TW201206895A

TW201206895A - Taxane compounds, compositions and methods

Info

Publication number: TW201206895A
Application number: TW100123122A
Authority: TW
Inventors: John K Thottathil; Warrell, Jr
Original assignee: Genta Inc
Priority date: 2010-06-30
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2012-02-16
Also published as: JP5960130B2; US20120004429A1; CN103025739A; US9434740B2; MX2013000219A; SG186823A1; KR20130114074A; CA2804031A1; US20150080578A1; WO2012003199A1; JP2013530234A; AU2011271489A1; EP2588482A1; EA201291486A1; US8785669B2; EP2588482B1; ES2706699T3

Description

201206895 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明大體上涉及用於製備紫杉烷衍生物，特別是五環紫杉烷的方法，該紫杉烷衍生物具有抗腫瘤活性且可以被口服施用。【先前技術】紫杉醇是由以下化學結構式表示的天然物質，其可以從短葉紅豆杉（)的樹皮或其他部分少量獲得。已知紫杉醇具有抗腫瘤活性，且據認為其作用機制基於其在細胞分裂過程中抑制微管的解聚合的能力。在發現紫杉醇時，這一作用機制不同於常規的抗腫瘤劑，因此為了其作為抗腫瘤劑的潛在的臨床應用，其是非常受關注的。紫杉醇可以從天然來源獲得，但僅以非常少的量被獲得。然而，紫杉醇衍生物目前可以使用紫杉醇前驅物，10-0-脫乙醯基巴卡丁 III ("10-DAB ΙΠ")來合成，該紫杉醇前驅物可以相對較大的量從紫杉屬植物的葉和其他部分獲得。一種這樣的紫杉醇衍生物，多西他賽，由Sanof i Avent i s 以商標Taxotere®銷售且已經被批准用於治療各種癌症，包括乳腺癌。最近，在美國專利第6, 646, 123號中，在Dai ichi Pharmaceutical Co.的發明人報導了一系列五環紫杉烧化合物。這些五環紫杉烷藉由還原已知的紫杉烷的9-位置酮以形成9-位置羥基，然後該羥基被連接到10-位置羥基以形 201206895 成環狀縮醛，而獲得。產生的化合物具有強的抗腫瘤活性。對五環紫杉烷的其他研究報導在美國專利第 6, 677, 456號（Dai ichi Sankyo)中。這些化合物具有口服抗腫瘤活性且因此具有消除與使用Cremophor EL (聚氧乙烯蓖麻油）和聚山梨酯80以溶解紫杉烷用於靜脈施用相關的毒副作用的潛力。一種這樣的化合物是特西他赛 (tesetaxel)，具有以下結構。

對用於製備可口服的紫杉醇衍生物如tesetaxe 1的有效的和有成本效益的合成方案以及可用於這樣的合成中的中間體存在持續的需要。【發明内容】因此，本發明的一方面涉及式（la)表示的化合物和用於製備紫杉烧，包括tesetaxel，的方法，該方法包括使式（la)表示的化合物 201206895

與紫杉烷側鏈前驅化合物反應以將側鏈前驅化合物連接到式（la)表示的化合物的C13上。在特定的實例中，式（la)表示的化合物的C13與式（表示的側鏈前驅化合物偶合

其中R是具有1至6個碳原子的烧氧基或鹵素原子如氣 (F)、漠（Br)、蛾（I)或氣（C1)且W是被保護的經基。 1 對於除了 tesetaxel之外的五環紫杉烧的合成，表示的化合物的二甲基胺基甲基被如上所述的美國專 6, 646, 123號中揭露的R4和R5取代基中的任—個代替。式（la) 利第在特定的實施方式中，二甲基胺基甲基被其他的含胺基的&胃如嗎啉代甲基代替。而在其在一些實施方式中，R33是三異丙基甲石夕燒基， 201206895 他實施方式中R33是曱氧基甲基乙氧基（也被稱為2-曱氧基丙氧基或Μ0Ρ)。根據本發明的另一方面，提供式（lb)表示的化合物。在一種實施方式中，式（la)表示的化合物可以藉由將C6-C7 雙鍵還原成單鍵，從式（lb)表示的前驅化合物衍生。

可選地，式（la)表示的化合物可以藉由使末端烯（乙烯）基團轉化成醛並使該產物醛與胺反應以形成二甲基胺基甲基，而從式（III)表示的前驅化合物衍生。

本發明的又一方面提供式（VII)表示的化合物，其可用作tesetaxe 1和其他五環紫杉烧的合成中的中間體化合 201206895

OH

根據本文描述的方法，式（Ia)、（Ib)、（m)和 (IV)表示的化合物都可衍生自式（VII)表示的化合物。本發明的又一方面提供用於製備D0H的方法，其涉及式 (VII)表示的化合物的C6-C7雙鍵的還原以獲得DOil。本發明的又一方面提供式（Ιχ)表示的化合物，其可用作tesetaxel和其他五環紫杉烷的合成中的中間體化合物：

式（IX) 體化合如本文所描述，式（VTT、("VT、± 、V VII)和（XI)表示的中間物可衍生自式（IX)表示的化合物。本發明的又-方面提供式⑴表示的化合物，其可用作«減的合成巾財_化合物： 201206895

式⑴ 如本文所描述，式（VII)、（lb)和（la)表示的中間體化合物都可衍生自式（X)表示的化合物。本發明的另一方面涉及式（XI)表示的化合物，其可用作tesetaxe 1和其他五環紫杉烧的合成中的中間體化合物：

如本文所描述，式（XI)表示的化合物可以衍生自式 (IX)表示的化合物。本發明的另一方面涉及teset axel的藥學上可接受的酸加成鹽，包括，例如，一元酸鹽、二元酸鹽或三元酸鹽。本發明的合成中使用的化合物和方法提供超過用於合成五環紫杉烷的現有技術的化合物和方法的幾個優勢和改進。首先，由於它們的效力和毒性，活性紫杉院需要在高防範設施中的處理和加工。這種專門的處理大大增加了製造成本。本發明的合成方法藉由使側鏈的連接處於方法的 8 201206895 最後的關鍵合成步驟，降低了在高防範條件下的時間和處理的量。因為僅當侧鏈被連接時紫杉烷才成為有活性的，因此在本發明的過程中，僅對於側鏈的連接和最終產物的純化需要專門的處理。這大大％低了紫杉烧製備的成本。另外，藉由使良好表徵的、純化的、規範設置的側鏈連接到良好表徵的、純化的、規範設置的五環核心中間體上處於合成的最後的關鍵步驟，良好表徵的、高度純化的、規範設置的產物可以更好的產率可再現地獲得。【實施方式】雖然本發明在本文中參考具體的實施方式被描述，應當理解這些實施方式僅是本發明的原理和應用的說明。因此應當理解，可以對說明性實施方式作出許多改進且可以設計其他排列而不偏離所附申請專利範圍定義的本發明的精神和範圍。如本文所用，命名“Me”指曱基，命名“Bz”指笨曱醯基，命名“Ac”指乙醯基且命名“B〇c”指叔丁氧羰基。如本文所用，與從前驅化合物合成化合物有關的術語 “衍生或“可衍生的”指該化合物可以從鑑定的前驅化合物開始，藉由化學合成以單一步驟直接從鑑定的前驅物獲得，或以多個步驟的過程從鑑定的前驅物獲得。本發明的一方面涉及用於製備tesetaxei的方法。在美國專利第6,677,456號和美國專利第6 677,456號中，藉由在完成tesetaxe 1第五個環的合成之前將側鏈連接到多環紫杉烷核心化合物的C13來製備tesetaxel。 201206895 申請人已經發現在第五個環中具有二甲基胺基甲基或其他含胺基的基團的五環紫杉烷化合物的強的合成可以藉由以下完成：在將紫杉烷側鏈前驅物連接到13-0H-位置之前將第五個環前驅物的乙烯基轉化成二曱基胺基甲基或其他含胺基的基團。在美國專利第6, 677, 456號中的任一方案中，這意指召-内醯胺中間體被連接到完成的五環紫杉烷核心的13-0H-位置。這些方法降低這些毒性化合物的合成的複雜性和成本並產生最終產物的更高的產率。因此，提供用於結合由式（la)、（lb)、（III)、（VII)、（IX)、 (X)和（XI)表示的新顆的化合物而製備tesetaxel和其他五環紫杉烷的方法。合成紫杉烷化合物的方法包括將紫杉烷側鏈前驅化合物連接到式（la)表示的化合物的C13經基上

以產生被保護的紫杉烷反應產物，使被保護的紫杉烷反應產物去保護，和分離紫杉烷化合物。在特定的實例中，式（11)表示的紫杉烧側鏈前驅化合物被連接到式（la)表示的化合物的C13經基上： 10 201206895

式（II) 其中R2是具有卜6個碳原子的院氧基或函素原子，且是被保護的經基。較佳的•代基是在対的3_位置的敗。式（Π)表示的化合物可以藉由本領域已知的方法以及本文描述的發明的方法來製備。例如，其中π是三異丙基甲矽烷基的化合物可以使用美國專利第6, 677, 456號的實施例13和美國專利第7, 126, 〇〇3β2號中所描述的方法製備。根據本發明的其他五環紫杉烷可以藉由以下合成：使具有代替式（la)表示的化合物的二甲基胺基甲基的期望的含胺基的基團的化合物與具有代替式（11)表示的化合物的氟代吡啶基團的期望的吡啶或吡啶衍生物反應。在一種這樣的化合物中，式（la)的二甲基胺基甲基被嗎啉代曱基代替。例如，式（Π)的R2可以是具有1至6個碳原子的院氧基或可選的函素原子如氣。式（la)表示的化合物可以從以下衍生：式（III)表示的化合物

：Q MO'4 HO OBz 0Ac 式（III) 201206895 或式（ιν)表示的化合物

分別使用美國專利第6, 677, 456號中的合成方法1或合成方法2的相關的部分。這些方法包括將末端雙鍵（即，稀）氧化以除去一個碳並產生醛。用二曱胺還原胺化該醛，若需要則採用氫化。式（la)表示的化合物可以藉由以下來製備：例如使用鹼金屬過錳酸鹽或四氧化娥，將式（IH)或式（IV)表示的化合物的環狀縮酸的末端烯基團轉化成二醇基團。二醇被氧化裂解為醛（例如，使用過峨酸鹽）並轉化成二甲基胺基曱基。這些反應在美國專利第7, 456, 3〇2號或美國專利第6, 677’ 456號中結合不同的中間體化合物被教導，兩個專利均藉由引用全部併入本文。如果用於這一反應的起始化合物是式（IV)表示的化合物，則上面反應的產物是式 (ib)表不的化合物，且c6_c7雙鍵隨後被還原以提供式 (la)表示的化合物。使用與美國專利第6, 646’ 123號中結合不同的中間體述的相同或相似的方法，可以形成式（III)和併入本文物的環狀縮酸環’該專利藉由引用全部 °亥方法包括使用丙烯醛二烷基縮醛（如丙烯醛 12 201206895 縮二曱醇、丙烯醛縮二乙醇）與酸催化劑（例如，樟腦磺酸）和任選地，三乙胺，或路易士酸催化劑（例如，氣化鋅）。本發明提供用於合成tesetaxel的五環核心（即，式ia 表示的化合物）的可選的方法，其比習知技術的方法更經濟和實際。本領域中具有通常知識者還應當理解：本發明的合成方法可適合產生其他五環紫杉烷的核心結構。本發明的反應中還包括用於由式（la)、式（Ib)、式（111)、式（VII)、式（IX)、式（X)和式（XI)表示的新穎的中間體的合成。根據本發明製備紫杉烷化合物的方法包括將紫杉烷側鏈前驅化合物連接到式（la)表示的化合物的C13羥基以產生被保護的紫杉烧反應產物，使被保護的紫杉院反應產物去保護’和分離紫杉烷化合物。用於合成五環tesetaxel核心（即’式（la)表示的化合物）的反應方案的特定的實例在圖1中說明。參考圖1，在第一方面，式（la)表示的化合物可以根據步驟1 -7 ’用10-DAB III開始而合成。在這一實施方式中，式（la)表示的化合物衍生自式（比）表示的化合物，式 (Ib)表示的化合物衍生自式（VII)表示的化合物，式（vil) 表示的化合物衍生自式（IX)表示的化合物：步驟-1: 10-DAB III的C10的甲醯化（例如，使用 Tf2〇/DMAP/DMF); 步驟-2: C7羥基的三氟曱磺酸酐反應（例如，使用Tf2〇/ 13 201206895 吡啶/CH2C12); 步驟-3: C6-7雙鍵的形成和CIO甲酸酯的水解以產生式 (IX)表不的化合物（例如，a.諸如Me2NH/THF的鹼，b諸如DBU/THF的驗）；步驟-4: C9酮的還原以形成在C9和C10具有羥基的二醇化合物’產生式（VII)表示的化合物（例如，氮化物還原如BH3、NaBh或（B1O4NBH4); 步驟-5:連接到末端烯基團的C9_C1 〇環狀縮醛的形成’產生DHB (丙烯搭縮酿（acroline acetal)和酸催化劑（例如，樟腦磺酸、TFA或TSA)或路易士酸（例如，無水氯化鋅））；步驟-6:環狀縮酿的末端稀基團的氧化裂解以形成醛，以及該醛的還原胺化，產生式（lb)表示的化合物（a 烯轉化成二醇，例如’ KM11O4或0s(V b.二醇氧化裂解成搭，例如，過峨酸鹽，例如NaI〇4 ’ c·該酸轉化成二甲基胺基甲基，例如，Me2NH/AcONa/NaBH(OAc)3);和步驟-7: C6-7雙鍵的氫化以產生式（la)表示的化合物（例如，Rh-A1203/H2、Pd-C/H2或Pd-C/HCOONFL)。再次參考圖1，在合成式（la)表示的化合物的可選途徑中，反應如上面所描述的步驟卜4進行。在這一實施方式中，式（la)表示的化合物衍生自式（ΠΙ)表示的化合物，式（III)表示的化合物衍生自式（VII)表示的化合物，式（VII)表示的化合物衍生自式（IX)表示的化合物。在步驟4之後，合成如下進行以產生式（III)表示的化合物： 14 201206895 步驟-8:式（VII)表示的二醇化合物的C6-7雙鍵的氫化以產生D0H (例如’ Rh-Al2〇3/H2或Pd-C/H2或 Pd-C/HC00NH4)；步驟-9:連接到末端烯基團的C9-C10環狀縮醛的形成，產生式（III)表示的化合物（例如，丙烯醛縮醛/CSA (樟腦磺酸）或其他酸催化劑（例如，TFA或TSA或路易士酸如無水氣化鋅）。然後藉由末端烯基團的氧化裂解以形成醛以及該醛的還原胺化而將式III表示的化合物直接轉化成式（la)表示的化合物。（a·烯轉化成二醇，例如，KMn〇4或Os〇4，b.該二醇氧化裂解成醛，例如’過碘酸鹽，例如Nal〇4，c.醛轉化成二甲基胺基曱基’例如，Me2NH/AcONa/NaBH(OAc)3)，如圖1的步驟11所示。為產生式（la)表示的化合物本發明提供的更多可選的合成包括用於從10-DAB III衍生式（IX)表示的化合物 (式（VII)表示的化合物的前驅物）的可選的方法。如圖 1中的步驟10和圖4中的步驟1和步驟2說明的第一種可選的反應方案，10-DABIII藉由C6-C7雙鍵的形成而被轉化成式 (IX )表示的化合物。雙鍵可以例如藉由以下被形成： 10-DAB III的C7羥基與三氟曱磺酸酐（例如，Tf2〇/〇比咬 /CH2Ch)，隨後與驗如（dbu)/thf)反應以形成式（lx)表示的化合物的C6-C7雙鍵。然後反應如上面所描述藉由圖1 的步驟4-7進行以獲得式（la)表示的化合物。可選地，反應步驟可以經由圖1的步驟4、步驟8、步驟9和步驟11進行， 15 201206895 如前面所描述。參考圖3’用於合成五環紫杉烧的可選的反應方案使用 tesetaxel㈣㈣來說明。這-合成不涉及圖1的C10甲酸 _中間體。在本發明的這-可選的方面，< (la)表示的化合物何生自式（III)表示的化合物，式（111)表示的化合物何生自式（IX)表示的化合物。根據圖3的步驟卜8，從lO-DAB III開始可以合成式（Ia)表示的化合物：步驟1. 10 DAB⑴的⑺經基與三敗甲石黃酸肝反應（例如，丁【2〇/。比°定/012〇12)；步驟2:藉由驗消除形成C6-7雙鍵以形成式IX表示的化合物（例如，DBU); 步驟3:藉由化合物1χ的氫化來還原邙_7雙鍵以產生式（XI)表示的化合物（例如，採用或Pd-C/HC00NH4); 步驟4:還原C9酮以產生在⑶和CIO具有羥基的二醇化合物（D0H)(例如’使用 BH3、NaBH4或（Bu)4NBH4); 步驟5:從二醇D0H形成C9-C10環狀縮醛以產生式 (III)表示的化合物’其中所述環狀縮醛被連接到末端烯基團（丙烯醛縮醛和酸催化劑（例如，樟腦磺酸、TFA或TSA) 或路易士酸（例如，無水氣化辞））；和步驟6-8:末端烯基團氧化裂解成醛和該醛的還原胺化以產生式（la)表示的化合物（a.烯轉化成二醇，例如， KMn〇4或Os〇4，b.該二醇氧化裂解成醛，例如’過碘酸鹽，例如NaI〇4，c.酸轉化成一曱基胺基曱基’例如’ 16 201206895

Me2NH/Ac0Na/NaBH(0Ac)3)。步驟6-8的反應可以在一次操作中完成而無任何中間體的純化。式（la)表示的化合物的合成的又一可選的方法在圖4 中說明。這一合成還排除了圖1中顯示的C10曱酸醋的形成。在第一種實施方式中，在環狀縮醛的早期形成的反應方案申，式（la)表示的化合物衍生自式（ib)表示的化合物’式（lb)表示的化合物衍生自式（iv)表示的化合物。這一第一反應方案如下從10-DAB 111開始顯示在圖4中：步驟1:還原10-DAB III的C9酮’產生在C9和C10具有羥基的三醇化合物（式10)(例如，使用硼氫化物）；步驟2:從三醇化合物（式1〇)形成C9-C10環狀縮酿，其中環狀縮酿被連接到末端稀基團（丙稀酿縮駿和酸催化劑（例如’樟腦磺酸、TFA或TSA)或路易士酸（例如，無水氣化鋅））；和步驟3: C7經基的三氟甲續酸酐反應（例如，Tf2〇/。比咬/CH2C12) ’隨後鹼消除以形成C6-C7雙鍵，產生式（iv) 表示的化合物；步驟4··環狀縮醛的末端烯基團的氧化裂解以形成醛’並且該醛的還原胺化，產生式（lb)表示的化合物（a. 稀轉化成二醇，例如，KMn〇4或OsCh，b·二醇氧化裂解成酸，例如，過蛾酸鹽’例如NaI〇4，c.醒·轉化成二甲基胺基甲基，例如’ MezNH/AcONa/NaBHCOAc)3)。這些反應可以在— 次操作中元成而無任何中間體的純化以產生式（I b)表示的化合物； 17 201206895 步驟5:式（lb)表示的化合物的C6-C7雙鍵的氫化以產生式（la)表示的化合物（例如，Rh-AI2O3/H2或Pd-C/Ha 或Pd-C/HC00NH4)。為了獲得式（IV)表示的化合物和隨後的式（ia)表示的化合物，在圖4中顯示的可選的實施方式中，式（iv) 表示的化合物衍生自式（VII)表示的化合物，式（vii) 表示的化合物衍生自式（X)表示的化合物。即，如圖4中進一步所說明，藉由步驟1中C9酮的還原獲得的三醇化合物 10可以如下進一步反應：步驟6:三醇化合物10的C7羥基的三氟曱磺酸酐反應以產生式（X)表示的化合物（例如，Tf2〇/nrt^/CH2Cl2); 步驟7:驗消除以形成式（X)表示的化合物中的C6-C7 雙鍵，產生式（VII)表示的化合物；步驟8:形成連接到末端烯基團的C9-C10環狀縮醛，產生式（IV)表示的化合物（丙烯醛縮醛和酸催化劑（例如，樟腦磺酸、TFA或TSA)或路易士酸（例如，無水氣化鋅））；和進行如上面所描述的圖4反應方案的第一種實施方式的步驟4和步驟5以獲得式（la)表示的化合物。由前述方法的任一個產生的式（la)表示的化合物然後可以使用本領域已知的任何適合的方法在C13羥基位置連接到紫杉烷側鏈前驅化合物。例如，根據式（的側鏈前驅化合物可以被連接到式（la)表示的化合物以產生各種五環紫杉烷最終產物。 18 201206895 使用/3 -内酿胺側鏈前驅物以獲得tesetaxe 1的這種連接的具體的實例在圖3中說明，其中被保護的/3-内醯胺前驅物（+)-THA被轉化成（ + )-TBA (步驟9) ’使用受阻的可溶性鹼金屬鹼如LHMDS而連接到式（la)表示的五環紫杉烷核心化合物的C13羥基（步驟10)，且使用例如TBAF使偶合的產物的側鏈的保護基去保護（步驟11)。点―内醯胺前驅物 TBA (1-(叔丁氧羰基）-4-(3-氟-2-°比啶基）-3-三異丙基曱石夕烧基氧基-2-氮雜環丁酮））揭露在美國專利7, 126, 〇〇3 B2 和美國專利6, 677, 456 (Soga)中。可選地，側鏈前驅物可以是沒-内醯胺的官能性直鏈等同物如TBBE (S-(4-溴代苯基）（2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基）胺基]_3-( 3-氟-2-°比啶基）—2—[(三異丙基甲矽烷基）氧基]丙酼酯），其揭露在美國專利7, 678,919 (Imura)中。式（Ia) 表示的化合物與TBBE的偶合反應在圖5中說明且在下面更詳細地描述。用作用於偶合到紫杉烧核心化合物上的側鍵前驅物的石-内醯胺的常規合成可以使用對*香胺以製備乙酿氧基苯基氮雜環丁烧（APA)中間體，其需要在後面的步驟使用硕酸鈽錢（CAN)以除去丨—苯基取代基並將τρΑ轉化成tha。參見’例如，美國專利5, 336, 785 (Holton)。對於以商業規模使用’ &疋不實用的化學，原因在於差產率、品質問題和顯著的廢物產生。在解決這些問題的另外的實施方式中，本發明提供用於紫杉院合成的^内《側鏈前驅物的合成方法，其使用 201206895 甲氧基甲基乙氧基（MOP或曱氧基二曱基丙氧基）或其他縮醛基團來保護；S-内醯胺側鏈前驅物的3-0H，如美國專利 6, 310, 201 (Thottathil)所揭露，其藉由引用併入本文。雖然這一化學大體上已經在美國專利7,176, 326 (Thottathil)和美國專利6, 310, 201中描述，但其之前並未被應用到其中4-取代基是雜環且被_素取代的点―内醯胺，如為tesetaxel的合成所需要的。側鏈上的鹵素取代基，特別是諸如tesetaxel的紫杉烷的氟取代’是特別受關注的和實用的，因為其允許體内的紫杉烷分佈，特別是到癌位點和癌細胞的紫杉烷分佈的PET成像。對於i：esetaxe 1 作為化學治療劑的增強的生物學活性，氟化的吡啶也是特別地重要的。在這一方面，本發明提供式（V)和式（VI)表示的紫杉烷側鏈前驅化合物：

式（V) 式（VI) 其中Me是甲基且B0C是叔丁氧羰基。式（V)和（VI) 表示的化合物大體上如美國專利7, 176, 326和美國專利 6, 310, 201中所描述被合成》本領域中具有通常知識者還應當理解：如美國專利6, 310, 201 (Thottathil)所揭露的用於保護/?-内醯胺側鏈前驅物的3-0H的其他基團可以代替式（V)和式（VI)中的MOP » 20 201206895 然而在另一方面，本發明提供可選的合成’避免使用 CAN同時產生用於連接至紫杉烧多環核心結構的⑴的晶狀固體万―内醯胺側鏈前驅物。根據圖2中說明的通用反應方案進饤σ成’其巾py是或取代的^定；k是乙醯基； Me是甲基；Μ0Ρ是2〜甲氧基丙基；且B〇c是叔丁氧幾基。本領域中具有通常知識者還應當理解：如美國專利631〇, 2〇ι (Thottathi 1)所揭露的帛於保n内醯胺側鏈前驅物的 3—-0H的其他基團可以代替前述反應方案中_p。在特定的實施方式巾’ Py是較取代㈣°定，域⑻钱曱氧基取代的°比咬。在較佳的實施方式中，Py是3-氣㈣。當py是 3~氣㈣時’上面反應方案的化合物18是式⑴）表示的 —。物且化σ物17是式⑺表示的化合物。Py還意欲包括芳族取代基和其他適合的雜芳族部分。本發明還提供式（νιπ)表示的化合物，其是用於合成式（V)和式（VI)表示的化合物的圖2的反應方案中的新穎的中間體。 rpy

N^N

Py 式（VIII) 其中Py如上面所定義。藉由使氨與則卿反應進行上㈣反應以產生式理）S不的化合物。乙醯氡基乙酿氣、徽和曹處人弋（VIII)表示的化合物形成沒内醯胺環（圖2中的化物19a)’歧用鹽酸在水中的混合物（水解）或(把 21 201206895 石反）和氮氣的混合物（還原）來除去1-取代基以形成化合物20。大體上按照美國專利7 176 326中所描述，藉由化合物20對映體的酵素解析形成化合物2〇a。在這一過程中用脂肪酶、青黴素醯胺酶（pen_amidase)心旨酶處理化合物2〇並且期望的對映體藉由再結晶被回收。化合物的驗水解 (例如使用K2C〇3)除去乙醯基以產生3_即（化合物21)，其然後藉由加入甲氧基丙烯和吡啶對曱苯磺酸鹽（PPTS) 被保護’大體上如美國專利6, 130, 201中所描述，產生化合物17。可選地，化合物Π藉由加入曱氧基丙烯/CSA或2, 2-一甲氧基丙院/CSA而製備。藉由加入（B〇c)2〇/DMAP而將B〇c 加到化合物17上以形成最終產物化合物18。在用於製備tesetaxel的/3-内醯胺側鏈前驅物的合成的具體的貫施方式中’醛起始化合物是3氟吡啶的衍生物且反應方案如圖2中說明。

為了如圖2中所示製備tesetaxel側鏈前驅物，使FFP (3-IUt咬）的2-醛與氨反應（步驟丨）。製備式（VI)表示的化合物的隨後的步驟如上面所描述。在較佳的實施方式中’式（v)表示的化合物使用曱氧基丙烯/CSA或2,2_二曱氧基丙烧/CSA而製備’且使用（B0C2)0/DMAP來添加B0C基團。式（VI)表示的化合物被連接到式（la)表示的化合物的C13經基以產生被保護的tesetaxei或另外的相關的五環紫杉燒化合物。側鏈連接反應的實現較佳地使用受阻的可溶性驗金屬鹼如六甲基二矽基胺基鋰（LHMDS)，其已經 22 201206895 在美國專利公佈2002/0091274 ( Holton )、美國專利 6,794,523 (Holton)和美國專利 6,350, 887 (Thottathil) 中被描述用於將側鏈連接到7 -保護的紫杉烷的C13羥基。然而’其他金屬鹼（metallic base)也可以用於紫杉烷側鏈的連接，如美國專利6, 350, 887中所揭露。可選地，式（VI) 表示的/3-内醯胺中間體連接到式（la)表示的五環紫杉烷中間體的13-位置可以如美國專利第6, 677, 456號中實施例 6中所描述而進行。使用可溶的受阻的鹼用於偶合万—内醯胺側鏈前驅物的反應方案如下：式la

1. 溫和的酸（或 ΤΒΑΠ TESETAXEL 2. 純化/結晶步驟-2 其中HTX指其中2’羥基被R保護的中間體化合物且尺如上面的反應方案中所示。式（Ia)表示的化合物首先與LHMDS 或其他適合的鹼金屬鹼在溶劑如四氫呋喃（THF)中反應，如美國專利第6, 677, 456號中的實施例7和9中所教導。向反應混合物加入選擇的万-内醯胺後，13_位置〇H與内醯胺反應以產生HTX。藉由用溫和的酸或TMF (四丁基氟化銨）的處理而使HTX的2,―⑽去保護’大體上如美國專利第 6’ 677’ 456號中的實施例7和9所教導。Tesetaxel最終產物被純化且，任選地，結晶以獲得期望的多晶型物。 23 201206895 可選地，式（VI)表示的/5-内醯胺中間體可以被轉化成官能性等效物TBBE，如下面參照圖5所描述，並被偶合到式（la)表示的紫杉烷核心化合物。獲得TBBE和偶合TBBE側鏈前驅物的反應方案的實例顯示在圖5中。如所示，TBA藉由與丁氧基羰基反應使4-(3-氟 —2-。比啶基）-3-三異丙基曱矽烷基氧基-2-氮雜環丁酮 (THA)轉化成TBA來合成。THA和TBA前驅物的3-羥基可以被任何羥基保護基如三異丙基曱矽烷基醚（TIPS)保護。TBBE 可以藉由TBA (式（II)表示的化合物）與硫醇化合物如4-漠硫代苯酸或4-漠苯硫紛在驗的存在下的硫酯化 (thio-esterification)而衍生自TM。這一過程被描述在美國專利7, 678, 919 (Imura)中。然後TBBE在惰性溶劑中在鹼的存在下被偶合到五環紫杉烷核心化合物（例如，式 (la)表示的化合物）的C13羥基以產生具有羥基保護的側鏈的紫杉院。偶合可以藉由鹼如氫化鈉或藉由可溶的受阻的鹼如LHMDS來調節，且較佳地在惰性環境如氮氣或氬氣下進行。偶合的、被保護的產物（圖3和圖5中的9)被分離且純化，且側鏈被去保護以產生最終的紫杉烷化合物。最終產物可以任選地被結晶以獲得期望的多晶型物。

Tesetaxel的結晶的一種方法描述在美國專利 7,410，_ (Udiida)中。這-方法使用丙_、丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物用於結晶；然而，可以使用藉由結晶純化tesetaxel的其他方法。其他溶劑如乙醇、曱醇、異丙醇（每種含水或不含水）也可以用於結晶，如本 24 201206895 領域所知。如需要’可以採取措施來控制和最小化HTX的B0C基團 9酸去保護反應的水解。例如，若需要，降低反應溫度、縮知·反應時間和改變反應條件可以用於最小化B0C基團的火解。可選地，如果發生不期望的量的B0C水解，則B0C基 |專j ^j· 以藉由HTX與BoqO在DMAP中反應而簡單地被再添加，如上面所描述。可選地’為了偶合到式（I a )表示的化合物以產生 0~保護的tesetaxel (HTX)，可以使用如上面所描述的驗金屬驗而將式（Π)或式（VI)表示的化合物偶合到式 (^)、式（π!)或式（iv)表示的化合物中的任一個的 Q1 o ¥<r< Μ 二土，以產生上面描述的tesetaxel合成方案中的可選的中間體。然後將偶合的、被保護的產物去保護並純化，如上面所描述。將側鏈前驅物偶合到可選的中間體（式 (111)、式（IV)和式（ib)表示的）意指在完成tesetaxel 核心之前將側鏈添加到紫杉烷核心結構。這些可選的中間體可以本身是有用的五環紫杉烷化合物，但也可以如本文所祂述反應以完成五環tesetaxel核心的合成， (τ 1攸式、仂）表示的化合物除去C6_7雙鍵；從環狀縮醛的末端烯除去個奴並向式（III)表示的化合物加入二甲基胺烏甲基取代基；或對於式（IV)表示的化合物，從末端烯除去 ~個碳’加入二甲基胺基甲基，並除去C6-7雙鍵。最終的tesetaxel產物也可以使用本領域熟知的方去破轉化成各種藥學上可接受的鹽形式。這些鹽形式將向 25 201206895 tesetaxel提供各種有用的物理化學性質和藥理學性質，其將可用於不同的醫學應用。例如，tesetaxel的酸加成鹽可以藉由在純化及/或結晶之前在適合的酸的存在下將其溶解在適合的溶劑中而製備。tesetaxel的鹽形式可以具有一般結構（TT)m (HX)n，其中 TT是tesetaxel，HX是酸，且m 和η各自獨立地是1至5。 tesetaxel與一元酸的鹽可以被指定為π. ΗΧ或 TT. 2HX。用於形成具有這些結構的tesetaxel鹽的有用的一元酸包括HC1 (鹽酸）、HBr (氫溴酸）、HI(氫碘酸）、 HN〇3 (硝酸）、HOAc (乙酸）、苯甲酸、乳酸、MSA (甲磺酸）、BSA (苯石黃酸）、乙續酸鹽（esylate)(乙烧績酸）、硫酸、CSA (樟腦磺酸）、對TSA (甲苯磺酸）、扁桃酸、龍膽酸、馬尿酸、2[□羥基乙磺酸、萘磺酸、葡糖酸、胺基酸和其他藥學上可接受的酸。 tesetaxel與二元酸的鹽可以被指定為TT. HX或 2TT_ HX。用於形成具有ττ. HX或2TT. HX結構的tesetaxel的鹽的有用的二元酸包括蘋果酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、丙二酸、檸檬酸、磷酸、乙二磺酸鹽（1，2-乙二續酸鹽（1，2-ethanedisulfonate))、苯基峨酸、二葡萄糖酸（digluconicacid)、胺基酸和其他藥學上可接受的酸。在第一方面，為了產生tesetaxel的酸鹽的本發明的過程’在適合的溶劑中的選擇的酸被添加到反應混合物中用於連接側鏈，隨後2’ -0基團的去保護。然後將最終產物隨 26 201206895 後從粗的反應混合物中純化並結晶，如以下反應方案中所說明： V Μ

1.溫和的酸（或TBAF) 2. 加入酸 3. 純化/作爲酸鹽結晶

TESETAXEL 在可選的實施方式中’在適合的溶劑中的選擇的酸被加到純化並分離的tesetaxel (也溶解在溶劑中），隨後是鹽形式的結晶，如以下反應方案中所說明：勝溶劑.

TESETAXEL ffiSI TESETAXEL _ 結晶【實施例】實施例1 :中間體化合物（la)與側鏈TBA的偶合。程序1 : 製備13-羥基紫杉烷中間體（la) (715 mg)在剛乾燥並蒸餾的THF中的溶液並冷卻至-50。〇只有在物料的完全溶解之後應用冷卻。在劇烈授拌下，經幾分鐘的時間向這一冷卻的溶液滴加六甲基二矽基胺基鋰（LHMDS，了邢中丨〇5 當量；用1，3-二苯丙酮對曱苯續醯腙滴定）以保持内部溫度約-50°C。加入之後，將反應混合物升溫至並在該溫度攪拌5分鐘。經幾分鐘的時間將新製備的TBA在THF中的溶液（1. 1 eq·)滴加到反應混合物中。未觀察到顯著放熱。將包含TBA的燒瓶用幾ml的THF洗滌並且將洗滌物轉移 27 201206895 到反應混合物中。藉由用冰水浴替換冷水浴使產生的溶液到達0°C。再將反應攪拌持續90分鐘。fflTLC和HPLC監測反應，其顯示完全轉化為2’ -TIPS tesetaxel (中間體9)。用pH 7磷酸鹽緩衝液，隨後用飽和的NaHC〇3水溶液使反應淬滅。然後將其用乙酸乙酯稀釋，隨後常規萃取收集和溶劑濃縮以定量的產率得到偶合的產物。將粗產物經由石夕膠拋光過據（polish filtration)進一步純化並獲得 1.2 g的偶合物質。MS MW 1037。HPLC停留時間（RT) 11.2 分鐘。實施例2:中間體化合物（la)與側鏈TBA的偶合。程序2 在可選的方法中，使用58 mg的純的13-羥基紫杉烷核心中間體（la)重複如實施例1中的程序。反應的產率以94% 純度接近100% (產率77 mg)。MS MW 1037。HPLC停留時間 (RT) 11. 2分鐘。實施例3: 2’ TIPS基團，中間體9去保護成Tesetaxel 使用冰浴將2’ TIPS tesetaxel (中間體9) (77 mg) 在乙醇-THF (1:1)溶劑（5 ml)中的溶液冷卻至〇°C。伴隨劇烈攪拌，經幾分鐘的時間向這一溶液滴加預先冷卻的 (0°C) 1. 5 N HC1 (水溶液）（1 ml)。將反應攪拌幾小時直到HPLC和TLC顯示起始2’ TIPS tesetaxel的完全消失和 tesetaxel 的存在。使用乙酸乙酯的常規萃取收集隨後溶劑蒸發得到定量產率的tesetaxel。取決於純度，粗產物可以藉由層析法及 28 201206895 /或結晶被進一步純化。粗的產率是70 mg，87% HPLC純度， HPLC RT 7. 9。層析法純化得到98%純度的45 mg tesetaxel。 MS 882 。

實施例4:中間體9的可選的去保護至Tesetaxe卜TBAF 方法將2’ TIPS tesetaxel (中間體9) (1. 2 gm)在乙酸乙酯（10 ml)中的溶液冷卻至〇-1〇 °C並且加入1·1當量的四丁基氟化銨溶液並攪拌0.5- 3h。用HPLC監測反應的完成。當起始物料是如· 1%時這一反應被認為完成。此時，加入4% 碳酸氫鈉和飽和的鹽水，並且分離有機層並用飽和鹽水洗滌’然後在減壓下在S5(TC濃縮。此時的粗的tesetaxel可以藉由層析法或藉由結晶或藉由層析法和結晶的組合被純化。產率是535 mg，HPLC純度95%。HPLC RT 7. 9.，MS MW 882。實施例5 : Tesetaxe 1結晶將粗的tesetaxel溶解在丙酮中，加入活性碳，並且將混合物在15 - 50°C攪拌〇. 5 - 2 h。用微量綿檢程序 (〇· 2 - 0· 25 μπι)濾去不溶性物質並用丙酮洗滌。在 40 - 50 °C加入超濾（UF)水，並且將溶液授拌26 h。將沉澱分離並用冷的40%的丙酮水溶液洗滌。然後在<6〇。(：在減壓下乾燥沉澱。對於為了增加純度及/或為了控制形態的第二次結晶’在30°C將晶體溶解在丙酮中，加入水以實現結晶，且在室溫攪拌混合物持續6 h。藉由過濾收集沉澱的晶體並用 29 201206895 40%的丙酮水溶液洗條。將產物稱重並計算tesetaxe 1的產率。從粗的2’ TIPS tesetaxel獲得的粗的tesetaxel的產率可以是60 - 80%。冊1^町7.9.，肘8肘化882.將七63613乂61 分配到棕色瓶中。如實施例1 -5中所描述的tesetaxe 1的合成藉由HPLC確定，如圖6中所示。實施例6 : TBA的製備將0. 9莫耳的（ + )-THA和10 v/w (對THA)的THF置於反應器中’溶解為溶液同時攪拌，隨後加入0.0361 w/w (對 THA)的DMAP和1.0莫耳的（b〇c)2(^允許反應在室溫進行3〇至9〇1^11。藉由册1^檢查反應的完成。完成之後，加入5¥、的4%碳酸氫鈉溶液並使用1〇 v/w (對的正己院進行萃取》將有機層用約5 v/w的自來水洗滌，並然後經適量的硫酸鎂乾燥。藉由過濾除去不溶性物質並用約2 v/w (對THA) 的正己烷洗滌。濾液，與洗滌物混合，在減壓下在仙乂或更低溫度下濃縮以獲得TBA為殘餘物。HpLC停留時間（RT)是 17. 4分鐘’ MS MW 439。產率1〇〇%。這一殘餘物被用於所有的tesetaxel偶合實驗。實施例7 : TBBE的製備將粗的TBA和1. 1當量的4_BTp (4_漠_硫代苯❹容解在 13 v/w的IPE (異丙鱗）十，加入〇. 3當量的碳酸鉀，並且將混合物在室溫授拌〇.5至3小時嘯由HpLC檢查反應的完成。完成後加入七體積的IPE和九體積的自來水並且將有機層分離。將有機制域積的鮮鹽水祕，且然後經 30 201206895 適量的硫酸鎂乾燥。將不溶性物質藉由過濾除去並且用2體積的IP E洗滌。將與洗滌物合併的濾液在4 〇。c或更低溫度下在減壓下濃縮以獲得TBBE作為殘餘物。定量產率。肝^純度97% ’ RT 21. 8分鐘。MS MW 628。這一殘餘物被用於所有的tesetaxel偶合實驗。實施例8:中間體化合物（ia)與側鏈TBBE的偶合。程序1。將3· 0 ¥里的NaH和8體積的DME(與將使用的13-經基紫杉烷核心相比）置於反應器中並且攪拌。在⑺乂或更低的内部溫度，加入溶解在7體積的乾燥中的〇 2至5§的13一羥基紫杉烷核心la，隨後加入溶解在5體積的乾燥的DME中的1. 1當量的粗的殘餘物TBBE。停止冷卻，並允許反應進行 1至4小時。藉由HPLC檢查反應的完成。完成之後，用9體積的4 %碳酸氫鈉溶液和9體積的乙酸乙g旨的混合物使反應泮滅，並將有機層分離。將有機層用9體積的自來水和6體積的飽和鹽水的混合物洗滌，並在減壓下在5〇γ或更低溫度下濃縮。獲得的殘餘物是2’ TIPS保護的tesetaxel (化合物9)〇 2 TIPS保護的tesetaxe丨藉由結晶或層析法及/或層析法和結晶的組合被進一步純化。MS Mw 1〇37。Ηριχ停留時間（RT) 11.2分鐘。獲知的粗產物照原樣用於下一個至tesetaxe 1的去保護步驟。實施例9:中間體化合物Ua)與側鏈TBBE的偶合。程 31 201206895 序2。將13-羥基紫杉烷核心（化合物la) (0. 2至5 g )和8體積的乾燥THF置於反應器中，冷卻至-50°C並攪拌。將THF中 1. 1當量的LHMDS (1 M)加到反應中並將混合物在-50 - 30°C 攪拌20分鐘。加入溶解在5體積的乾燥THF中的1. 1當量的粗的殘餘物TBBE並且使内部溫度升至〇-l〇°C。停止冷卻，並允許反應進行1至4小時。藉由HPLC檢查反應的完成。完成之後，將反應用9體積的4%碳酸氫鈉溶液和9體積的乙酸乙酯的混合物淬滅，並將有機層分離。將有機層用9體積的自來水和6體積的飽和鹽水的混合物洗滌，並在減壓下在 50°C或更低溫度下濃縮。獲得的殘餘物是2’ TIPS保護的 tesetaxel (化合物9)。 2’ TIPS保護的tesetaxe 1藉由結晶或層析法及/或層析法和結晶的組合被進一步純化。MS MW 1037。HPLC停留時間（RT) 11. 2分鐘。獲得的粗產物也照原樣用於下一個至tesetaxel的去保護步驟。實施例10 :三氟曱磺酸酐反應；10-DABIII向圖3的中間體2的轉化將 10 1111的°比啶、2. 9 g的 10-DAB III和 2. 10 g的 4-二甲基胺基°比啶（DMAP)加到反應器中。在氮氣環境下將反應混合物冷卻並維持在〇°C與10°C之間的控制的溫度下。經幾分鐘的時間滴加1. 94 g的三氟甲磺酸/酐。在加入過程中將反應混合物維持在0°c與10°C之間。藉由HPLC檢查反應混合 32 201206895 物的完成。常規的萃取收集得到的粗產物為三氟曱磺酸酯 (圖4中的中間體2)和相應的消除的6-7烯（化合物IX) 的混合物。粗的物料照原樣被用於下一步。MS MW 677。HPLC 停留時間（RT) 9.7分鐘。實施例11 : 7-羥基三氟曱磺醯化的可選的程序；通用設計在氮氣環境下將10-脫乙醯基巴卡丁（10-DAB，1當量）和吡啶（2. 9體積，20當量）的溶液在CH2C12 (2體積）中攪拌並冷卻至-20°C。在氮氣環境下，經4個小時加入三氟曱磺酸酐（OTf2)在CH2C12中的溶液（2體積），保持内部溫度在〇°C。將產生的混合物攪拌並藉由TLC監測。將反應混合物藉由加入THF (10體積）和HC1 (1 N; 6體積）淬滅，然後將 THF層用NaHC〇3和NaC 1飽和溶液洗滌。蒸發溶劑得到粗的三氟曱磺酸酯。藉由用DCM/MeOH 98:2洗滌實現純化。 20 g的10-DAB得到14 g的三氟曱磺酸酯中間體（圖3的中間體2) ’化學純度84%且產率70%。MS MW 677。HPLC停留時間（RT) 9. 7分鐘。實施例12 : 7-三氟曱磺酸酯（圖3的中間體2)的消除成為6-7稀（化合物IX)。通用設計將7-OTf-lODAB (圖3的中間體2) (1當量）和dbu (5當量）的溶液在THF (6. 2體積）中搜拌。將產生的混合物在回流下（70°C)攪拌2h並藉由HPLC監測。藉由加入EtOAc(10 體積）將反應混合物淬滅。將溶液用飽和的仙4(：1和飽和的 NaCl溶液洗滌。將有機層乾燥（MgS〇4)、過濾並蒸發至乾 33 201206895 燥。將粗的化合物藉由用DCM/MeOH 98:2的快速層析法 (Merck 40-63 //m)純化。在DCM中結晶之後，14 gm的三氟曱磺酸酯（圖3的中間體2)得到9 g的期望的白色粉末狀化合物（化合物IX)，HPLC化學純度是95%。產率是80%。MSMW 527 °HPLC停留時間（rt) 4. 9分鐘。實施例13 : C6-7雙鍵的還原：圖3的化合物（IX)向中間體XI的轉化：將上面獲得的化合物（IX)的C6-7烯溶解在5體積的乙醇中並加入0.5體積的水。加入1〇% Pd/C 50%濕（5% wt)和甲酸銨（2X5當量）且在氮氣環境下在4〇至6(TC攪拌持續1至 4小時。藉由HPLC檢查反應的完成。除去不溶性物質。將殘餘物用3體積的乙醇洗滌，然後在減壓下在50°C或更低溫度下濃縮。向濃縮的殘餘物中加入15體積的乙酸乙酯和3體積的4%碳酸氫鈉以及3體積的飽和鹽水’並分離有機層。將有機層用7體積的飽和鹽水洗滌，且然後經適量的硫酸鎂乾燥。除去不溶性物質，並將殘餘物用3體積的乙酸乙酯洗滌並在減壓下在5(rc或更低溫度下再次濃縮。將粗產物藉由層析法及/或結晶純化以獲得中間體XI。 HPLC化學純度是67%。產率是95%。MS MW 525。HPLC停留時間（RT) 10.7分鐘。實施例14:中間體XI的删烧還原成d〇h 將中間體XI的9-羰基藉由還原劑硼烷_THF複合物還原成相應的/3醇。在氮氣環境下將中間體XI (7〇〇 mg)溶解在 34 201206895 1'即（1〇1111)中並冷卻至—1〇。(：。滴加15個氫當量的硼烷_(11卯並且使溫度成為(TC。將反應攪拌2小時之後，向反應加入另外的量的棚烧-THF( 5當量）。將反應攪拌另兩小時之後，藉由將反應混合物加入含〇1%曱酸的冰水而將其淬滅。萃取收集之後層析法得到77%產率的d〇H產物。 HPLC化學純度是77%。產率是90%。MS MW 531。HPLC停留時間（RT) 10.0分鐘。實施例15:縮醛的製備（圖4的中間體1〇向中間體13的轉化）將35L的AcOMe、3. 68 kg的醇中間體1〇 (圖4)、〇. 46 kg 的二乙胺HC1鹽（TEA. HC1)和2_63 kg的丙烯醛縮二乙醇 (ADA)加到反應器中。將14. 1 g的樟腦續酸（CsA)溶解到 1.8 L的AcOEt中，將溶液加到反應現合物中，且將溫度保持在15 C與25 C之間持續幾小時（從4小時至28小時）。藉由HPLC檢查反應混合物的完成。加入37 L的異丙喊（ipE)，並加入29 L的正己烧。將混合物冷卻至1 〇與〇之間並在保持該溫度下攪拌從1小時至3小時。攪拌之後，藉由使用 6〇(：11^1^3吐6篩檢程序過濾獲得沉澱。將沉澱用15]^的11)5：洗務。然後將沉澱溶解在74 L的AcOEt中。將有機層用π [ 的水洗滌’隨後18 L的水洗滌（兩次^接著，將9乙的捎 NaHC〇3和9 L的飽和NaCl溶液混合並用於洗滌有機層。然後將有機層用2 kg的MgS〇4乾燥。將其過濾並將殘餘物用18[ 的AcOEt洗滌。在20°C與40°C之間的控制的溫度下將合併的有機層蒸發至殘餘物。將22 L的IPE加到殘餘物，並將有機 35 201206895 層在20°C與40°C之間的控制的溫度下攪拌。將22 L的正己烷加到混合物’並將混合物攪拌不少於1小時。在1〇。(：與〇。(：之間的控制的溫度下冷卻之後，將混合物授拌不少於1小時。將沉澱用60cm Nutsche (SUS)篩檢程序過滤並用u L 的IPE洗滌。用真空乾燥器乾燥之後，溫度控制在2〇<>(：和 40°C之間’獲得晶體形式（標準2· 01 kg (產率51%)，理論3. 94 kg，規格；藉由HPLC不少於80%)，實施例16 :縮酿化合物（III)的製備：程序1 將二醇化合物DOH (1 g)溶解在二氣曱烷（1〇 ml)中並向反應混合物加入4當量的丙稀路縮二曱醇。加入粉末狀無水風> 化辞（0_ 2當量）並將反應混合物在約3〇。c搜拌24小時直到HPLC分析顯示完成反應。萃取收集隨後層析法純化得到以96%的純度82%的產率。MS MW 568。HPLC停留時間（RT) 13. 9 實施例17 ··製備縮醛化合物（πΐ)的可選的程序：程序2 用於與上面實施例15中的中間體10轉化成中間體13相同的程序被用於將DOH轉化成縮醛化合物（in )，85%的產率和95%的純度。MS MW 568。停留時間（rt) 13 9 實施例18 :化合物（III )轉化成化合物（ia)

將0. 17至7.9 g的縮路化合物III和15 \?/\|^的°比!>定置於反應器中並浴解成溶液’隨後加入2. 5 v/w的自來水。内部溫度維持在25 C與55 C之間。加入4.09 v/w的過猛酸钟溶液（50 g每升水），且允許反應進行〇· 3至3小時。藉由HPLC 36 201206895 檢查縮醛化合物（III)的殘餘量。加入15v/w的乙酸乙酯、 5 v/w的10%檸檬酸水溶液和3 v/w的飽和鹽水，並將有機層分離。將有機層用3 v/w的10%擰檬酸水溶液和3 v/w的飽和鹽水的混合物洗滌，隨後用5 ¥、的4%碳酸氫鈉溶液和3 v/w的飽和鹽水洗滌。然後將洗滌的有機層在㈤乂或更低溫度下在減壓下濃縮以獲得二醇中間體作為殘餘物。將二醇中間體殘餘物溶解在7 v/w的乙腈中，加入〇. 15 w/w的活性碳，並將混合物在^至讥乂攪拌〇 5至2小時。除去不溶性物質，隨後加入3體積的乙腈和i v/w的吡啶，並且然後加入3. 3 v/w的自來水’其中溶解了〇. 426 w/w的過碘酸鈉。允許反應在15至5(TC進行2小時或更久。藉由HPLC 檢查反應的完成。加入5 v/w的20%硫代硫酸鈉水溶液。藉由濾過矽藻土 (celite)除去不溶性物質並用2 ^^、的乙酸乙酯洗滌。將與洗滌物合併的濾液在減壓下在5(rc或更低溫度下濃縮。將10 v/w的乙酸乙酯和2體積的飽和鹽水加到濃縮的溶液，並分離有機層。將有機層用2 v/w的飽和鹽水洗滌兩次並用 4 v/w的4%碳酸氫鈉水溶液和4 v/w的飽和鹽水進一步洗滌。然後將有機層經適量的硫酸鎂乾燥。藉由過濾除去不溶性物質並用3 v/w的乙酸乙酯洗滌。將與洗滌物合併的濾液在減壓下在50°C或更低溫度下濃縮。在10 v/w的濃度，加入〇. 122 w/w的乙酸鈉和〇. 122 w/w 的二曱基胺鹽酸鹽並在0至15°C攪拌15分鐘至2小時。加入 0· 316 w/w的三乙醯氧基硼氫化鈉並在〇至4(TC攪拌1至3小 37 201206895 時。藉由HPLC檢查反應的完成。藉由加入7 v/w的15%碳酸氫鉀水溶液和3 v/w的飽和鹽水使反應淬滅。將有機層分離並用5 v/w的自來水和3 v/w 的飽和鹽水洗滌，並用適量的硫酸鎂乾燥。藉由過濾除去不溶性物質並將殘餘物用3 v/w的乙酸乙S旨洗蘇。然後將渡液在50°C或更低溫度下在減壓下濃縮以獲得化合物（Ia) 作為殘餘物。將殘餘物藉由層析法及/或結晶進一步純化。 MS MW 600。HPLC停留時間（RT) 6. 2。純度 900/〇實施例19 :用於將化合物（in)轉化成化合物（ia) 的可選的程序將0°C下的2.38 g的縮醛和17體積的吡啶/H2〇混合，然後將5. 4體積的KMN〇4水溶液（50 g/L)，隨後3. 5體積的KMN〇4 水溶液（50 g/L)藉由經30分鐘緩慢加入而加入。HPLC上的兩個峰（RT 9.1和9_ 3分鐘）對應於這一反應的新形成的羥基上的兩個可能的異構體。MS MW 603。常規的萃取收集得到粗產物，2.86 g»粗產物不經進一步純化用於下一步驟。在室溫將2.86 g的上面的物料與10體積的乙腈、1體積的°比啶和7. 9 ml的水中1. 〇1 g的NalCh混合。對於期望的化合物觀察到完全的轉化。MS MW 571。HPLC RT. 9. 7。常規的萃取收集得到粗產物，反應之後2.2 g的物料被分離。對於還原胺化，在5。(：將1.88 g上面的粗的醛溶解在24 ml 的 EtOAc 中。290 mg的 NaOAc，隨後290 mg的 NMe2. HC1，隨後752 mg的Na(AcO)3BH被加到反應混合物。在反應完成時慣例的萃取收集得到粗的胺基化合物（la)。 38 201206895 產物MS MW 600。HPLC RT. 6.2。層析純化得到1 g純的化合物（I a)。實施例20 :化合物（IV)轉化成化合物（化）且然後轉化成化合物（la) 將0.17至7. 9 kg的縮醛化合物（IV)和15 v/w的吡。定置於反應器中並溶解成溶液’且加入2. 5 v/w的自來水。内部溫度維持在2 5 C與5 5 C之間。加入4. 〇 9 v / w的過猛酸钟溶液（50 g每升水）’且允許反應進行〇. 3至3小時。藉由HPLC 檢查縮醛化合物（IV)的殘餘量。加入15 v/w的乙酸乙醋、 5 v/w的10%擰檬酸水溶液和3 v/w的飽和鹽水，並將有機層分離。將有機層用3 v/w的10%檸檬酸水溶液和3 v/w的飽和鹽水的混合物洗滌，隨後用5 v/w的4%碳酸氫鈉溶液和3 v/w的飽和鹽水洗滌。在減壓下在5〇°C或更低溫度下將產物濃縮以獲得二醇中間體作為殘餘物。將二醇中間體殘餘物溶解在7 v/w的乙腈中，加入〇. 15 w/w的活性碳，並將混合物在15至5(TC攪拌〇. 5至2小時。除去不溶性物質，然後加入3體積的乙腈和1 ▽/^的。比11定，隨後加入3.3 v/w的自來水，其中溶解了 0.426 w/w的過碘酸鈉（與縮醛的量相比）。允許反應在15至5(TC進行2小時或更久。藉由HPLC檢查反應的完成。加入5 v/w的20%硫代硫酸鈉水溶液。藉由濾過矽藻土除去不溶性物質並用2 v/w的乙酸乙酯洗滌。將與洗滌物合併的濾液在減壓下在5(TC或更低溫度下濃縮。向濃縮的溶液加入10 v/w的乙酸乙酯和2 v/w的飽和鹽水。將有機層分 39 201206895 離並用2 v/w的飽和鹽水洗滌兩次，隨後用4 ¥、的4%碳酸氫鈉水溶液和4 v/w的飽和鹽水的混合物洗滌。將有機層經適量的硫酸鎂乾燥，然後將不溶性物質除去並ffi3v/w的乙酸乙酯洗滌。將與洗滌物合併的濾液在減壓下在5〇。[或更低溫度下濃縮。這產生粗的中間體酸。向上面的在乙酸乙酯中的濃縮物（與縮醛相比丨〇 v/w) 加入0. 122 w/w的乙酸鈉和〇_ 122 w/w的二甲基胺鹽酸鹽。將混合物在0至15 C授拌15分鐘至2小時。加入〇 316 w/w 的二乙酿氧基侧氫化鈉，並在〇至4〇。(；攪拌1至3小時。藉由 HPLC檢查反應的完成。藉由加入7 ¥、的15%碳酸氫卸水溶液和3 v/w的飽和鹽水使反應淬滅。將有機層分離，用5v/w 的自來水和3 v/w的飽和鹽水洗滌，並用適量的硫酸鎂乾燥。除去不溶性物質，並將有機層用3 v/w的乙酸乙酯洗務並且然後在減壓下在50。(：或更低溫度下濃縮以得到化合物 (I b)作為殘餘物。將殘餘物（lb)溶解在8 v/w的乙醇中（與縮酸·化合物 IV相比），加入〇. 15 w/w的活性碳，並將混合物在^至別乂授拌0. 5至2小時。除去不溶性物質。加入5 ▽/⑴的乙醇、2. 11 v/w的自來水、〇.5 w/w的 10% Pd/C 50%濕和0.439 w/w的甲酸錄（與縮醛化合物IV相比），且將混合物在氮氣環境下在 40至60°C撥拌1至4小時。藉由HPLC檢查反應的完成。完成之後’將不溶性物質除去並用3 v/w的乙醇洗滌。然後將反應產物在減壓下在5(TC或更低溫度下濃縮。向濃縮的殘餘物中加入15 v/w的乙酸乙酯、7 v/w的4%碳酸氫鈉和3 v/w 40 201206895 的飽和鹽水。將有機層分離並用7 v/w的飽和鹽水洗滌，且然後經適量的硫酸鎂乾燥。除去不溶性物質並用3 v/w的乙酸乙酯洗滌。然後將反應產物在減壓下在50°C或更低溫度下濃縮。藉由層析法及/或結晶進一步純化得到化合物 (la)。產物MS.MW 600。HPLC RT. 6. 2。層析法純化得到 95+% HPLC純度的品質化合物（la)。實施例21 : 10-DAB III轉化成中間體10 將45升的AcOMe加到反應器（ 300升），隨後加入4. 5kg 的10-DAB 111和0. 65kg的丙二酸。向這一反應混合物中加入N-BiuNBFL在AcOMe中的溶液（4. 25 kg的N-B114NBH4在AcOMe 23 L中）（反應溫度：30—35°C，滴加時間：10-60 min，注意：起泡沫）。將1.07 kg的丙二酸在14升的AcOMe中的溶液緩慢加入到混合物中（反應溫度：30-35°C，滴加時間： 90-150 min)。滴加之後，將反應混合物維持在30-35 C。 HPLC條件：樣品：0. 1 ml的反應混合物—10 ml/50%乙腈水溶液注入體積：1 #1 管柱：YMC PACK ODS-AM302 (4. 6 mm*150 mm，5 //m) 流動相：0.02M醋酸鹽緩衝液（pH 5. 0)/乙腈（7:3) 0.02M 醋酸鹽緩衝液；1.36 g的NaOAc — 500 ml，藉由AcOH溶液（0.60 g的AcOH — 500 ml)將溶液調節至pH 5 °

流速：〇. 7 ml/min 管柱溫度：40°C 41 201206895 檢測器：UV 230 nm 停止時間：15 min 判斷：10DAB III不多於1% 然後將5 L的水加到反應混合物中’授拌超過30 min。將23 L的0.2 N HC1和23 L的飽和NaCl溶液混合並用於洗務反應混合物。在10 min之内完成萃取。將23 L的4% NaHC〇3 和23 L的飽和NaCl溶液混合並用於洗蘇反應混合物。接著，將11 L的4% NaHC〇3和11 L的飽和NaCl溶液混合並用於洗 ;條反應混合物。將22.5 1^的離子交換樹脂（411^61'1^6 11^743)加到有機層。在多於1小時的授拌之後’將混合物用6〇 cm Nutsche (SUS)篩檢程序過濾。殘餘物用45 L的AcOEt洗滌。將合併的有機層用11 L的飽和的NaCl洗滌並用2 kg的MgS〇4乾燥。乾燥之後，將有機層過濾並在20°C與40°C之間的控制的溫度下蒸發。將殘餘物用2. 7升的曱醇和9. 0升的AcOEt溶解，並在20°C和30°C之間的控制的溫度下加入36 L的乙腈。將混合物緩慢攪拌，並形成沉澱。在不多於1小時的攪拌之後’將混合物冷卻至0°C與10°C之間。3小時之後，將沉澱用60 cm Nutsche (SUS)篩檢程序過濾》將沉澱用9 L的乙腈洗滌並在20°C與40°C之間的控制的溫度下乾燥，產生晶狀中間體10。（標準3· 68 kg (產率81.5%)，理論4. 52 kg，規格；藉由HPLC不少於70°/〇)。 HPLC條件：樣品：10 mg的樣品—1〇 ml/50%乙腈水溶液 42 201206895 注入體積：1 // 1 管柱：YMC PACK ODS-AM302 (4.6 jnm*150 酬，5 /zm) 流動相：0.02 Μ醋酸鹽緩衝液（pH 5.0)/乙腈（7:3) 0.02M醋酸鹽緩衝液；i.36g的NaOAc — 500 ml，藉由AcOH 溶液（0.60 g的AcOH — 500 ml)將溶液調節至pH 5。流速·· 0. 7 ml/min 管柱溫度：40°C 檢測器：UV 230 nm 停止時間：15 min 實施例22 :化合物10轉化成中間體（X)且然後轉化成中間體（VII) 將10 1^的°比。定、2. 91 kg的化合物10和2· 10 kg的4-二曱基胺基吡啶（DMAP)加到反應器中。在氮氣環境下將反應混合物冷卻至10°C與0°C之間，並且在1小時與3小時之間滴加1.94 kg的三氟曱磺酸/酐。在滴加過程中將反應混合物維持在0°C與10°C之間的溫度。藉由HPLC監測反應混合物。反應完成之後’在攪拌過程中將14 L的環戊基曱基醚（CPME) 加到混合物中。藉由使用30 cm Nutsche篩檢程序過濾而將沉澱（TFA-DMAP鹽）除去，並用16 L的CPME洗滌。將合併的有機層首先用20 L的水洗滌並用20 L的5% NaCl水溶液洗滌 (兩次），隨後用20 L的4%NaHC〇3洗滌。將10 L的4%NaHC〇3 和10 L的飽和NaCl溶液混合’並將有機層用這一溶液洗滌。洗滌之後，向有機層加入2 kg的MgS〇4、6. 0 kg的Si〇2 (矽酸鎂載體）和4· 0 kg的礬土。乾燥和脫色之後，藉由過濾回 43 201206895 收有機層。將沉澱用20 L的CPME洗滌。將合併的有機層在 2〇°C與40°C之間的控制的溫度蒸發。將獲得的殘餘物溶解在8· 0 L的氣仿中並加熱至55°C的最高溫度。如果殘餘物不完全溶解，加入幾次另外的量的氯仿（上至5 v/v體積）。緩慢冷卻至30°C與20°C之間後，加入16 L的IPE和16 L的正己烷。在20°C與30°C之間的溫度攪拌1小時之後，藉由用60 cm Nutsche (SUS)篩檢程序過濾回收沉澱。將沉澱用6 L的 IPE/己烷（1:1)溶液洗滌。在控制在2〇。(：與40°C之間的溫度用真空乾燥器乾燥3小時至72小時之後，獲得晶狀化合物 VII。（標準 1.56 kg (產率80.0%)，理論1.95 kg，規格；藉由HPLC不少於95%)。如果不滿足產品規格，向粗產物加入4 v/v的氣仿，且將溶液加熱至55°C。加熱之後，將8 v/v的IPE加到溶液中。在檢查沉澱之後，緩慢加入另外的8 v/v的IPE。攪拌2小時至24小時之後，藉由過濾獲得沉澱的產物化合物vn。（產率80-85%)。重複這一步驟直到產物純度符合規格。實施例23 :化合物中間體VII向中間體IV的轉化將15 L的乙酸乙酯、1. 8 kg的醇化合物VII、〇. 23 kg 的二乙胺HC1鹽（TEA. HC1)和1. 3 kg的丙浠搭縮二乙醇（ADA) 加到反應器。將7g的樟腦磺酸（CSA)溶解到1 L的AcOEt中，將該溶液加到反應混合物中，且將溫度保持在15。c與25。C 之間持續幾小時（從4小時至28小時）。藉由HPLC檢查反應混合物的完成。完成之後，加入15 L的異丙&|(ιρε)和15 L 的正己烷。將混合物冷卻至1 〇。(：與0°C之間並授拌丨小時至3 44 201206895 小時同時保持溫度。攪拌之後，藉由使用60 cm Nutsche篩檢程序過濾獲得沉澱。將沉澱（粗的縮醛，濕的）用15 L 的1PE洗務並溶解在30 L的AcOEt中。將有機層用15 L的水洗務’並用9 L的水洗滌兩次。接著，將5 L的4% NaHC〇3和 5 L的飽和NaCl溶液混合並用於洗滌有機層。然後將有機層用1 kg的MgS〇4乾燥。將其過濾並用9 L的AcOEt洗務殘餘物。將合併的有機層在2(rc與40。(：之間的控制的溫度下蒸發直到殘餘物在1.5 w/w和2.0 w/w之間。將11 L的IPE加到殘餘物，並將有機層在2〇°c與40°C之間的控制的溫度下授拌。將11 L的正己烷加到混合物，並將混合物攪拌不少於i 小時。在冷卻至1〇。(：與(TC之間後，將混合物攪拌不少於丄小時。將沉澱用60 cm Nutsche (SUS)篩檢程序過濾。將沉澱用5L的IPE洗滌。用真空乾燥器在2〇。(：和4(rc乾燥之後，獲得晶狀縮醛化合物IV，1· 〇 kg，產率50%。說明書中引用的所有出版物，專利和非專利出版物，是本發明所屬領域中具有通常知識者的水準的指示。所有這些出版物藉由制全部併人本文，其併人的程度如同每個單獨的出版物被特定地和單獨地表示為藉由引用併入。【圖式簡單說明】圖1是用於合成五環紫杉烧核心結構的反應方案的說明，包括用於中間體的合成的可選的步驟。圖2是用於製備紫杉燒的万—内醯胺中間體的合成的通用反應方案的說明。 45 201206895 圖3是用於式（la)表示的化合物的合成和式（la)向 tesetaxel轉化的特定反應方案的說明。圖4是用於合成式（la)表示的化合物的可選的特定反應方案的說明。圖5是用於將式（la)表示的化合物偶合到側鏈前驅物以產生tesetaxel的可選的反應方案的說明。圖6是根據本發明的方法產生的tesetaxel的HPLC分析。【主要元件符號說明】 (無） 46

Claims

201206895 七、申請專利範圍： 1. 一種具有下式的化合物

2. —種製備紫杉烷化合物的方法，其包括將紫杉烷側鏈前驅化合物連接到如申請專利範圍第1項所述的化合物的 C13羥基以產生被保護的紫杉烷反應產物，使該被保護的紫杉烷反應產物去保護，和分離該紫杉烷化合物。 3. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該紫杉烷側鏈前驅化合物具有式：

其中R2是具有1至6個碳原子的烷氧基或鹵素原子且 R33是被保護的羥基。 4. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該羥基被TIPS 或MOP保護。 5. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中R2是氟。 47 2〇12〇6895 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中氣在㈣的3_ 位:置。 •如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該側鏈前驅化合物具有式：

其令Me是曱基且B〇c是叔丁氧羰基。 8.如申請專利範圍第2-7項中任一項所述的方法，其中如申請專利範圍第1項所述的化合物從以下化合物衍生：具有式（lb)的化合物

或具有式（III)的化合物 9.

如申請專利範圍第8項所述的方法 (III) ° ，其中戶斤述具有式 48 201206895 (III)的化合物或所述具有式（Ib)的化合物從具有式 (VII)的化合物衍生：

10.如申請專利範圍第9項所述的方法，其中所述具有式 (VII)的化合物從以下化合物衍生：具有式（X)的化合物 OH

(X)、或具有式（IX)的化合物

11.如申請專利範圍第2-10項中任一項所迷叼万法，其中如 49 201206895 申請專利範圍第1項所述的化合物藉由以下過程合成：曱醯化10-DAB III的C10以產生包含C10曱酸酯的第一中間體；使該第一中間體的C7羥基與三氟曱磺酸酐反應以產生第二中間體；在該第二中間體中形成C6-7雙鍵並水解該C10甲酸酯以產生第三中間體；還原該第三中間體的C9酮以形成在C9和C10位置具有羥基的二醇化合物；從該二醇形成C9-C10環狀縮醛，其中環狀縮醛被連接到末端烯基團；氧化裂解該末端烯基團以形成醛；還原胺化該醛；且氫化該C6-7雙鍵。 12.如申請專利範圍第2-10項中任一項所述的方法，其中如申請專利範圍第1項所述的化合物藉由包括以下的過程合成：甲醯化10-DAB III的C10以產生包含C10曱酸酯的第一中間體；使該第一中間體的C7羥基與三氟曱磺酸酐反應以產生第二中間體；在該第二中間體中形成C6-7雙鍵並水解該C10曱酸酯以產生第三中間體；還原該第三中間體的C9酮以形成在C9和C10位置具 50 201206895 有羥基的二醇化合物；氫化該C6-7雙鍵；從該二醇形成C9-C10環狀縮醛，其中環狀縮醛被連接到末端烯基團；氧化裂解該末端烯基團以形成醛；且還原胺化該醛。 13. 如申請專利範圍第2-10項中任一項所述的方法，其中如申請專利範圍第1項所述的化合物藉由包括以下的過程合成：使10-DAB III的C7羥基與三氟曱磺酸酐反應以產生第一中間體；藉由鹼消除以在該第一中間體中形成C 6 - 7雙鍵；還原該C6-7雙鍵以產生還原的第一中間體；還原該還原的第一中間體的C9酮以形成在C9和C10 位置具有羥基的二醇化合物；從該二醇形成環狀縮醛，其中該環狀縮醛被連接到末端烯基團；氧化裂解該末端烯基團至醛；且還原胺化該醛。 14. 如申請專利範圍第2-8項中任一項所述的方法，其中如申請專利範圍第1項所述的化合物藉由包括以下的過程合成：還原10-DAB III的C9酮以產生三醇第一中間體；從該三醇形成C9-C10環狀縮醛以產生第二中間 51 201206895 體，其中該環狀縮醛被連接到末端烯基團；使該第二中間體的C7羥基與三氟曱磺酸酐反應；藉由驗消除以形成C6-C7雙鍵；氧化裂解該末端烯基團至醛；還原胺化該醛；且氫化該C6-C7雙鍵。 15. 如申請專利範圍第2-10項中任一項所述的方法，其中如申請專利範圍第1項所述的化合物藉由包括以下的過程合成：還原10-DAB III的C9酮以產生在C9和C10位置具有羥基的三醇第一中間體；使該第一中間體的C7羥基與三氟曱磺酸酐反應以產生第二中間體；藉由鹼消除在該第二中間體中形成C6-C7雙鍵以產生第三中間體；從該第三中間體的二醇形成C9-C10環狀縮醛，其中該環狀縮醛被連接到末端烯基團；氧化裂解該末端烯基團至醛；還原胺化該醛；且氫化該C6-C7雙鍵。 16. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中藉由10-DAB III的C7羥基與三氟甲磺酸酐反應並用鹼處理以形成 C6-C7雙鍵，10-DAB III被轉化成式（IX)表示的所述化合物。 52 201206895 17. 如申請專利範圍第2-16項中任一項所述的方法，其中使用受阻的可溶性驗金屬驗，該側鏈前驅化合物被連接到 C13。 18. 如申請專利範圍第2-17項中任一項所述的方法，更包括使該紫杉烷化合物轉化成鹽形式。 53