FR2925495A1 - Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des dérivés dimériques de l'artémisinine 10-trifluorométhylée de formule I : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci avec B1 et B2 choisis parmi C=O et CH2, ainsi que leur utilisation dans le traitement contre le cancer.

Description

DERIVES DIMERIQUES D'ARTEMISININE ET APPLICATION EN THERAPIE ANTICANCEREUSE.

La présente invention concerne des dérivés dimériques de la 10-trifluorométhylartémisinine reliés par leurs carbones en position 16 ainsi que leur utilisation dans le traitement contre le cancer. Les propriétés cytotoxiques des dérivés de l'artémisinine ont été mises en évidence en 1992 [Acta Pharmacol. Sin., 13, 541-3, (1992)], conférant ainsi à ces composés une utilisation potentielle en tant qu'anticancéreux. Il est ensuite apparu que les dérivés dimériques de l'artémisinine possédaient des activités cytotoxiques parfois supérieures à celle des monomères correspondants [J. Nat. Prod., 56, 849-56, (1993), J. Nat. Prod., 60, 325-30, (1997)].

Par conséquent, de nombreux travaux visant à préparer de nouveaux dimères d'artémisinine ont été entrepris par plusieurs équipes de recherche à travers le monde. La plupart de ces dimères sont des dimères en C-10, c'est-à-dire reliés par leur carbone en position 10, de dérivés éthers de la dihydroartémisinine [Bioorg. Med. Chem., 5, 1257-65, (1997)] ou d'analogues non cétaliques plus stables métaboliquement, où l'atome d'oxygène exocyclique de la fonction cétal a été remplacé par un groupement CH2 (groupement X sur le schéma ci-dessous) [J. Med. Chem., 42, 4275-80, (1999)]. Des dimères en C-16 ont également été décrits [J. Med. Chem., 44, 4688-95, (2001)]. Ces différentes familles sont schématisées ci-dessous : Artémisinine o Dimères en C-10 X=0,CH, Dimères en C-16 "CH3 L' artémisinine et ses dérivés tels que l' arthéméther ou l' artésunate de sodium, pour les plus connus, sont largement utilisés dans le traitement du paludisme. Toutefois, la principale limitation de ces dérivés réside dans la faible biodisponibilité du noyau artémisinine, dont la fonction cétal est rapidement hydrolysée dans l'organisme, conduisant alors à des métabolites inactifs [J. Med. Chem., 47, 2945-64, (2004)]. CH3 CH3 o Artésunate de sodium a+ Arthéméther H3 Dans le cadre de la recherche de nouveaux dérivés stables d'artémisinine pour le traitement du paludisme, des études menées au Laboratoire BioCIS de la Faculté de Pharmacie de Chatenay-Malabry ont abouti à la synthèse de dérivés l0-trifluorométhylés de l'artémisinine (WO 03/035651). L'introduction d'un groupement trifluorométhyle stabilise la fonction cétalique, ce qui a pour conséquence 15 d'augmenter de façon très significative la stabilité de ces composés et de prolonger leur durée d'action, notamment lors d'administration des composés par voie orale.

Une revue récente détaille avec précision les avantages des dérivés trifluorométhylés de l'artémisinine sur les plans chimiques et pharmacologiques [J.-P. Bégué, D. Bonnet-Delpon, ChemMedChem, 2, 608-24, (2007)]. La présente invention a pour objet des dérivés dimériques de l'artémisinine 5 10-trifluorométhylée de formule I : H3C ,ä CH3 CF3 CF3 (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, 10 pour lesquels : B1 et B2 sont identiques ou différents et sont choisis parmi C=0 et CH2, et sont avantageusement CH2, A représente: 15 ^ un groupe divalent choisi parmi ùS-, -S-S-, -SO-, -S02-, -Se-Se-, -O-P(0)(OR1)-O- et -0-NR2-, avec Rl représentant un hydrogène, un groupement (C1-C6)-alkyle ou un groupement aryle éventuellement substitué, et R2 représentant un hydrogène, un groupement (C1-C6)-alkyle, un groupement (C3-C8)-cycloalkyle, un groupement aryl-(C1-C6)-alkylène, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement -COR3, - CO2R3 ou ùSO2R3, avec R3 représentant un hydrogène, un groupement (C1-C6)-alkyle, un groupement (C3-C8)-cycloalkyle, un groupement aryl-(C1-C6)-alkylène ou un groupement aryle éventuellement substitué, ou ^ un groupement X-Y-Z pour lequel : 20 25 o X et Z sont identiques ou différents et sont choisis parmi, O, S et NR2, avec R2 tel que défini précédemment, o Y est choisi parmi : - un groupement (C1-C6)-alkylène, un groupement (C3-C8)-cycloalkylène, un groupement (C2-C6)-alkénylène, un groupement -CO-(CH2)q CO- pour lequel q représente un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, - un groupement polyamine de formule - [(CH2)n NR2-(CH2)m]p- pour lequel R2 est tel que défini précédemment et n, m et p représentent, indépendamment les uns des autres, un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, et - un groupement -COr (CH2)s Z'-(CH2)t-COä- pour lequel r et u représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 ou 1, s et t représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, s, respectivement t, ne pouvant être égal à 0 si r, respectivement u, est égal à 0 et Z' est choisi parmi -S-, -S-S-, -SO-, -SO2-, -Se-Se-, - O-P(0)(OR1)-O- ave Rl tel que défini précédemment, -NR2- avec R2 tel que défini précédemment, un groupement (C3-C8)-cycloalkylène et un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué,

25 à condition que, lorsque B1 et B2 représentent un groupement CH2 et A représente un groupement X-Y-Z pour lequel X et Z représentent un atome d'oxygène, alors Y ne représente pas un groupement éthylène (-CH2-CH2-) ou but-2-énylène (-CH2-CH=CH-CH2-). 10 15 20 Les dérivés dimériques de la présente invention possèdent ainsi les avantages des monomères fluorés évoqués précédemment tout en présentant de bonnes propriétés antitumorales. Par groupement (C1-C6)-alkyle , on entend une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertio-butyle ou encore pentyle. Avantageusement, il s'agit d'un groupement méthyle. Par groupement aryle ou noyau aromatique , on entend un groupement aromatique comportant de préférence 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle, et avantageusement un groupement phényle. Ce groupement aromatique peut être éventuellement substitué, notamment par un halogène, un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini précédemment, -OR, -NRR' et/ou -SO2R avec R et R' désignant un hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini précédemment.

Par noyau hétéroaromatique , on entend un groupement aromatique comportant de préférence 5 à 10 atomes de carbone , comprenant un ou plusieurs cycles et comprenant un hétéroatome, en particulier un oxygène, un azote ou un soufre, comme par exemple un groupement pyridinyle, furanyle, thiophényle ou encore pyrrolyle. Ce noyau hétéroaromatique peut être éventuellement substitué, notamment par un halogène, un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini précédemment, -OR, -NRR' et/ou -SO2R avec R et R' désignant un hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini précédemment., Le terme halogène désigne un fluor, un brome, un chlore ou un iode. Par groupement (C3-C8)-cycloalkyle , on entend un groupement cyclique 25 hydrocarboné saturé comportant de 3 à 8 atomes de carbone, comme par exemple un groupement cyclopropyle, cyclohexyle, cyclopentyle, etc. Par groupement (C1-C6)-alkylène , on entend une chaîne hydrocarbonée divalente, linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple, un groupement methylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène, 30 etc.

Par groupement (C2-C6)-alkénylène , on entend une chaîne hydrocarbonée divalente, linéaire ou ramifiée, comprenant 2 à 6 atomes de carbone et au moins une double liaison, comme par exemple, un groupement vinylène (éthénylène) ou propénylène.

Par groupement (C3-C8)-cycloalkylène , on entend un groupement cyclique hydrocarboné saturé divalent comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, comme par exemple un groupement cyclopropylène, 1,4-cyclohexyléne, 1,3-cyclohexyléne, 1,2-cyclopentylène, etc. Par groupement aryl-(C3-C8)-cycloalkylène , on entend un groupement un aryle tel que défini précédemment lié par l'intermédiaire d'un groupement (C3-C8)-cycloalkylène tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il pourra s'agir d'un groupement benzyle. Par sel pharmaceutiquement acceptable , on entend notamment un sel obtenu à partir d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, des acides inorganiques, tels que les acides halohydriques, comme les acides chlorhydrique et bromhydrique, les acides sulfurique, nitrique ou encore phosphorique, ou des acides organiques, tels que les acides acétique, propionique, benzoïque, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, mandélique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, cyclamique, salicylique, aspartique, stéarique ou encore palmitique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, des bases inorganiques formant, par exemple, des sels d'ammonium ou des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium ou encore le calcium, ou des bases organiques telles que la triéthylamine, la diisopropylamine, la pipéridine ou encore la morpholine. De manière avantageuse, les dérivés dimériques de l'invention comporteront au moins un atome de soufre non oxydé et avantageusement deux atomes de soufre dans leur groupement A.30 En particulier, les dérivés dimériques de l'invention pourront être choisis parmi les molécules suivantes : CF3 CF3 o o "' CH3 o CF3 CF3 H3 H3 CH3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 H3 CF3 H3 H3 CF3 CF3 " CH3 "CH " CH CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 " CH3 H3 CF3 CF3 V O O P O H3C CF3 O O CF3 H3 CF3 CF3

De manière avantageuse, les dérivés dimériques de l'invention pourront être utilisés à titre de médicament et en particulier, pour le traitement du cancer. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un dérivé dimérique de l'artémisinine l0-trifluorométhylée tel que décrit précédemment en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des dérivés dimériques de l'artémisinine 10-trifluorométhylée tels que décrits précédemment pour la préparation d'un médicament, notamment destinée au traitement du cancer. 10 Les composés de l'invention peuvent être préparés notamment à partir du dérivé intermédiaire A bromo-trifluorométhylé de l'artémisinine et du dérivé hydroxylé B dont les synthèses sont décrites [J. Med. Chem., 47, 1423-33, (2004) ; WO 03/035 651]. CH3 CH3 CH3 CH3 H3C CF3 Intermédiaire A CH3 CH3 1- AcONa, KI DMF O Br 2- MeONa, MeOH O OH H3C H3C CF3 Intermédiaire A CF3 Intermédiaire B N.B. : TMS = triméthylsilyl ; TBAF = fluorure de tétrabutylammonium ; THF = tétrahydrofurane ; NBS = N-bromosuccinimide, Ac = acétyl ; Me = méthyl ; DMF = diméthylformamide.

Les monomères intermédiaires C et D sont obtenus selon les voies de synthèse suivantes : CH3 Moly, CH3CN CH3 H3C H3C CF3 Intermédiaire A CF3 Intermédiaire C A une solution de A (0.800 g, 1.94 mmol) dans l'acétonitrile (20 mL) est ajouté le benzyltriéthylammonium tétrathiomolybdate [(PhCH2NEt3)2][MoS4] (1.24 g, 2 mmol, 15 1.03 éq.) (couramment appelé Moly, synthèse décrite dans Synth. Commun., 22, 3277- 84 (1992)). Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à température ambiante puis 100 mL d'éther diéthylique sont additionnés pour précipiter les sels de molybdate. Après filtration sur célite, le résidu est extrait avec un mélange éther diéthylique/dichlorométhane (5:1, 2*60 mL). Les phases organiques sont de nouveau 20 filtrées sur célite avant évaporation des solvants sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8:2) ; le thiol intermédiaire C est isolé avec un rendement de 60% (0.426 g). TsCI H3C Pyridine CH3 OTs CH3 H3C OH CF3 Intermédiaire B CF3 Intermédiaire D A une solution dans la pyridine (1.4 mL) de l'intermédiaire B (0.282 g, 0.72 mmol) est ajouté à 0°C sous argon, le chlorure de tosyle [TsC1] (0.206 g, 1.08 mmol, 1.5 éq.). Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Après dilution au dichlorométhane (10 mL), la phase organique est lavée avec une solution à 20% d'acide chlorhydrique (10 mL) puis à l'eau (10 mL) et ensuite séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7:3) ; le tosylate intermédiaire D est isolé avec un rendement de 80% (huile incolore, 0.316 g). Des exemples de dérivés dimériques de l'artémisinine 10-trifluorométhylée selon l'invention ont été synthétisés selon les protocoles détaillés ci-dessous.

Synthèse du composé 1 CF3 Intermédiaire C NaH, , H KI, CH3CN H3C CH3 H3C O o O Exemple 1 A une suspension dans le dichlorométhane (1 mL) de NaH (60% dans l'huile, 0.033 g, 0.83 mmol, 1.6 éq.) à -78°C est ajoutée une solution de thiol C (0.189 g, 0.52 mmol) dans le dichlorométhane (1 mL). Après 30 minutes d'agitation à -78°C, une solution de dérivé bromé A (0.256 g, 0.62 mmol, 1.2 éq.) et d'iodure de potassium (0.1 éq.) dans le dichlorométhane est additionnée. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à -78°C puis 1 heure à température ambiante avant dilution au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9:1) ; le produit 1 est obtenu sous forme d'une poudre blanche (0.301 g, 83%). Synthèse du composé 2 CH3 CH3 CH3 CH3 H3 A une solution de 1 (0.128 g, 0.18 mmol) dans l'hexafluoroisopropanol (1.3 mL) [HFIP] est additionné H202 30% (42 L, 0.36 mmol, 2 éq.). Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de Na2SO3 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1) ; le produit 2 est obtenu sous forme d'un mélange 1 :1 de deux diastéréoisomères non séparables (solide blanc, 0.109 g, 85%). Synthèse du composé 3 CH3 CH3 H3C H3 H3 m-CPBA H3C AcOEt CF3 Exemple 1 CF3 A une solution de 1 (0.140 g, 0.2 mmol) dans l'acétate d'éthyle (2 mL) est additionné de l'acide m-chloroperbenzoïque [m-CPBA] (0.087 g, 0.5 mmol, 2.5 éq.) puis l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 3 heures. Après dilution à l'acétate d'éthyle, le mélange réactionnel est filtré sur alumine. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6:4) ; le produit 3 est isolé avec un rendement de 85% (poudre blanche, 0.124 g). Synthèse du composé 4 CH3 Moly, CH3CN H3C H3 O o o H3C A une solution de A (0.100 g, 0.24 mmol) dans l'acétonitrile (2.5 mL) est ajouté Moly (0.177 g, 0.3 mmol, 1.25 éq.). Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante puis 12.5 mL d'éther diéthylique sont additionnés pour précipiter les sels de molybdate. Après filtration sur célite, le résidu est extrait avec un mélange éther diéthylique/dichlorométhane (5:1, 4*12 mL). Les phases organiques sont de nouveau filtrées sur célite avant évaporation des solvants sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8:2) ; le produit attendu 4 est isolé avec un rendement de 85% (poudre blanche, 0.149 g).

Synthèse du composé 5 CH3 CH3 CH3 H3 Moly H3C O CH3CN OTs H3C CF3 CF3 CF3 Intermédiaire D Exemple 5 A une solution de D (0.310 g, 0.56 mmol) dans l'acétonitrile (3 mL) est ajouté Moly (0.413 g, 0.68 mmol, 1.2 éq.). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis 40 mL d'éther diéthylique sont additionnés pour précipiter les sels de molybdate. Après filtration sur célite, le résidu est extrait avec un mélange éther diéthylique/dichlorométhane (5:1, 3*30 mL). Les phases organiques sont de nouveau filtrées sur célite avant évaporation des solvants sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95:5 (100 mL), 90:10 (100 mL), 80:20 (100 mL), 70:30 (100 mL)) ; le produit attendu 5 est isolé avec un rendement de 65% (huile incolore, 0.298 g).

Synthèse des composés 6, 7 ,8 , 9, 10, 14 & 15 Méthode générale A : A une suspension dans le diméthylsulfoxyde (c=0.25) de NaH (60% dans l'huile, 1 éq.) est ajoutée une solution de linker (0.5 éq.) dans le diméthylsulfoxyde (c=0.5). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le dérivé bromé A (1 éq.) et l'iodure de potassium (0.1 éq.) sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante (0.5 à 3 heures) avant dilution à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 90:10).

Exemple 6 : obtenu avec un rendement de 34%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale A à partir du 1,2-éthanedithiol comme linker. Exemple 7 : obtenu avec un rendement de 48%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale A à partir du 1,3-propanedithiol comme linker.

Exemple 8 : obtenu avec un rendement de 34%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale A à partir du 1,4-butanedithiol comme linker. Exemple 9 : obtenu avec un rendement de 12%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale A à partir du 2-mercaptoéthanol comme linker. Exemple 10 : obtenu selon la méthode générale A à partir du 2-(méthylamino)éthanol 25 comme linker. Exemple 14 : obtenu selon la méthode générale A à partir de la N-méthyldiéthanolamine comme linker. Exemple 15 : obtenu selon la méthode générale A à partir de la N-méthylhydroxylamine comme linker. 30 Synthèse des composés 11, 12, 13, 16 & 23 Méthode générale B : A une suspension dans l'acétonitrile (c=l) de K2CO3 (0.5 éq.) est ajouté le linker diamine (0.5 éq.). Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le dérivé bromé A (1 éq.) est additionné. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante (18 à 48 heures) avant dilution au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 75:25).

Exemple 11 : obtenu avec un rendement de 85%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale B à partir de la N,N'-diméthyléthylènediamine comme linker diamine. Exemple 12 : obtenu avec un rendement de 36%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale B à partir de la N,N'-diméthyl-1,3-propanediamine comme linker diamine. Exemple 13 : obtenu avec un rendement de 66%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale B à partir de la N,N'-dibenzyléthylènediamine comme linker diamine. Exemple 16 : obtenu avec un rendement de 10%, sous forme de mousse jaune clair selon la méthode générale B à partir de la 3,3'-bis(méthylamino)-N- methyldipropylamine . Exemple 23 : obtenu selon la méthode générale B à partir du dichlorhydrate de selenocystamine comme linker diamine.

Synthèse des composés 17, 18, 19 & 20 Méthode générale C : A une solution dans le dichlorométhane (c=0.04) de l'intermédiaire B (1 éq.) est ajouté la 4-diméthylaminopyridine (1.15 éq.). Le mélange est refroidi à 0°C avant l'addition du bis-chlorure d'acyle (0.5 éq.). Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est agité 16 heures avant évaporation sous pression réduite du solvant. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 90:10).

Exemple 17 : obtenu avec un rendement de 46%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale C à partir du dichlorure d'ortho-phthaloyle comme bis-chlorure d'acyle. Exemple 18 : obtenu avec un rendement de 28%, sous forme d'une mousse blanche 5 selon la méthode générale C à partir du dichlorure de malonyle comme bis-chlorure d'acyle. Exemple 19 : obtenu avec un rendement de 41%, sous forme d'une mousse blanche selon la méthode générale C à partir du dichlorure d'éthanoyle comme bis-chlorure d'acyle. 10 Exemple 20 : obtenu avec un rendement de 40%, sous forme d'un solide jaune selon la méthode générale C à partir du dichlorure de propanoyle comme bis-chlorure d'acyle.

Synthèse des composés 21 et 22 Méthode générale D : A une solution à 0°C dans le tétrahydrofurane (c=0.045) 15 de l'intermédiaire B (1 éq.) est ajouté de l'hexaméthyldisilazidure de sodium (2M dans le THF, 1 éq.). Le mélange est agité à 0°C 10 minutes avant l'addition du dichlorophosphate (0.5 éq.). Après 1 heure à 0°C, le mélange réactionnel est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrées puis 20 condensées sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle, gradient : 90:10 à 80/20).

Exemple 21 : obtenu avec un rendement de 13%, sous forme de poudre blanche selon la méthode générale D à partir du dichlorophosphate de phényle. 25 Exemple 22 : obtenu selon la méthode générale D à partir du dichlorophosphate de méthyle.

Les structures chimiques des différents exemples de composés de l'invention synthétisés selon les protocoles décrits ci-dessus sont reportées dans le tableau suivant : 30 Exemples N° Molécules 1 H3C 0 CH3 CH3 H O O C3 Q H 0 ip 0 CF3 ,0 CF3 2 H3C Q CH3 Q CH3 O CH3 Q, S A Q 0 0 CF3 CF3 3 H3C Q CH3 CH3 O CH3 O H Q Q p O Q~ 0 CF3 CF3 4 H3C CH3 CH3 CH3 0 O O 0 S O 0~ H 0, S CF3 CF3 CH3 s 0 CH3 00 CH3 0 H3C O0...0 A 0 / O CF3 CF3 6 H3C 0 CH3 CH3 O 0 'CH3 0...0 O 0 / s s o CF3 CF3 CH3 CH3 7 H3C 0 OI A O 0 CH3 CF3 CF3 8 CH3 CH3 H3C O 0' O O O CH3 O / S ' '' S O CF3 CF3 9 CH3 s O CH3 'CH3 H3C 0O...0 O O0 O / O CF3 CF3 10 CH3 O N CH3 CH3 H3C 0 A o 0 O / O CF3 CF3 11 CH3 N N CH3 CH3 H3C 0 A o 0 O / \ O CF3 CF3 12 CH3 N/~/ N CH3 CH3 1G ~ H H3C O ! p O / / O CF3 CF3 13 CH3 N N CH3 H3 H o H3C ~,,,, 0 O V 0 O CF3 CF3 \ 14 CH3 N CH3 O O CH3 H3C O 0... A O / 0 O O CF3 CF3 15 CH3 CH3 CH3 A o 0 O H3C O O O / O-N CF3 CF3 16 H3C CH3 CH3 CH3 O O O ° H Omo. ~ \ 0. ; CF3 O CF3 7 H3C A~ // O CH3 CH3 1 / H 0 0 0 O 0p \ 0 H3C~OJ~ % O CF3 CF3 18 CH3 CH3 H CH3 ° ° H3C O O / O O ° O O I CF3 CF3 19 CH3 CH3 H3C 0 OI A O O "1 CH3 CF3 lIOIf ?IOI~ CF3 20 CH3 O `~ O CH3 A O ° CH3 H3C ° CF3 CF3 21 H3C 0~ CH3 ° CH3 ,~ CH3 O O A O O / O 0,1,0 P CF3 O CF3 H3C CH3 CH3 ° CH3 H °" 0 22 Ois ù O O~ O. V O 0,1,0 CF3 P O CF3 CH3 CH3 9 0 H 0 23 H3C O 0... '~O CH3 H H O / N Se N O CF3 CF3 Activité cytotoxique L'activité cytotoxique des composés préparés selon l'invention a été évaluée en mesurant l'inhibition de la prolifération cellulaire de lignées tumorales d'origine humaine, telle la lignée A549 (poumon) et la lignée Namalwa (lymphome). Cette activité est exprimée par l'IC50, concentration de produit testé capable d'inhiber à 50 % la prolifération cellulaire. La méthode employée est la mesure par luminescence de l'ATP résiduel après 72 heures d'incubation en utilisant le kit ATPLite commercialisé par Perkin Elmer.

A titre d'exemple, les propriétés cytotoxiques de quelques composés de l'invention (composés n° 1, 4, 5, 6, 8, 2, 9, 3, 7, 11 et 12), évalués sur les lignées A549 et Namalwa, sont reportées dans le tableau suivant : Produits IC50 (exprimée en nM) A549 Namalwa 1 200 290 4 84 64 5 90 50 6 63 27 8 270 64 2 850 1000 9 31 24 3 1200 2300 7 150 100 11 1100 790 12 690 390 Compte-tenu de ces propriétés cytotoxiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration notamment par voie orale, intraveineuse ou sous-cutanée.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Dérivé dimérique de l'artémisinine l0-trifluorométhylée de formule I : H3C ,ä CH3 CF3 CF3 (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour lequel : B1 et B2 sont identiques ou différents et sont choisis parmi C=0 et CH2, A représente: ^ un groupe divalent choisi parmi ûS-, -S-S-, -SO-, -S02-, -Se-Se-, -0-P(0)(OR1)-O- et -0-NR2-, avec Rl représentant un hydrogène, un groupement (C1-C6)-alkyle ou un groupement aryle éventuellement substitué, et R2 représentant un hydrogène, un groupement (C1-C6)-alkyle, un groupement (C3-C8)-cycloalkyle, un groupement aryl-(C1-C6)-alkylène, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement -COR3, - CO2R3 ou ûS02R3, avec R3 représentant un hydrogène, un groupement (C1-C6)-alkyle, un groupement (C3-C8)-cycloalkyle, un groupement aryl-(C1-C6)-alkylène ou un groupement aryle éventuellement substitué, ou ^ un groupement X-Y-Z pour lequel : o X et Z sont identiques ou différents et sont choisis parmi, 0, S et NR2, avec R2 tel que défini précédemment, o Y est choisi parmi : 20 25un groupement (C1-C6)-alkylène, un groupement (C3-C8)-cycloalkylène, un groupement (C2-C6)-alkénylène, un groupement -CO-(CH2)q-CO- pour lequel q représente un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, un groupement polyamine de formule -[(CH2)n NR2-(CH2)m]p-pour lequel R2 est tel que défini précédemment et n, m et p représentent, indépendamment les uns des autres, un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, et un groupement ûCOr (CH2)s Z'-(CH2)t-COä- pour lequel / et u représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 ou 1, s et t représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, s, respectivement t, ne pouvant être égale à 0 si r, respectivement u, est égale à 0 et Z' est choisi parmi ûS-, -S-S-, -SO-, -S02-, -Se-Se-, -O-P(0)(OR1)-O- ave R1 tel que défini précédemment, -NR2-avec R2 tel que défini précédemment, un groupement (C3-C8)-cycloalkylène et un noyau aromatique ou 20 hétéroaromatique éventuellement substitué, à condition que, lorsque B1 et B2 représentent un groupement CH2 et A représente un groupement X-Y-Z pour lequel X et Z représentent un atome d'oxygène, alors Y ne représente pas un groupement éthylène (-CH2-CH2-) ou but-2-énylène (-CH2-25 CH=CH-CH2-).

2. Dérivé dimérique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : 10 15CH3 H3C CH3 H3C O OO CH3 CF3 " CH3 H3 CF3 CF3 CF3 O H_ 0-/ O O O CF3 CF3 CF3 H3C H3C H3 "' CH3 CF3 CF3 CF3 CF3 CH3 CH3 CF3 CF3 CH3 " CH3 H3 "CH CF3 ,0 O H H Ni- 0 CF3 CF3 H3" CH CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 " CH3 H3 CF3 CF3 V O O P O H3C CF3 O O CF3 H3 CF3 CF3

3. Dérivé dimérique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour son utilisation à titre de médicament.

4. Dérivé dimérique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son utilisation à titre de médicament pour le traitement du cancer.

5. Composition pharmaceutique comprenant au moins un dérivé dimérique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

6. Utilisation d'un dérivé dimérique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament.

7. Utilisation selon la revendication 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer.