversion from compound (V) to compound (VI) can be carried out by a generally known method.
  • Y is a chlorine atom or a bromine atom, triethylamine, pyridine, etc. It can be obtained by reacting with NH 2 R 9 in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a catalytic amount of dimethylaminopyridine, in a solvent that does not affect the reaction, such as benzene and toluene.
  • 1-hydroxybenzotriazole is optionally added in the presence of NH 2 R 9 and a generally known condensing agent, for example, a condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC). It can also be obtained by a method of adding (HOBt) and performing a reaction.
  • a condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
  • HABt N, N′-dicyclohexylcarbodiimide
  • (IV) can also be obtained by subjecting to the following deprotection reaction.
  • the deprotection reaction is performed by adding an acid after completion of the reaction in the Diels-Alder reaction system, and the morphinan derivative (IV) is used as an acid addition salt in the reaction system. It can also be isolated without extraction by precipitating as crystals.
  • the solid when a solid different from the target product is precipitated in the reaction system in each reaction, the solid can be separated by filtration before being subjected to the next reaction, and the filtrate can be used as it is for the next reaction. .
  • the organic layer can be used for the next reaction as it is.
  • the acid addition salt of the morphinan derivative (IV) is precipitated in the reaction system, (II) is produced from the acrylic acid derivative (V) without isolation and purification, and (I) and Diels -The operation of performing the Alder reaction to obtain (IV) can be operated without isolating the intermediate.
  • the free form of the target compound is a foam-like amorphous material, it is often difficult to handle on an industrial scale due to the increase in volume of the target compound, but in many cases the target product can be isolated as a salt.
  • the method of using the Diels-Alder reaction reaction solution as it is for the deprotection operation without performing the extraction operation, and then precipitating the target product (IV) as a salt from the system is an industrial method.
  • the deprotection reaction itself can also serve as salt form, and the salt after the deprotection reaction (IV) is more prompt than in the reaction system. It is possible to isolate and purify the salt of (IV) directly by filtration without causing precipitation and extraction operation, and it is possible to reduce the amount of solvent used in the production process. It will be an advantage.
  • HQ represents an organic acid or oxalic acid
  • organic acids in Case 1 include formic acid, oxalic acid, acetic acid.
  • Salts with carboxylic acids such as citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid and maleic acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • succinic acid examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • X is removed by a hydrogenation reaction or the like.
  • the salt of (IV) can be precipitated and isolated by adding the acid HQ described above to the filtrate, as is the case with other protecting groups.
  • a mixture of hydrochloride salts (9.5 kg) was obtained as colorless crystals.
  • the solid obtained above (9.5 kg) was added to a 100 L reaction vessel, suspended in methylene chloride (60 kg), and cooled to 0-10 ° C.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting suspension with stirring to adjust the pH to 10-12.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and the insoluble material was filtered off.
  • the resulting solution was transferred to a 100 L reaction vessel, cooled to 0-10 ° C., and trifluoroacetic acid (8.3 kg, 5.0 eq) was added.
  • the reaction solution was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was cooled to 0-10 ° C., and 1M aqueous sodium hydroxide solution was slowly added with stirring so that the reaction temperature did not exceed 20 ° C. After completion of dropping, the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the resulting suspension was stirred at 25-30 ° C.
  • the crystals were collected by filtration, washed with MTBE (100 mL), and then dried at 45 ° C. under reduced pressure to obtain a colorless solid (23.5 g).
  • the obtained solid was suspended in ethyl acetate (243 mL), and 5% aqueous sodium hydroxide solution (240 mL) was slowly added in the reaction temperature range of 0-5 ° C. to adjust the pH to 8-9. After the addition was completed, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 1.5 hours. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (67.5 mL ⁇ 2).
  • the solid obtained above (20 g, 34.9 mmol, 1 eq) was dissolved in methylene chloride under a nitrogen atmosphere and the resulting solution was cooled to 0-5 ° C.
  • Trifluoroacetic acid (20 mL, 261.4 mmol, 7.5 equivalents) was added over 30 minutes, and then the reaction solution was warmed to 25-30 ° C. and stirred for 3 hours. At this time, completion of the reaction was confirmed by TLC.
  • the reaction solution was cooled to 0-5 ° C., and 1M aqueous sodium hydroxide solution (95 mL) was added to adjust the pH to 8-9. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes.
  • the target compound has a low conversion rate due to competition of the polymerization of [1], and the conversion rate was increased by adjusting the reaction conditions. Even in this case, column chromatography operation was required as a purification operation, and it was not applicable to mass production, and the yield was low. It was also confirmed that undesirable epimers were formed.
  • tert-butyl acryloyl (benzyl) carbamate is used in situ without the isolation of the reagent produced in situ, and the Boc protecting group is directly removed from the Diels-Alder adduct in the reaction solution.
  • the method for obtaining the target compound without isolating the intermediate in all steps will be described.
  • Thebaine (60 g, 0.2 mol, 1 equivalent) was added to the toluene solution (about 420 mL, 0.4 mol, 2 equivalents) of tert-butyl acryloyl (benzyl) carbamate obtained above and stirred at 102 ° C. for 22 hours. .
  • HPLC analysis: Thebaine 1% or less, Boc body / tert-butyl acryloyl (benzyl) carbamate 65: 25, other impurities 14%.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated hydrochloric acid (38 g, 0.4 mol, 2 equivalents) was added, and the mixture was heated from room temperature to 70 ° C. and stirred for 2 days.
  • Thebaine (3.0 kg, 1 equivalent) and tert-butyl acryloyl (benzyl) carbamate were added to the reaction vessel, and suspended in xylene (10 L, 3.3 vol). The resulting mixture was stirred at 116 ° C. for 12 hours. The reaction solution was cooled to 0-5 ° C., concentrated hydrochloric acid (0.96 L, 2 equivalents) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. Thereafter, the reaction solution was heated to 50 ° C., stirred for 2 hours, and then cooled to 30 ° C.

Abstract

（Ｉ）及び（ＩＩ）のＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ縮合反応を用いて、次式（ＩＩＩ）、で表される化合物を得る、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造方法が提供される。アミド部分への電子求引性保護基（Ｘ）の導入により、縮合反応におけるジエノフィル（ＩＩ）の量、（ＩＩ）からの重合不純物および全反応時間を減らし、従来の方法を改善する。この新しい方法は、（Ｖ）及びＲ９－ＮＨ２からの（ＩＩ）の製造から（ＩＩＩ）からの（Ｘ）の脱保護後の（ＩＶ）の製造までの工程の間に生じる中間体の単離なしに工業規模の製造への適用を可能にする。

Description

モルヒナン誘導体の製造方法
　本発明は、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造方法に関する。
　本願は、２０１８年２月２８日に日本に出願された、特願２０１８－０３４０８６号、及び２０１８年４月５日に日本に出願された、特願２０１８－０７３１１５号に基づき優先権主張し、その内容をここに援用する。
　ブプレノルフィン（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）は、オピオイド受容体に対するオピオイド部分作動薬であり、鎮痛や、オピオイド依存症の治療に用いられる化合物である。鎮痛剤としてはＲｅｃｋｉｔｔ　＆　Ｃｏｌｍａｎ社により初めて上市され、オピオイド依存症の治療薬としては高用量の錠剤がアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の認可を受けている化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　しかしながら、ブプレノルフィンは長期投与による副作用としての依存性が指摘されており、国際条約の向精神薬に関する条約におけるスケジュ－ルＩＩＩ薬物として指定されており、麻薬及び向精神薬取締法における第二種向精神薬となっている。
　現在でも、ブプレノルフィンのこれらの副作用の軽減を目的とした新しい医薬品の創製を目指した創薬研究は活発に行われており、例えば非特許文献１には、いくつかのブプレノルフィン骨格を有する側鎖誘導体の合成例が報告されている。また、非特許文献２にはブプレノルフィンの側鎖誘導体であるＢＵ０８０２８についての報告がされている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記のごとく、ブプレノルフィン骨格を有する側鎖誘導体の変換は興味深いメディシナルケミストリ－の対象であり、非特許文献３には側鎖部位をアミドに変換したオピオイドε受容体作動薬のドラッグデザイン及びその合成法について述べられている。
　オピオイド受容体にはμ、δ、κそしてεといったいくつかのサブタイプの存在が知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、オピオイドμ受容体アゴニストは、μ受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
　一方δ受容体アゴニストも鎮痛作用を有するが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。そのため、δ受容体選択的アゴニストは優れた鎮痛剤として期待されている。
　例えば特許文献１には、次式（Ａ）、で表わされる化合物が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　また、特許文献２には、次式（Ｂ）、で表わされる化合物が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　これらの誘導体は、高いδ受容体選択性及び鎮痛作用を有することから、鎮痛薬等の薬剤への適用が期待される。
　非特許文献３及び４には、これらの化合物の合成に利用可能な中間体の合成方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　さらに非特許文献３には、上記のＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ付加反応においてアクリル酸エステルをジエノフィルに用いる方法に変えて、アクリルアミド誘導体をジエノフィルに用いたより直接的な製造方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　特許文献１の段落［０２７０］には、非特許文献３記載の化合物、（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１４Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－７，４ａ－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキシアミド（上記式中、化合物２ｂ）を用いて化合物７０を得た後、７段階の反応を経て発明化合物が得られることが開示されている（例えば、特許文献１中化合物７８）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　この様に、特許文献１及び特許文献２の発明化合物を製造するためには、これまで多段階の反応を実施する必要があった。また、非特許文献３記載の方法では、より直接的な方法が述べられてはいるものの幾つかの改良すべき点があった。例えば、前記非特許文献３または４記載のアクリル酸エステルを用いる製造方法においては、化合物１から化合物２ｂを得るために４段階の反応が必要であり、各段階において化合物を単離する必要がるため操作に長時間を必要とすることに加え、目的物が低収率でしか得られない、などの問題があった。
　また前記非特許文献３記載のアクリルアミド誘導体を直接利用して工程数を短縮化することが可能な方法では、化合物１から１段階で目的の化合物２ｂを得る方法も開示されているが、この反応では目的の反応に競争してアクリルアミド自身の重合反応がおこるため、（ｉ）過剰量のアクリルアミドが必要になること、（ｉｉ）過剰に用いたアクリルアミドに由来する重合副産物の生成及び（ｉｉｉ）低収率、という問題があった。
　従って、これらの問題が改善されたより好適な製造方法が望まれていた。
国際公開第２０１３／０３５８３３号パンフレット 国際公開第２０１４／１３６３０５号パンフレット
[規則91に基づく訂正 18.03.2019]　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４，ｐ６５３１－６５３７，２０１１ Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３６（３），ｐ９５２－９６１，２０１１ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ１２，ｐ４１３３－４１４５，２００４ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，　８３（１２），　３１２２－３１３０，２０００ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｃ，Ｐ６１７，１９６６． Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｃ，Ｐ２５６９，１９６９． Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　１，Ｐ９１１－９１２，１９９４．
　本発明の目的は、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体製造のための中間体の製造方法を提供することにある。
　斯かる実情の下、本発明者らは、前記中間体の製造方法について鋭意検討を行った結果、電子吸引性基でアミド部位が保護されたアクリルアミド誘導体、特にスルホニル基、アシル基およびカーバメート基で保護されたアクリルアミド誘導体を用いることにより、前記（ｉ）～（ｉｉｉ）の問題が改善され、工業生産に適用可能な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明の一の態様は、
［１］次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基又は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表し、
　Ｒ２及びＲ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又はＲａＲｂＲｃＳｉ基（ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは同一又は異なって置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を示す。）を表し、
　Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、Ｃ１－６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ６－１０アリールアミノ基又はアシルアミノ基（アシル部分の炭素原子数は２～６を示す。）を表し、
　Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表すか、又はＲ７及びＲ８が結合している炭素と一緒になってカルボニル基を示す。）で表される化合物と、次の一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ９は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいＣ４－６シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、又は置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表すか、
　ＲｄとＲｅが結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環を表し、ＲｅとＲｆが結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンを表し、Ｘは電子吸引性保護基を表す。）で表される化合物を反応させる工程を含む次の一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１～Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＸは前記と同じものを示す）で表される化合物の製造方法に関するものである。
［２］また本発明の一の態様は、前記［１］記載の製造方法により得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を脱保護反応に付すことによる、次の一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ１～Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは前記と同じものを示す。）で表される化合物又はその塩の製造方法に関する。
［３］また本発明の一の態様は、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基又は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基から選択される置換基である前記［１］又は［２］記載の製造方法に関する。
［４］また本発明の一の態様は、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はＲａＲｂＲｃＳｉ基（ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記と同じものを示す。）である前記［１］～［３］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［５］また本発明の一の態様は、Ｒ２が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はＲａＲｂＲｃＳｉ基（ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記と同じものを示す。）である前記［１］～［４］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［６］また本発明の一の態様は、Ｒ４が水素原子又はハロゲン原子である前記［１］～［５］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［７］また本発明の一の態様は、Ｒ９が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である前記［１］～［６］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［８］また本発明の一の態様は、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造において、前記化合物（ＩＩＩ）を生成させた後、化合物（ＩＩＩ）を単離することなくこの反応系内で脱保護反応を行う前記［２］～［７］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［９］また本発明の一の態様は、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記の（ｉ）、（ｉｉ）の工程により製造される前記［１］～［８］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
（ｉ）下記一般式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは前記と同じものを示し、Ｙはヒドロキシ基又は脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等）を示す。））で表されるアクリル酸誘導体とＮＨ２Ｒ９（Ｒ９は前記と同じものを示す。）を反応させ、
下記一般式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で表されるアクリルアミド誘導体を得る工程。
（ｉｉ）前記一般式（ＶＩ）で表されるアクリルアミド誘導体に電子吸引性保護基を導入し、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程。
［１０］また本発明の一の態様は、前記工程（ｉ）及び（ｉｉ）により前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を生成させる際、前記工程（ｉ）において前記一般式（Ｖ）で表されるアクリル酸誘導体を単離することなく、かつ／又は前記工程（ｉｉ）において前記一般式（ＶＩ）で表されるアクリルアミド誘導体を単離することなく、その反応系中で、あるいは抽出溶液を用いて前記一般式（Ｉ）で表される化合物と反応を行い前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する前記［９］記載の製造方法に関する。
［１１］また本発明の一の態様は、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させた後、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなくこの反応系内で脱保護反応を行う前記［１０］記載の製造方法に関する。
［１２］また本発明の一の態様は、Ｘがアシル系保護基、スルホニル系保護基又はカーバ―メート系保護基である前記［１］～［１１］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１３］また本発明の一の態様は、Ｘがカーバ―メート系保護基である前記［１］～［１２］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１４］また本発明の一の態様は、Ｘで表されるカーバメート系保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基から選択されるカーバメート系保護基である前記［１］～［１３］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１５］また本発明の一の態様は、Ｘで表されるカーバメート系保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である前記［１］～［１４］記載の製造方法に関する。
［１６］また本発明の一の態様は、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を塩の形態でＸの脱保護反応系中に析出させ単離する、前記［２］～［１５］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１７］また本発明の一の態様は、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物が、下記の番号１～３４で示される化合物から選択される化合物又はその塩である前記［２］～［１６］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［１８］また本発明の一の態様は、
下記一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＸは前記と同じものを示す。）で表されるアクリルアミド誘導体に関する。
　次に本発明をさらに詳しく説明する。
　上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体（幾何異性体、光学異性体）、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。また、重水素、１３Ｃなどの安定同位体も含まれる。
　本明細書において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆで示される置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基におけるＣ１－１０アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基が挙げられ、好ましくはＣ１－６アルキル基、より好ましくはＣ１－３アルキル基が挙げられ、さらに好ましくはメチル基が挙げられる。また、これらのアルキル基は重水素化されていてもよく、重水素化されたアルキル基としてはメチル－ｄ３、エチル－１，１－ｄ２、エチル－ｄ５等が挙げられる。
　Ｒ９においては、好ましくはＣ１－６アルキル基、より好ましくはＣ１－４アルキル基が挙げられ、さらに好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　置換基としては段落［００４８］に記載のものが挙げられるが、好ましくはハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられ、フッ素原子で置換されたアルキル基としてはトリフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ９で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基で置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基及びシクロブチルエチル基等が挙げられ、より好ましくはシクロプロピルメチル基である。また、シクロアルキルアルキル基は重水素化されていてもよく、例えば（シクロプロピル－ｄ５）メチル基、シクロプロピルメチル－ｄ２基等が挙げられる。
　Ｒ９で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）におけるシクロアルキルアルケニル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
　Ｒ９で示される置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるシクロアルケニルアルキル基としては、シクロペンテニル又はシクロヘキセニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
　Ｒ９で示される置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）におけるシクロアルケニルアルケニル基としては、シクロペンテニル又はシクロヘキセニル等で置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニルが挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆで示される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基におけるＣ３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。
　Ｒ９で示される置換基を有していてもよいＣ４－６シクロアルケニル基におけるＣ４－６シクロアルケニル基としては、シクロヘキセニル基又はシクロペンテニル基等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ９で示される置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基におけるＣ２－６アルケニル基としては、２－プロペニル基又は３－メチル－２－ブテニル基等が挙げられる。
　ＲｄとＲｅ又はＲｅとＲｆが結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環におけるＣ３－６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
　ＲｅとＲｆが結合して置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンにおけるＣ３－６シクロアルケンとしては、シクロペンテン環、シクロヘキセン環等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９で示される置換基を有していてもよいアラルキル基（アリ－ル部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるアラルキル基としては、フェニル基又はナフチル基等で置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基で置換されたメチル基が挙げられる。
　Ｒ９で示される置換基を有していてもよいアリールアルケニル基におけるアリールアルケニル基（アリ－ル部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）としては、フェニル基又はナフチル基で置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニルが挙げられる。
　Ｒ１及びＲ９で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるヘテロアリールアルキル基としては、ヘテロアリールの環構成原子数が５～１０の（ピリジン－２－イル）メチル基、（ピリジン－３－イル）メチル基、（ピリジン－４－イル）メチル基、２－（ピリジン－２－イル）エチル基、（フラン－２－イル）メチル基、（フラン－３－イル）メチル基、（イミダゾール－２－イル）メチル基、（イミダゾール－４－イル）メチル基、（イミダゾール－５－イル）メチル基、（チアゾール－２－イル）メチル基、（チアゾール－４－イル）メチル基、（チアゾール－５－イル）メチル基、（チオフェン－２－イル）メチル基、２－（チオフェン－２－イル）エチル基又は（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル基等の単環式ヘテロアリールアルキル基、（キノリン－３－イル）メチル基、（インドール－３－イル）メチル基等の２環式ヘテロアリールアルキル基が挙げられる。
　Ｒ９で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）におけるヘテロアリールアルケニル基としては、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル基等で置換された２－プロペニル基又は３－メチル－２－ブテニル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆで示される置換基を有していてもよいＣ６－１０アリ－ル基及びＲ４で示されるＣ６－１０アリ－ルオキシ基及びＣ６－１０アリ－ルアミノ基におけるＣ６－１０アリ－ル基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられる。
　Ｒ９で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては環構成原子数が５～１０のピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はチアゾリル基等の単環式ヘテロアリール基、キノリル基、インドリル基等の２環式ヘテロアリール基が挙げられる。
　Ｒ４で示されるＣ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉｓｏ－プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基が挙げられ、さらに好ましくはメトキシ基が挙げられる。
　Ｒ４で示されるアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基及びベンゾイルアミノ基挙げられる。
　Ｒ４で示されるＣ１－６アルカノイルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　Ｘで示される電子吸引性保護基としては、アシル系保護基、スルホニル系保護基及びカーバメート系保護基が挙げられ、好ましくはカーバメート系保護基が挙げられる。
　Ｘで示されるアシル系保護基としては、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ－メトキシベンゾイル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。
　Ｘで示されるスルホニル系保護基としては、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基が挙げられる。
　Ｘで示されるカーバメ－ト系保護基としては、一般公知のもの（例えば、非特許文献５記載の保護基）が挙げられるが、例えばメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基から選択されるカーバメート系保護基が挙げられ、特に好ましくは粗生成物に対して酸処理を行うことにより容易に除去可能で脱保護体を簡便に得られるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
　この場合の酸としては、塩化水素などのハロゲン化水素類、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸類を用いることができる。
　本明細書中で説明される置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１－６アルキル基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基；２－プロペニル基等のＣ２－６アルケニル基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基等のＣ３－８シクロアルキル基；フェニル基等のＣ６－１４アリール基；ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基等のヘテロアリール基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；ヒドロキシ基、グアニジル基又はシアノ基等が挙げられる。
　本実施形態における好適なモルヒナン誘導体（ＩＶ）は、以下の化合物番号１～３４のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　モルヒナン誘導体（ＩＶ）の酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、ギ酸、シュウ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　斯かる置換基においてより好ましい置換基の組合せとしては、Ｒ１としてはＣ１－１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）かつＲ２、Ｒ３としてはＣ１－１０アルキル基、ＲａＲｂＲｃＳｉ基かつＲ４～Ｒ８としては水素原子かつＲｄ、Ｒｅ、Ｒｆとしては同一又は異なって水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、さらに好ましくは水素原子、Ｒ９としては置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）かつＸとしてはアセチル基、トリフルオロアセチル基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般公知の方法、例えば特許文献１あるいは非特許文献３及び６～８記載の方法により製造することができる。また、市販のテバインを購入することにより、そのまま用いることもできる。
　一般式（ＩＩ）で示される化合物は、一般公知のアクリルアミド誘導体（ＶＩ）に電子吸引性保護基を一般公知の方法により導入することで製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　Ｘがカーバメイト系保護基の場合、カ－バメイト系保護基の種類により反応条件は異なるが、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニル（Ａｏｃ）基あるいはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基等を導入する場合には、ジオキサン、テトラヒロドフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系の溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、水及びこれらの混合溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、二炭酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）やｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニルクロリド、９－フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル、クロロギ酸（２－トリメチルシリル）エチル、ベンジルオキシカルボニルアジド等の一般公知のカーバメート系保護基導入試薬と－２０℃～１５０℃で５分～２４時間反応させることにより製造することができる。
またＸがアシル系保護基の場合には、例えばアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド等の酸ハロゲン化物又は無水酢酸等の酸無水物と、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒロドフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系の溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下又は非存在下、－２０℃～１５０℃で５分～２４時間反応させることにより製造することができる。
またＸがスルホニル系保護基の場合には、例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｏ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等と、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒロドフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系の溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下又は非存在下、－２０℃～１５０℃で５分～２４時間反応させることにより製造することができる。
　一般式（ＩＩＩ）で示されるブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造は、一般式（Ｉ）の化合物と化合物（ＩＩ）とのＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応により行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　本反応では、溶媒としてメタノ－ル、エタノ－ル、２，２，２－トリフルオロエタノ－ル、１－プロパノ－ル、２－プロパノ－ル等のアルコール系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒及び水等が挙げられ、キシレン、トルエンあるいはその水との混合溶媒が好ましい。また、無溶媒条件で反応を行うことも可能である。溶媒を使う場合には、溶媒の使用量には特に制限はないが、化合物（Ｉ）に対して１から１０重量倍の範囲が好ましい。
　反応は、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは１００℃から１５０℃の間の温度で行われ、５分間から３００時間、好ましくは１時間から２０時間で終了する。
　化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）に対し１．０から１０当量、好ましくは１．１当量から３当量用いることができる。また、三フッ化ホウ素エーテル錯体、３塩化アルミニウムなどのルイス酸を触媒量から過剰量、重合防止剤として２，６－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールなどを加えることも反応が速やかに進行することを助ける場合がある。
　一般式（ＩＶ）で示されるブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体は、一般式（ＩＩＩ）の化合物に対し、Ｘの脱保護反応を行い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　脱保護反応の条件は、Ｘに合わせて適宜一般公知の脱保護反応を選択することにより行うことができる。例えば、Ｂｏｃ基の脱保護反応は、室温下、トリフルオロ酢酸または４規定塩酸－酢酸エチル溶液、ｐ－トルエンスルホン酸などの強酸を作用させることで行うことができ、Ｚ基の脱保護反応は水素雰囲気下、アルコール等の溶媒中、パラジウム触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム等）を用いることにより行うことができ、Ｆｍｏｃ基の脱保護は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの二級アミンを作用させることにより行うことができ、Ｔｒｏｃ基の脱保護は、金属亜鉛等を作用させることにより行うことができる。
　このようにモルヒナン誘導体（ＩＩＩ）は、アクリルアミド誘導体（ＩＩ）を合成し、次いで一般式（Ｉ）の誘導体とＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応させることにより製造することが可能である。またモルヒナン誘導体（ＩＶ）は前記で得られたモルヒナン誘導体（ＩＩＩ）からＸを脱保護することで製造することが可能である。なお、通常、各合成ステップでは単離精製操作を必要とするが（下図）、好ましくは（Ｉ）と（ＩＩ）を用いてＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応を行った後に、生成した（ＩＩＩ）を単離精製することなく、引き続き反応溶液に直接Ｘの脱保護試薬を加えることでＸを除去し（ＩＶ）を得るまでの工程数を短縮化することも可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ１～Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは前記と同じものを示し、Ｙは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等）を示す。）
　ここで、化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）への変換（工程（ｉ））は一般公知の方法で行うことができ、例えばＹが塩素原子や臭素原子の場合には、トリエチルアミンやピリジン等の塩基の存在下、又は非存在下、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下又は非存在下、ベンゼンやトルエン等の反応に影響しない溶媒中、ＮＨ２Ｒ９と反応させることにより得ることができる。また、Ｙがヒドロキシ基の場合には、ＮＨ２Ｒ９と一般公知の縮合剤、例えばＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤の存在下、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え反応行うなどの方法で得ることも可能である。
　また、化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＩ）の製造（工程（ｉｉ））は前記段落［００５４］記載の方法により行うことができる。
これら化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）への変換（工程（ｉ））および化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＩ）の製造（工程（ｉｉ））による化合物（ＩＩ）の製造は前述のように各工程ごとに単離精製を行うことが通例ではあるが、各工程において単離精製操作を行うことなく、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩ）を得る一連の工程を単離精製操作を行うことなく、化合物（ＩＩ）を反応溶液あるいは反応抽出液として得た後、連続的に化合物（Ｉ）とＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応に付すことにより（ＩＩＩ）を得ることもできる。得られる化合物（ＩＩＩ）は単離精製して次の反応に用いることができるが、より簡便には前述のごとく単離精製操作を行うことなく、（ＩＩＩ）の生成後、反応溶液をそのまま連続して次の脱保護反応に付すことにより（ＩＶ）を得ることもできる。
例えば、Ｘが酸性条件下で脱保護可能な場合にはＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応系内に反応終了後、酸を加えることで脱保護反応を行い、モルヒナン誘導体（ＩＶ）を酸付加塩として反応系中から結晶として析出させることで、抽出操作なしに単離することもできる。なお、各反応において反応系中に目的物と異なる固形物が析出する場合には、次の反応に付す前に固形物を濾別等により分離し、濾液を次の反応にそのまま用いることができる。あるいは抽出操作によって、水層に不必要な副生成物を抽出した後、有機層をそのまま次の反応に用いることができる。この方法であれば、モルヒナン誘導体（ＩＶ）の酸付加塩が反応系中に析出するため、単離精製を行うことなくアクリル酸誘導体（Ｖ）から（ＩＩ）を製造し、（Ｉ）とＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応を行い（ＩＶ）を得る操作を中間体の単離を行うことなく操作することができる。
目的化合物のフリー体が泡状非晶質である場合には、目的化合物の体積増加により工業規模での取り扱いが困難であることが多々あるが、目的物を塩として単離できる場合には多くの場合で粉末状物質としてろ取することが可能となり、泡状物質よりも取り扱いが容易になるため、工業規模での製造への適用が容易となることがメリットとして挙げられる。この意味において、Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応の反応溶液に対して、抽出操作を行うことなく、そのまま脱保護操作に用い、その後、目的物である（ＩＶ）をその系内から塩として析出させる方法は工業規模での製造へ適用を容易にするため意義深い。
さらに、保護基として酸性条件で除去できるものを用いている場合には、脱保護反応そのものが塩形性を兼ねることができ、脱保護反応終了後（ＩＶ）の塩が反応系中より速やかに析出し、抽出操作をすることなく、直接（ＩＶ）の塩をろ過により単離精製することが可能となり、製造工程での溶媒の使用量を減らすことができるなどの経済的、および環境的な利点となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｒ１～Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＹは前記と同じものを示す。Ｈ-Ｑは有機酸又は砿酸を示し、Ｃａｓｅ１における有機酸としては、ギ酸、シュウ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸などのカルボン酸類との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸類が挙げられ、砿酸としては塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。Ｃａｓｅ２では、例えばＸがＺ－基の場合には水素添加反応などでＸを除去し、反応終了後、パラジウム炭素触媒を濾別し、濾液に上記に記載した酸　Ｈ－Ｑを加えることで（ＩＶ）の塩を析出させて単離することができる。その他の保護基の場合も同様である。）
　次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製　ＣｈｅｍＤｒａｗ　ｖｅｒ．１５を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
（参考例１）
　Ｎ－ベンジルアクリルアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　窒素雰囲気下、ベンジルアミン（５００ｇ，４．６７ｍｏｌ，１当量）およびトリエチルアミン（７８０ｍＬ，５．６０ｍｏｌ，１．２当量）のＴＨＦ（５．０Ｌ）溶液へ、塩化アクロイル（５３０ｍＬ，５．５７ｍｏｌ，１．２当量，　８５％純度）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。滴下終了後、室温で２時間反応液を撹拌した。この時、ＴＬＣで反応の終了が確認された。生じたトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し（この時、バス温は４０℃以下に保ち分解および重合を避けた）表題化合物の粗体（１．１２ｋｇ）をオイル状物質として得た。このものは冷蔵庫で保存している間に固化した（ＨＰＬＣ純度　９３％）。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルなどは市販品のものと一致しており構造が確認された。
［実施例１］
　ｔｅｒｔ－ブチルアクリロイル（ベンジル）カーバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例１で得られたＮ－ベンジルアクリルアミド（１．０２ｋｇ，６．３３ｍｏｌ，１当量）の塩化メチレン（６Ｌ）溶液へＤＭＡＰ（７７．５ｇ，０．６３４ｍｏｌ，０．１当量）を加えた後、二炭酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（２１９０ｍＬ，９．５３ｍｏｌ，１．５当量）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。３０分後、氷浴を取り外し、室温で５時間撹拌した。この時ＴＬＣで反応の終了を確認した。反応溶液へ飽和食塩水（６Ｌ）を０℃で加えた。この時、激しく発熱し発泡した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１．５Ｌ×２）で抽出した。集めた有機層を減圧下、濃縮し表題化合物（１．１０ｋｇ，４．２１ｍｏｌ，９０％、２工程　通算収率）を赤色油状物質として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４　ａｎｄ　１６．９Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
［実施例２］
　（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　２０Ｌ　の３つ口フラスコに（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－２，３，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン（５．５０ｋｇ，１５．７ｍｏｌ，１．０当量）を加え、キシレン（６０Ｌ）に溶解した。得られた溶液へｔｅｒｔ－ブチルアクリロイル（ベンジル）カーバメート（１２．２５ｋｇ，４６．９ｍｏｌ，３．０当量）を加え、１１０℃で８時間、撹拌した。反応をＨＰＬＣで確認し、原料の消失を確認した。反応溶液を室温まで冷却後、４Ｍ　塩化水素の酢酸エチル溶液（１５Ｌ）を撹拌しながら０－５℃でゆっくり加えた後、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。結晶を濾取し酢酸エチル（２０ｋｇ）で洗浄した後、減圧下、４５℃で乾燥し表題化合物の塩酸塩とｔｅｒｔ－ブチル　ベンジル（（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボニル）カルバメートの塩酸塩の混合物（９．５ｋｇ）を無色結晶として得た。
　１００Ｌの反応容器へ上記で得られた固体（９．５ｋｇ）を加え、塩化メチレン（６０ｋｇ）へ懸濁し０－１０℃に冷却した。得られた懸濁液へ１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液を撹拌しながら加え、ｐＨを１０－１２に調整した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物は濾別した。得られた溶液を１００Ｌの反応容器へ移し、０－１０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（８．３ｋｇ、５．０当量）を加えた。反応溶液を一昼夜室温で撹拌した。反応溶液を０－１０℃に冷却し、１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液を反応温度が２０℃を超えないように撹拌しながらゆっくり加えた。滴下終了後、室温で３０分間反応液を撹拌した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（７．４ｋｇ，１４．４ｍｏｌ，９２％）をフォーム状物質として得た（ＨＰＬＣ　純度　８９．４％）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルなどは既知の方法で製造したものと一致した。
［実施例３］
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－７，９－ジメトキシ－３－メチル－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　テバイン（１３．５ｇ　４３．４ｍｍｏｌ，１当量）のキシレン溶液（１３５ｍＬ）へｔｅｒｔ－ブチルアクリロイル（ベンジル）カーバメート（３４．０ｇ，１３０．２ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、１１０－１１２℃で１３時間、撹拌した。反応をＬＣＭＳで確認し、原料の消失を確認した。反応溶液を２５－３０℃まで冷却後、反応溶液をＭＴＢＥ（２７ｍＬ）で希釈し、更に同温で３０分間撹拌した。反応溶液を０－５℃に冷却後、４Ｍ　塩化水素の酢酸エチル溶液（４１ｍＬ）を激しく撹拌しながら同温で１５分間かけて加えた。得られた懸濁液を２５－３０℃で撹拌した。結晶を濾取しＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下、４５℃で乾燥し無色固体（２３．５ｇ）を得た。
　得られた固体を酢酸エチル（２４３ｍＬ）に懸濁し、５％　水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）を反応温度が０－５℃の範囲でゆっくり加え、ｐＨを８－９に調整した。加え終わったのち、反応溶液を室温まで昇温し１．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（６７．５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物とｔｅｒｔ－ブチル　ベンジル（（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７，９－ジメトキシ－３－メチル－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボニル）カルバメートの混合物（２２．０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色フォーム状物質として得た。
　上記で得られた固体（２０ｇ，３４．９ｍｍｏｌ，１当量）を窒素雰囲気下で塩化メチレンに溶解し、得られた溶液を０－５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ，２６１．４ｍｍｏｌ，７．５当量）を３０分以上かけて加えた後、反応溶液を２５－３０℃まで昇温し、３時間撹拌した。この時ＴＬＣで反応の完結が確認された。反応溶液を０－５℃まで冷却し１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（９５ｍＬ）を加えｐＨを８－９に調整した。反応液を室温まで昇温し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１００ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で乾燥し、表題化合物（１６ｇ，３３．９ｍｍｏｌ，２工程　通算　７８％）を淡黄色フォーム状物質として得た。（ＨＰＬＣ純度９５％）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５－７．３１（ｍ，３Ｈ），６．５１－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８８－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．５４（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．６７（ｍ，７Ｈ），１．８１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
（比較試験１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　化合物［Ａ］とアクリル酸誘導体［１］及び［２］と表１及び表２に記載の反応条件下、実施例１記載の実験手順に準じ反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　以上の結果から、本発明の実施例２及び３と比較すると公知反応では目的化合物は［１］の重合が競合して起こり転換率が低く、また、反応条件を調製して転換率を高くした場合においても、精製操作としてカラムクロマトグラフィー操作を必要とし、大量製造には適用できないうえに、低収率であった。また、望ましくないエピマーが生成することも確認された。
［実施例４］
　（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－７，９－ジメトキシ－３－メチル－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４-カルボキシアミドの製造
　以下の例では、ｔｅｒｔ－ブチル　アクリロイル（ベンジル）カーバメートを単離せずに　ｉｎ　ｓｉｔｕで製造した試薬を直接Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応に用い、更にＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ付加物からＢｏｃ保護基を反応溶液中で直接除去し、全工程で中間体を単離しないで目的化合物を得る方法について示す。
　（工程１：　Ｎ－ベンジルアクリルアミドの製造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　反応容器へベンジルアミン（１１３．７ｇ，１．１ｍｏｌ，１．１当量）、トリエチルアミン（１０２．２ｇ，１．０ｍｏｌ，１当量）をトルエン（３７５ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら、５－３０℃で１．５時間かけて塩化アクロイル　（９１．４ｇ，１．０ｍｏｌ，１当量）をゆっくりと加え、４時間、５－３０℃で攪拌した。生じたトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、ろ取されたトリエチルアミン塩酸塩をトルエンで洗浄した。濾液として得られた褐色溶液をそのままＮ－ベンジルアクリルアミドのトルエン溶液として次の反応に用いた。
ＨＰＬＣ分析結果：　Ｎ－ベンジルアクリルアミド／ベンジルアミン＝９７／３、純度８７％
（工程２：　ｔｅｒｔ－ブチルアクリロイル（ベンジル）カーバメートの製造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　上記で得られたＮ－ベンジルアクリルアミドのトルエン溶液（約２２０ｍＬ）へ、二炭酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（１１７ｇ，０．５４ｍｏ，１．２当量）のトルエン溶液（２０％ｗ／ｗ）とＤＭＡＰ（５．５ｇ，０．０４ｍｏｌ，０．１当量）を１．７５時間かけて２５℃で加え、その後、２０．５時間、同温で攪拌した。反応溶液を０．５Ｎ　塩酸で２回、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。
　ＨＰＬＣ分析：ｔｅｒｔ－ブチル　アクリロイル（ベンジル）カーバメート／Ｎ－ベンジルアクリルアミド＝９８／２、純度８９％
　この反応を繰り返し行い、得られた褐色溶液をｔｅｒｔ－ブチル　アクリロイル（ベンジル）カーバメートのトルエン溶液とした。純度、収率はほぼ同等であった。
　（工程３：　（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－７，９－ジメトキシ－３－メチル－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４-カルボキシアミドの製造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　上記で得られたｔｅｒｔ－ブチル　アクリロイル（ベンジル）カーバメートのトルエン溶液（約４２０ｍＬ，０．４ｍｏｌ，２当量）へテバイン（６０ｇ，０．２ｍｏｌ，１当量）を加え、１０２℃で２２時間、攪拌した。
　ＨＰＬＣ分析：テバイン　１％以下、Ｂｏｃ体／ｔｅｒｔ－ブチル　アクリロイル（ベンジル）カーバメート＝６５：２５、その他の不純物　１４％。
　反応溶液を室温まで冷却後、濃塩酸（３８ｇ，０．４ｍｏｌ，２当量）を加え、室温から７０℃に加温し、２日間攪拌した。有機層を１０％酢酸水溶液で洗浄後、分離した水層を水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下、濃縮し、得られた固体をｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し表題化合物（８５．８ｇ，０．１７ｍｏｌ，８９％）をベージュ色固体として得た。
　ＨＰＬＣ分析：純度　９３％、Ｎ－ベンジルアクリルアミド　１．６％含有
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルなどは実施例３で製造したものと一致した。
［実施例５］
　（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキシアミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩　１ｐ－トルエンスルホン酸付加物の製造
本実施例では、Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応により（ＩＩＩ）の生成後、反応溶液へ直接酸を加え、Ｂｏｃ基（Ｘ）を脱保護し、（ＩＶ）とした後、冷却後、（ＩＶ）の塩を析出させて単離する例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　１００Ｌの反応容器へ中間体（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－２，３，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン（３．４５ｋｇ，９．８２ｍｍｏｌ）を加え、キシレン（２９．７ｋｇ）に溶解した。得られた溶液へ別途調整したｔｅｒｔ－ブチル　アクリロイル（ベンジル）カーバメート（７．７ｋｇ，３当量）を加え反応混合物を１０５－１１０℃で８時間、攪拌した。
　ＨＰＬＣ分析により、原料の消失を確認した。
　反応混合物を２０－２５℃に冷却し、酢酸エチル（３１．１ｋｇ）を加えた。得られた溶液へｐ－トルエンスルホン酸１水和物（５．６ｋｇ，３当量）加え、５０℃で６時間攪拌した。
　ＨＰＬＣ分析により、Ｂｏｃ保護体の消失を確認した。
　反応溶液を室温まで冷却し、得られた固体を濾取し、酢酸エチル（６．９ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下、乾燥し表題化合物（５．８ｋｇ，６９％）を灰色結晶性固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２５－８．４５（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，４Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．２３－４．６１（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），１．４３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．７３（ｍ，２Ｈ），０，３８－０．５０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例６］
　（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－７，９－ジメトキシ－３－メチル－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４-カルボキシアミド　シュウ酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　反応容器へテバイン（３．０ｋｇ，１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル　アクリロイル（ベンジル）カーバメートを加え、キシレン（１０Ｌ，３．３ｖｏｌ）に懸濁した。得られた混合物を１１６℃で１２時間攪拌した。反応溶液を０－５℃に冷却し、濃塩酸（０．９６Ｌ，２当量）を０℃で加え、３０分間攪拌した。その後、反応溶液を５０℃に昇温し２時間攪拌した後、３０℃に冷却した。
　反応溶液へ酢酸エチル（２Ｌ，０．２ｖｏｌ）を加え、次いで１０％ｗ／ｖ　酢酸水溶液（５Ｌ，０．５ｖｏｌ）を加え攪拌した後、２層を分離した。有機層を再び１０％ｗ／ｖ　酢酸水溶液（２．５Ｌ，０．２５ｖｏｌ）で抽出した。集めた水層へ酢酸エチル（６Ｌ，０．６ｖｏｌ）を加えた後、激しく攪拌しながら３０％ｗ／ｖ　水酸化ナトリウム水溶液（３．４Ｌ，０．５ｖｏｌ）を３０分以上かけて、滴下し水層をｐＨ＞１０とした。水層を除去した後、有機層へｔ－ブチルメチルエーテルとエタノールの混合物（３：１，６Ｌ，０．６ｖｏｌ）を加えた。得られた溶液へ２５％ｗ／ｖ　シュウ酸　エタノール溶液（１．７４Ｌ，０．３５ｖｏｌ）をゆっくりと加えた。
　生じた固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとエタノールの混合物（３：１，４Ｌ，０．４ｖｏｌ）で洗浄した。得られた固体を室温中、窒素気流下で乾燥し、表題化合物をシュウ酸塩として得た。
　集めた洗液と濾液へ攪拌しながらゆっくりと固体のシュウ酸をこれ以上の塩が析出しなくなるまで加え、生じた塩を濾取したのち、ｔ－ブチルメチルエーテルとエタノールの混合物（３：１，２Ｌ，０．２ｖｏｌ）で洗浄後、乾燥し表題化合物の２番晶を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１７－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４０－５．３０（ｂｒ，３Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
　この操作を７回行った。
　それぞれのロットの収量、収率および純度を以下の表３にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　以上、本発明の好ましい実施例を説明したが、本発明はこれら実施例に限定されることはない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。本発明は前述した説明によって限定されることはなく、添付のクレームの範囲によってのみ限定される。

Claims (18)

  1. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基又は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表し、
    　Ｒ２及びＲ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又はＲａＲｂＲｃＳｉ基（ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは同一又は異なって置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を示す。）を表し、
    　Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、Ｃ１－６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ６－１０アリールアミノ基又はアシルアミノ基（アシル部分の炭素原子数は２～６を示す。）を表し、
    　Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表し、
    　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表すか、又はＲ７及びＲ８が結合している炭素と一緒になってカルボニル基を示す。）で表される化合物と、次の一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ９は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいＣ４－６シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、又は置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表すか、
    　ＲｄとＲｅが結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環を表し、ＲｅとＲｆが結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンを表し、Ｘは電子吸引性保護基を表す。）で表される化合物を反応させる工程を含む次の一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１～Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＸは前記と同じものを示す。）で表される化合物の製造方法。
  2. 　請求項１に記載の製造方法により得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を脱保護反応に付すことによる、次の一般式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１～Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは前記と同じものを示す。）で表される化合物又はその塩の製造方法。
  3. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基又は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基から選択される置換基である請求項１又は２記載の製造方法。
  4. 　Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はＲａＲｂＲｃＳｉ基（ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記と同じものを示す。）である請求項１～３のいずれか一項記載の製造方法。
  5. 　Ｒ２が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はＲａＲｂＲｃＳｉ基（ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記と同じものを示す。）である請求項１～４のいずれか一項記載の製造方法。
  6. 　Ｒ４が水素原子又はハロゲン原子である請求項１～５のいずれか一項記載の製造方法。
  7. 　Ｒ９が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項１～６のいずれか一項記載の製造方法。
  8. 　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造において、前記化合物（ＩＩＩ）を生成させた後、化合物（ＩＩＩ）を単離することなくこの反応系内で脱保護反応を行う請求項２～７のいずれか一項記載の製造方法。
  9. 　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記の（ｉ）、（ｉｉ）の工程により製造される請求項１～８のいずれか一項記載の製造方法。
    　（ｉ）下記一般式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは前記と同じものを示し、Ｙはヒドロキシ基又は脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等）を示す。）で表されるアクリル酸誘導体とＮＨ２Ｒ９（Ｒ９は前記と同じものを示す。）を反応させ、
    　下記一般式（ＶＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表されるアクリルアミド誘導体を得る工程。
    　（ｉｉ）前記一般式（ＶＩ）で表されるアクリルアミド誘導体に電子吸引性保護基を導入し、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程。
  10. 　前記工程（ｉ）及び（ｉｉ）により前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を生成させる際、前記工程（ｉ）において前記一般式（Ｖ）で表されるアクリル酸誘導体を単離することなく、かつ／又は前記工程（ｉｉ）において前記一般式（ＶＩ）で表されるアクリルアミド誘導体を単離することなく、その反応系中で、あるいは抽出溶液を用いて前記一般式（Ｉ）で表される化合物と反応を行い前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する請求項９記載の製造方法。
  11. 　前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させた後、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなくこの反応系内で脱保護反応を行う請求項１０記載の製造方法。
  12. 　Ｘがアシル系保護基、スルホニル系保護基又はカーバ―メート系保護基である請求項１～１１のいずれか一項記載の製造方法。
  13. 　Ｘがカーバ―メート系保護基である請求項１～１２のいずれか一項記載の製造方法。
  14. 　Ｘで表されるカーバメート系保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基から選択されるカーバメート系保護基である請求項１～１３のいずれか一項記載の製造方法。
  15. 　Ｘで表されるカーバメート系保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である請求項１～１４のいずれか一項記載の製造方法。
  16. 　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を塩の形態でＸの脱保護反応系中に析出させ単離する、請求項２～１５のいずれか一項記載の製造方法。
  17. 　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物が、下記の番号１～３４で示される化合物から選択される化合物又はその塩である請求項２～１６のいずれか一項記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  18. 　下記一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒ９、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＸは前記と同じものを示す。）で表されるアクリルアミド誘導体。
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