CH645642A5 - Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. - Google Patents
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Description
Cette invention concerne de nouvelles D-6-n-propylergolines qui sont actives sur le plan pharmacologique, des compositions pharmaceutiques contenant les ingrédients actifs, et des procédés de préparation des composés actifs. Les composés sont utilisés pour l'amélioration des symptômes chez l'homme souffrant du syndrome de Parkinson et pour abaisser le niveau de prolactine chez les mammifères.
Le brevet E.U.A. N° 4166182 décrit la D-6-n-propyl-8ß-méthoxyméthylergoline et la D-6-n-propyl-8p-méthylmercapto-méthylergoline, parmi d'autres composés. Ce dernier médicament a reçu le nom générique de pergolide et subit à l'heure actuelle des essais cliniques comme inhibiteur de prolactine et dans le traitement du parkinsonisme.
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(II)
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dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre et R1 est un groupement n-propyle, ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention fournit également un procédé de préparation d'une 20 D-6-n-propylergoline ayant la formule précédente II dans laquelle Y est O ou S et R1 est un groupement n-propyle, ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, procédé qui consiste à faire réagir la D-6-n-propyl-8a-mésyloxyméthylergoline avec le sel de sodium du méthylmercaptan ou le méthylate de 25 sodium, et éventuellement à isoler un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Elle fournit également une composition pharmaceutique qui contient l'ingrédient actif, une D-6-n-propylergoline qui a la formule développée précédente II, Y et R1 étant tels que décrits, ou un de ses 30 sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support pharmaceutiquement acceptable approprié.
Elle fournit également une D-6-n-propylergoline ayant la formule développée précédente II pour l'utilisation en vue d'améliorer les symptômes chez un homme souffrant du syndrome de Parkin-35 son et pour inhiber la sécrétion de prolactine chez les mammifères.
Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de cette invention comprennent les sels dérivés des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, bromhydrique, iodhydrique, nitreux, phosphoreux, etc., ainsi que 40 des sels dérivés des acides organiques non toxiques comme les acides mono- et dicarboxyliques aliphatiques, phénylalcanoïques, hy-droxyalcanoïques et alcanedioïques, aromatiques, sulfoniques aliphatiques et aromatiques, etc. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent donc les sulfate, pyrophosphate, bisulfate, 45 sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, phosphate monoacide, phosphate diacide, métaphosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, fluorure, acétate, propionate, décanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, Oxalate, malo-nate, succinate, subérate, sébacate, fumarate, maléate, mandélate, 50 butyne-l,4-dioate, hexyne-l,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, mé-thylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, phtalate, téréphtalate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, chloro-benzènesulfonate, xylènesulfonate, phénylacétate, phénylpropionate, phénylbutyrate, citrate, lactate, ß-hydroxybutyrate, glycollate, 55 malate, tartrate, méthanesulfonate, propanesulfonate, naphtalène-1-sulfonate, naphtalène-2-sulfonate, etc.
les composés de cette invention sont préparés comme suit: on hydrogène de l'acide lysergique, le D-6-méthyl-8P-carboxy-9-ergolène, sur un catalyseur qui est un métal noble, comme un catalyseur au 60 platine, pour obtenir la D-6-méthyl-8P-carboxyergoline correspondante. L'estérification avec le méthanol acide donne le dérivé 8ß-méthoxycarbonylé correspondant. Ce composé est ensuite N-démé-thylé par traitement par le bromure de cyanogène (qui déplace le groupement méthyle par un groupement CN), puis par réduction du 65 dérivé 6-cyanê correspondant par le zinc et l'acide acétique. On alkyle ensuite la 8 ß-methoxycarbonylergoline en position 6 avec l'iodure de propyle pour former la D-6-n-propyl-8ß-methoxycarbo-nylergoline.
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On fait ensuite réagir la D-6-n-propyl-8p-méthoxycarbonylergo-line ainsi préparée avec l'acide m-chloroperbenzoïque et on traite l'intermédiaire résultant par un mélange d'anhydride acétique et de triéthylamine, ce qui donne le D-6-n-propyl-8-méthoxycarbonyl-7-ergolène. Le mode opératoire est copié sur celui de Stutz et Stadler, «Tetrahedron Letters», 5095 (1973), qui effectue une réaction similaire sur le dérivé D-6-méthylé correspondant. La réduction de la double liaison 7,8 par l'hydrogène en présence d'un catalyseur qui est un métal lourd, comme un catalyseur au platine, fournit la D-6-n-propyl-9a-méthoxycarbonylergoline correspondante. Ce mode opératoire de réduction est décrit dans Stutz et al., «J. Med.
Chem.», 21, 754 (1978). En continuant à suivre ce dernier mode opératoire de Stutz et al., on réduit le groupement méthoxycarbonyle en un groupement hydroxyméthyle par l'hydrure de lithium et d'aluminium. Le groupement hydroxyméthyle est ensuite estérifié par le chlorure de méthanesulfonyle et on fait réagir le méthylate résultant avec le sel de sodium du méthylmercaptan ou le méthylate de sodium, comme décrit dans les brevets des E.U.A. Nos 4166182, 3959288 et 3901894. Les dérivés 8a-méthoxyméthylé ou 8a-méthyl-mercaptométhylé ainsi obtenus sont généralement isolés sous la forme d'un de leurs sels d'addition d'acides, comme un sel formé avec l'acide méthanesulfonique, avec l'acide maléique, etc.
Cette invention est encore illustrée par les préparations et l'exemple suivants.
Préparation 1:
Préparation de la D-6-n-propyl-8[l-mêthoxycarbonylergoline
On dissout 10 g de D-6-méthyl-8p-méthoxycarbonylergoline (di-hydrolysergate de méthyle) dans 300 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute 10 g de bromure de cyanogène et on agite le mélange résultant pendant une nuit à la température ambiante. On lave la couche organique d'abord avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, pour éliminer toute substance de départ n'ayant pas réagi,
puis avec de l'eau. On sèche la couche organique et on en chasse le solvant par évaporation. On obtient 10 g de D-6-cyano-8p-méthoxy-carbonylergoline fondant à 205-206° C.
On chauffe à la température de reflux sous atmosphère d'azote, pendant 16'A h, un mélange de 10 g de la 6-cyanoergoline précédente, de 50 g de poudre de zinc, de 400 ml d'acide acétique glacial et de 80 ml d'eau. Puis on filtre le mélange réactionnel et on verse le filtrat sur de la glace. On alcalinise le filtrat dilué par addition d'hy-droxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait le filtrat maintenant alcalin plusieurs fois avec du chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évapora-tion du chloroforme donne la D-8p-méthoxycarbonylergoline.
Sans autre purification, on dissout ce produit dans 250 ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute 7 g de carbonate de potassium, puis 8,8 ml d'iodure de n-propyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 21 h, après quoi on le dilue avec de l'eau. On extrait le mélange réactionnel dilué plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit la D-6-n-propyl-8P-méthoxycarbonylergoline sous la forme d'un résidu cristallisé. On lave les cristaux avec un mélange d'éther et d'hexane. La D-6-n-propyl-8ß-methoxycarbonylergoline ainsi obtenue fond à environ 206-208" C; on en obtient 5,6 g.
Préparation 2:
Préparation du D-6-n-propyl-8-méthoxycarbonyl-7-ergolène
On dissout 3 g de D-6-n-propyl-8P-méthoxycarbonylergoline dans 150 ml de dichlorure de méthylène et on refroidit la solution à une température comprise entre — 25 et — 35° C. On y ajoute goutte à goutte une solution de 2 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 15 ml de dichlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel dans ce même intervalle de température pendant environ 20 min, après quoi on ajoute 1,0 ml d'anhydride acétique et 6,9 ml de triéthylamine. On agite ce mélange réactionnel résultant pendant 90 min à une température de — 30 à + 5° C, puis on dilue le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange résultant avec du dichlorure de mé-5 thylène. On lave l'extrait de dichlorure de méthylène avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu contenant le D-6-n-propyl-8-méthoxycarbonyl-7-ergolène préparé comme précédemment. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 150 g io de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant de 0 à 1 % de méthanol. On réunit les fractions dont une Chromatographie sur couche mince (CCM) montre qu'elles contiennent le D-6-n-propyl-8-méthoxycarbonyl-7-ergolène et on en chasse le solvant. On obtient environ 700 mg fondant à environ 193-194° C avec décom-15 position.
Analyse:
Calculé: C 73,52 H 7,14 N9,03%
Trouvé: C 73,58 H 6,85 N8,93%
20 Préparation 3:
Préparation de la D-6-n-propyl-8a-méthoxycarbonylergoline
On dissout environ 420 mg de D-6-n-propyl-8-méthoxycarbonyl-7-ergolène dans 50 ml d'un mélange solvant 1/2 de DMF et d'acide acétique glacial. On hydrogène la solution dans un appareil d'Adams, à une pression d'hydrogène d'environ 4,14 bar, sur 0,5 g d'un catalyseur à l'oxyde de platine. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel et on verse le filtrat sur de la glace. On alcalinise le mélange aqueux avec de l'hy-3o droxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait le mélange alcalin résultant avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche. L'évaporation de l'acétate d'éthyle fournit un résidu qui présente deux taches principales en CCM, indiquant 3j deux produits de réaction, les isomères 8a et 8p. On Chromatographie une solution éthérée du résidu sur 30 g de Florisil en utilisant de l'éther comme éluant. On montre par CCM que la première fraction d'éluat contient deux taches principales, mais les fractions 2 et 6 ne contiennent qu'un matériau à une seule tache. On soumet la pre-mière fraction à une Chromatographie préparative sur couche mince, en utilisant de l'éther comme éluant, on réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la D-6-n-propyl-8a-méthoxycar-bonylergoline, et on en chasse le solvant. Cette substance se déplace plus lentement sur la plaque préparative et, après séparation à partir 45 d'une couche à déplacement plus rapide, est combinée aux fractions 2 à 6. L'évaporation du solvant des fractions réunies fournit la D-6-n-propyl-8a-méthoxycarbonylergoline ayant l'analyse suivante.
Analyse:
Calculé: C 73,05 H 7,74 N 8,97%
50 Trouvé: C 72,80 H 7,81 N 8,72%
On en obtient 0,14 g.
Préparation 4:
55 Préparation de la D-6-n-propyl-8a-hydroxyméthylergoline
On dissout dans 126 ml de tétrahydrofuranne (THF) 2 g d'un mélange non dédoublé contenant la D-6-n-propyl-8p-méthoxycar-bonylergoline et son isomère 8a, tel que produit par le mode opératoire de la préparation 3. On y ajoute 2 g d'hydrure de lithium et 60 d'aluminium par portions et on chauffe le mélange résultant à la température de reflux pendant l'A h, puis on refroidit le mélange réactionnel et on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'acétate d'éthyle. Ensuite, on ajoute de l'hy-droxyde de sodium aqueux à 10 % pour décomposer tous les pro-65 duits organométalliques présents et on dilue encore le mélange résultant avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux alcalin plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution
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aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. Une CCM du résidu résultant indique deux substances correspondant à la D-6-n-propyl-8a-hydroxyméthylergoline et son isomère 8ß. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 35 g de Florisil, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant de 2 à 4 % de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent des substances identiques. On obtient 870 mg de D-6-n-propyI-8ß-hydroxyméthylergoline fondant à 174-176° C en combinant les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent cette substance, puis en en évaporant le solvant. On réunit les autres fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le second composant et on obtient 110 mg de D-6-n-propyl-8a-hydroxyméthyIergo-line fondant à 134-135° C, après recristallisation dans un mélange solvant éther/hexane.
Préparation 5:
Préparation de la D-6-n-propyl-8a-mésyloxyméthylergoline
On dissout environ 0,5 g de D-6-n-propyl-8a-hydroxyméthyler-goline dans 20 ml de pyridine. On ajoute 0,5 ml de chlorure de mé-thanesulfonyle et on agite le mélange résultant pendant environ 90 min à la température ambiante, puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux à 10 %. On extrait la couche alcaline avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on le sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu contenant la D-6-n-propyl-8a-mésyloxy-méthylergoline comme ingrédient principal. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 30 g de Florisil, en utilisant du chloroforme comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la D-6-n-propyl-8a-mésyloxymé-thylergoline et on chasse le solvant de l'extrait combiné. La recristallisation du résidu résultant donne 500 mg de D-6-n-propyl-8a-mésyloxyméthylergoline fondant à environ 95° C.
Analyse:
Calculé: C 62,96 H 7,23 N7,73 S 8,85%
Trouvé: C 62,82 H 7,24 N8,00 S 8,81%
Exemple:
Préparation de la D-6-n-propyl-8a-mêthylmercaptomëthylergoline
On prépare une solution avec 470 mg de D-6-n-propyl-8a-mésyl-oxyméthylergoline et 10 ml de DMF. On ajoute cette solution lentement à une solution du sel de sodium du méthylmercaptan, préparée à partir de 1 ml de méthylmercaptan et de 520 mg d'hydrure de sodium dans 25 ml de DMF. On agite le mélange résultant à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant 4 lA h. Une CCM d'une partie aliquote du mélange réactionnel indique une seule tache avec une valeur Rf inférieure à celle de la substance de départ. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On sépare les extraits d'acétate d'éthyle et on les réunit, on lave les extraits réunis avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche les extraits réunis et on en chasse le solvant par évaporation. On dissout le résidu résultant dans de l'éther et on filtre la solution éthérée sur Florisil. On prépare le méthanesulfonate en dissolvant le résidu dans 25 ml de méthanol chaud. On y ajoute une solution méthanolique contenant une quantité équivalente d'acide méthanesulfonique et on refroidit la solution, puis on dilue le mélange avec de l'éther et on précipite le méthanesulfonate. On obtient 200 mg de méthanesulfonate de D-6-n-propyl-8a-méthylmer-captométhylergoline fondant à 206-208° C. On obtient également une seconde fraction de 220 mg.
On peut préparer la D-6-n-propyl-8a-méthoxyméthylergoline en utilisant le méthylate de sodium à la place du sel de sodium du méthylmercaptan dans l'exemple précédent.
Pour mettre en évidence l'utilité des composés de cette invention dans le traitement du syndrome de Parkinson, on a trouvé qu'ils modifient le comportement tournant dans un mode opératoire utilisant des rats comportant des lésions dues à la 6-hydroxydopamine. Dans cet essai, on utilise des rats à lésions nigro-néostriatales, que l'on prépare par le mode opératoire de Ungerstedt et Arbuthnott, «Brain Res», 24,485 (1970). Un composé ayant une activité potentialisa-trice de la dopamine fait tourner les rats en cercles contralatéraux au côté de la lésion. Après une période de latence, qui varie d'un composé à l'autre, on compte le nombre de tours sur une période de 15 min. Le mésylate de D-6-n-propyl-8a-méthylmercaptométhyler-goline donne une moyenne de 98 tours par rat ayant subi une lésion à une dose intrapéritonéale de 0,1 mg/kg et de 90 tours à une dose de 0,05 mg/kg; 100 % des rats présentent un comportement tournant aux deux doses.
Les composés de cette invention sont également utilisables comme inhibiteurs de la prolactine et, de ce fait, on peut les utiliser dans le traitement d'une lactation inappropriée, comme la lactation post-partum et la galactorrhée.
Pour mettre en évidence leur utilité dans le traitement des maladies où il est indiqué de réduire la teneur en prolactine, on montre que les composés de cette invention inhibent la prolactine selon le mode opératoire suivant.
On loge des rats mâles adultes de la souche Sprague-Dawley pesant environ 200 g dans une pièce à air conditionné, avec un éclairage déterminé (la lumière est allumée de 6 à 20 h), et on les nourrit avec de la pâtée de laboratoire et de l'eau à volonté. Chaque rat reçoit une injection intrapéritonéale de 2,0 mg de réserpine en solution aqueuse, 18 h avant l'administration du dérivé d'ergoline. Le but de la réserpine est de maintenir les niveaux de prolactine uniformément élevés. On dissout la D-6-n-propyl-8a-méthylmercaptomé-thylergoline dans de l'éthanol à 10 %, à une concentration de 10 |ig/ ml, et on l'injecte par voie intrapéritonéale à des doses de 5, 50 et 500 (xg/kg à des groupes contenant 10 rats chacun. Un groupe témoin de 10 mâles intacts reçoit une quantité équivalente d'éthanol à 10 %. 1 h après le traitement, on tue tous les rats par décapitation et on titre la prolactine dans des parties aliquotes de 150 (il de sérum. On évalue les résultats de façon statistique en utilisant l'essai t de Student pour calculer le niveau de signification p des changements du niveau de prolactine.
La différence entre le niveau de prolactine des rats traités et le niveau de prolactine des rats témoins, divisée par le niveau de prolactine des rats témoins, donne le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de prolactine attribuable aux composés de cette invention. Ces pourcentages d'inhibition pour le mésylate de D-6-n-propyl-8a-méthylmercaptométhylergoline sont donnés dans le tableau . Dans ce dernier, la colonne 1 donne la dose utilisée, les colonnes 2 et 3 les niveaux de prolactine dans le sérum pour les rats témoins et traités en ng/ml, la colonne 4 le pourcentage d'inhibition et la colonne 5 le niveau de signification p.
Tableau 2
Dose IP (Hg/kg)
Prolactine dans le sérum (ng/ml)
Inhibition de la prolactine (%)
Niveau de signification P
Témoins
Traités
500
17,7+2,6
1,9+0,5
89
P <0,001
50
17,7±2,6
1,6+0,3
91
P <0,001
5
17,7+2,6
4,6+0,7
74
P <0,001
Les composés de cette invention réduisent également la tension sanguine chez les rats à hypertension spontanée et sont donc potentiellement utiles dans le traitement de l'hypertension chez les mammifères.
Pour utiliser les composés de cette invention pour inhiber la sécrétion de prolactine, pour traiter le syndrome de Parkinson ou pour toute autre action pharmacologique, on prépare et on administre
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une ergoline ayant la formule II ci-dessus, ou un de ses sels formé avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à un sujet souffrant de parkinsonisme ou ayant besoin de voir son niveau de prolactine réduit. Le dérivé d'ergoline est généralement préparé pour une administration orale ou parentérale commode et est typiquement administré en quantités allant d'environ 0,01 à 3 mg/kg de poids corporel. Pour la D-6-n-propyl-8a-méthylmercaptométhylergoline, on utilise de préférence une dose de 0,01 à 0,5 mg/kg.
De telles doses sont normalement administrées une à quatre fois par jour. Le dérivé actif d'ergoline, en particulier les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables non toxiques, convient particulièrement bien à l'administration par voie orale et est de préférence préparé pour l'administration orale et fourni sous forme de comprimés, de suspensions, en capsules de gélatine, etc. Le médicament est préparé de façon appropriée en mélangeant le composé avec des excipients, supports, diluants, adjuvants, etc., appropriés. Des exemples des diluants, excipients et supports couramment incorporés comprennent le dextrose, l'amidon, le saccharose, l'huile de maïs, le sorbitol, le mannitol, le prolylèneglycol, le silicate de calcium, le lactate d'éthyle, l'hydroxybenzoate de méthyle, etc. Une composition type pour l'administration par voie orale contient, par exemple, un composé de formule précédente, de préférence sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique, à raison d'environ 0,01 à 05 mg, mélangé à des supports courants comme de la poudre d'amidon et du dextrose,
environ 200 mg de chaque. Une telle composition peut être pressée en comprimés ou encapsulée dans des capsules de gélatine vides 5 s'emboîtant, pour une administration orale commode.
On préfère l'administration par voie orale. Toutefois, si l'on utilise l'administration par voie parentérale, l'injection se fait de préférence par la voie sous-cutanée, en utilisant une composition pharmaceutique appropriée. D'autres modes d'administration parenté-io raie, comme les voies intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse, sont également efficaces. En particulier, avec l'administration par voie intraveineuse ou intramusculaire, on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable soluble dans l'eau. Par exemple, on peut mélanger un composé ayant la formule précédente, en particulier un 15 sel d'addition d'acide comme le méthanesulfonate par exemple, à raison d'environ 0,5 mg, avec des diluants appropriés comme le mannitol, le saccharose, etc., et le dissoudre dans un solvant approprié, comme 100 ml de sérum physiologique par exemple. Une telle composition peut être administrée par voie intraveineuse à un sujet, 20 par exemple goutte à goutte pendant 2 à 6 h. Ou bien le composé actif de formule précédente peut être mélangé à des diluants couramment utilisés et administré par voie intramusculaire à une dose d'environ 0,01 à 0,5 mg, deux à quatre fois par jour.
R
Claims (9)
- 645 6422REVENDICATIONSSelon la présente invention, il est fourni une D-6-n-propylergo-line de formule II :1. D-6-n-Propylergoline de formule:V/\ X /-Rlî ii K\ /\ /CH2-Y-CH3HN-JLdans laquelle Y est un atome O ou S et R1 est un groupement n-propyle, ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
- 2. D-6-n-Propyl-8a-méthylmercaptométhylergoline selon la revendication 1.
- 3. D-6-n-Propyl-8a-méthoxyméthylergoline selon la revendication 1.
- 4. D-6-n-Propylergoline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une des revendications 1 à 3, comme agent actif, pour améliorer les symptômes chez un humain souffrant du syndrome de Parkinson.
- 5. D-6-n-Propylergoline selon la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme agent actif, pour inhiber la sécrétion de prolactine chez les mammifères.
- 6. Procédé de préparation d'une D-6-n-propylergoline selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la D-6-n-propyl-8a-mésyloxyméthylergoline avec le sel de sodium du méthylmercaptan ou le méthylate de sodium et, éventuellement, à isoler un des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
- 7. Procédé de préparation de la D-6-n-propyl-8a-méthylmercap-tométhylergoline selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir la D-6-n-propyl-8a-mésyloxyméthylergoline avec le sel de sodium du méthylmercaptan dans le diméthylformamide.
- 8. Procédé de préparation de la D-6-n-propyl-8a-méthoxymé-thylergoline selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir la D-6-n-propyl-8a-mésyloxyméthylergoline avec le méthylate de sodium dans le diméthylformamide.
- 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif une D-6-n-propylergoline de formule (II) selon l'une des revendications 1 à 3, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associées à un support pharmaceutiquement acceptable approprié.
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