JP5960130B2 - テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的には、抗腫瘍活性を有し、経口投与可能なタキサン誘導体、特に、5環性タキサンの調製方法に関する。
式(Ia)、(Ib)、(III)および(IV)で表される化合物は、本明細書記載の方法に従って、式(VII)で表される化合物から得ることができる。
ステップ1:10−DAB IIIのC10のホルミル化(例えば、Tf2O/DMAP/DMFを使って);
ステップ2:C7ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応(例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2を使って);
ステップ3:C6−7二重結合の形成とC10ホルミルエステルの加水分解による式(IX)で表される化合物の生成(例えば、a.Me2NH/THF等の塩基、b.DBU/THF等の塩基);
ステップ4:C9ケトンの還元によるC9およびC10にヒドロキシル基を有するジオール化合物の形成で、式(VII)で表される化合物の生成(例えば、BH3、NaBH4または(Bu)4NBH4等のヒドリド還元);
ステップ5:末端オレフィン基を有するC9−C10環状アセタールの形成によるDHBの生成(アクロレインアセタールおよび酸触媒(例えば、ショウノウスルホン酸、TFAまたはTSA)またはルイス酸(例えば、無水亜鉛クロリド));
ステップ6:環状アセタールの末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒドの形成と、アルデヒドの還元的アミノ化による式(Ib)で表される化合物の生成(a.オレフィンのジオールへの変換、例えば、KMnO4またはOsO4、b.ジオールの酸化的開裂によるアルデヒド生成、例えば、NaIO4等のペルヨーダート、c.アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Me2NH/AcONa/NaBH(OAc)3);および
ステップ7:C6−7二重結合への水素添加により式(Ia)で表される化合物の生成(例えば、Rh−Al2O3/H2、Pd−C/H2またはPd−C/HCOONH4)。
ステップ8:式(VII)で表されるジオール化合物のC6−7二重結合の水素添加によりDOHを生成(例えば、Rh−Al2O3/H2またはPd−C/H2またはPd−C/HCOONH4);
ステップ9:末端オレフィン基を有するC9−C10環状アセタールの形成による式(III)で表される化合物の生成(例えば、アクロレインアセタール/CSA(ショウノウスルホン酸)または他の酸触媒(例えば、TFAまたはTSAまたは無水亜鉛クロリド等のルイス酸))。
ステップ1:10−DAB IIIのC7ヒドロキシルとトリフル酸無水物の反応(例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2);
ステップ2:塩基脱離によるC6−7二重結合の形成を経て式IXで表される化合物の生成(例えば、DBU);
ステップ3:化合物IXのC6−7二重結合の水素添加還元により式(XI)で表される化合物の生成(例えば、Rh−Al2O3/H2またはPd−C/H2またはPd−C/HCOONH4を使用して);
ステップ4:C9ケトンの還元によるC9とC10位にヒドロキシルを有するジオール化合物(DOH)の生成(例えば、BH3、NaBH4または(Bu)4NBH4を使って);
ステップ5:ジオールDOHからC9−C10環状アセタールの形成による式(III)で表される化合物の生成。ここで、環状アセタールは末端オレフィン基を有する(アクロレインアセタールおよび酸触媒(例えば、ショウノウスルホン酸、TFAもしくはTSA)またはルイス酸(例えば、無水亜鉛クロリド));および
ステップ6〜8:末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒド形成とアルデヒドの還元的アミノ化を経て式(Ia)で表される化合物の生成(a.オレフィンからジオールへの変換、例えば、KMnO4またはOsO4、b.ジオールのアルデヒドへの酸化的開裂、例えば、NaIO4等のペルヨーダート、c.アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Me2NH/AcONa/NaBH(OAc)3)。ステップ6〜8の反応は、中間体の精製なしに1回の操作で完遂可能。
ステップ1:10−DAB IIIのC9ケトンの還元によるC9とC10位にヒドロキシルを有するトリオール化合物(式10)の生成(例えば、ボロヒドリドを使って);
ステップ2:トリオール化合物(式10)からC9−C10環状アセタールの形成。ここで、環状アセタールは、末端オレフィン基を有する(アクロレインアセタールおよび酸触媒(例えば、ショウノウスルホン酸、TFAもしくはTSA)またはルイス酸(例えば、無水亜鉛クロリド));および
ステップ3:C7ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応(例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2)、続けて、塩基脱離によりC6−C7二重結合の形成を経て式(IV)で表される化合物の生成;
ステップ4:環状アセタールの末端オレフィン基のアルデヒドへの酸化開裂、およびアルデヒドの還元的アミノ化による式(Ib)で表される化合物の生成(a.オレフィンからジオールへの変換、例えば、KMnO4またはOsO4、b.ジオールのアルデヒドへの酸化的開裂、例えば、NaIO4等のペルヨーダート、c.アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Me2NH/AcONa/NaBH(OAc)3)。これらの反応は、式(Ib)で表される化合物の生成を、中間体の精製なしに1回の操作で完遂可能;
ステップ5:式(Ib)で表される化合物のC6−C7二重結合の水素添加による式(Ia)で表される化合物の生成(例えば、Rh−Al2O3/H2またはPd−C/H2またはPd−C/HCOONH4)。
ステップ6:トリオール化合物10のC7ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応による式(X)で表される化合物の生成(例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2);
ステップ7:塩基脱離による式(X)で表される化合物中のC6−C7二重結合の形成を経て式(VII)で表される化合物の生成;
ステップ8:末端オレフィン基を有するC9−C10環状アセタールの形成による式(IV)で表される化合物の生成(アクロレインアセタールおよび酸触媒(例えば、ショウノウスルホン酸、TFAもしくはTSA)またはルイス酸(例えば、無水亜鉛クロリド));および上述の図4の反応スキームの第一の実施形態のステップ4とステップ5を行うことによる式(Ia)で表される化合物の生成。
実施例1:中間体化合物(Ia)の側鎖TBAとの結合。製法1:
13−ヒドロキシタキサン中間体(Ia)(715mg)の新しく乾燥し、蒸留したTHF中溶液を調製し、−50℃に冷却した。冷却は、必ず材料の完全な溶解後に行った。この冷却した溶液に、激しく攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS、THF中1.05eq.;1、3−ジフェニルアセトンp−トシルヒドラゾンで滴定)を数分かけて滴下し、内部温度を約−50℃に保持した。添加後、反応混合物を−30℃に暖め、この温度で5分間攪拌した。新しく調製したTBA(1.1eq.)のTHF中溶液を反応混合物に数分かけて滴下した。顕著な発熱は認められなかった。TBA含有フラスコを数mlのTHFで洗浄し、洗液を反応混合物に移した。得られた溶液を、冷却浴を氷水浴に取り替えて0℃にした。反応物をさらに90分攪拌した。反応をTLCとHPLCでモニターし、2’−TIPSテセタキセル(中間体9)への完全な変換が示された。
代替法では、実施例1のように、58mgの純粋な13−ヒドロキシタキサンコア中間体(Ia)を使って手順を繰りかえした。反応の収率は94%純度でほぼ100%であった(収量77mg)。MS MW=1037。HPLC保持時間(RT)=11.2分。
2’TIPSテセタキセル(中間体9)(77mg)のエタノール−THF(1:1)溶媒(5ml)中溶液を氷浴を使って0℃に冷却した。この溶液に、事前冷却した(0℃)1.5N HCl(水溶液)(1ml)を激しく攪拌しながら数分かけて滴下した。HPLCとTLCのチェックで出発2’TIPSテセタキセルの消失と、テセタキセルの存在が完全になるまで、反応物を数時間攪拌した。
2’TIPSテセタキセル(中間体9)(1.2gm)の酢酸エチル(10ml)中溶液を0〜10℃に冷却し、1.1当量のテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を添加後、0.5〜3時間攪拌した。反応の完了をHPLCでモニターした。出発材料が≦0.1%の場合に、この反応の完了とした。その時点で、4%炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水を添加し、有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、50℃未満の温度で減圧下濃縮した。この時点で、粗製テセタキセルを、クロマトグラフィーまたは結晶化またはクロマトグラフィーと結晶化の組み合わせにより精製できる。収量はHPLC純度95%で535mgであった。HPLC RT=7.9、MS MW=882。
粗製テセタキセルをアセトンに溶解し、活性炭を加えた後、混合物を15〜50℃で0.5〜2時間攪拌した。不溶性物質をミクロフィルター(0.2〜0.25μm)で濾別し、アセトンで洗浄した。40〜50℃で限外濾過(UF)水を添加し、溶液を6時間超攪拌した。沈殿物を単離し、冷40%アセトン水溶液で洗浄した。沈殿物を60℃未満の温度で減圧乾燥した。
0.9モルの(+)−THAおよび10v/w(THAに対し)のTHFをリアクター中に置き、攪拌しながら溶解し、続いて、0.0361w/w(THAに対し)のDMAPおよび1.0モルの(Boc)2Oの添加を行った。反応を30〜90分間室温で進行させた。反応の完了をHPLCでチェックした。完了時に、5v/wの4%炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、10v/w(THAに対し)のn−ヘキサンを使って抽出した。有機層を約5v/w水道水で洗浄後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を濾過により除去し、約2v/w(THAに対し)のn−ヘキサンで洗浄した。濾液を洗液と併せ、減圧下、40℃以下で濃縮してTBAを残渣として得た。HPLC保持時間(RT)=17.4分、MS MW=439。収率=100%。この残渣を全てのテセタキセル結合実験に使用した。
粗製TBAおよび1.1当量の4−BTP(4−ブロモ−チオフェノール)を13v/wのIPE(イソプロピルエーテル)に溶解し、0.3当量の炭酸カリウムを添加し、混合物を室温で0.5〜3時間攪拌した。反応の完了をHPLCでチェックした。
3.0当量のNaHおよび8倍量のDME(使用する13−ヒドロキシタキサンコアに対して)をリアクター中に置き、攪拌した。7倍量の無水DME中に溶解した0.2〜5gの13−ヒドロキシタキサンコアlaを添加し、続けて、内部温度10℃以下で5倍量の無水DMEに溶解した1.1当量の粗製残渣TBBEを加えた。冷却を止め、反応を1〜4時間進行させた。反応の完了をHPLCでチェックした。完了時に、反応を9倍量の4%炭酸水素ナトリウム溶液と9倍量の酢酸エチルの混合物で反応停止させ、有機層を分離させた。有機層を9倍量の水道水および6倍量の飽和食塩水の混合物で洗浄し、50℃以下で減圧下濃縮した。得られた残渣は、2’TIPSが保護されたテセタキセルである(化合物9)。
13−ヒドロキシタキサンコア(化合物Ia)(0.2〜5g)および8倍量の無水THFをリアクター中に置き、−50℃に冷却して攪拌した。1.1当量のTHF(1M)中LHMDSを反応物に加え、混合物を−50〜−30℃で20分攪拌した。5倍量の無水THFに溶解した1.1当量の粗製残渣TBBEを加え、内部温度を0〜10℃に上げた。冷却を止め、1〜4時間、反応を進行させた。反応の完了をHPLCでチェックした。反応が完了すると、9倍量の4%炭酸水素ナトリウム溶液および9倍量の酢酸エチルで反応を停止させ、有機層を分離させた。有機層を9倍量の水道水および6倍量の飽和食塩水で洗浄し、50℃以下で減圧下濃縮した。得られた残渣は、2’TIPS保護テセタキセル(化合物9)である。
10mlのピリジン、2.9gの10−DAB III、および2.10gの4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)をリアクターに加えた。反応混合物を冷却し、窒素雰囲気下で、0℃〜10℃の制御温度下に維持した。1.94gのトリフルオロメタンスルホン酸/無水物を数分かけて滴下した。添加中、反応混合物を0℃〜10℃に維持した。反応混合物の反応の完了をHPLCでチェックした。通常の抽出処理により、トリフレート(図4の中間体2)および対応する6−7オレフィン除去化合物(化合物IX)の混合物として粗生成物を得た。粗製物をそのまま次のステップに使用した。MS MW=677。HPLC保持時間(RT)=9.7分。
一般プロトコル
10−デアセチルバッカチン(10−DAB、1当量)およびピリジン(2.9倍量、20当量)の溶液をCH2Cl2(2倍量)中で攪拌し、窒素雰囲気下で−20℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(OTf2)のCH2Cl2溶液(2倍量)を4時間かけて添加し、内部温度を窒素雰囲気下0℃に保持した。得られた混合物を攪拌し、TLCでモニターした。反応混合物をTHF(10倍量)およびHCl(1N;6倍量)を加えて反応停止した後、THF層をNaHCO3およびNaCl飽和溶液で洗浄した。溶媒の留去により、粗製トリフレートを得た。DCM/MeOH98:2を使った洗浄により精製を行った。
7−OTf−10DAB(図3の中間体2)(1当量)およびDBU(5当量)の溶液をTHF(6.2倍量)中で攪拌した。得られた混合物を2時間攪拌して還流し(70℃)、HPLCでモニターした。反応混合物をEtOAc(10倍量)の添加により反応停止させた。溶液を飽和NH4Clおよび飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(Merck40−63μm)でDCM/MeOH 98:2を使って精製した。14gmのトリフレート(図3の中間体2)から、DCM中での結晶化後、9gの目的の化合物(化合物IX)が白色粉末として得られた。HPLC化学純度=95%。収率=80%。MS MW=527。HPLC保持時間(RT)=4.9分。
上記で得られた化合物(IX)のC6−7オレフィンを5倍量のエタノールに溶解し、0.5倍量の水を加えた。10%Pd/C50%ウエット(5%wt)およびアンモニウムホルマート(2X5当量)を添加し、窒素雰囲気下、40〜60℃で1〜4時間攪拌した。反応の完了をHPLCでチェックした。
中間体XIの9−カルボニル基は、還元剤ボラン−THF錯体により還元され、対応するベータアルコールになる。中間体XI(700mg)をTHF(10ml)に溶解し、窒素雰囲気下で−10℃に冷却した。15水素当量のボラン−THFを滴下し、温度を0℃にした。反応物を2時間攪拌後、追加の量のボラン−THF(5当量)を反応物に加えた。反応物をさらに2時間攪拌後、反応混合物を0.1%ギ酸含有氷水に入れて反応を停止させた。抽出の処理に続けて、クロマトグラフィーを行い、77%収率でDOH生成物を得た。
35LのAcOMe、3.68kgのアルコール中間体10(図4)、0.46kgのトリエチルアミンHCl塩(TEA.HC1)、および2.63kgのアクロレインジエチルアセタール(ADA)をリアクターに加えた。14.1gのショウノウスルホン酸(CSA)を1.8LのAcOEtに溶解し、この溶液を反応混合物に加え、温度を15℃〜25℃に数時間保持した(4時間〜28時間)。反応混合物の反応完了をHPLCでチェックした。37Lのイソプロピルエーテル(IPE)を加え、さらに29Lのn−ヘキサンを加えた。混合物を10℃〜0℃に冷却し、温度を維持しながら、1〜3時間攪拌した。攪拌後、沈殿物を60cm Nutscheフィルターを使って濾過により集めた。沈殿物を15LのIPEで洗浄した。次に、沈殿物を74LのAcOEtに溶解した。有機層を37Lの水、続けて、18Lの水(2回)で洗浄した。次に、9Lの4%NaHCO3および9Lの飽和NaCl溶液を混合し、有機層の洗浄に使用した。その後、有機層を2kgのMgSO4で乾燥した。これを濾過し、残渣を18LのAcOEtで洗浄した。合わせた有機層を20℃〜40℃の制御温度下で留去して残渣を得た。残渣に22LのIPEを加え、有機層を20℃〜30℃の制御温度下で攪拌した。22Lのn−ヘキサンを混合物に加え、混合物を1時間以上攪拌した。10℃〜と0℃の制御温度下で冷却後、混合物を1時間以上攪拌した。沈殿物を60cm Nutsche(SUS)フィルターで濾過し、11LのIPEで洗浄した。20℃〜40℃の制御された温度で、真空乾燥器を使い乾燥後、結晶が得られた。(標準2.01kg(収率51%)、理論値3.94kg、仕様;HPLCで80%以上)。
ジオール化合物DOH(1g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、4当量のアクロレインジメチルアセタールを反応混合物に加えた。粉末化無水亜鉛クロリド(0.2当量)を加え、反応混合物をHPLC分析により反応の完了が示されるまで、約30℃で24時間攪拌した。抽出処理に続けて、クロマトグラフ精製により、純度で82%収率96%を得た。MS MW=568。HPLC保持時間(RT)=13.9。
DOHからアセタール化合物(III)への変換に対し、上記実施例15の中間体10から中間体13への変換に使われたものと同じ製法を適用した。95%純度で収率85%。MS MW=568。保持時間(RT)=13.9。
0.17〜7.9gのアセタール化合物IIIおよび15v/wのピリジンをリアクター中に置き、溶解し、続けて2.5v/wの水道水を添加した。内部温度を25℃〜55℃の間に維持した。4.09v/wの過マンガン酸カリウム溶液(水1L中50g)を加え、反応を0.3〜3時間進行させた。アセタール化合物(III)の残余量をHPLCでチェックした。15v/wの酢酸エチル、5v/wの10%クエン酸水溶液および3v/wの飽和食塩水を添加し、有機層を分離させた。有機層を3v/wの10%クエン酸水溶液および3v/wの飽和食塩水の混合物で洗浄し、続けて、5v/wの4%炭酸水素ナトリウム溶液および3v/wの飽和食塩水の混合物で洗浄した。その後、洗浄した有機層を減圧下50℃以下で濃縮して残渣としてジオール中間体を得た。
2.38gのアセタールおよび17倍量のピリジン/H2Oを0℃で混合し、5.4倍量のKMNO4(50g/L)水溶液、続けて、3.5倍量の水性KMNO4(50g/L)水溶液を30分かけてゆっくり添加した。HPLCの2つのピーク(RT=9.1および9.3分)は、この反応で新規に形成されたヒドロキシル基での2つの可能な異性体に対応した。MS MW=603。通常の抽出処理により、粗生成物、2.86gを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
0.17〜7.9kgのアセタール化合物(IV)および15v/wのピリジンをリアクター中に置いて溶解し、2.5v/wの水道水を加えた。内部温度を25℃〜55℃の間に保持した。4.09v/wの過マンガン酸カリウム溶液(水1L中50g)を加え、反応を0.3〜3時間進行させた。アセタール化合物(IV)の残余量をHPLCでチェックした。15v/wの酢酸エチル、5v/wの10%クエン酸水溶液および3v/wの飽和食塩水を加え、有機層を分離させた。有機層を3v/wの10%クエン酸水溶液および3v/wの飽和食塩水の混合物、続けて、5v/wの4%炭酸水素ナトリウム溶液および3v/wの飽和食塩水の混合物で洗浄した。生成物を減圧下50℃以下で濃縮してジオール中間体を残渣として得た。
45リットルのAcOMeをリアクター(300リットル)に加え、続けて、4.5kgの10−DAB IIIおよび0.65kgのマロン酸を加えた。この反応混合物に、N−Bu4NBH4のAcOMe中溶液(AcOMe 23L中4.25kgのN−Bu4NBH4)を添加した(反応温度:30〜35℃、滴下時間:10〜60分、注意:発泡)。1.07kgのマロン酸の14リットルのAcOMe中溶液を、混合物にゆっくり添加した(反応温度:30〜35℃、滴下時間:90〜150分)。滴下後、反応混合物を30〜35℃に維持した。
試料:0.1mlの反応混合物→10ml/50%アセトニトリル水溶液
注入容量:1μl
カラム:YMC PACK ODS−AM302(4.6mm*150mm、5μm)
移動相:0.02M酢酸緩衝液(pH5.0)/アセトニトリル(7:3)
0.02M酢酸緩衝液;1.36gのNaOAc→500ml、AcOH溶液により溶液をpH5に調節(0.60gのAcOH→500ml)
流量:0.7ml/分
カラム温度:40℃
検出器:UV230nm
停止時間:15分
判定:10DAB III:1%以下
試料:10mgの試料→10ml/50%aq.アセトニトリル
注入容量:1μl
カラム:YMC PACK ODS−AM302(4.6mm*150mm、5μm)
移動相:0.02M酢酸緩衝液(pH5.0)/アセトニトリル(7:3)0.02M酢酸緩衝液;1.36gのNaOAc→500ml、AcOH溶液で溶液をpH5に調節(0.60gのAcOH→500ml)
流量:0.7ml/分
カラム温度:40℃
検出器:UV230nm
停止時間:15分
10Lのピリジン、2.91kgの化合物10および2.10kgの4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)をリアクターに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で10℃と0℃の間の温度に冷却し、1.94kgのトリフルオロメタンスルホン酸/無水物を1時間〜3時間滴下した。滴下中、反応混合物を0℃〜10℃に維持した。反応混合物をHPLCでモニターした。反応完了後、攪拌しながら14Lのシクロペンチルメチルエーテル(CPME)を混合物に添加した。沈殿物(TFA−DMAP塩)を30cm Nutscheフィルターを使って濾過により集め、16LのCPMEで洗浄した。合わせた有機層を、最初に、20Lの水および20Lの5%NaCl水溶液(2回)で洗浄し、続いて、20Lの4%NaHCO3で洗浄した。10Lの4%NaHCO3および10Lの飽和NaCl溶液を混合し、この溶液で有機層を洗浄した。洗浄後、有機層に、2kgのMgSO4、6.0kgのSiO2(フロリジル)、および4.0kgのアルミナを添加した。乾燥と脱色後、有機層を濾過により回収した。沈殿物を20LのCPMEで洗浄した。合わせた有機層を20℃〜40℃の間の制御された温度下で留去した。得られた残渣を8.0Lのクロロホルムに溶解し、55℃の最大温度に加熱した。 残渣が完全には溶解しない場合は、少量のクロロホルムを追加した(5v/v倍量まで)。30℃〜20℃にゆっくり冷却後、16LのIPEおよび16Lのn−ヘキサンを添加した。20℃〜30℃で1時間攪拌後、沈殿物を60cm Nutsche(SUS)フィルターを使って濾過により回収した。沈殿物を6LのIPE/ヘキサン(1:1)溶液で洗浄した。20℃〜40℃の制御された温度で3時間〜72時間、真空乾燥器で乾燥後、結晶質化合物VIIが得られた(標準1.56kg(収率80.0%)、理論値1.95kg、仕様;HPLCで95%以上)。
15Lの酢酸エチル、1.8kgのアルコール化合物VII、0.23kgのトリエチルアミンHCl塩(TEA.HC1)、および3kgのアクロレインジエチルアセタール(ADA)をリアクターに加えた。7gのショウノウスルホン酸(CSA)を1LのAcOEtに溶解し、この溶液を反応混合物に加え、数時間(4時間〜28時間)、温度を15℃〜25℃に維持した。反応の完了をHPLCでチェックした。反応が完了すると、15Lのイソプロピルエーテル(IPE)および15Lのn−ヘキサンを添加した。混合物を10℃〜0℃に冷却し、この温度を維持しながら、1〜3時間攪拌した。攪拌後、60cm Nutscheフィルターを使った濾過により沈殿物を得た。沈殿物(ウエット粗製アセタール)を15LのIPEで洗浄し、30LのAcOEtに溶解した。有機層を15Lの水と、さらに9Lの水で2回洗浄した。次に、5Lの4%NaHCO3および5Lの飽和NaCl溶液を混合し、有機層の洗浄に使用した。その後、1kgのMgSO4で有機層を乾燥した。これを濾過し、残渣を9リットルのAcOEtで洗浄した。
Claims (18)
- タキサン化合物の製造方法であって、タキサン側鎖前駆体化合物を請求項1に記載の化合物のC13ヒドロキシル基に結合させて保護されたタキサン反応生成物を生成することと、保護されたタキサン反応生成物を脱保護することと、タキサン化合物を単離することと、を含む方法。
- ヒドロキシル基がTIPSまたはMOPで保護されている請求項3に記載の方法。
- R2がフッ素である請求項3に記載の方法。
- フッ素がピリジンの3位にある請求項5に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、
10−O−デアセチルバッカチンIII(10−DAB III):
第一の中間体のC7ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させて第二の中間体を生成すること;
第二の中間体においてC6−7二重結合を形成し、C10ホルミルエステルを加水分解して第三の中間体を生成すること;
第三の中間体のC9ケトンを還元してC9とC10位にヒドロキシルを有するジオール化合物を形成すること;
ジオールからC9−C10環状アセタールを形成すること(この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている);
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること;
アルデヒドを還元的にアミノ化すること;および
C6−7二重結合に水素付加すること;
を含むプロセスにより合成される、請求項2〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1に記載の化合物が、
10−O−デアセチルバッカチンIII(10−DAB III):
第一の中間体のC7ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させて第二の中間体を生成すること;
第二の中間体においてC6−7二重結合を形成し、C10ホルミルエステルを加水分解して第三の中間体を生成すること;
第三の中間体のC9ケトンを還元してC9とC10位にヒドロキシルを有するジオール化合物を形成すること;
C6−7二重結合に水素付加すること;
ジオールからC9−C10環状アセタールを形成すること(この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている);
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること;および
アルデヒドを還元的にアミノ化すること、
を含むプロセスにより合成される、請求項2〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1に記載の化合物が、
10−O−デアセチルバッカチンIII(10−DAB III):
塩基脱離によって第一の中間体においてC6−7二重結合を形成すること;
C6−7二重結合を還元して還元第一中間体を生成すること;
還元第一中間体のC9ケトンを還元してC9とC10位にヒドロキシルを有するジオール化合物を形成すること;
ジオールから環状アセタールの形成すること(この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている);
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること;および
アルデヒドを還元的にアミノ化すること;
を含むプロセスにより合成される、請求項2〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1に記載の化合物が、
10−O−デアセチルバッカチンIII(10−DAB III):
トリオールからC9−C10環状アセタールを形成して第二の中間体を生成すること(この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている);
第二の中間体のC7ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させること;
塩基脱離によってC6−C7二重結合を形成すること;
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること;
アルデヒドを還元的にアミノ化すること;および
C6−C7二重結合に水素付加すること;
を含むプロセスにより合成される請求項2〜8のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1に記載の化合物が、
10−O−デアセチルバッカチンIII(10−DAB III):
第一の中間体のC7ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させて第二の中間体を生成すること;
塩基脱離により第二の中間体においてC6−C7二重結合を形成して第三の中間体を生成すること;
第三の中間体のジオールからC9−C10環状アセタールを形成すること(この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている);
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること;
アルデヒドを還元的にアミノ化すること;および
C6−C7二重結合に水素付加すること;
を含むプロセスにより合成される請求項2〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 側鎖前駆体化合物が、立体障害性可溶アルカリ金属塩基を使ってC13に結合される請求項2〜16のいずれか1項に記載の方法。
- タキサン化合物を塩形に変換することをさらに含む請求項2〜17のいずれか1項に記載の方法。
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