CA2022594A1 - Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennentInfo
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- CA2022594A1 CA2022594A1 CA 2022594 CA2022594A CA2022594A1 CA 2022594 A1 CA2022594 A1 CA 2022594A1 CA 2022594 CA2022594 CA 2022594 CA 2022594 A CA2022594 A CA 2022594A CA 2022594 A1 CA2022594 A1 CA 2022594A1
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Abstract
Composés de formule générale (I) : (I) dans laquelle : X, Y, Z et T représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, un groupement - CH =, ou CW =, ou CV =, dans lequel W et V identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle à la condition qu'un seul d'entre eux représente un atome d'azote, Ra, Rb, Rc, Rd et Re représentent simultanément l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur éventuellement substitué par un plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, n représente 1 ou 2, B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxylé ou B et D représentent simultanément un atome d'oxygène, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyl de 3 à 7 atomes de carbone ou cycloalkylalkyle, chacun des groupements alcoyle inférieur, alkényle inférieur, aryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyle et cycloalkylalkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupement alkyle ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, leurs isomères, épimères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, procédé de préparation de ces composés et des compositions pharmaceutiques qui les renferment. Ces composés possèdent une activité analgésique pure de haut niveau.
Description
2 0 2 2 ~ 9 4 La présente invention concerne de nouveaux dériv~s d'oxazolo [4,5]
ou [5,4] pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
On connait dé~à les propriétés à la fois analgésiques et anti-inflammatoires des phényl - 2 oxazolo [5,4] et [4,5] pyridines (brevets US
4 038 396, Fr 2 328 471, Fr 2 319354, GB 1 421 619).
Toutefois, ces produits possèdent un profil essentiellement anti-inflammatoire comme le confirment les indications thérapeutiques mentionn~es dans les brevets cités ci-dessus ou bien présentent l'inconvénient de ne pas dissocier les deux types d'activités analgésique d'une part, anti-pyrétique, anti-inflammatoire d'autre part.
, . -':
La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composé~, dont le niveau d'activité analgésique est au moins comparable voire supérieur à
celui des phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridines dé~à connues, mais possédant la caractéristique particulièrement avantageuse d'être totalement - dépourvus d'activité anti-inflammatoire : les composés de la présente invention sont en ePfet doués d'une activité analgésique pure de haut niveau. Or, la plupart des substances analgésiques non morphiniques connues à ce ~our possèdent également une activité anti-inflammatoire (exemples : salicylés, pyrazolés...) et ils interviennent par conséquent sur les processus intervenant dans l'infl G ation. Ceux-ci impliquent de très nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, thomboxane A2...) il s'ensuit donc de multiples effets secondaires dont les plus connus sont : attaque de la muqueuse gastrique avec possibilité d'ulcères, inhibition de l'agrégation plaquettaire avec troubles de la coagulation. Outre les dérangements qu'ils occasionnent, ces effets parallèles interdisent l'usage de ces produits chez de nombreux su~ets qui y sont particulièrement sensibles En étant dépourvus de toute activité anti-
ou [5,4] pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
On connait dé~à les propriétés à la fois analgésiques et anti-inflammatoires des phényl - 2 oxazolo [5,4] et [4,5] pyridines (brevets US
4 038 396, Fr 2 328 471, Fr 2 319354, GB 1 421 619).
Toutefois, ces produits possèdent un profil essentiellement anti-inflammatoire comme le confirment les indications thérapeutiques mentionn~es dans les brevets cités ci-dessus ou bien présentent l'inconvénient de ne pas dissocier les deux types d'activités analgésique d'une part, anti-pyrétique, anti-inflammatoire d'autre part.
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La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composé~, dont le niveau d'activité analgésique est au moins comparable voire supérieur à
celui des phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridines dé~à connues, mais possédant la caractéristique particulièrement avantageuse d'être totalement - dépourvus d'activité anti-inflammatoire : les composés de la présente invention sont en ePfet doués d'une activité analgésique pure de haut niveau. Or, la plupart des substances analgésiques non morphiniques connues à ce ~our possèdent également une activité anti-inflammatoire (exemples : salicylés, pyrazolés...) et ils interviennent par conséquent sur les processus intervenant dans l'infl G ation. Ceux-ci impliquent de très nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, thomboxane A2...) il s'ensuit donc de multiples effets secondaires dont les plus connus sont : attaque de la muqueuse gastrique avec possibilité d'ulcères, inhibition de l'agrégation plaquettaire avec troubles de la coagulation. Outre les dérangements qu'ils occasionnent, ces effets parallèles interdisent l'usage de ces produits chez de nombreux su~ets qui y sont particulièrement sensibles En étant dépourvus de toute activité anti-
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inflammatoire, les composés de la présente invention n'interviennent donc pas sur les médiateurs de l'inflammation et sGnt donc dépourvus des effets secondaires mentionnés précédemment. Cette caractéristique, ~ointe à leur absence totale de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend les composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésique d'une façon beaucoup plus sûre et sans les restrictions d'usage habituellement connues pour la grande majorité de ces produits.
Plus spécifiquement l'invention concerne des dérivés de formule générale (I) :
Ra Rb /\ ~I)XN>~c (I~
- Re Rd dans laquelle :
X, Y, Z et T représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, un groupement - SH =, ou CW ou CV dans lequel V et W
identiques ou differents représentent un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alkoxy inférieur linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, à la condition qu'un seul d'entre eux représente un atome d'azote, Ra, Rb, Rc, Rd, Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle ou un alkoxy inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plu~ieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxylé ou B
et D représentent simultanément un atome d'oxygène, n représente 1 ou 2, ~,~",, ~ .
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inflammatoire, les composés de la présente invention n'interviennent donc pas sur les médiateurs de l'inflammation et sGnt donc dépourvus des effets secondaires mentionnés précédemment. Cette caractéristique, ~ointe à leur absence totale de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend les composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésique d'une façon beaucoup plus sûre et sans les restrictions d'usage habituellement connues pour la grande majorité de ces produits.
Plus spécifiquement l'invention concerne des dérivés de formule générale (I) :
Ra Rb /\ ~I)XN>~c (I~
- Re Rd dans laquelle :
X, Y, Z et T représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, un groupement - SH =, ou CW ou CV dans lequel V et W
identiques ou differents représentent un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alkoxy inférieur linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, à la condition qu'un seul d'entre eux représente un atome d'azote, Ra, Rb, Rc, Rd, Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle ou un alkoxy inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plu~ieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxylé ou B
et D représentent simultanément un atome d'oxygène, n représente 1 ou 2, ~,~",, ~ .
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3 2n22~9~
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, alkényle inf~rieur linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyl de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle, chacun des groupements alcoyle inférieur, alkényle inférieur, aryle, arylalkyl inférieur cycloalkyle et cycloal.cylalkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halog~ne, groupement alkyle ou alkoxy ;~
inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, leurs isomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que leur sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides que l'on peut a~outer aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer à titre d'exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, camphorique, citrique Par groupement hétéroaryle, on entend des groupements aromatiques comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que thiényle, pyridyle, ~ s furyle, quinolyle.
Actuellement, parmi les dérivés de l'invention, on préfère ceux parmi lesquels ~
n représente 1, d'une part, T représente un atome d'azote, X, Y et Z représentant indépendamment l'un de l'autre un groupement - CH = ou CV, ou CW, le groupement R1 - C (BD) étant fixé sur le carbone X ou Z, d'autre part, X représente un atome d'azote et Y, Z et T
représentent un groupement - CH =, CV ou CW, le groupement Rl - C
(BD) étant fixé sur le carbone T ou Y.
L'invention s'étend également au procédé d'obtention des composés de ~ 3~ formule (I), ~:':-,- ' ~,; ,''': ~ :
-' 2022~94 caractérisé en ce que l'on utilise comme matière premi~re :
- soit un dérivé de formule gén~rale (II) :
Ra Rb Z X N/~ RC (II) Re Rd décrit dans le brevet britannique 1 421 619, - soit un d~rivé de formule générale (III) :
Ra Rb y ~ A ~ ~
Z ~ T X NH ~ Rc (III) Re Rd dans lesquels X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd et Re ont la même signification que dans la ~ormule (I) et A représente un atome d'halog~ne, lesquels sont traités par un large excès d'un produit de formule (IV) :
1~ R1 - C (IV) dans laquelle R1 a la même signiriCation que dan9 la formule (I), en milieu aoide obtenu préférentiellement par un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique, le milieu r~actionnel ainsi obtenu étant alors refroidi à une température comprise entre 0~C et 15~C, pré~érentiellement comprise entre ~ 2~C et ~5~C, agité pendant une quinzaine de minutes puis additionné d'une solution aqueuse de ~ulfate ferreux et d'hydropéroxyde de tert.butyle, agité à nouveau pendant une heure environ, dilué par l'eau et additionné
d'une solution aqueuse de sulfite de métal alcalin, préférentiellement de sulfite de .~odium pour obtenir, ~' S 2022~94 . - un produit de formule générale (I) dans lequel B et D
représentent simultanément un atome d'oxygène et dans lequel n représente 1 que l'on sépare éventuellement d'un composé
minoritaire dans lequel n représente 2 par une technique :~ :
classique de séparation, lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II), ': ~: :-- un produit de formule générale (V) :
Ra Rb y ~ ~ A ~ Rc (V) Re Rd dans laquelle A, R1, X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd, Re ont la même signification que précédemment, lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (III), dérivé de formule (V) dont on porte à reflux une solution, préférentiellement dans un solvant halogéné, pendant une période préférentiellement comprise entre 10 et 24 heures en présence de triméthylsilylpolyphosphate pour conduire à un dérivé de formule (I) dans lequel B et D représentent simultanément un atome d'oxygène, dérivé de formule (I) qui quelque soit le procéd~ selon lequel il a été
obtenu est éventuellement séparé en ses isomères et purifié par une ou plusieurs techniques choisies parmi extraction par un solvant organique, cristallisation ou chromatographie sur colonne de silice, et salifié si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
qui, dans le cas où B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle est dissous dans un alcool aliphatique inférieur et soumis à
réduction catalytique par un hydrure mixte de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium pour conduire après éventuelle séparation des isomères et purification par chromatographie, extraction ou/et recristallisation ~ un dérivé de formule (I) dans lequel B représente un .. .
;1; ,'~
, ,, ,~ . ;., ~ 6 2022594 atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle que l'on saliPie, 9i on le désier, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (V) sont nouveaux et font partie de l'invention, au même titre que les composés de formule (I) dont ils constituent les intermédiaires de synthèse.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
En particulier ces dérivés ont révélé une activité analgésique intéressante.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une activité analgésique pure et donc dépourvus d'inconvénients inhérents à la plupart des composés non morphiniques présentant cette activité, (action ulcérigène sur les muqueuses, perturbation de la coagulation...). Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telleQ que algies rhumatismales, névralgies, lombo-sciatiques, névralgies cervico-brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post-opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques n~phrétiques, dysm~norrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux La presente invention a ~galement pour ob~et les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition à lm acide pharmaceutiquement acceptable, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les ', ~
,. :; -: .
,,, ~ . , ~~ 7 2~2259~
glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication therapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, alkényle inf~rieur linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyl de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle, chacun des groupements alcoyle inférieur, alkényle inférieur, aryle, arylalkyl inférieur cycloalkyle et cycloal.cylalkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halog~ne, groupement alkyle ou alkoxy ;~
inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, leurs isomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que leur sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides que l'on peut a~outer aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer à titre d'exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, camphorique, citrique Par groupement hétéroaryle, on entend des groupements aromatiques comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que thiényle, pyridyle, ~ s furyle, quinolyle.
Actuellement, parmi les dérivés de l'invention, on préfère ceux parmi lesquels ~
n représente 1, d'une part, T représente un atome d'azote, X, Y et Z représentant indépendamment l'un de l'autre un groupement - CH = ou CV, ou CW, le groupement R1 - C (BD) étant fixé sur le carbone X ou Z, d'autre part, X représente un atome d'azote et Y, Z et T
représentent un groupement - CH =, CV ou CW, le groupement Rl - C
(BD) étant fixé sur le carbone T ou Y.
L'invention s'étend également au procédé d'obtention des composés de ~ 3~ formule (I), ~:':-,- ' ~,; ,''': ~ :
-' 2022~94 caractérisé en ce que l'on utilise comme matière premi~re :
- soit un dérivé de formule gén~rale (II) :
Ra Rb Z X N/~ RC (II) Re Rd décrit dans le brevet britannique 1 421 619, - soit un d~rivé de formule générale (III) :
Ra Rb y ~ A ~ ~
Z ~ T X NH ~ Rc (III) Re Rd dans lesquels X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd et Re ont la même signification que dans la ~ormule (I) et A représente un atome d'halog~ne, lesquels sont traités par un large excès d'un produit de formule (IV) :
1~ R1 - C (IV) dans laquelle R1 a la même signiriCation que dan9 la formule (I), en milieu aoide obtenu préférentiellement par un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique, le milieu r~actionnel ainsi obtenu étant alors refroidi à une température comprise entre 0~C et 15~C, pré~érentiellement comprise entre ~ 2~C et ~5~C, agité pendant une quinzaine de minutes puis additionné d'une solution aqueuse de ~ulfate ferreux et d'hydropéroxyde de tert.butyle, agité à nouveau pendant une heure environ, dilué par l'eau et additionné
d'une solution aqueuse de sulfite de métal alcalin, préférentiellement de sulfite de .~odium pour obtenir, ~' S 2022~94 . - un produit de formule générale (I) dans lequel B et D
représentent simultanément un atome d'oxygène et dans lequel n représente 1 que l'on sépare éventuellement d'un composé
minoritaire dans lequel n représente 2 par une technique :~ :
classique de séparation, lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II), ': ~: :-- un produit de formule générale (V) :
Ra Rb y ~ ~ A ~ Rc (V) Re Rd dans laquelle A, R1, X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd, Re ont la même signification que précédemment, lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (III), dérivé de formule (V) dont on porte à reflux une solution, préférentiellement dans un solvant halogéné, pendant une période préférentiellement comprise entre 10 et 24 heures en présence de triméthylsilylpolyphosphate pour conduire à un dérivé de formule (I) dans lequel B et D représentent simultanément un atome d'oxygène, dérivé de formule (I) qui quelque soit le procéd~ selon lequel il a été
obtenu est éventuellement séparé en ses isomères et purifié par une ou plusieurs techniques choisies parmi extraction par un solvant organique, cristallisation ou chromatographie sur colonne de silice, et salifié si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
qui, dans le cas où B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle est dissous dans un alcool aliphatique inférieur et soumis à
réduction catalytique par un hydrure mixte de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium pour conduire après éventuelle séparation des isomères et purification par chromatographie, extraction ou/et recristallisation ~ un dérivé de formule (I) dans lequel B représente un .. .
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, ,, ,~ . ;., ~ 6 2022594 atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle que l'on saliPie, 9i on le désier, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (V) sont nouveaux et font partie de l'invention, au même titre que les composés de formule (I) dont ils constituent les intermédiaires de synthèse.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
En particulier ces dérivés ont révélé une activité analgésique intéressante.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une activité analgésique pure et donc dépourvus d'inconvénients inhérents à la plupart des composés non morphiniques présentant cette activité, (action ulcérigène sur les muqueuses, perturbation de la coagulation...). Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telleQ que algies rhumatismales, névralgies, lombo-sciatiques, névralgies cervico-brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post-opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques n~phrétiques, dysm~norrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux La presente invention a ~galement pour ob~et les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition à lm acide pharmaceutiquement acceptable, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les ', ~
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glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication therapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et
4 grammes par 24 heures. ;
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. ~
, : :
Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été
enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne. -~
Les spectres infrarouges ont été réalisés à partir d'une pastille de bromure de potassium contenant 1% du produit à analyser. ~ -EXEMPLE 1 : PHENYL - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
Mélanger sous argon 0,005 mol (0,98 g) de phényl - 2 oxazolo [4,5b]
pyridine et 0,03 mol (2,16 g) de butanal fra~chement distillé.
A~outer une solution composée de 7,5 ml d'acide acétique et de 1,5 ml d'acide sulfurique concentré dans 7,5 ml d'eau. Refroidir la solution à une température voisine de 3~C et, après 15 minutes, a~outer simultanément une solution de 8,34 g (0,03 M)de FeS04 7H20 dans 15 ml d'eau et 2 ml (0,021 M) d'hydropéroxyde de tert.butyle à 70 %.
Laisser une heure sous agitation, diluer par l'eau et a~outer 10 ml d'une solution de sulfite de sodium à 10 %.
Filtrer le précipité obtenu, laver à l'eau et dissoudre dans du chlorure de méthyl~ne. Laver à plusieurs reprises par une solution de bicarbonate de potassium. Sécher la phase organique sur sulfate de magnésium. Evaporer au bain marie sous vide en éliminant l'excès d'aldéhyde et purifier par chromatographie sur silice 40 à 63 ~ (70 - 230 mesh) éluant : éther/toluène 2,5/7,5. Recristalliser dans l'éthanol.
~,,,. -- :
~; .,, ~,. . ..
8 2~225~4 Rendement : 35 ~
Caractéristiaues s~ectrales : voir tableau 1.
EXEHPLE 2 : PHENYL - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
Procéder comme dans l'exemple 1, la chromatographie sur gel de silice (40 à 63 ~ - 70 - 230 Mesh éluant éther/toluène : 2,5/7,5) réali ée en fin de synthèse permet en fait de séparer la phényl - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b] pyridine de la phényl - 2 butyryl - 5 oxazolo [4,5b]
pyridine.
Rendement : 55 %
Point de Pusion : 147 - 148 ~C
Caractéristiques sDectrales : voir tableau 1.
EXEMPLES 3 A 10 :
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine par des halog~no phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridines, on obtient des (halogéno phényl) - 2 butyryl - 5 oxazolo [4,5b] pyridines et des (halogéno phényl) - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b]
pyridines.
E~FU~L~Q ~
(CHLORO - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 3) Rendement : 35 S
(CHLORO - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(E~EHPLE 4) Rendement : 50 %
Point de fusion : 139 - 140 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (chloro - 4 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine.
. :, .. . .
i-' 9 2~22~94 EXEMPLES 5 ET 6 :
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 5) Rendement : 35 ~
Point de fusion : 138 - 139 ~C
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXA20LO [4,5bl PYRIDINE
(EXEMPLE 6) Rendement : 55 %
Point de fusion : 1lô - 119 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (fluoro - 2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine.
EXEMPLES 7 E~ 8 : -(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
~EXEMPLE 7) Rendement : 25 S
oint de rusion : 153 - 154 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 8) Rendement : 70 S
Point de fusion : 113 - 114 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (chloro - 2 phényl) - 2 oxazolo l4,5b3 pyridine.
EX~MPLES 9 ET 10 :
(DICHLORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
; 25 (EXEMPLE 9) . . ~ .
r,,:, :, 2022~94 (DICHLORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 10) Rendement : 30S
Point de fusion : lSO ~C
obtenus en utilisant comme matière première la ~dichloro - 2,6 phényl) - 2 oxazolo [4,5bl pyridine (solvant d'élution de la chromatographie : éther/toluène 1~9).
EXEMPIF~ 11 ET 12 :
En proc~dant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (difluoro - 2,6 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, et en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique concentré dans 1~ ml d'eau et 25 ml d'acide acétique, on obtient après chromatographie sur gel de silice (40 à 63 y 70-230 mesh; éluant : acétate d'éthyle (toluène : 1/9)) on obtient :
(DIFLUORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXA WLO [4,5b~ PYRIDINE
(EXEMPLE 11) Recristallisation : cyclohexane Point de fusion : 128-129 ~C
(DIFLUORO - 2,6 PHENYL) - 2 DIBUTYRYL - 5,7 OXAZOLO [4,5bl PYRIDINE
(EYFMPLE 12) Recristallisation : éthanol absolu Point de fusion : 145 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H ~ (ppm) solvant CDCl3 8 = 1,05 ppm : 3H, triplet, CDCl3 8 = 1,09 ppm : 3H, triplet, CH3 ~ = 8,61 ppm : lH, singulet, H6 , . . .
,.. .
r " 2.Q22r9 Infrarou~e :
1685 : v (C=0) 1590 : v (C=C) Les caractéristiques physico-chimiques relatives aux exemples 3 à 11 figurent dans le tableau 1.
EXEMPLES 13 A 16 :
En procédant comme dans les exemples 5 à 8, mais en remplaçant le butanal par l'aldéhyde benzoïque, on obtient :
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BEN WYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDlNE
(EXEMPLE 13) Rendement : 16 S. triplé en doublant la quantité d'acide sulfurique mise en ~eu, soit 48 ~.
Point de fusion : 149 - 150 ~C
, (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 7 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 14) Rendement : 45 % inchangé sl on double la quantité d'acide sulfurique mise en ~eu Point de fusion : 130 - 131 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 5 OXAZOLO l4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 15) Rendement : 35 %
Point de fusion : 148 - 149 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 16) . Rendement : 50 %
Point de fusion : 129 - 130 ~C
~ ., - .
~ .:
, .
j~: , . .
_ 12 2022~9~
Les caractéristiques spectrales des exemples 13 à 16 figurent dans le tableau 2.
EXEMPLES 17 A 21 : ARYL - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5 ou 7 OXAZOLO
t4,5b~ PYRIDINES
Placer 0,02 mmole de l'aryl - 2 butyryl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b]
pyridine choisie dans 200 cm3 de méthanol. AJouter lentement et sous agitation 0,04 mmole de borohydrure de sodium. Agiter 1 heure à
température ambiante. Evaporer le méthanol au bain-marie sous vide, reprendre le résidu par 100 cm3 d'eau et extraire au chlorure de méthyl~ne. Evaporer et filtrer le résidu sur colonne de silice (éluant :
chlorure de méthylène).
EXEMPLE 17 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 7 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
Solvant de recristallisation : éther/cyclohexane Point de fusion : 94-95 ~C
Caractéristiaues sPectrales :
RMN 1H (8ppm), solvant : CDCl3 8 = 0,99 : 3H, triplet, CH3 8 = 1,48 : 2H, multiplet, CH~ - CH3 S = 1,96 : 2H, multiplet, CHOH - CH~
= 2,53 : lH, doublet dédoublé, OH
8 = 5,27 : lH, triplet, CH - OH
8 = 7t39 : lH, doublet : H6, J = 5Hz 8 = 8,55 : lH, doublet : Hs, J = 5Hz Infrarou~e v (cm~1) :
3230 : v (OH) large 1690 : v (C=C) ..., , .
" .~ .
.. .. .
. .
EXEMPLE 18 : PHENYL - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b PYRIDINE
EX W LE 19 : PHENYL - 2 (HYDROXY - 1 Bum) - 7 OXAZOLO - [4,5b]
PYRIDINE
EXEMPLE 20 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5 OXAZOLO - ~4,5b] PYRIDINE
EXEMPLE 21 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
EXEMPLES 22 A 25 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - S OU 7 OXAZOLO ~4,5b] PYRIDINES
En procédant comme dans les exemples 17 à 21, mais en remplaçant les aryl - 2 butyryl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b] pyridines par les aryl - 2 benzoyl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b] W ridine~ correspondantes on obtient :
EXEHPLE 22 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 5 OXAZOLO [4,5b]
PYRIDINE : -~
EXEMPLE 23 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 7 OXAZOLO t4,5b] --PYRIDINE
EXEMPLE 24 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 5 OXAZOLO - [4,Sb] PYRIDINE
EXEMPLE 25 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (PHENYL HYDROXY KETHYL) - 7 OXA20LO - [4,5b] PYRIDINE
EXEMPLES 26 A 29 :
En procédant de la m~me manière que dans les exemples 1 et 2, mais en utilisant la cyclohexane carboxaldéhyde au lieu du butanal, on obtient la :
~, ~.. ,. ,. ...... ~ .
, ~
, ~ ~ . - -. . .
- ~022~
PHENYL - 2 CYCLOHEXYLCARBONYL - 5 OXAZOLO - 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 26) et la :
PHENYL - 2 CYCLOHEXYLCARBONYL - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 27) et, par réduction, de la même manière que dans les exemples 17 à 21 les alcools correspondantsO (exemples 28 et 29).
E~EMPLES 30 A 35 :
En procédant de la même manière que dans les exemples 1 et 2, mais en utilisant :
- la métatolualdéhyde, au lieu du butanal on obtient :
PHENYL - 2 [(METHYL - 3 PHENYL) CARBONYL] - 5 OXAZOLO - 14,5b]
PYRIDINE
(EXEMPLE 30) PHENYL - 2 [(~ETHYL - 3 PHENYL) CARBONYL] - 7 OXAZOLO - [4,5b]
PYRIDINE
(EXEMPLE 31) - la paratrifluorotoluald~hyde, on obtient :
PHENYL - 2 [(TRIFLUORO~ETHYL - 4 PHENYL) CARBONYL] - 5 OXAZOLO -t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 32) PHENYL - 2 [(TRIFLUOROHETHYL - 4 PHENYL) CARBONYL] - 7 OXAZOLO -[4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 33) - la thioph~ne - 2 carboxaldéhyde, on obtient :
~.,.,~ ... .
, . ..
. .
., ~, ~ . .
i' :'. - -- 15 2~2259~
PHENYL - 2 [THIENYL - 2 CARBONYL] - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMRLE 34) PHENYL - 2 ~THIENYL - 2 CARBONYL] - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 35) - la pyridine - 2 carboxyaldéhyde, on obtient :
PHENYL - 2 (PYRIDYL - 2 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 36) PHENYL - 2 (PYRIDYL - 2 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 37) - la quinoléine - 3 carboaldéhyde, on obtient :
PHENYL - 2 (QUINOLYL - 3 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5bl PYRIDINE - ' (EXEMPLE 38) PHENYL - 2 (QUINOLYL - 3 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - [4,5b] nRIDINE
(EXEMPLE 39) - le furfural, on obtient :
PHENYL - 2 (FURYL - 2 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 40) PHENYL - 2 (FVRYL - 2 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - t4,5bl PYRIDINE
(EXEMPLE 41) En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en utilisant comme matière première :
- la (méthoxy - 2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(METHOXY - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 42) ~,,: : ., ~ 16 2022~9~
(METHOXY - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 43) - la (méthyl - 3 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(METHYL - 3 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 44) (METHYL - 3 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO ~4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 45) - la (trifluorométhyl - 4 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(TRIFLUOROMETHYL - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 46) (TRIFLUOROMETHYL - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 47) - la (trichloro - 2,3,5 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(TRICHLORO - 2,3,5 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEHPLE 48) (TRICHLORO - 2,3,5 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 49) - la méthyl - 6 phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
PHENYL - 2 METHYL - 6 BUTYRYL - 5 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 50) PEHNYL - 2 METHYL - 6 BUTYRYL - 7 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 51) r:i'.,~,.'.,~-, ", ~, . .. . .
, ,- ~ ~., .
;~- ~., .
17 2~22~9~
EXEMPLE 52 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 METHYL - 5 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
En proc~dant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la phényl -2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (fluoro - 2 phényl) - 2 méthyl - 5 oxazolo [4,5b] pyridine, mais en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique, ~ ml d'acide acétique (et non 1~ ml) et _ ml d'eau (et non 11~ ml), on obtient par purification sur chromatographie sur gel de silice (40 à 63 ~ - 70-230 mesh ; éluant : acétate d'éthyle/toluène : 2/8) le produit du titre.
Recristalliser dans l'isopropanol Rendement : 35 S
Point de fusion : 128-129 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
Infrarou~e :
3030 - 2960 cm~1 : v (CH) 1680 cm~1 : v (C=O) 1585 cm~1 : v (C=C) Résonance ma~nétique nuclaire :
8 ppm ; solvant : CDCl3 8 = 1,07 triplet; 3H; CH3 (butyl) 8 = 1,85 multiplet, 2H, CH~ - CH3 8 = 2,74 singulet; lH, _9 8 = 3,26 triplet; 2H, CO - CH~
En procédant comme dans l'exemple 52, mais en utilisant comme matière première la méthyl - 5 phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient la :
PHENYL - 2 METHYL - 5 BUTYRYL - 7 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 53) ~ ~ ' ' ~ '''' ' !~ ~
~ 18 2~2259~
EXEMPLE 54 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 6 OXAZOLO [5,4b]
PYRIDINE
En proc~dant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la ph~nyl -2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (fluoro - 2 phényl) - 2 oxazolo [5,4b]
W ridine (J. Med. Chem. 1978, 21, 11, 1158~) mais en utilisant 8 4 ml d'acide sulfurique concentré dans 16,8 ml d'eau et 16.8 ml d'acide acétique, on obtient après purification sur colonne de silice (40 à 63 ~ -70-230 mesh, éluant : acétate d'éthyle toluène, 1/9), on obtient le produit du titre.
Rendement : 30 ~
Point de fusion : 102-103 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm) ~ = 1,08 : 3H, triplet ; _~
~ _ 1,86 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3 8 = 3,5 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,27-7,66 : 3H, massif, H3', H4', Hs' 8 = 7,82 : lH, doublet ; H6, J = 5Hz 8 = 8,33 ppm : lH, multiplet ; H6~
8 - 8,49 ppm : 1H, doublet ; H7, J = 5Hz Infrarou~e : v (cm~1) 3080 - 2960 : v (CH) 1680 : v (CO) 1590 : ~ (C=C) EXEHPLE 55 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 4 OXAZOLO [5,4b PYRIDINE
STADE A : (FLUORO - 2 BENZOYLAHINO) - 3 CHLORO - 2 PYRIDINE
A 30 ml de pyridine anhydre à 0~C, aJouter 4,44 g (28 mM) de chlorure de fluoro - 2 benzoyle tout en maintenant la température au ~";"'' :~-, , ' ' ' ' ;' ' '. . ' 19 2~22~94 dessous de 5~C. A l'aide d'une ampoule isobare, aJouter sous agitation 3 g d'amino - 3 chloro - 2 pyridine dans 20 ml de pyridine. Après une nuit à
température ambiante, verser le milieu réactionnel dans un m~lange glace/eau. Filtrer le solide obtenu et laver plusieurs fois à l'eau.
Rendement : 96 ~
Point de fusion : 122 ~C
STADE B : CHLORO - 2 (FLUORO - 2 BENZOYLAMINO) - 3 BUTYRYL - 4 PYRIDINE
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la phényl - 2 oxazolo [4,5b~ pyridine par la (Pluoro - 2 benzoylamino) - 3 chloro - 2 pyridine et en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique concentré
dans I~ ml d'eau et 25 ml d'acide acétique, on obtient après séparation de la chloro - 2 (fluoro - 2 benzoylamino) - 3 butyryl - 6 pyridine, le produit attendu.
Rendement : 25 S
Point de fusion : 142 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm) 8 = 1,00 : 3H, triplet ; CH3 8 = 1,76 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3 8 = 3,13 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,2-7,65 : 3H, multiplet, H3', H4', Hs' 8 = 8,07 : lH, doublet ; H6, J = 8,2 Hz 8 = 8,20 : lH, multiplet ; H6 8 = 9,10 : lH, doublet ; H5, J = 8,2 Hs = 9,4 : lH, massif ; NH - CO
Infrarou~e : v (cm~1) 3400 : v (NHCO) 2960 : v (CH) 1685 : v (CO) 1665 : v CO (NHCO) ~ 202259~
STADE C : P RE P A R AT I ON D E L A S OL UT I O N D E
TRIMETHYLSILYLPOLYPHOSPHATE (PPSE) Porter à reflux sous atmosphère inerte dans 12,5 ml de dichloro -1,2 benz~ne anhydre 2,5 g (8,75 mM) de pentoxyde de phosphore et 6,25 ml (33 mM) d'hexaméthyl disyloxane Jusqu'à obtention d'une solution limpide.
STADE D : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 4 OXAZOLO t5,4b]
PYRIDINE
AJouter 1,4 g (8 mM) de (fluoro - 2 benzoyl~mino) - 3 chloro - 2 butyryl - 4 pyridine obtenue au stade B à la solution de PPSE pr~parée au stade C. Porter à reflux du dichloro - 1,2 benzène pendant 40 heures.
Après évaporation sous vide du solvant, aJouter un mélange glace/eau, additionner du bicarbonate de sodium Jusqu'à obtention d'un pH de 7 et extraire au dichlorométhane. Purifier par passage sur une colonne de silice (40 à 63 ~ - 70-230 Mesh, éluant : acétate d'éthyle toluène : 5/95) Rendement : 70 S
Point de fusion : 124-125 ~C
Caractéristiques s~ectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm) ~ = 1,05 : 3H, triplet , CH3 8 = 1,80 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3 8 = 3,26 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,26-7,66 : 3H, multiplet, H3', H4', Hs' 8 = 8,22 : 2H, singulet ; H5H6 8 = 8,30 : lH, multiplet ; H6 Infrarou~e : v (cm~1) 3060-2960 : v (CH) 1685 : ~ (CO) 1590 : v (C=C) !~.~ ., .
: '' ~. . '' . ' ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aigue La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26~2 grammes). Les animaux ont été observés à
intervalles réguliers au cours de la première ~ournée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. La DL50, dose entra~nant la mort de 50 ~ des animaux, a été évaluée.
La DLso des produits testés est supérieure à 1000 mg/kg pour tous les composés étudiés, ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention.
E~EMPLE B : Recherche de l'activité analgésique L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND
E.A., R.A. CADMUS, & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 184, 1957). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'in~ection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p-benzoquinone (Sigma) à 0,02 S. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème minute apr~s l'in~ection.
Le pourcentage d'activité obtenu a été ~valué pour chaque dose (S de diminution du nombre d'étirements chez les trait~s par rapport aux témoins). Une EDso, dose entra~nant une activité de 50 ~, a été déterminée pour chaque produit.
Il est apparu que les composés de l'invention possédent une activité analgésique très intéressante.
Ainsi, l'EDso du composé de l'exemple 6 est voisine de 8 mg.kg-1; la EDso de l'exemple 2 est voisine de 5 mg.kg-1.
.
~' 2022~94 A titre de comparaison la EDso du produit de l'exemple 6 ((Fluoro -2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine) du brevet US 4 038 396 possède dans le mame test une dose efficace 50 voisine de 12 mg.kg-1.
EXEMPLE C : Etude de l'activité anti-inrlammatoire Le potentiel anti-inflammatoire des composés a été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par inJection sous-cutanée d'une solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTERC.H,E.A. RISLEY, G.N. NUSS -(Proc. Soc. Exp.Med.111, 554, 1962). Les rats (100-120 g), randomisés en lo lot de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent l'excipient) 1 heure avant l'in~ection locale d'une suspension à 0,5 S de carragénine (type I~, Sigma ; 0,1 ml par rat). L'oedème est déterminé 3 heures après l'in~ection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à
eau UG0 BASILE) du volume de chacune des pattes postérieures (oedème =
volume patte enflanmée - volume patte non enflammée).
Le pourcentage d'activité correspond au pourcentage de diminution de l'oedème moyen du lot comparativement à la moyenne du lot témoin correspondant. Une ED30, dose entra~nant une activité de 30 S. a été
déterminée.
Cette ED30 est égale à 50 mg.kg 1 ~our le compo~é de l'exemple 6 du brevet US 4 038 396. Elle est très nettement supérieure ~ 50 mg.kg-1 pour tous les composés de l'invention.
L'étude pharmacologique des produits de l'invention montre donc que ceux-ci sont peu toxiques, doués d'une activité analgésique plu9 intense gue celle des composés de strUcture voisine de l'art antérieur et dépourvue d'activité anti-inflammatoire contrairement à ces mêmes composés de l'art antérieur.
~, , ;, " ~, - ",; ~
" ~ : . . .
j.i ';' . . ,; ~ ' ~,. .. ~ .... .. . .
_~ 23 2022~94 . EXEMPLE D : Composition pharmaceutique : COMPRI~E
Comprim~s dosés à 25 mg de (Fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b] pyridine Formule de préparation pour 1000 comprim~s.
(Fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b] pyridine . . . 25 g Amidon de blé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 g Amidon de mais ..................................... 15 g Lactose ............................................ 65 g Stéarate de magnésium .............................. 2 g Silice ............................................. 1 gHydroxypropylcellulose ....................... 2g ~. .
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o S sN co N N _ Z ~ In U ~ ~ ~_ U~ 2 t_ t-- N1~ ~ r----~ N N
~ C 11 l 11 _ !r ll 11 ~ ~ T ~r 3 ~ :~ ~ ~''~ '~ ~ ~ ~ In ~ ~ l ~ ~ N~ S ~
C~ C ~ ~_) O ~ ~ C~ ~
.~ c~ s .~ " S ~ .~ ~, s .~ c~ s s ~a ~ s s~ S _~ S~ s~ ~ ~ s ~3 ~ ~ ~ --~ N -- --~ N -- ~ N _ _ S
~- ~ ~.- V '~ ~.~ ~ ~ .
C~7 U~ U~ U~ U~ ll k~ 01 N ~~N Ir~ N Ot~ In Irl N Ir~ O O
00 -- N o~ N ~ ~ _ N O ~ N_ 'O ~ : - :
Q _ ~) cô_ ~ )-- ~) cO -- ~ 00 . . .
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .
CO 60 CO ~ O ~~O CO COCO CO ~~ ~0 ~ ' ~i C~
U~
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. ~
, : :
Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été
enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne. -~
Les spectres infrarouges ont été réalisés à partir d'une pastille de bromure de potassium contenant 1% du produit à analyser. ~ -EXEMPLE 1 : PHENYL - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
Mélanger sous argon 0,005 mol (0,98 g) de phényl - 2 oxazolo [4,5b]
pyridine et 0,03 mol (2,16 g) de butanal fra~chement distillé.
A~outer une solution composée de 7,5 ml d'acide acétique et de 1,5 ml d'acide sulfurique concentré dans 7,5 ml d'eau. Refroidir la solution à une température voisine de 3~C et, après 15 minutes, a~outer simultanément une solution de 8,34 g (0,03 M)de FeS04 7H20 dans 15 ml d'eau et 2 ml (0,021 M) d'hydropéroxyde de tert.butyle à 70 %.
Laisser une heure sous agitation, diluer par l'eau et a~outer 10 ml d'une solution de sulfite de sodium à 10 %.
Filtrer le précipité obtenu, laver à l'eau et dissoudre dans du chlorure de méthyl~ne. Laver à plusieurs reprises par une solution de bicarbonate de potassium. Sécher la phase organique sur sulfate de magnésium. Evaporer au bain marie sous vide en éliminant l'excès d'aldéhyde et purifier par chromatographie sur silice 40 à 63 ~ (70 - 230 mesh) éluant : éther/toluène 2,5/7,5. Recristalliser dans l'éthanol.
~,,,. -- :
~; .,, ~,. . ..
8 2~225~4 Rendement : 35 ~
Caractéristiaues s~ectrales : voir tableau 1.
EXEHPLE 2 : PHENYL - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
Procéder comme dans l'exemple 1, la chromatographie sur gel de silice (40 à 63 ~ - 70 - 230 Mesh éluant éther/toluène : 2,5/7,5) réali ée en fin de synthèse permet en fait de séparer la phényl - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b] pyridine de la phényl - 2 butyryl - 5 oxazolo [4,5b]
pyridine.
Rendement : 55 %
Point de Pusion : 147 - 148 ~C
Caractéristiques sDectrales : voir tableau 1.
EXEMPLES 3 A 10 :
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine par des halog~no phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridines, on obtient des (halogéno phényl) - 2 butyryl - 5 oxazolo [4,5b] pyridines et des (halogéno phényl) - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b]
pyridines.
E~FU~L~Q ~
(CHLORO - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 3) Rendement : 35 S
(CHLORO - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(E~EHPLE 4) Rendement : 50 %
Point de fusion : 139 - 140 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (chloro - 4 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine.
. :, .. . .
i-' 9 2~22~94 EXEMPLES 5 ET 6 :
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 5) Rendement : 35 ~
Point de fusion : 138 - 139 ~C
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXA20LO [4,5bl PYRIDINE
(EXEMPLE 6) Rendement : 55 %
Point de fusion : 1lô - 119 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (fluoro - 2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine.
EXEMPLES 7 E~ 8 : -(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
~EXEMPLE 7) Rendement : 25 S
oint de rusion : 153 - 154 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 8) Rendement : 70 S
Point de fusion : 113 - 114 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (chloro - 2 phényl) - 2 oxazolo l4,5b3 pyridine.
EX~MPLES 9 ET 10 :
(DICHLORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
; 25 (EXEMPLE 9) . . ~ .
r,,:, :, 2022~94 (DICHLORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 10) Rendement : 30S
Point de fusion : lSO ~C
obtenus en utilisant comme matière première la ~dichloro - 2,6 phényl) - 2 oxazolo [4,5bl pyridine (solvant d'élution de la chromatographie : éther/toluène 1~9).
EXEMPIF~ 11 ET 12 :
En proc~dant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (difluoro - 2,6 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, et en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique concentré dans 1~ ml d'eau et 25 ml d'acide acétique, on obtient après chromatographie sur gel de silice (40 à 63 y 70-230 mesh; éluant : acétate d'éthyle (toluène : 1/9)) on obtient :
(DIFLUORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXA WLO [4,5b~ PYRIDINE
(EXEMPLE 11) Recristallisation : cyclohexane Point de fusion : 128-129 ~C
(DIFLUORO - 2,6 PHENYL) - 2 DIBUTYRYL - 5,7 OXAZOLO [4,5bl PYRIDINE
(EYFMPLE 12) Recristallisation : éthanol absolu Point de fusion : 145 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H ~ (ppm) solvant CDCl3 8 = 1,05 ppm : 3H, triplet, CDCl3 8 = 1,09 ppm : 3H, triplet, CH3 ~ = 8,61 ppm : lH, singulet, H6 , . . .
,.. .
r " 2.Q22r9 Infrarou~e :
1685 : v (C=0) 1590 : v (C=C) Les caractéristiques physico-chimiques relatives aux exemples 3 à 11 figurent dans le tableau 1.
EXEMPLES 13 A 16 :
En procédant comme dans les exemples 5 à 8, mais en remplaçant le butanal par l'aldéhyde benzoïque, on obtient :
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BEN WYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDlNE
(EXEMPLE 13) Rendement : 16 S. triplé en doublant la quantité d'acide sulfurique mise en ~eu, soit 48 ~.
Point de fusion : 149 - 150 ~C
, (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 7 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 14) Rendement : 45 % inchangé sl on double la quantité d'acide sulfurique mise en ~eu Point de fusion : 130 - 131 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 5 OXAZOLO l4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 15) Rendement : 35 %
Point de fusion : 148 - 149 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 16) . Rendement : 50 %
Point de fusion : 129 - 130 ~C
~ ., - .
~ .:
, .
j~: , . .
_ 12 2022~9~
Les caractéristiques spectrales des exemples 13 à 16 figurent dans le tableau 2.
EXEMPLES 17 A 21 : ARYL - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5 ou 7 OXAZOLO
t4,5b~ PYRIDINES
Placer 0,02 mmole de l'aryl - 2 butyryl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b]
pyridine choisie dans 200 cm3 de méthanol. AJouter lentement et sous agitation 0,04 mmole de borohydrure de sodium. Agiter 1 heure à
température ambiante. Evaporer le méthanol au bain-marie sous vide, reprendre le résidu par 100 cm3 d'eau et extraire au chlorure de méthyl~ne. Evaporer et filtrer le résidu sur colonne de silice (éluant :
chlorure de méthylène).
EXEMPLE 17 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 7 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
Solvant de recristallisation : éther/cyclohexane Point de fusion : 94-95 ~C
Caractéristiaues sPectrales :
RMN 1H (8ppm), solvant : CDCl3 8 = 0,99 : 3H, triplet, CH3 8 = 1,48 : 2H, multiplet, CH~ - CH3 S = 1,96 : 2H, multiplet, CHOH - CH~
= 2,53 : lH, doublet dédoublé, OH
8 = 5,27 : lH, triplet, CH - OH
8 = 7t39 : lH, doublet : H6, J = 5Hz 8 = 8,55 : lH, doublet : Hs, J = 5Hz Infrarou~e v (cm~1) :
3230 : v (OH) large 1690 : v (C=C) ..., , .
" .~ .
.. .. .
. .
EXEMPLE 18 : PHENYL - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b PYRIDINE
EX W LE 19 : PHENYL - 2 (HYDROXY - 1 Bum) - 7 OXAZOLO - [4,5b]
PYRIDINE
EXEMPLE 20 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5 OXAZOLO - ~4,5b] PYRIDINE
EXEMPLE 21 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
EXEMPLES 22 A 25 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - S OU 7 OXAZOLO ~4,5b] PYRIDINES
En procédant comme dans les exemples 17 à 21, mais en remplaçant les aryl - 2 butyryl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b] pyridines par les aryl - 2 benzoyl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b] W ridine~ correspondantes on obtient :
EXEHPLE 22 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 5 OXAZOLO [4,5b]
PYRIDINE : -~
EXEMPLE 23 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 7 OXAZOLO t4,5b] --PYRIDINE
EXEMPLE 24 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 5 OXAZOLO - [4,Sb] PYRIDINE
EXEMPLE 25 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (PHENYL HYDROXY KETHYL) - 7 OXA20LO - [4,5b] PYRIDINE
EXEMPLES 26 A 29 :
En procédant de la m~me manière que dans les exemples 1 et 2, mais en utilisant la cyclohexane carboxaldéhyde au lieu du butanal, on obtient la :
~, ~.. ,. ,. ...... ~ .
, ~
, ~ ~ . - -. . .
- ~022~
PHENYL - 2 CYCLOHEXYLCARBONYL - 5 OXAZOLO - 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 26) et la :
PHENYL - 2 CYCLOHEXYLCARBONYL - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 27) et, par réduction, de la même manière que dans les exemples 17 à 21 les alcools correspondantsO (exemples 28 et 29).
E~EMPLES 30 A 35 :
En procédant de la même manière que dans les exemples 1 et 2, mais en utilisant :
- la métatolualdéhyde, au lieu du butanal on obtient :
PHENYL - 2 [(METHYL - 3 PHENYL) CARBONYL] - 5 OXAZOLO - 14,5b]
PYRIDINE
(EXEMPLE 30) PHENYL - 2 [(~ETHYL - 3 PHENYL) CARBONYL] - 7 OXAZOLO - [4,5b]
PYRIDINE
(EXEMPLE 31) - la paratrifluorotoluald~hyde, on obtient :
PHENYL - 2 [(TRIFLUORO~ETHYL - 4 PHENYL) CARBONYL] - 5 OXAZOLO -t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 32) PHENYL - 2 [(TRIFLUOROHETHYL - 4 PHENYL) CARBONYL] - 7 OXAZOLO -[4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 33) - la thioph~ne - 2 carboxaldéhyde, on obtient :
~.,.,~ ... .
, . ..
. .
., ~, ~ . .
i' :'. - -- 15 2~2259~
PHENYL - 2 [THIENYL - 2 CARBONYL] - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMRLE 34) PHENYL - 2 ~THIENYL - 2 CARBONYL] - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 35) - la pyridine - 2 carboxyaldéhyde, on obtient :
PHENYL - 2 (PYRIDYL - 2 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 36) PHENYL - 2 (PYRIDYL - 2 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 37) - la quinoléine - 3 carboaldéhyde, on obtient :
PHENYL - 2 (QUINOLYL - 3 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5bl PYRIDINE - ' (EXEMPLE 38) PHENYL - 2 (QUINOLYL - 3 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - [4,5b] nRIDINE
(EXEMPLE 39) - le furfural, on obtient :
PHENYL - 2 (FURYL - 2 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 40) PHENYL - 2 (FVRYL - 2 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - t4,5bl PYRIDINE
(EXEMPLE 41) En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en utilisant comme matière première :
- la (méthoxy - 2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(METHOXY - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 42) ~,,: : ., ~ 16 2022~9~
(METHOXY - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 43) - la (méthyl - 3 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(METHYL - 3 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 44) (METHYL - 3 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO ~4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 45) - la (trifluorométhyl - 4 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(TRIFLUOROMETHYL - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 46) (TRIFLUOROMETHYL - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 47) - la (trichloro - 2,3,5 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(TRICHLORO - 2,3,5 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEHPLE 48) (TRICHLORO - 2,3,5 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 49) - la méthyl - 6 phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
PHENYL - 2 METHYL - 6 BUTYRYL - 5 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 50) PEHNYL - 2 METHYL - 6 BUTYRYL - 7 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 51) r:i'.,~,.'.,~-, ", ~, . .. . .
, ,- ~ ~., .
;~- ~., .
17 2~22~9~
EXEMPLE 52 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 METHYL - 5 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
En proc~dant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la phényl -2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (fluoro - 2 phényl) - 2 méthyl - 5 oxazolo [4,5b] pyridine, mais en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique, ~ ml d'acide acétique (et non 1~ ml) et _ ml d'eau (et non 11~ ml), on obtient par purification sur chromatographie sur gel de silice (40 à 63 ~ - 70-230 mesh ; éluant : acétate d'éthyle/toluène : 2/8) le produit du titre.
Recristalliser dans l'isopropanol Rendement : 35 S
Point de fusion : 128-129 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
Infrarou~e :
3030 - 2960 cm~1 : v (CH) 1680 cm~1 : v (C=O) 1585 cm~1 : v (C=C) Résonance ma~nétique nuclaire :
8 ppm ; solvant : CDCl3 8 = 1,07 triplet; 3H; CH3 (butyl) 8 = 1,85 multiplet, 2H, CH~ - CH3 8 = 2,74 singulet; lH, _9 8 = 3,26 triplet; 2H, CO - CH~
En procédant comme dans l'exemple 52, mais en utilisant comme matière première la méthyl - 5 phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient la :
PHENYL - 2 METHYL - 5 BUTYRYL - 7 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 53) ~ ~ ' ' ~ '''' ' !~ ~
~ 18 2~2259~
EXEMPLE 54 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 6 OXAZOLO [5,4b]
PYRIDINE
En proc~dant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la ph~nyl -2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (fluoro - 2 phényl) - 2 oxazolo [5,4b]
W ridine (J. Med. Chem. 1978, 21, 11, 1158~) mais en utilisant 8 4 ml d'acide sulfurique concentré dans 16,8 ml d'eau et 16.8 ml d'acide acétique, on obtient après purification sur colonne de silice (40 à 63 ~ -70-230 mesh, éluant : acétate d'éthyle toluène, 1/9), on obtient le produit du titre.
Rendement : 30 ~
Point de fusion : 102-103 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm) ~ = 1,08 : 3H, triplet ; _~
~ _ 1,86 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3 8 = 3,5 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,27-7,66 : 3H, massif, H3', H4', Hs' 8 = 7,82 : lH, doublet ; H6, J = 5Hz 8 = 8,33 ppm : lH, multiplet ; H6~
8 - 8,49 ppm : 1H, doublet ; H7, J = 5Hz Infrarou~e : v (cm~1) 3080 - 2960 : v (CH) 1680 : v (CO) 1590 : ~ (C=C) EXEHPLE 55 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 4 OXAZOLO [5,4b PYRIDINE
STADE A : (FLUORO - 2 BENZOYLAHINO) - 3 CHLORO - 2 PYRIDINE
A 30 ml de pyridine anhydre à 0~C, aJouter 4,44 g (28 mM) de chlorure de fluoro - 2 benzoyle tout en maintenant la température au ~";"'' :~-, , ' ' ' ' ;' ' '. . ' 19 2~22~94 dessous de 5~C. A l'aide d'une ampoule isobare, aJouter sous agitation 3 g d'amino - 3 chloro - 2 pyridine dans 20 ml de pyridine. Après une nuit à
température ambiante, verser le milieu réactionnel dans un m~lange glace/eau. Filtrer le solide obtenu et laver plusieurs fois à l'eau.
Rendement : 96 ~
Point de fusion : 122 ~C
STADE B : CHLORO - 2 (FLUORO - 2 BENZOYLAMINO) - 3 BUTYRYL - 4 PYRIDINE
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la phényl - 2 oxazolo [4,5b~ pyridine par la (Pluoro - 2 benzoylamino) - 3 chloro - 2 pyridine et en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique concentré
dans I~ ml d'eau et 25 ml d'acide acétique, on obtient après séparation de la chloro - 2 (fluoro - 2 benzoylamino) - 3 butyryl - 6 pyridine, le produit attendu.
Rendement : 25 S
Point de fusion : 142 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm) 8 = 1,00 : 3H, triplet ; CH3 8 = 1,76 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3 8 = 3,13 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,2-7,65 : 3H, multiplet, H3', H4', Hs' 8 = 8,07 : lH, doublet ; H6, J = 8,2 Hz 8 = 8,20 : lH, multiplet ; H6 8 = 9,10 : lH, doublet ; H5, J = 8,2 Hs = 9,4 : lH, massif ; NH - CO
Infrarou~e : v (cm~1) 3400 : v (NHCO) 2960 : v (CH) 1685 : v (CO) 1665 : v CO (NHCO) ~ 202259~
STADE C : P RE P A R AT I ON D E L A S OL UT I O N D E
TRIMETHYLSILYLPOLYPHOSPHATE (PPSE) Porter à reflux sous atmosphère inerte dans 12,5 ml de dichloro -1,2 benz~ne anhydre 2,5 g (8,75 mM) de pentoxyde de phosphore et 6,25 ml (33 mM) d'hexaméthyl disyloxane Jusqu'à obtention d'une solution limpide.
STADE D : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 4 OXAZOLO t5,4b]
PYRIDINE
AJouter 1,4 g (8 mM) de (fluoro - 2 benzoyl~mino) - 3 chloro - 2 butyryl - 4 pyridine obtenue au stade B à la solution de PPSE pr~parée au stade C. Porter à reflux du dichloro - 1,2 benzène pendant 40 heures.
Après évaporation sous vide du solvant, aJouter un mélange glace/eau, additionner du bicarbonate de sodium Jusqu'à obtention d'un pH de 7 et extraire au dichlorométhane. Purifier par passage sur une colonne de silice (40 à 63 ~ - 70-230 Mesh, éluant : acétate d'éthyle toluène : 5/95) Rendement : 70 S
Point de fusion : 124-125 ~C
Caractéristiques s~ectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm) ~ = 1,05 : 3H, triplet , CH3 8 = 1,80 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3 8 = 3,26 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,26-7,66 : 3H, multiplet, H3', H4', Hs' 8 = 8,22 : 2H, singulet ; H5H6 8 = 8,30 : lH, multiplet ; H6 Infrarou~e : v (cm~1) 3060-2960 : v (CH) 1685 : ~ (CO) 1590 : v (C=C) !~.~ ., .
: '' ~. . '' . ' ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aigue La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26~2 grammes). Les animaux ont été observés à
intervalles réguliers au cours de la première ~ournée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. La DL50, dose entra~nant la mort de 50 ~ des animaux, a été évaluée.
La DLso des produits testés est supérieure à 1000 mg/kg pour tous les composés étudiés, ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention.
E~EMPLE B : Recherche de l'activité analgésique L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND
E.A., R.A. CADMUS, & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 184, 1957). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'in~ection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p-benzoquinone (Sigma) à 0,02 S. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème minute apr~s l'in~ection.
Le pourcentage d'activité obtenu a été ~valué pour chaque dose (S de diminution du nombre d'étirements chez les trait~s par rapport aux témoins). Une EDso, dose entra~nant une activité de 50 ~, a été déterminée pour chaque produit.
Il est apparu que les composés de l'invention possédent une activité analgésique très intéressante.
Ainsi, l'EDso du composé de l'exemple 6 est voisine de 8 mg.kg-1; la EDso de l'exemple 2 est voisine de 5 mg.kg-1.
.
~' 2022~94 A titre de comparaison la EDso du produit de l'exemple 6 ((Fluoro -2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine) du brevet US 4 038 396 possède dans le mame test une dose efficace 50 voisine de 12 mg.kg-1.
EXEMPLE C : Etude de l'activité anti-inrlammatoire Le potentiel anti-inflammatoire des composés a été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par inJection sous-cutanée d'une solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTERC.H,E.A. RISLEY, G.N. NUSS -(Proc. Soc. Exp.Med.111, 554, 1962). Les rats (100-120 g), randomisés en lo lot de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent l'excipient) 1 heure avant l'in~ection locale d'une suspension à 0,5 S de carragénine (type I~, Sigma ; 0,1 ml par rat). L'oedème est déterminé 3 heures après l'in~ection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à
eau UG0 BASILE) du volume de chacune des pattes postérieures (oedème =
volume patte enflanmée - volume patte non enflammée).
Le pourcentage d'activité correspond au pourcentage de diminution de l'oedème moyen du lot comparativement à la moyenne du lot témoin correspondant. Une ED30, dose entra~nant une activité de 30 S. a été
déterminée.
Cette ED30 est égale à 50 mg.kg 1 ~our le compo~é de l'exemple 6 du brevet US 4 038 396. Elle est très nettement supérieure ~ 50 mg.kg-1 pour tous les composés de l'invention.
L'étude pharmacologique des produits de l'invention montre donc que ceux-ci sont peu toxiques, doués d'une activité analgésique plu9 intense gue celle des composés de strUcture voisine de l'art antérieur et dépourvue d'activité anti-inflammatoire contrairement à ces mêmes composés de l'art antérieur.
~, , ;, " ~, - ",; ~
" ~ : . . .
j.i ';' . . ,; ~ ' ~,. .. ~ .... .. . .
_~ 23 2022~94 . EXEMPLE D : Composition pharmaceutique : COMPRI~E
Comprim~s dosés à 25 mg de (Fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b] pyridine Formule de préparation pour 1000 comprim~s.
(Fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b] pyridine . . . 25 g Amidon de blé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 g Amidon de mais ..................................... 15 g Lactose ............................................ 65 g Stéarate de magnésium .............................. 2 g Silice ............................................. 1 gHydroxypropylcellulose ....................... 2g ~. .
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1. FORMULE DES COMPOSES DU TABLEAU I, PAGES 24 A 26 RA HB
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Claims (15)
1/ Composés de formule générale (I) :
(I) dans laquelle :
X, Y, Z et T représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, un groupement - CH =, ou CW =, ou CV =, dans lequel H
et V identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle à la condition qu'un seul d'entre eux représente un atome d'azote, Ra, Rb, Rc, Rd et Re représentent simultanément l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur éventuellement substitué par un plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, n représente 1 ou 2, B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxylé ou B
et D représentent simultanément un atome d'oxygène, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyl de 3 à 7 atomes de carbone ou cycloalkylalkyle, chacun des groupements alcoyle inférieur, alkényle inférieur, aryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyle et cycloalkylalkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupement alkyle ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, leurs isomères, épimères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
(I) dans laquelle :
X, Y, Z et T représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, un groupement - CH =, ou CW =, ou CV =, dans lequel H
et V identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle à la condition qu'un seul d'entre eux représente un atome d'azote, Ra, Rb, Rc, Rd et Re représentent simultanément l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur éventuellement substitué par un plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, n représente 1 ou 2, B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxylé ou B
et D représentent simultanément un atome d'oxygène, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyl de 3 à 7 atomes de carbone ou cycloalkylalkyle, chacun des groupements alcoyle inférieur, alkényle inférieur, aryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyle et cycloalkylalkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupement alkyle ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, leurs isomères, épimères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
2/ Composés selon la revendication 1 dans lesquels n représente 1, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
3/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lesquels n représente 1 et T représente un atome d'azote X, Y, Z représentant chacun un groupement - CH =, ou - CW =, ou - CV =, le groupement R1 - C (BD) étant fixé sur l'un des carbones X ou Z, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lesquels n représente 1 et X représente un atome d'azote et Y, Z et T représentent chacun un groupement - CH =, ou - CW =, ou - CV =, le groupement R1 - C
(BD) étant fixé sur l'un des carbones T ou Y, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
(BD) étant fixé sur l'un des carbones T ou Y, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
5/ Composés selon l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels B et D représentent simultanément un atome d'oxygène, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
6/ Composés selon l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels B
représente un atome d'hydrogène et D représente un groupement hydroxyle, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
représente un atome d'hydrogène et D représente un groupement hydroxyle, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7/ Composés selon l'une des revendications 1 à 6 dans lesquels R1 représente un groupement butyryle, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
8/ Composés selon l'une des revendications 1 à 6 dans lesquel R1 représente un groupement benzoyle, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9/ Composé selon la revendication 1 qui est la (fluoro - 2 phényl) -2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b] pyridine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10/ Composé selon la revendication 1 qui est la (fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 5 oxazolo [4,5b] pyridine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
11/ Composé selon la revendication 1 qui est la (fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 4 oxazolo [5,4b] pyridine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12/ Composé selon la revendication 1 qui est la(fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 6 oxazolo [5,4b] pyridine, ainsi que ses sels d'addition à
un acide pharmaceutiquement acceptable.
un acide pharmaceutiquement acceptable.
13/ Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première :
- soit un dérivé de formule générale (II) :
(II) - soit un dérivé de formule générale (III) :
(III) dans lesquels A, X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd et Re ont la même signification que dans la formule (I) et A représente un atome d'halogène, lesquels sont traités par un large excès d'un produit de formule (IV) :
(IV) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), en milieu acide obtenu préférentiellement par un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique, le milieu réactionnel ainsi obtenu étant alors refroidi à une température comprise entre 0°C et 15°C, préférentiellement comprise entre + 2°C et +
5°C, agité pendant une quinzaine de minutes puis additionné d'une solution aqueuse de sulfate ferreux et d'hydropéroxyde de tert.butyle, agité à
nouveau pendant une heure environ, dilué par l'eau et additionné d'une solution aqueuse de sulfite de métal alcalin, préférentiellement de sulfite de sodium pour obtenir, - un produit de formule générale (I) dans lequel B et D
représentent simultanément un atome d'oxygène et dans lequel n représente 1, que l'on sépare éventuellement d'un composé dans lequel n représente 2 par une technique classique de séparation lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II), - un produit de formule générale (V) :
(V) dans laquelle A, R1, X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd, Re ont la même signification que précédemment, lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (III), dérivé de formule (V) dont on porte à reflux une solution, préférentiellement dans un solvant halogéné, pendant une période préférentiellement comprise entre 10 et 24 heures en présence de triméthylsilylpolyphosphate pour conduire à un dérivé de formule (I) dans lequel B et D représentent simultanément un atome d'oxygène, dérivé de formule (I) qui quelque soit le procédé selon lequel il a été
obtenu, est éventuellement séparé en ses isomères et purifié par une ou plusieurs techniques choisies parmi extraction par un solvant organique, cristallisation ou chromatographie sur colonne de silice, et salifié si on le désire par un acide pharmaoeutiquement acceptable, qui, dans le cas où B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle est dissous dans un alcool aliphatique inférieur et soumis à
réduction catalytique par un hydrure mixte de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium pour conduire après éventuelle séparation des isomères et purification par chromatographie, extraction ou/et recristallisation à un dérivé de formule (I) dans lequel B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
- soit un dérivé de formule générale (II) :
(II) - soit un dérivé de formule générale (III) :
(III) dans lesquels A, X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd et Re ont la même signification que dans la formule (I) et A représente un atome d'halogène, lesquels sont traités par un large excès d'un produit de formule (IV) :
(IV) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), en milieu acide obtenu préférentiellement par un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique, le milieu réactionnel ainsi obtenu étant alors refroidi à une température comprise entre 0°C et 15°C, préférentiellement comprise entre + 2°C et +
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nouveau pendant une heure environ, dilué par l'eau et additionné d'une solution aqueuse de sulfite de métal alcalin, préférentiellement de sulfite de sodium pour obtenir, - un produit de formule générale (I) dans lequel B et D
représentent simultanément un atome d'oxygène et dans lequel n représente 1, que l'on sépare éventuellement d'un composé dans lequel n représente 2 par une technique classique de séparation lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II), - un produit de formule générale (V) :
(V) dans laquelle A, R1, X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd, Re ont la même signification que précédemment, lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (III), dérivé de formule (V) dont on porte à reflux une solution, préférentiellement dans un solvant halogéné, pendant une période préférentiellement comprise entre 10 et 24 heures en présence de triméthylsilylpolyphosphate pour conduire à un dérivé de formule (I) dans lequel B et D représentent simultanément un atome d'oxygène, dérivé de formule (I) qui quelque soit le procédé selon lequel il a été
obtenu, est éventuellement séparé en ses isomères et purifié par une ou plusieurs techniques choisies parmi extraction par un solvant organique, cristallisation ou chromatographie sur colonne de silice, et salifié si on le désire par un acide pharmaoeutiquement acceptable, qui, dans le cas où B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle est dissous dans un alcool aliphatique inférieur et soumis à
réduction catalytique par un hydrure mixte de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium pour conduire après éventuelle séparation des isomères et purification par chromatographie, extraction ou/et recristallisation à un dérivé de formule (I) dans lequel B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
14/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12 ou bien de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
15/ Composition pharmaceutique selon la revendication 14 utile dans le traitement des algies.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA 2022594 CA2022594A1 (fr) | 1989-08-07 | 1990-08-06 | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR89.10596 | 1989-08-07 | ||
| CA 2022594 CA2022594A1 (fr) | 1989-08-07 | 1990-08-06 | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2022594A1 true CA2022594A1 (fr) | 1991-02-08 |
Family
ID=4145633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA 2022594 Abandoned CA2022594A1 (fr) | 1989-08-07 | 1990-08-06 | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA2022594A1 (fr) |
-
1990
- 1990-08-06 CA CA 2022594 patent/CA2022594A1/fr not_active Abandoned
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