CH639070A5 - 4-(di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole et composition pharmaceutique en contenant. - Google Patents

4-(di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole et composition pharmaceutique en contenant. Download PDF

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Description

Cette invention concerne le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole ayant la formule suivante:
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Cette invention a également pour objet dejUx procédés de préparation du 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui consistent à oxyder le 4-(di-n-propyl)amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole, éventuellement, avant cela, à hydrolyser le l-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole et à recueillir le produit sous la forme de la base libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
Cette invention concerne enfin une composition pharmaceutique comprenant un ingrédient inerte et, comme agent actif, le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole sous le forme de la base libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de la base précédente font partie du domaine de cette invention et comprennent les sels dérivés des acides minéraux comme l'acide chlorhy-drique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux, l'acide phosphoreux, etc., ainsi que les sels dérivés des acides organiques non toxiques comme les acides mono- et dicarboxyliques aliphati-ques, les acides phénylalcanoïques, les acides hydroxyalcanoïques et alcanedioïques, les acides aromatiques, les acides sulfoniques alipha-
tiques et aromatiques, etc. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ainsi les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, phosphate monoacide, phosphate diacide, méta-phosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, fluorure, acétate, propionate, décanoate, caprylate, acrylate, formiate, isobu-tyrate, caprate, heptanoate, propiolate, Oxalate, malonate, succinate, subérate, sébaçate, fumarate, maléate, butane-l,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylbenzoate, dinitroben-zoate, hydroxybenzoate, méthoxybçnzoate, phtalate, téréphtalate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, chlorobenzènesulfonate, xylène-sulfonate, phénylacétate, phénylpropionate, phénylbutyrate, citrate, lactate, ß-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, méthanesul-fonate, propanesulfonate, naphtalène-l-sulfonate, naphtalène-2-sulfonate, etc.
On peut préparer le composé précédent selon le mode opératoire suivant. On réduit le l-benzoyl-4-bromo-5-céto-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydrobenzo[cd]indole, préparé par le procédé de Kornfeld et al., « J. Am. Chem. Soc.», 78, 3087 (1956) (composé N° 13, p. 3089; préparation, p. 3098), par le borohydrure de sodium pour obtenir le bro-moalcool, composé qui, par traitement par le zinc et l'acide acétique, fournit le dérivé A4 correspondant. Le traitement de ce composé insaturé par l'acide m-chlorperbenzoïque donne le 4,5-époxyde qui, par réaction avec le bromure de magnésium ou l'iodure de zinc, se transpose en donnant le l-benzoyl-4-céto-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole. Ce mode opératoire est décrit dans Cassady et al., «J. Med. Chem.», 17, 300 (1974). Ou bien, selon le mode opératoire de Kornfeld et al. (référence citée ci-dessus), on peut réduire le 1-benzoyl-5-céto-l,2,2a-3,4-5-hexahydrobenzo[cd]indole par le borohydrure de sodium dans l'éthanol pour obtenir le dérivé 5-hydroxylé correspondant. Ce groupement hydroxy est en a d'un noyau benzène et peut être bromé par PBr3 dans le benzène en donnant le l-benzoyl-5-bromo-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole. Le traitement de ce composé par une base, comme la 2,6-diméthylpyridine par exemple, donne le dérivé A4 désiré que l'on peut transformer en dérivé époxy et transposer en dérivé 4-ceto comme précédemment.
On amine avec réduction le l-benzoyl-4-céto-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydrobenzo[cd]indole avec l'acétate d'ammonium et le cyanoboro-hydrure de sodium pour obtenir le dérivé 4-aminé correspondant. L'alkylation réductrice par 2 mol de propionaldéhyde, en utilisant à nouveau le cyanoborohydrure de sodium comme agent rédcuteur, donne le l-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole. Puis on enlève le groupement benzoyle, comme par hydrolyse acide, et une oxydation par Mn02 forme la double liaison A4 en donnant le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]-indole de cette invention.
On peut préparer les sels de la base libre du composé de cette invention en dissolvant la base libre dans l'éther, et en ajoutant un équivalent d'un acide non toxique approprié, par exemple l'acide maléique, également dans l'éther. Le sel ainsi formé, par exemple le maléate, est insoluble dans l'éther et peut être isolé par filtration. Ou bien on peut dissoudre l'amine dans l'éthanol et ajouter un équivalent de l'acide, par exemple l'acide sulfurique, sous la forme d'une solution éthanolique. Dans ce cas, comme le sel formé est soluble dans le mélange réactionnel, on l'isole par évaporation du solvant sous vide. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont indiqués précédemment.
Préparation de la substance de départ
On prépare une suspension de 5 g de l-benzoyl-4-bromo-5-céto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole dans 200 ml d'éther. On ajoute 2 g de borohydrure de sodium et 50 ml de méthanol et on agite le mélange réactionnel pendant 35 min. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et l'on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche organique et l'on chasse le solvant par évaporation à siccité. La Chromatographie sur couche mince indique que le résidu résultant est une substance à une seule tache et
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consiste en l-benzoyl-4-bromo-5-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole. On dissout le résidu dans 50 ml d'acide acétique. On ajoute 10 g de poudre de zinc et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 1 % h sous atmosphère d'azote. Une Chromatographie sur couche mince d'une partie aliquote indique qu'une tache principale est présente. On filtre le mélange réactionnel et on verse le filtrat sur de la glace. On alcalinise le mélange aqueux résultant avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 14N. Puis on extrait la couche alcaline avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche. L'évaporation du solvant donne un résidu dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'il consiste en une tache principale, avec une petite tache correspondant à la substance de départ. On filtre une solution chlo-roformique du résidu sur Florisil et on cristallise dans le méthanol le résidu obtenu après évaporation du chloroforme sous vide, et l'on obtient le l-benzoyl-l,2,2a,3-tétrahydrobenzo[cd]indole cristallin, fondant à 89-91° C.
On prépare une solution à partir de 2,71 g de l-benzoyl-l,2,2a,3-tétrahydrobenzo[cd]indole dans 100 ml de chloroforme. On ajoute une seconde solution contenant 2,1 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% dans 100 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 lA h. La CCM d'une partie aliquote de la solution indique que la majeure partie de la substance de départ a été consommée. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on lave la couche organique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux IN, avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche organique et on en chasse le solvant par évaporation sous vide. On dissout dans du chloroforme le résidu résultant contenant le l-benzoyl-4,5-époxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole formé dans la réaction précédente, et on filtre la solution de chloroforme sur Florisil. On évapore le chloroforme du filtrat et on cristallise le résidu résultant dans un mélange d'éther et d'hexane, ce qui donne le l-benzoyl-4,5-époxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole, fondant dans l'intervalle de 103-115° C (le mode opératoire précédent est fondé sur celui de Kornfeld et al., «J. Am. Chem. Soc.», 78, 3101 (1956).
On dissout 20 g de l-benzoyl-4,5-époxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole dans 500 ml de benzène. On ajoute 7,7 g d'iodure de zinc et l'on chauffe le mélange résultant à reflux sous azote pendant environ 1 'A h. Une Chromatographie sur couche mince indique une tache principale légèrement plus lente que la tache correspndant à la substance de départ. On refroidit le mélange réactionnel, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique résultante avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant le l-benzoyl-4-céto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo-[cd]indole formé dans la réaction précédente. On cristallise le résidu par trituration avec de l'éther contenant une petite quantité de benzène, ce qui donne des cristaux fondant à 146-149° C (16,9 g).
On met 4,6 g de l-benzoyl-4-céto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo-[cdjindole et 12,4 g d'acétate d'ammonium en suspension dans 400 ml de méthanol. On ajoute 1,07 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 17 h. Puis, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique aqueux IN. On lave ce mélange avec de l'éther et l'on rejette la couche organique résultante. Puis on alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 14N et on extrait la couche alcaline plusieurs fois avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit 3,9 g d'une mousse consistant en l-benzoyl-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydrobenzo[cd]indole.
Exemple:
On dissout 3,9 g de l-benzoyl-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole dans 150 ml de méthanol et on ajoute 700 mg de cyanoborohydrure de sodium puis 6,6 ml de propionaldéhyde. On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 22 h, puis on le traite par le même mode opératoire que pour l'amine primaire. On obtient un résidu comprenant 5,1 g d'une huile comprenant le l-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole. On dissout ensuite ce composé dans 120 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N et on chauffe la solution acide à reflux sous atmosphère d'azote pendant 45 min. On verse le mélange réactionnel sur de la glace et on alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium 14N. On extrait la couche alcaline plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/ isopropanol. On réunit les extraits organiques, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant sous vide donne 3,6 g du 4-(di-n-propyl)amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole formé dans la réaction précédente.
On dissout le produit du traitement précédent dans 250 ml de chloroforme auquel on a ajouté 20 g de bioxyde de manganèse. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 h. La Chromatographie sur couche mince du mélange réactionnel indique une tache principale. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On Chromatographie le résidu résultant sur 150 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol (0 à 4%) comme éluant. On suit la Chromatographie par CCM et on réunit les fractions dont on montre qu'elles contiennent le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétra-hydrobenzo[cd]indole, 1,5 g. On dissout le composé dans 50 ml d'éthanol anhydre. On ajoute 750 mg d'acide oxalique dihydraté dans 15 ml d'éthanol anhydre. On évapore le solvant et l'on recristallise l'oxalate du 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole dans l'acétone, ce qui donne des cristaux fondant à 194-196° C.
Analyse:
Calculé: C 65,88 H 7,57 N 8,09%
Trouvé: C 65,74 H 7,33 N 7,85%
Ou bien on dissout 3,5 mmol de 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole dans 30 ml d'éthanol anhydre. On" chauffe la solution à reflux et on ajoute 2,5 mmol d'acide oxalique dihydraté dans 10 ml d'éthanol anhydre. On refroidit le mélange et on en sépare par filtration l'oxalate; pf 194-196° C avec décomposition; 305 mg.
Les composés de cette invention sont des inhibiteurs de prolac-tine. Us manifestent cette activité dans un essai classique utilisant des rats traités par la réserpine, à des doses de 50 Hg/kg. Comme inhibiteurs de prolactine, les composés sont utiles dans le traitement des troubles dans lesquels un excès de prolactine est présent, comme dans une lactation inappropriée. En outre, les composés modifient le comportement tournant des rats, comme le détermine le mode opératoire de Ungerstedt et Arbuthnott, «Brain Research», 24, 485 (1970). En tant que tels, les composés sont potentiellement utiles dans le traitement du syndrome de Parkinson. Enfin, on a montré que les composés de cette invention sont des inhibiteurs de la dopa-mine se liant aux fragments de membranes striées de bovins. La concentration du 4-(di-n-propyl)âmino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]-indole nécessaire pour inhiber 50% de la fixation de dopamine (CI50) est de 140 nmol.
Lorsqu'on utilise le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétrahydro-benzo[cd]indole comme inhibiteur de prolactine ou pour une autre utilisation pharmacologique, on dissout le composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou on le met en suspension dans un milieu pharmaceutique liquide approprié et on l'administre par injection parenterale. Ou bien, en vue de l'administration par voie orale, on mélange le composé ou un de ses sels avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques, et on en forme des comprimés ou des pilules, ou bien on l'introduit dans des capsules de gélatine s'emboî-tant.
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Claims (7)

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1. 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole thérapeutiquement actif ou ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
2. 4-(Di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole en tant que composé selon la revendication 1.
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REVENDICATIONS
3. Sel de l'acide oxalique du 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétra-hydrobenzo[cd]indole en tant que composé selon la revendication 1.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, qui consiste à oxyder le 4-(di-n-propyl)amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole et à récupérer le composé sous la forme de sa base libre ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5. Procédé selon la revendication 4, où on oxyde par le bioxyde de manganèse le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]-indole.
6. Procédé pour préparer le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétra-hydrobenzo[cd]indole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui consiste:
a) à hydrolyser le l-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-l,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole,
b) à oxyder le produit précédent, pour former le 4-(di-n-propyl)amino-1,2,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole, et c) à récupérer le produit sous la forme de la base libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
7. Composition pharmaceutique comprenant un ingrédient inerte et, comme agent actif, le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétra-hydrobenzo[cd]indole sous la forme de la base libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
Le 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole est utile comme inhibiteur de la prolactine et dans le traitement du syndrome de Parkinson.
CH1207978A 1977-11-25 1978-11-24 4-(di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole et composition pharmaceutique en contenant. CH639070A5 (fr)

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