FR2493842A1 - Nouveaux derives de l'aminocycloheptindole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DERIVES DE L'AMINOCYCLOHEPTINDOLE, AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES MINERAUX OU ORGANIQUES, DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) R H, ALCOYLE C-CR H, CL, BRR R H, ALCOYLE C-C OUR H, R ACYLE C-CETANT ENTENDU QUE SI R R H R R H.OU R ACYLE C, CLEURS PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS LES RENFERMANT.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'aminocycloheptindole, ainsi que leurs sels, le procédé et les intermédiaires de préparation de ces nouveaux dérivés, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'aminocycloheptindole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I
dans laquelle R représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et R2 et R3 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R2 représente un atome d'hydrogène et R3 un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, étant entendu que R et R1 représentent un atome d'hydrogène lorsque R2 et R3 représentent en meme temps un atome d'hydrogène ou lorsque R3 représente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone.
dans laquelle R représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et R2 et R3 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R2 représente un atome d'hydrogène et R3 un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, étant entendu que R et R1 représentent un atome d'hydrogène lorsque R2 et R3 représentent en meme temps un atome d'hydrogène ou lorsque R3 représente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone.
Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, éthyl, propyl, isopropyl ou butyl, le terme radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical acétyl, propionyl ou butyryl
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R1 représente un atome d'hydrogène ou de brome et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leursselsd'addition avec les acides minéraux ou organiques et tout particulièrement - la 3,4,5,6-tétrahydro lH-cyclohept/c,d/indol-5-amine, - la N,N-dipropyl 3,4,5,6-tétrahydro lH-cyclohept-/c,d/-indol5-amine, - la N,N-diméthyl 3,4,5,6-tétrahydro lH-cyclohept-/c,d/-indol- 5-amine, - la ,-dipropyl-l-méthyl 3,4, 5, 6-tétrahydro lH-cyclohept /c,d/-indol-5-amine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit l' - céto oxime de formule Il
pour obtenir l'amine de formule IA :
que soit l'on isole et salifie, si désiré, soit l'on soumet à une alcoylation pour obtenir un produit de formule lB::
dans laquelle R'2 et R'3 représentent un radical alcoyle ren fermant de 1 à 5 atomes de carbone, que,ou ou bien l'on isole et salifie, si désiré, ou bien l'on fait réagir avec un halogène de formule III
Hal-R' III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule
dans laquelle R', R'2 et R'3 ont la signification déjà indiquée, que,ou bien l'on isole et salifie, si désiré, ou bien l'on soumet à l'action dtun agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule ID::
dans laquelle R'1 représente un atome de chlore ou de brome et
R', R'2 et R'3 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une acylation pour obtenir un produit de formule 1E
dans laquelle R"3 représente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, que l'on isole si désiré.
pour obtenir l'amine de formule IA :
que soit l'on isole et salifie, si désiré, soit l'on soumet à une alcoylation pour obtenir un produit de formule lB::
dans laquelle R'2 et R'3 représentent un radical alcoyle ren fermant de 1 à 5 atomes de carbone, que,ou ou bien l'on isole et salifie, si désiré, ou bien l'on fait réagir avec un halogène de formule III
Hal-R' III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule
dans laquelle R', R'2 et R'3 ont la signification déjà indiquée, que,ou bien l'on isole et salifie, si désiré, ou bien l'on soumet à l'action dtun agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule ID::
dans laquelle R'1 représente un atome de chlore ou de brome et
R', R'2 et R'3 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une acylation pour obtenir un produit de formule 1E
dans laquelle R"3 représente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, que l'on isole si désiré.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvré de l'invention, le procédé de préparation cidessus décrit, est caractérisé en ce que - la réduction de l' -céto oxime de formule II est réalisée à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium en présence d'un acide de
Lewis tel que le chlorure d'aluminium; on opère alors au reflux d'un solvant tel que le dioxanne, - l'alcoylation du produit de formule 1A est réalisée par l'action du formol suivie d'une réduction, par exemple à l'aide d'un hydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium, lorsque l'on veut obtenir un dérivé de formule Ig N-diméthylé.Elle est realidee à l'aide d'un halogénure d'alcoyle (par exemple un chlorure, un bromure, ou de préférence un iodure), en présence d'un agent fixateur d'acides tel qu'un carbonate ou un hydroxyde alcalin (par exemple l'hydroxyde ou de préférence le carbonate de potassium), lorsque l'on veut obtenir un dérivé de formule 1B dans laquelle les radicaux R'2 et R'3 renferment deux atomes de carbone ou plus, - la réaction du produit de formule Ig avec l'halogénure de formule III est effectuée en présence d'une base forte telle que l'amidure de sodium, - l'acylation est réalisée à ltaide d'un anhydride d'acide; on peut citer par exemple, l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique.On peut utiliser également un autre dérivé fonctionnel d'acide tel qu'un halogénure ; dans ce cas, l'acylation est avantageusement réalisée en présence d'un agent fixateur d'acides tels que ceux cités précédemment.
Lewis tel que le chlorure d'aluminium; on opère alors au reflux d'un solvant tel que le dioxanne, - l'alcoylation du produit de formule 1A est réalisée par l'action du formol suivie d'une réduction, par exemple à l'aide d'un hydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium, lorsque l'on veut obtenir un dérivé de formule Ig N-diméthylé.Elle est realidee à l'aide d'un halogénure d'alcoyle (par exemple un chlorure, un bromure, ou de préférence un iodure), en présence d'un agent fixateur d'acides tel qu'un carbonate ou un hydroxyde alcalin (par exemple l'hydroxyde ou de préférence le carbonate de potassium), lorsque l'on veut obtenir un dérivé de formule 1B dans laquelle les radicaux R'2 et R'3 renferment deux atomes de carbone ou plus, - la réaction du produit de formule Ig avec l'halogénure de formule III est effectuée en présence d'une base forte telle que l'amidure de sodium, - l'acylation est réalisée à ltaide d'un anhydride d'acide; on peut citer par exemple, l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique.On peut utiliser également un autre dérivé fonctionnel d'acide tel qu'un halogénure ; dans ce cas, l'acylation est avantageusement réalisée en présence d'un agent fixateur d'acides tels que ceux cités précédemment.
L'agent d'halogénation du dérivé IC peut être, par exemple, le N-chloro-succinimide, dans le cas de la chloration, le
N-bromo succinimide ou, de préférence, dans le cas de la bro mation, le complexe bromé de la pyrrolidone de formule
ou un complexe bromé de la 3-bromo 6-chloro 2-méthyl imidazo (1,2-b) pyridazine.
N-bromo succinimide ou, de préférence, dans le cas de la bro mation, le complexe bromé de la pyrrolidone de formule
ou un complexe bromé de la 3-bromo 6-chloro 2-méthyl imidazo (1,2-b) pyridazine.
L'invention a aussi pour objet une variante du procédé des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on acyle in situ le produit d'hydrogénation de l'X-céto oxime de formule II pour obtenir un produit de formule IV
dans laquelle R"3 a la signification déjà indiquée, que l'on hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule IE dans laquelle R"3 a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole si désiré, soit l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule IA, puis poursuit le procédé comme indiqué ci-dessus.
dans laquelle R"3 a la signification déjà indiquée, que l'on hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule IE dans laquelle R"3 a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole si désiré, soit l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule IA, puis poursuit le procédé comme indiqué ci-dessus.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus décrit, est caractérisé en ce que - l'acylation est réalisée à l'aide d'un anhydride d'acide, notamment l'anhydride acétique, après réduction de 1M- cétooxime de formule II en présence de palladium, - l'hydrogénolyse du produit de formule IV est réalisée par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon actif en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, - l'hydrolyse est de préférence basique; on utilise notamment une base minérale telle qu'un hydroxyde alcalin comme celui de sodium ou de potassium.
Les dérivés de formule I, à l'exception de ceux pour lesquels R3 représente un radical acyle, présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer leurs sels d'addition en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I.
Les sels peuvent etre préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés agonistes dopaminergiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'aminocycloheptindole, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments.
La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de l'aminocycloheptindole, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'aminocycloheptindole répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, Rl représente un atome d'hydrogène ou de brome et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent - la 3,4,5,6-tétrahydro lH-cyclohept-/c, d/-indol-5-amine, - la N,N-dipropyl 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept-/c,d/-indol- 5-amine, - la N,N-diméthyl 3,4,5,6-tétrahydro lH-cyclohept-/c,d/-indol 5-amine, - la N,N-dipropyl-l-méthyl 3,4,5,6-tétrahydro lH-cyclohept~ /c,d/-indol-5-amine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des syndromes neurologiques d'origine extrapyramidale, par exemple dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkinsonniens post encéphalitiques; ils peuvent également etre utilisés dans le traitement de l'bypersécrétion de prolactine par l'antéhypophyse, par exemple dans le traitement de l'hypogonadisme de la femme ou de l'homme. Ils pe.uvent aussi etre utilisés dans le traitement de la sénescence cérébrale ou des manifestations liées à une hypoxie cérébrale.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 0,5 à 100 mg par jour du dérivé de l'exemple 2 par voie orale chez l'homme, pour le traitement de la maladie de Parkinson.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition.avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule
I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Le produit de formule II peut être préparé par formation de l'oxime correspondant à la 3,4-dihydro lH-cyclohept-/c,d/- indol-6-one, par exemple à l'aide d'éthanol chlorhydrique et de nitrite de tert-butyle. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans tou tefois la limiter.
Exemple 1 : Acétate de 3,4,5,6-tétrahvdro 1E-csclohest-Uc,d/= indol-5-amine.
On met en suspension sous atmosphère inerte, 15 g d'hydrure d'aluminum- lithium et 7,5g de chlorure d'aluminium dans 750 cm3 de dioxanne, refroidit à température ambiante, ajoute en 5 minutes 15 g de 5-oxime de 3,4-dihydro 1H-cyclohept-/c,d/-indole 5,6-dione, agite pendant 1 heure 30, porte alors au reflux en 1 heure 30, maintient 2 heures 30 au reflux, refroidit, ajoute en 30 minutes 400 cm3 de tétrahydrofuranne hydraté à 20%, puis en 5 minutes 400 cm3 de soude 4N, ajoute encore 400 cm3 de tétrahydrofuranne, filtre, sèche, distille à sec et obtient 18 g de résine.
~réparation de l'acétate
On dissout la résine obtenue ci-dessus dans 40 cm3 d'éthanol, ajoute lentement 70 cm3 d'acide acétique en solution à 1,1 mole/litre dans l'acétate d'éthyle en amorçant la cristallisation, laisse reposer 1 heure, glace 2 heures, essore et sèche à 70 C sous pression réduite. Après recristallisation dans 500 cm3 d'éthanol, on obtient 8,95 g du produit attendu.
On dissout la résine obtenue ci-dessus dans 40 cm3 d'éthanol, ajoute lentement 70 cm3 d'acide acétique en solution à 1,1 mole/litre dans l'acétate d'éthyle en amorçant la cristallisation, laisse reposer 1 heure, glace 2 heures, essore et sèche à 70 C sous pression réduite. Après recristallisation dans 500 cm3 d'éthanol, on obtient 8,95 g du produit attendu.
PF = 1700C
Analyse : C12 H14 N2, C2 4 O2 = 246,30
Calculé Ci 68,27 H%7,37 N 11,37
Trouvé 68,0 7,3 11,3
Préparation de la 5-oxime de 3,4-dihydro lH-cyclohept-/c,d/- indole 5,6-dione.:
On dissout en agitant sous atmosphère inerte, 18,5 g de 3,4-dihydro lH-cyclohept-/c,d/-indol-6-one décrite dans Chem.
Analyse : C12 H14 N2, C2 4 O2 = 246,30
Calculé Ci 68,27 H%7,37 N 11,37
Trouvé 68,0 7,3 11,3
Préparation de la 5-oxime de 3,4-dihydro lH-cyclohept-/c,d/- indole 5,6-dione.:
On dissout en agitant sous atmosphère inerte, 18,5 g de 3,4-dihydro lH-cyclohept-/c,d/-indol-6-one décrite dans Chem.
Pharm. Bull. 25 (11) p.3023,1977, dans 185 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit au bain de glace, ajoute 22 cm3 d'éthanol chlorhydrique à 5 moles/litre, puis 13,5 cm3 de nitrite de tert-butyle, agite encore pendant 30 minutes au bain de glace, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 800C et obtient 16,2 g puis 3,16 g de cristaux fondant avec décomposition à 235"C.
Exemple 2 : Z-butènedioate (1-1) du N,N-diprovl 3,4,5,6-tétra bydro lH-cvclohet-/c , d/ -indol-5-amine.
On dissout 4,6 g de la base du produit cristallisé obtenu à l'exemple 1, dans 45 cm3 de diméthylformamide, ajoute 4,4 g de carbonate de potassium et 9 cm3 d'iodure de propyle, chauffe pendant 2 heures à 60 C en agitant sous atmosphère inerte, re froidit, verse dans l'eau distillée, ajoute 3 cm3 de lessive de soude, extrait au chlorure de n'éthylène, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite et obtient 7,45 g de résine.
Préparation du Z-butènedioate (1-1.
On dissout la base ci-dessus dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 2,7 g d'acide maléique en solution dans 75 cm3 d'acétate d'éthyle, chauffe 5 minutes à 700C, amorce la cristallisation, laisse refroidir, maintient 1 heure à température ambiante, essore, sèche sous pression réduite et obtient 6,45 g du produit attendu. Après recristallisation dans l'isopropanol,dans la méthyl éthyl cétone, puis dans l'éthanol, on obtient des cristaux fondant à 1560C.
Analyse : C18 H26 N2, Ca H4 O4 = 386,47
Calculé : Ci 68,37 HS 7,82 N% 7,25
Trouvé : 68,3 7,8 7,2
Exemple 3 : 7-butènedioate de N,N-diméthvl 3,4,5,6-tétrahydro- 1H-cyclohept-/c ,d/-indol-5-amine.
Calculé : Ci 68,37 HS 7,82 N% 7,25
Trouvé : 68,3 7,8 7,2
Exemple 3 : 7-butènedioate de N,N-diméthvl 3,4,5,6-tétrahydro- 1H-cyclohept-/c ,d/-indol-5-amine.
On dissout 6,8 g de la base du produt de l'exemple 1, dans 56 cm3 de méthanol, agite sous atmosphère inerte, ajoute 25 cm3 d'une solution aqueuse d'aldéhyde formique à 40%, agite pendant 15 minutes, refroidit à 0 Cf5 C, ajoute 5,6 g de borohydrure de sodium en 30 minutes, agite encore pendant 10 minutes à 00C/50C.
A température ambiante, on ajoute 15 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 4 heures, dilue à l'eau glacée, ajoute 10 cm3 de soude 4N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec et obtient 7,9 g de résine.
Préparation du Z-butènedioate
On dissout la résine ci-dessus dans 65 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute lentement une solution de 3,4 g d'acide maléique dans 35 cm3 d'acétate d'éthyle, agite au reflux, ajoute 20 cm3 de méthanol, agite au reflux pendant 5 minutes, distille le méthanol, laisse reposer pendant 2 heures, lave à l'acétate d'éthyle, sèche à 600C sous pression réduite, purifie par recristallisation dans l'éthanol et obtient 6 g du produit attendu. PF = 1700C.
On dissout la résine ci-dessus dans 65 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute lentement une solution de 3,4 g d'acide maléique dans 35 cm3 d'acétate d'éthyle, agite au reflux, ajoute 20 cm3 de méthanol, agite au reflux pendant 5 minutes, distille le méthanol, laisse reposer pendant 2 heures, lave à l'acétate d'éthyle, sèche à 600C sous pression réduite, purifie par recristallisation dans l'éthanol et obtient 6 g du produit attendu. PF = 1700C.
Exemple 4 : N-/3,4 5, 6-tétrahvdro 1H-coclohept-(c,d) indol-5-yl/ acétamide.
On agite sous atmosphère inerte pendant 1 heure 2 g du pro duit obtenu à l'exemple 1 dans 10 cm3 de pyridine, avec 5 cm3 d'anhydride acétique, dilue à l'eau glacée, amorce la cristallisation, agite pendant 30 minutes, essore, lave à l'eau, sèche à 700C sous pression réduite et obtient 1,33 g du produit attendu. PFO = 1700C.
Analyse : C14 H16 N2 O = 228,28
Calculé : C% 73,65 H% 7,06 Ni 12,27
Trouvé : 73,6 7,3 12,2
Exemple 5 : N,N-diproyl l-méthyl 3,4,5,6-tétrahydro lH-cvclo- hept-/c,t'-indol-5-amine.
Calculé : C% 73,65 H% 7,06 Ni 12,27
Trouvé : 73,6 7,3 12,2
Exemple 5 : N,N-diproyl l-méthyl 3,4,5,6-tétrahydro lH-cvclo- hept-/c,t'-indol-5-amine.
On condense 400 cm3 d'ammoniac à -600C environ sous agitation et atmosphère inerte, ajoute 170 mg de nitrate ferrique monohydraté, puis, en 5 minutes, 2,75 g de sodium, agite à -400C environ pendant 20 minutes, ajoute en 15 minutes une solution de 13,45 g de la base du produit obtenu à l'exemple 2 dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 15 minutes, ajoute en 5 minutes 4,25 cm3 d'iodure de méthyle, agite à température ambiante jusqu'à évaporation de l'ammoniac, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis à l'aide d'une solution sature en chlorure de sodium, sèche, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohe xane-éthanol-triéthylamine 90-5-5) cristallise la première fraction obtenue dans l'essence B et obtient 8 g du produit attendu. PFO - 45-500C.
Analvse : C19 H28 N2 = 284,448
Calculé : Ci 80,23 H% 9,92 N% 9,85
Trouvé : 80,3 10,0 9,7
Exemple 6 : N-(3,4,5,6-tétrahydro lH-cs-clohept-/c,d/-indol-5- vl) acétamide
Stade A : 5-acétylamino 1,3,4,5-tétrahydro 6H-cyclohept-/c,d/- indol-6-one
On agite sous hydrogène 2,6 g de 5-oxime de 3,4-dihydro lH-cyclohept /c,d/-indole 5,6-dione dans 78 cm3 d'acide acétique et 52 cm3 d'anhydride acétique avec 1 g de palladium à 10% sur charbon actif pendant 20 minutes, filtre, rince à l'acide acétique, glace la solution, ajoute lentement 200 cm3 d'eau glacée, amorce la cristallisation, après 30 minutes essore, lave à l'eau, sèche à 1000C sous pression réduite et obtient en 2 jets 2,4 g du produit attendu. PFO = 2270C.
Calculé : Ci 80,23 H% 9,92 N% 9,85
Trouvé : 80,3 10,0 9,7
Exemple 6 : N-(3,4,5,6-tétrahydro lH-cs-clohept-/c,d/-indol-5- vl) acétamide
Stade A : 5-acétylamino 1,3,4,5-tétrahydro 6H-cyclohept-/c,d/- indol-6-one
On agite sous hydrogène 2,6 g de 5-oxime de 3,4-dihydro lH-cyclohept /c,d/-indole 5,6-dione dans 78 cm3 d'acide acétique et 52 cm3 d'anhydride acétique avec 1 g de palladium à 10% sur charbon actif pendant 20 minutes, filtre, rince à l'acide acétique, glace la solution, ajoute lentement 200 cm3 d'eau glacée, amorce la cristallisation, après 30 minutes essore, lave à l'eau, sèche à 1000C sous pression réduite et obtient en 2 jets 2,4 g du produit attendu. PFO = 2270C.
Stade B : N-(3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept-/c,d/-indol-5-yl) acétamide
On met en suspension 3,8 g de produit tel qu'obtenu cidessus dans 300 cm3 de méthanol, agite sous hydrogène pendant 3 heures avec 1,90 g de palladium à 10% sur charbon actif et 0,8 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, filtre, rince au méthanol, évapore à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylèneéthanol 8-2), puis cristallise dans l'acétate d'éthyle, obtient 1,7 g du produit attendu identique à celui obtenu à l'exemple 4.
On met en suspension 3,8 g de produit tel qu'obtenu cidessus dans 300 cm3 de méthanol, agite sous hydrogène pendant 3 heures avec 1,90 g de palladium à 10% sur charbon actif et 0,8 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, filtre, rince au méthanol, évapore à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylèneéthanol 8-2), puis cristallise dans l'acétate d'éthyle, obtient 1,7 g du produit attendu identique à celui obtenu à l'exemple 4.
Exemple 7 : Acétate de 3.4,5,6-tétrahodro 1H-cvclohept-/c,d/- indol-5-amine
On agite pendant 1 heure 30 à 1700C sous atmosphère inerte 2,5 g du produit de l'exemple 6 dans 12,5 cm3 d'éthylène glycol et 2,5 cm3 d'eau avec 2,5 g de pastilles de soude, refroidit, ajoute 200 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre, évapore à sec sous pression réduite et obtient la base du produit attendu.
On agite pendant 1 heure 30 à 1700C sous atmosphère inerte 2,5 g du produit de l'exemple 6 dans 12,5 cm3 d'éthylène glycol et 2,5 cm3 d'eau avec 2,5 g de pastilles de soude, refroidit, ajoute 200 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre, évapore à sec sous pression réduite et obtient la base du produit attendu.
PréDaration de l'acétate
On opère de la même manière qu'à l'exemple 1 et obtient 1,65 g du produit attendu, identique à celui de l'exemple 1.
On opère de la même manière qu'à l'exemple 1 et obtient 1,65 g du produit attendu, identique à celui de l'exemple 1.
Exemple 8
On a préparé des comprimés répondant à la formule - Z-butènedioate (1-1) du N,N-dipropyl 3,4,5,6-tétrahydro 1Hcyclohept-/c,d/-indol-5-amine ........................ 5 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à 100 mg.
On a préparé des comprimés répondant à la formule - Z-butènedioate (1-1) du N,N-dipropyl 3,4,5,6-tétrahydro 1Hcyclohept-/c,d/-indol-5-amine ........................ 5 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à 100 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Etude Dharmacoloaiaue 1) Comportement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine
Technique
La lésion est effectuée chez des rats mâles de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrié, de 8)ig de 6-hydroxydopamine en solution à 2 ssg/l (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367, 69-93).
Technique
La lésion est effectuée chez des rats mâles de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrié, de 8)ig de 6-hydroxydopamine en solution à 2 ssg/l (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367, 69-93).
Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que l'apomorphine, administrés par voie générale entrainent un comportement de rotation dans la direction contralaté rale au coté lésé.
Le composé étudié est administré au moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont placés dans un rotomètre automatisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens.
Le produit de l'exemple 5 a entrainé des rotations contralatérales dès la dose de 2 mg/Kg.
2) Etude de la toxicité aigüe
On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie buccale chez la souris au bout de 8 jours.
On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie buccale chez la souris au bout de 8 jours.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité.
Les résultats obtenus sont les suivants
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DLO <SEP> en <SEP> mg/Kg
<tb> <SEP> 2 <SEP> 100
<tb> <SEP> 5 <SEP> 100
<tb>
<tb> <SEP> 2 <SEP> 100
<tb> <SEP> 5 <SEP> 100
<tb>
Claims (10)
- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et R2 et R3 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoylerenfer- mant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R2 représente un atome d'hydrogène et R3 un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, étant entendu que R et R1 representent un atome d'hydrogène lorsque R2 et R3 représentent en même temps un atome d'hydrogène ou lorsque R3 représente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone.
REVENDICATIONS 1. - Nouveaux dérivés de l'aminocycloheptindole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce,qu'ils répondent à la formule générale I - 2. - Nouveaux dérivés de l'aminocycloheptindole tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R1 représente un atome d'hydrogène ou de brome et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
- 3. - Nouveaux dérivés de l'aminocycloheptindole tels que définis à la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène.
- 4. - L'un quelconque des dérivés de l'aminocycloheptindole tels que définis à la revendication 1, dont les noms suivent - la 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept-/c,d/-indol-5-amine, - la N,N-dipropyl 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept-/c,d/-indol5-amine, - la N,N-diméthyl 3,4,5,6-tétrahydro 1H-cyclohept-/c,d/-indol- 5-amine, - la N,-dipropyl-1-méthyl 3,4,5,6-tétrahydro lH-cyclohept /c,d/-indol-5-amine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
- 5. - Procédé de préparation des dérivés de l'aminocycloheptindole tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on réduit l'd-céto oxime de formule Il
pour obtenir l'amine de formule IA :
que soit l'on isole et salifie si désire, soit l'on soumet à une alcoylation pour obtenir un produit de formule lB::
dans laquelle R' 2 et R'3 représentent un radical alcoyle ren fermant de 1 à 5 atomes de carbone, queoou ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on fait réagir avec un halogènure de formule IIIHal-R' III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule IC:
dans laquelle R', R'2 et R'3 ont la signification déjà indiquée, que,ou ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on sou- met à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule ID ::
dans laquelle R'1 représente un atome de chlore ou de brome etR', R'2 et R'3 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une acylation pour obtenir un produit de formule 1E
dans laquelle R"3 représente un radical acyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, que l'on isole si désiré. - 6. - Variante du procédé de préparation des dérivés de l'aminocycloheptindole tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels , caractérisé en ce que l'on acyle in situ le produit dthydrogénation de l'd-cétooxime de formule II pour obtenir un produit de formule IV
dans laquelle R"3 a la signification déjà indiquée, que l'on hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule IE dans laquelle R"3 a la signification déjà indiquée, que,soit l'on isole si désiré, soit l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule IA, puis poursuit le procédé comme indiqué ci-dessus à la revendication 5. - 7. - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'aminocycloheptindole, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 8. - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'aminocycloheptindole, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquesnent acceptables.
- 9. - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de l'aminocycloheptindole, tels que définis à la revendication 4.
- 10. - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7, 8 ou 9.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8023834A FR2493842A1 (fr) | 1980-11-07 | 1980-11-07 | Nouveaux derives de l'aminocycloheptindole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8023834A FR2493842A1 (fr) | 1980-11-07 | 1980-11-07 | Nouveaux derives de l'aminocycloheptindole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2493842A1 true FR2493842A1 (fr) | 1982-05-14 |
| FR2493842B1 FR2493842B1 (fr) | 1983-04-29 |
Family
ID=9247791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8023834A Granted FR2493842A1 (fr) | 1980-11-07 | 1980-11-07 | Nouveaux derives de l'aminocycloheptindole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2493842A1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002570A1 (fr) * | 1977-11-25 | 1979-06-27 | Eli Lilly And Company | Tétrahydrobenz(cd)indoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1980
- 1980-11-07 FR FR8023834A patent/FR2493842A1/fr active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002570A1 (fr) * | 1977-11-25 | 1979-06-27 | Eli Lilly And Company | Tétrahydrobenz(cd)indoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/52 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2493842B1 (fr) | 1983-04-29 |
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