FR2698364A1

FR2698364A1 - Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Info

Publication number: FR2698364A1
Application number: FR9214065A
Authority: FR
Inventors: Sevrin Mireille; Menin Jacques; Maloizel Christian; Diaz Martin Juan Antonio; Martin-Escudero Perez Ulpiano
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1992-11-24
Filing date: 1992-11-24
Publication date: 1994-05-27
Anticipated expiration: 2012-11-24
Also published as: ZA938746B; TW269692B; FR2698364B1

Abstract

Dérivés de pyrrole, répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)

dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre et R1 et
R2 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome ou des groupes méthyle.

Les composés de l'invention forment avec les acides pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention.

Selon l'invention, on prépare les composés de formule (I) selon le schéma réactionnel donné en annexe.

On fait réagir un composé de formule (II), dans laquelle Y est un atome d'halogène, avec le 2-aminoacétate d'éthyle, dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, en présence de carbonate de potassium, à la température ambiante, puis on traite le composé de formule (III) obtenu, avec le complexe éthylènediaminetriméthylaluminium dans un solvant tel que le toluène, à la température de reflux.

On peut également faire réagir le composé de formule (II), tel que défini ci-dessus, avec le p-toluènesulfonamide, dans un solvant tel que le diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium, à une température d'environ 100 C, puis on fait réagir le composé de formule (IV) obtenu, avec l'hydrure de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium et de sodium, dans un solvant tel que le toluène, à la température de reflux, ou bien avec l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, à une température d'environ 90 C, et enfin, on traite le composé de formule (V) avec la 2-chlorométhylimidazoline, dans un solvant tel que le diméthylformamide, en présence de N,N-diisopropyléthylamine, dans un bain soumis aux ultrasons.

La réaction d'un composé de formule (IV), dans laquelle R1 et
R2 représentent des atomes d'hydrogène, avec l'acide bromhydrique, peut permettre d'obtenir un composé de formule (V), dans laquelle R1 et R2 sont des atomes de brome.

Les composés de formules (II) sont décrits dans la littérature ou bien sont préparés par des méthodes connues.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Les analyses confirment la structure des composés.

Exemple 1
Chlorhydrate de 5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole.

1.1. 5,6-dihydro-4H-thiénot3,4-c]pyrrole-5-acétate d'éthyle.

Dans un ballon de 250 ml on introduit, sous argon, 13,18 g (0,0945 mole) de chlorhydrate d'aminoacétate d'éthyle, 33,8 g (0,245 mole) de carbonate de potassium et 60 ml de diméthylformamide.

On refroidit le mélange à 50C et ajoute en 25 minutes 8,5 g (0,0315 mole) de 3,4-bis(bromométhyl)thiophène en solution dans 30 ml de diméthylformamide.

On agite ce mélange à la température ambiante pendant 67 h.

On verse le mélange dans 500 ml d'eau glacée et extrait 3 fois à l'éther. On lave 3 fois à l'eau les phases organiques, les réunit, les sèche, les filtre puis on concentre sous pression réduite. On obtient 1,57 g (0,007 mole) de produit (rendement 24 %).

1.2. Chlorhydrate de 5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2- yl)methyl]-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrole.

Dans un ballon tricol de 150 ml on introduit, sous argon, 17 ml de toluène et & 9 ml (0,0213 mole) d'une solution de triméthylaluminium à 25 % dans de l'hexane. On refroidit le mélange à l'aide de glace et on ajoute goutte à goutte 1,28 g (0,0213 mole) d'éthylènediamine en solution dans 5 ml de toluène.

On chauffe le mélange réactionnel à 600C et on introduit 1,5 g (0,0071 mole) de 5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5- acétate d'éthyle en solution dans 17 ml de toluène.

On porte le mélange à la température du reflux, distille 15 ml de solvant et maintient l'ébullition pendant 1 h 30.

Après refroidissement, on amène la température du mélange à -100C, ajoute 10 ml d'eau, 40 ml de dichlorométhane et 20 ml d'acétate d'éthyle et agite pendant 30 minutes.

On verse la suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient un produit solide (0,9 g) que l'on transforme en chlorhydrate à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. On recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle (4/1).

On obtient 0,5 g (0,002 mole) d'un solide blanc (rendement: 28 %). Point de fusion : 212-2150C.

Exemple 2
Chlorhydrate de 5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-5,6- dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole.

2.1. 5, 6-Dihydro-4H-furo[3 , 4-c]pyrrole-5-acétate d' éthyle.

Dans un ballon tricol de 500 ml on introduit, sous argon, 16,5 g (0,1 mole) de 3,4-bis(chlorométhyl)furane, 76,65 ml (0,55 mole) de triéthylamine, 2 g d'iodure de sodium et 212 ml d'éthanol. On refroidit la solution par un bain de glace et ajoute, par petites portions, 41,8 g (0,3 mole) de chlorhydrate de 2-aminoacétate d'éthyle.

On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h.

On filtre les sels formés, les lave avec 100 ml d'éthanol et
évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le
résidu avec de l'éther éthylique et on élimine les
insolubles. Le filtrat est à nouveau concentré. L'huile
obtenue est distillée. On obtient 1,9 g (0,0097 mole)
d'huile. Ebo ol = 110-1200C (Rendement 10 %).

2.2. Chlorhydrate de 5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2- - yl)méthyl] -5, 6-dihydro-4H-furo(3 , 4-c]pyrrole.

Dans un ballon tricol de 50 ml on introduit, sous argon,
15 ml de toluène, 7,7 ml (0,0184 mole) d'une solution de
triméthylaluminium à 25 % dans l'hexane. On refroidit le
mélange à l'aide de glace et on ajoute, goutte à goutte,
1,23 ml (0,0184 mole) d'éthylenediamine en solution dans 7 ml
de toluène. On chauffe le mélange réactionnel à 600C et on
introduit 1,2 g (0,006 mole) de 5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]
pyrrole-5-acétate d'éthyle en solution dans 10 ml de toluène.

On porte le mélange à la température du reflux, distille
environ 10 ml de solvant et maintient l'ébullition pendant
2 h. Après refroidissement, on amène la température du
mélange à -100C, et ajoute 1 ml d'eau. On filtre les sels
formés, rince au dichlorométhane, sèche, filtre et concentre
sous pression réduite. On obtient 0,8 g (0,0041 mole) de base
que l'on transforme en chlorhydrate en ajoutant 41 ml d'une
solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans de l'isopropanol. On
concentre et recristallise dans de l'isopropanol. On obtient
un solide blanc (rendement 50 %). Point de fusion : 2280C.

Exemple 3
Dichlorhydrate de 1, 3-diméthyl-5- [(4, 5-dihydro-îH-imidazol-2- yl)methyl]-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4,c]pyrrole.

3.1. 1, 3-Diméthyl-5-tosyl-5, 6-dihydro-4H-thiéno[3 , 4, c]
pyrrole.

Sur une suspension de 180 g de carbonate de potassium dans
900 ml de diméthylformamide, chauffée à 100-110 0C et sous agitation, on verse goutte à goutte, en 6 h, une solution de 10 g (0,048 mole) de 3,4-bis(chlorométhyl)-2,5-diméthyl- thiophène et 8,22 g de p-toluènesulfonamide dans 600 ml de diméthylformamide sec.

Après la fin de l'addition, on maintient le mélange à la même température pendant 30 mn, puis on le filtre et on lave le solide avec du diméthylformamide. On concentre le filtrat sous vide, on traite le résidu avec 100ml d'éthanol, puis on filtre, on lave le solide restant, avec de l'éthanol et on le sèche.

On obtient 9,39 g de produit.

Point de fusion : 163-1640C.

3.2. 1,3-Dimethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrole.

Sur une suspension de 9,1 g (0,03 mole) de 1,3-diméthyl-5 tosyl-5, 6-dihydro-4H-thiéno [3 ,4-c] pyrrole dans 42 ml de toluène sec, on verse, à la température ambiante, un mélange de 38 ml d'une solution 3,4 M d'hydrure de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium et de sodium dans du toluène et 10 ml de toluène sec. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 2 h 30 mn puis on le refroidit à la température ambiante et on le verse dans 400 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On lave la phase organique avec 3 fois 50 ml d'eau et on l'extrait avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5N. Le solide, précipité par addition d'une solution de carbonate de sodium, est filtré, lavé avec de l'eau et séché.

On obtient 3,12 g de produit.

Point de fusion : 110-1120C (avec décomposition).

3.3. Dichlorhydrate de 1,3-diméthyl-5-C(4,5-dihydro-1H- imidazol-2-yl)méthyl] -5, 6-dihydro-4H-thiéno[3 , 4-c]pyrrole.

A une solution de 0,75 g (0,0049 mole) de 1,3-diméthyl-5,6- dihydro-4H-thiéno(3,4-c]pyrrole et 1 ml de N,Ndiisopropyléthylamine dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute un mélange de 0,83 g (0,0054 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhylimidazoline et 1 ml de N,N-diisopropyléthylamine dans 15 ml de diméthylformamide. On soumet le mélange réactionnel aux ultrasons pendant 3 h puis on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans 50 ml d'eau salée et on extrait la solution avec 5 fois 25 ml de chlorure de méthylène. On sèche la solution organique, on la concentre pour obtenir un résidu qui est dissous dans 20 ml d'isopropanol et traité par 25 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol. On filtre le solide cristallisé par refroidissement et on le lave avec un peu d'isopropanol froid.On obtient 0,45 g de composé.

Point de fusion : 237-2380C.

Exemple 4
Dichlorhydrate de 1,3-dichloro-5-[(4,5-dihydro-lN-imidazol-2- yl) méthyl] -5, 6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c] pyrrole.

4.1. 1,3-Dichloro-5, 6-dihydro-4H-thiéno[3 , 4-c]pyrrole.

On chauffe à 900C dans un bain d'eau, pendant 90 mn, un mélange de 6,98 g (0,02 mole) de 1,3-dichloro-5-tosyl-5,6dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et 50 ml d'une solution à 33% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, placé dans un tube scellé. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on filtre le précipité formé, on le lave deux fois avec de l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 4,75 g de composé sous forme de bromhydrate (Point de fusion > 270 OC).

Par traitement de ce sel avec du carbonate de sodium dans de l'eau, on obtient 3,35 g de base.

Point de fusion :80,5-82,50C.

4.2. Dichlorhydrate de 1,3-dichloro-5-[(4,5-dihydro-lH imidazol-2-yl)méthyl] -5, 6-dihydro-4H-thiéno[3 , 4-c]pyrrole.

On verse une solution de 2,13 g (0,011 mole) de 1,3-dichloro 5,6-dihydro-4H-thiéno(3,4-c]pyrrole et 2,5 ml de N,N-diisopropyléthylamine dans 25 ml de diméthylformamide, sur un mélange de 1,95 g (0,0125 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhylimidazoline, 2,5 ml de N,N-diisopropyléthylamine et 25 ml de diméthylformamide. On soumet le mélange aux ultrasons pendant 8 h puis on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans 75 ml d'eau salée et on l'extrait avec 5 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche la solution organique puis on la concentre pour obtenir un résidu qui est dissous dans 50 ml d'isopropanol et traité avec 14 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol. On filtre les cristaux formés par refroidissement et on les lave à 1' éther diéthylique.On obtient 0,5 g de composé.

Point de fusion : 210-2130C (avec décomposition).

Exemple 5 1, 3-dibromo-5-[ (4,5-dihydro-îH-imidazol-2-yl)méthyl] -5,6- dihydro-4H-thiéno [3 , 4-c] pyrrole.

5.1. Bromhydrate de 1,3-dibromo-5,6-dihydro-4H-thiéno- [3, 4-c]pyrrole.

On chauffe à 900C pendant 1 h, un mélange de 5,5 g (0,019mole) de 5-tosyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et 60 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 338 dans de l'acide acétique. On refrodit ensuite le mélange, on filtre le précipité formé, on le lave 2 fois avec de l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 4,6 g de produit.

Point de fusion : > 270OC.

5.2. 1,3-Dibromo-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]- 5, 6-dihydro-4H-thiéno [3 , 4-c] pyrrole.

On verse une solution de 1,82 g (0,005 mole) de bromhydrate de 1,3-dibromo-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et 2,5 ml de N,N-diisopropyléthylamine dans 25 ml de diméthylformamide, sur un mélange de 1,15 g (0,0073 mole) de chlorhydrate de 2chlorométhylimidazoline, lml de N,N-diisopropyléthylamine et 25 ml de diméthylformamide. On soumet le mélange réactionnel aux ultrasons pendant 12 h, puis on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans 75 ml d'eau salée puis on extrait avec 5 fois 30 ml de chlorure de méthylène. La solution organique est séchée et concentrée pour donner un résidu qui est dissous dans 50 ml d'eau. Le précipité formé par addition de soude 5N, est lavé à l'eau. On obtient 1,3 g de composé.

Point de fusion : 1750C (avec décomposition).

Exemple 6
Dichlorhydrate de l-chloro-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2- yl)methyl]-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrole.

6.1. 2-Chloro-3 ,4-bis (hydroxyméthyl) thiophène.

On verse 20 g (0,095 mole) de 2,5-dichloro-3,4bis(hydroxyméthyl)thiophène sur une suspension de 20 g de charbon palladié à 10% dans 500 ml de méthanol, dans laquelle on a dissous 20 g (0,35 mole) de potasse. On agite le mélange et on le chauffe aux reflux tout en faisant passer un courant d'hydrogène. Au bout de 24 h, on filtre le mélange, on concentre le filtrat, on verse le résidu dans 50 ml d'eau froide et on extrait avec 2 fois 100 ml puis 6 fois 50 ml d'éther diéthylique. On sèche les phases éthérées sur sulfate de magnésium et on les concentre. On obtient 8,49 q de produit.

Point de fusion : 68-690C.

6.2. 2-chloro-3,4-bis(bromométhyl)thiophène.

On verse en 30 mn, une solution de 20 ml de tribromure de phosphore dans 75 ml de tetrachlorure de carbone sur un mélange de 8,29 g (0,0464 mole) de 2-chloro-3,4bis(hydroxyméthyl)thiophène et 300 ml de tetrachlorure de carbone,refroidi dans un bain d'eau. On agite ensuite le mélange pendant 1 h, à la température ambiante et on ajoute 175 ml d'eau froide. On sépare la phase organique, on la lave avec 50 ml de bicarbonate de sodium à 10% et 100 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la solution pour obtenir 12,94 g d'un produit huileux qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

6.3. (1-chloro-5, 6-dihydro-4H-thiéno[3 , 4-c]pyrrol-5- yl)acétate d'éthyle.

On verse goutte à goutte, une solution de 12,58 g (0,041 mole) de 2-chloro-3,4-bis(bromométhyl)thiophène dans 40 ml de diméthylformamide sur un mélange de 17,77 g de chlorhydrate de 2-aminoacétate d'éthyle, 45,5 g de carbonate de potassium finement pulvérisé et 80 ml de diméthylformamide, refroidi à 50C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h puis on le verse sur 400 g d'un mélange eau-glace et on agite encore pendant 15 mn. On extrait le mélange avec 5 fois 100 ml d'éther diéthylique, on lave la phase éthérée avec 2 fois 100 ml d'eau salée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On obtient 9,49 g d'un produit huileux.

6.4. Dichlorhydrate de l-chloro-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol- 2-yl) méthyl] -5, 6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c] pyrrole.

On verse goutte à goutte, une solution de 6,85 g (0,114 mole) d'éthylènediamine dans 30 ml de toluène, sur un mélange de 90 ml de toluène sec et 57 ml (0,114 mole) de triméthylaluminium en solution 2M dans du toluène refroidi à OOC. On chauffe ensuite le mélange à 600C dans un bain d'huile,puis on ajoute une solution de 9,38 g (0,038 mole) de (l-chloro- 5, 6-dihydro-4H-thiéno{3 ,4-c] pyrrol-5-yl) acétate d' éthyle dans 90 ml de toluène. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h 30 mn, puis on le refroidit à -100C et on hydrolyse avec 60 ml d'eau en maintenant la température entre -100C et -50C.

On ajoute 250 ml de chlorure de méthylène et 150 ml d'acétate d'éthyle, on élimine les sels minéraux par filtration, on sépare la phase organique, on la lave avec 3 fois 250 ml d'eau, on la sèche et on la concentre sous vide. On obtient 4,41 g d produit qui est dissous dans 75 ml d'isopropanol et traité avec 40 ml d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol. On concentre la solution et on recristallise le produit dans 45 ml d'éthanol. On obtient 4,50 g de composé.

Point de fusion : 217-2190C (avec décomposition).

Les composés de l'invention de formule (I)

sont représentés dans le tableau ci-dessous.

Tableau

<tb> NO <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> base/sel <SEP> F <SEP> (OC) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> S <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorhydrate <SEP> 212-215
<tb> <SEP> 2 <SEP> O <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorhydrate <SEP> 228
<tb> <SEP> 3 <SEP> S <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> dichlorhydrate <SEP> 237-238
<tb> <SEP> 4 <SEP> S <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> dichlorhydrate <SEP> 210-213
<tb> <SEP> 5 <SEP> S <SEP> Br <SEP> Br <SEP> base <SEP> 175
<tb> <SEP> 6 <SEP> S <SEP> Cl <SEP> H <SEP> dichlorhydrate <SEP> 217-219
<tb>
Les composés de l'invention présentent une activité pharmacologique a2-antagoniste et ont été testés dans différents essais biologiques.

1. Antagonisme des effets de la clonidine sur le vas deferens de rat.

Cette détermination a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nanomoles de prazosine et de une micromole de cocaïne selon la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130.

Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6 et 9.

2. Antagonisme vis-à-vis de l'hyperglycemie provoquez par llUK 14304 chez la souris.

Le test est réalisé sur des souris OF1 (IFFA-CREDO), mâles, pesant 25-30 g, ayant nourriture et boisson ad libitum et réparties en lots de 6 animaux. Les composés antagonistes ou le véhicule sont administrés par voie ip (au temps : - 20 minutes) ou orale (au temps : - 30 minutes) à raison de 10 mlkg. Au temps : O, les animaux reçoivent 300 ,ug/kg d'UK 14304 par voie ip, sous un volume de 10 ml/kg. Au temps : 30 minutes, les animaux sont sacrifiés par décapitation et leur sang (0,5 - 1 ml) est recueilli dans des tubes Eppendorf contenant 200 UI d'héparine. Le sang est immédiatement centrifugé pendant 2 minutes. Le plasma est recueilli et le glucose plasmatique est dosé par spectrophotométrie au moyen du test colorimétrique glucose oxydase PAP (Boehringer
Mannheim).Les résultats sont exprimés en mmol/l. La dose active 50 par voie i.p. des composés de l'invention va de 0,05 à 0,5 mmol/l. La dose active 50 par voie orale des composés de l'invention va de 0,05 à 5 mg/kg.

Les résultats des essais biologiques montrent que les composés de l'invention présentent in vitro et in vivo des propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs adrénergiques de type a2. Les composés de l'invention peuvent être utilisés, compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, pour le traitement du diabète, de l'obésité, de l'hypotension, de l'iléum paralytique postopératoire et/ou de l'asthme.

Les composés de l'invention présentent également une activité a1-agoniste, mise en évidence par des essais biologiques sur l'artère pulmonaire isolée de lapin.

Ces essais ont été réalisés dans les conditions suivantes: des lapins (Fauve de Bourgogne), pesant 2 à 3 kg, ont été assommés et saignés, puis leurs artères pulmonaires ont été prélevées, disséquées et découpées en bandelettes d'environ 1,2 à 2 mm de large et 20 mm de long.

Ces bandelettes de tissu vasculaire ont été plongées dans une solution physiologique (composition, exprimée en mmol./l chlorure de sodium 137 ; chlorure de potassium 2.7 ; chlorure de calcium 1,8 ; dihydrogénophosphate de sodium 0,4 hydrogénocarbonate de sodium 11,9 ; hexahydrate de chlorure de magnésium 1,1 ; dextrose 5,9 ; sel disodique de l'acide éthylènediaminetétraacétique 0,027 et acide ascorbique 0,057), oxygénée avec un mélange de 95% d'oxygène et de 5% de gaz carbonique et maintenue à une température de 370C.

Elles ont ensuite été soumises, pendant 4 h, à une traction de 4 g, réduite à 2 g juste avant le début de l'expérience.

On a alors contracté le tissu avec le composé à étudier et on a enregistré la tension résultante à l'aide d'un polygraphe
Grass, modèle 7D et un transducteur de force. On a tracé deux courbes concentration-effet, avec des concentrations cumulatives de composé (de 100 nmol./l à 3 mmol./l) puis on a ajouté dans le bain, un al-antagoniste, l'alfuzosine, à la concentration de 1 pmol./l, laissé en contact avec le tissu pendant 30 mn. Une autre courbe concentration-effet a alors été tracée et comparée avec la seconde courbe de contrôle.

L'effet a1-agoniste est mesuré par la concentration provoquant une contraction égale à 50 % de l'effet maximal.

Pour les composés de l'invention, cette concentration varie entre 1,9 et 2,6 pmol./l.

Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent in vitro des propriétés agonistes vis-à-vis des récepteurs adrénergiques de type a1. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'incontinence urinaire.

Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée, en association avec tout excipient approprié, pour l'administration par voie orale ou parentérale ; par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de solutions, etc..;
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 20 mg/kg par voie orale.

Annexe

Claims

R2 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome ou des groupes méthyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre et R1 et

Revendications 1. Dérivés de pyrrole, répondant à la formule générale (I)
2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)

dans laquelle Y représente un atome d'halogène, avec le 2aminoacétate d'éthyle, en présence de carbonate de potassium, dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à la température ambiante, puis on fait réagir le composé (III) obtenu

avec de l'éthylènediamine, en présence de triméthylaluminium, dans un solvant tel que le toluène, à la température de reflux.
3. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II)

dans laquelle Y représente un atome d'halogène, avec le ptoluènesulfonamide, en présence de carbonate de potassium, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température d'environ 1000C, puis on fait réagir le composé de formule (IV) obtenu

avec l'hydrure de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium et de sodium, dans un solvant tel que le toluène, à la température de reflux, ou bien avec l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, à une température d'environ 900C, et enfin on fait réagir le composé de formule (V)

avec la 2-chlorométhylimidazoline, dans un solvant tel que le diméthylformamide, en présence de N,N-diisopropyléthylamine, dans un bain soumis aux ultrasons.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.