CH639088A5 - 6-n-propyl-8-methoxymethyl ou methylmercaptomethylergolines. - Google Patents

Description

Cette invention fournit un groupe d'inhibiteurs de prolactine extrêmement puissants et de composés de traitement du parkinsonisme, appartenant à la série de l'ergoline. Cette invention fournit de nouveaux composés de formule générale ch -y-ch

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hl—ix dans laquelle R1 est un groupement éthyle, n-propyle ou allyle; Y est O, S, SO ou S02; X est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome; la ligne pointillée représentant la présence éventuelle d'une double liaison,

et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

Le procédé de préparation des composés de formule IA (formule I où Y est O, S ou S02 et les autres symboles sont tels que définis précédemment) consiste à faire réagir un composé de formule ch q

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dans laquelle Q est un groupement labile; X est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome; R2 est un atome d'hydrogène dans un ordre quelconque avec:

A) un agent d'alkylation ou d'alkénilation, respectivement, pour introduire R1,

B) un agent de déplacement en position 8 de formule

R3-Y-CH3 (III)

dans laquelle Y est O, S ou S02, et R3 est un métal alcalin ou un radical ammonium quaternaire; on peut faire réagir le composé obtenu avec

C) un agent d'halogénation quand X est un atome d'hydrogène, et/ou

D) un agent d'hydrogénation quand R2 est un groupement allyle, et/ou quand une liaison A8 ou A0 est présente.

On peut préparer les composés de formule I où Y est SO par oxydation du composé correspondant où Y est S. Les agents oxydants appropriés sont les peracides comme l'acide m-chloroper-benzoïque ou un periodate.

Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de formule I comprennent les sels dérivés des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux et l'acide phosphoreux, ainsi que les sels provenant des acides organiques non toxiques comme les acides mono- et dicarboxyliques ali-phatiques, les acides phênylalcanoïques, les acides hydroxyalcanoï-ques et alcanedioïques, les acides aromatiques, les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent donc les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, phosphate monoacide, phosphate diacide, métaphosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, fluorure, acétate, propionate, décanoate, caprylate, acrylate, formiate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, Oxalate, ma-lonate, succinate, subérate, sébaçate, fumarate, maléate, mandélate, butyne-l,4-dioate, hexyne-l,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, méthoxy-benzoate, phtalate, téréphtalate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, chlorobenzènesulfonate, xylènesulfonate, phénylacétate, phénylpro-pionate, phénylbutyrate, citrate, lactate, ß-hydroxybutyrate, glyco-late, malate, tartrate, méthanesulfonate, propanesulfonate, naphtalène-l-sulfonate et naphtalène-2-sulfonate.

Dans la formule II ci-dessus, Q est un groupement labile. Ce groupement labile entraînera la formation d'un cation en position 8 qui réagira ensuite avec le réactif de formule III. Des groupements labiles appropriés sont, par exemple, un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un sulfonate (ester) comme un sulfonate de méthyle, d'éthyle, de propyle, de phényle, de benzyle ou de tolyle.

Dans la formule III ci-dessus, R3 est un métal alcalin comme le sodium ou le potassium, et de préférence le sodium. R3 peut également être un radical ammonium quaternaire qui est un groupement encombrant au point de vue stérique, comme un radical N,N,N-tri-méthyl-N-benzylammonium, tétrabutylammonium ou N,N,N-tri-éthyl-N-octadécylammonium, et de préférence méthylate de N,N,N-triméthyl-N-benzylammonium. Le groupement R3 peut former un cation dans tous les cas.

Les agents d'alkylation ou d'alkénilation utilisés dans l'étape A du procédé précédent sont, par exemple, un halogénure d'éthyle, de n-propyle ou d'allyle. Des solvants inertes appropriés sont des solvants organiques polaires comme le DMA, le DMF, l'acétonitrile ou le nitrométhane. On effectue, par exemple, la réaction à des températures de l'ordre de 20 à 50 C. Les bases appropriées qui peuvent être présentes dans le mélange réactionnel comme agents de fixation d'acide comprennent les bases minérales insolubles comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium, ainsi que les bases solubles comme les aminés tertiaires, en particulier les aminés tertiaires aromatiques comme la pyridine.

Les solvants appropriés que l'on peut utiliser dans l'étape B du procédé précédent pour préparer les composés de formule I sont des solvants polaires organiques comme le diméthylformamide (DMF), le diméthylacétamide (DMA), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou des alcanols comme le méthanol. On peut effectuer la réaction à une température allant de la température ambiante à la température de reflux.

Les agents d'halogénation appropriés que l'on peut utiliser dans la réaction C ci-dessus comprennent le N-dichlorosuccinimide, le N-chloroacétanilide, le N-chlorophtalimide, le N-chlorotétrachloro-phtalimide, le 1-chlorobenzotriazole, le N-chloro-2,6-dichloro-4-nitroacétanilide, le N-chloro-2,4,6-trichloroacétanilide et le chlorure de sulfuryle, ce dernier réactif étant utilisé seul ou avec le complexe trifluorure de bore/éther éthylique. Un solvant utile pour la réaction d'halogénation avec le N-bromosuccinimide est le dioxanne. Avec le N-chlorosuccinimide et la plupart des composés halogène positif, on utilise le DMF, mais avec S02C12, on utilise des solvants comme CH2C12, CH3N02 ou CH3CN. On effectue ordinairement la réaction à la température ambiante.

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Le groupement 6-allyle peut être hydrogêné en groupement 6-n-propyle par des procédés d'hydrogénation classiques, comme l'hydrogénation catalytique,'par exemple Pd/C. Cela est représenté par l'étape D dans le procédé précédent.

Egalement, comme représenté dans la réaction D, la double liaison éventuelle en position A8 ou A9 peut être réduite par hydrogénation pour donner le composé saturé correspondant à un quelconque moment de la séquence réactionnelle, y compris l'étape finale. Les agents d'hydrogénation appropriés sont par exemple des agents catalytiques à base de platine ou de palladium. Les composés formés après cette réduction sont les composés 8ß.

Les étapes A et B, d'une part, et C et D, d'autre part, peuvent être effectuées dans un ordre quelconque.

Des composés types appartenant au domaine de la formule I comprennent:

maléate de D-6-éthyl-8p-méthylmercaptométhylergoline succinate de D-2-chloro-6-n-propyl-8p-mêthoxymêthylergoline chlorhydrate de D-6-aIlyl-8P-méthylmercaptométhylergoline tartrate de D-2-bromo-6-allyl-8p-méthoxyméthylergoline bromhydrate de D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhyl-9-ergolène maléate de D-6-n-propyl-8-méthoxyméthyl-8-ergolène benzoate de D-2-chloro-6-allyl-8P-méthoxyméthyl-9-ergolène phosphate de D-2-bromo-6-éthyl-8-méthylmercaptométhyl-8-

ergolène maléate de D-6-n-propyl-8p-méthylsulfonylméthyl-9-ergolène.

Un groupe préféré de composés comprend ceux de formule I dans laquelle R1 est un groupement n-propyle, Y est S et X et la ligne pointillée sont tels que définis précédemment. Un groupe particulièrement préféré comprend ceux dans lesquels R1 est un groupement n-propyle, Y est S, X est H et la ligne pointillée est telle que définie précédemment.

Un autre groupe préféré de composés comprend ceux ayant des groupements soufrés en C-8; c'est-à-dire ceux dans lesquels Y est S ou SO, et dans lesquels R1 est un groupement n-propyle et la ligne pointillée représentant une double liaison est saturée.

On peut préparer les composés de formule I par diverses routes, à partir d'un certain nombre de différentes substances de départ qui se font par l'intermédiaire des composés de formule II. Une substance de départ facilement disponible est l'acide lysergique (D-6-méthyl-8p-carboxy-9-ergolène) produit par fermentation de l'espèce Ciaviceps sélectionnée. L'estérification du groupement carboxy en position C-8 puis la réduction du groupement ester ainsi formé fournissent un groupement 8-hydroxyméthyle. Ce même composé peut être produit à partir de I'élymoclavine, une autre substance de départ obtenue par fermentation selon le procédé du brevet des EUA N° 3709891.

Le groupement 6-méthyle du D-6-méthyl-8P-hydroxyméthyl-9-ergolène produit à partir de l'une ou l'autre substance de départ peut être enlevé et remplacé par un groupement éthyle, allyle ou n-propyle selon le mode opératoire de l'exemple 8 du brevet des EUA N° 3920664. Selon ce mode opératoire, on fait réagir du bromure de cyanogène, seul ou de préférence dans un solvant inerte, avec par exemple le D-6-mêthyl-8P-hydroxymèthyl-9-ergolène pour former le dérivé 6-cyano correspondant. Les solvants inertes appropriés pour cette réaction comprennent les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, le dichlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone et le dichlorure d'éthylène; les hydrocarbures aromatiques comprenant le benzène, le toluène ou le xylène; et les solvants polaires comme le DMA, le DMF et le DMSO. La température de réaction n'est pas déterminante et l'on peut utiliser des températures allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. Le groupement cyano est facilement éliminé, par exemple par réduction, par la poudre de zinc dans l'acide acétique, ce qui donne une fonction amine secondaire sur l'azote N-6, fonction amine que l'on peut alkyler avec par exemple l'iodure d'éthyle en présence d'une base pour former le D-6-éthyl-8P-hydroxyméthyI-9-ergolène. La réaction de coupure par le zinc et l'acide acétique est généralement effectuée au voisinage du point d'ébullition du solvant:

100-120 C. La coupure du groupement cyano peut également être effectuée par hydrolyse acide ou basique. En outre, on peut utiliser d'autres agents réducteurs à la place du zinc et de l'acide acétique, comme le nickel de Raney et l'hydrogène. Ou bien, on peut enlever le groupement N-méthyle d'un 9-ergolène par réaction avec un chlo-roformiate comme le chloroformiate de méthyle, le chloroformiate de phényle, le chloroformiate de benzyle et le chloroformiate de tri-chloroéthyle, pour former un carbamate intermédiaire qui peut être coupé pour former l'amine secondaire 6-nor désirée. L'alkylation de l'amine secondaire avec, par exemple, un halogénure ou un tosylate d'éthyle, de n-propyle ou d'allyle est effectuée dans un solvant inerte, de préférence un solvant organique polaire comme le DMA, le DMF, l'acétonitrile ou le nitrométhane à des températures de l'ordre de 20 à 50 C. Les bases appropriées qui peuvent être présentes dans le mélange réactionnel comme agents de fixation d'acide comprennent les bases minérales insolubles comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium ainsi que les bases solubles comme les aminés tertiaires, en particulier les aminés tertiaires aromatiques comme la pyridine. Puis on estérifie le groupement hydroxyméthyle en C-8 par un groupement facilement remplaçable comme le groupement p-toluène-sulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy (dérivés p-tosyliques ou mésyli-ques). La réaction d'estérification utilise un halogénure ou un anhydride d'acide, c'est-à-dire le chlorure de mésyle ou le bromure de p-tosyle. On effectue la réaction de préférence dans un solvant qui est une amine tertiaire aromatique comme la collidine, la pyridine ou la picoline. La température de réaction est de l'ordre de 20 à 50 C. Ce groupement ester peut lui-même être remplacé par un groupement méthylmercapto selon le mode opératoire de l'exemple 3 du brevet des EUA N° 3901894. De même, on peut remplacer le groupement mésyloxy ou p-tosyloxy par un groupement mêthoxy, par réaction avec le méthanol dans une base, ou par un groupement méthylsulfonyle, par réaction avec le méthanesulfinate de sodium. Cette réaction de remplacement peut être effectuée en formant un sel de sodium, par exemple le méthylmercaptide de sodium, en utilisant une base comme NaH, KH, le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium. On utilise un solvant polaire inerte mutuel comme le DMA, le DMF ou le DMSO. On chauffe souvent le mélange réactionnel à une température de l'ordre de 50 à 100' C. Le remplacement du groupement mésyloxy ou p-tosyloxy par un groupement méthoxy est généralement effectué avec le méthanol en présence d'une base qui est un ammonium quaternaire.

La séquence de réaction précédente illustre l'alkylation en position 6 se faisant avant la réaction de déplacement finale de la position 8. Il fait partie du domaine de cette invention d'inverser ces deux étapes, c'est-à-dire de déplacer le groupement en position 8 avant d'effectuer l'alkylation en position 6. Il fait partie des connaissances de l'homme de l'art de pouvoir inverser ces étapes.

Les 9-ergolènes ayant un groupement 8-méthylsulfinylméthyle, qui peuvent être des intermédiaires de la préparation des dérivés 8-méthylsulfonylméthyliques de formule I, sont préparés à partir du dérivé 8-méthylmercaptométhylique correspondant par réaction avec un periodate ou un agent oxydant similaire comme les peraci-des, par exemple l'acide perbenzoïque ou peracétique, à la température ambiante. Habituellement, on utilise un sel soluble dans l'eau du 9-ergolène, et l'eau est le solvant de réaction dans des conditions neutres ou acides.

Ces 6-n-propyl(éthyle ou allyl)-8-méthoxy, méthylsulfonyles ou méthylmercaptométhyl-9-ergolènes ainsi préparés sont des composés appartenant au domaine de la formule I. Ces composés peuvent eux-mêmes être chlorés ou bromés en C-2 par le mode opératoire du brevet des EUA N° 3920664 pour obtenir les composés de formule I où R1 est Cl ou Br, et où il y a une double liaison A9. Les agents d'halogénation que l'on peut utiliser dans ce mode opératoire comprennent le N-chlorosuccinimide, le N-chloroacétanilide, le N-chlorophtalimide, le N-chlorotétrachlorophtalimide, le 1-chloro-benzotriazole, le N-chloro-2,6-dichloro-4-nitroacétanilide, le N-chloro-2,4,6-trichloroacétanilide et le chlorure de sulfuryle, ce

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dernier réactif étant utilisé seul ou avec le complexe trifluorure de bore/éther éthylique. Un solvant utile pour la réaction d'halogénation avec le N-bromosuccinimide est le dioxanne. Avec le N-chloro-succinimide et la plupart des autres composés à halogène positif, on utilise le DMF, mais avec S02C12, on utilise des solvants comme CH2C12, CH3N02 ou CH3CN. On effectue habituellement la réaction à la température ambiante.

La réaction d'halogénation précédente est décrite comme se produisant après les étapes A ou B. La réaction d'halogénation pourrait également se faire avant les étapes A ou B. Si on le désire, on peut effectuer l'halogénation après toute hydrogénation.

L'acide lysergique, l'une des substances de départ utilisées ci-dessus, peut également être réduit en dérivé dihydrogéné correspondant, l'acide dihydrolysergique, par des modes opératoires connus dans le domaine comme l'hydrogénation catalytique en utilisant un oxyde de platine ou un autre catalyseur approprié dans un solvant mutuel inerte, de préférence un alcanol inférieur. L'estérification par des modes opératoires classiques fournit le dihydrolysergate de méthyle par exemple. Le groupement méthyle sur l'azote N-6 peut ensuite être enlevé par réaction avec le bromure de cyanogène comme décrit précédemment pour former un groupement amine secondaire. L'amine secondaire peut ensuite être alkylée par l'iodure d'éthyle, l'iodure de n-propyle ou le bromure d'allyle pour former un composé portant un groupement éthyle, n-propyle ou allyle sur l'atome N-6 et un groupement méthoxycarbonyle (ester) en C-8. L'amine secondaire peut également être acylée par le chlorure d'acé-tyle ou le chlorure de propionile pour former l'amide correspondant, en présence d'une amine tertiaire basique à la température ambiante. La réduction du groupement amide en N-6 et du groupement ester en C-8 simultanément par un agent réducteur de type hydrure métallique comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans le THF à la température ambiante, fournit le D-6-éthyle (ou n-propyl)-8ß-hydr-oxyméthylergoline. En outre, la réduction du groupement allyle en N-6 par des procédés classiques d'hydrogénation, comme l'hydrogénation catalytique, fournit les composés 6-n-propyliques. De même, le dérivé D-6-éthyle (ou n-propyle ou allyl)-8p-méthoxycarbonylique peut être réduit en dérivé 8P-hydroxyméthylique correspondant par un agent réducteur de type hydrure métallique comme LiAlH4 ou NaBH(OCH3)3 dans un solvant éthéré (éther diéthylique ou THF) à la température ambiante, ou comme NaBH4 dans l'éthanol à la température de reflux. L'estérification du groupement hydroxy du groupement 8ß-hydroxyméthyle par le chlorure de méthanesulfonyle comme précédemment pour obtenir le dérivé mésyloxy, puis la réaction de ce dérivé avec un sel de méthanol, de méthanethiol ou d'acide méthanesulfinique, fournit les composés de formule I dans lesquels la double liaison éventuelle est saturée et X est H, R1 et Y ayant la même signification que précédemment. Chacun de ces dérivés peut ensuite être chloré ou bromé en C-2 par le mode opératoire du brevet des EUA N° 3920664 pour former les composés de formule I où X est Cl ou Br, la double liaison éventuelle est saturée et R1 et Y sont tels que définis précédemment. On utilise les mêmes conditions de réaction que celles utilisées pour la préparation des A9-ergolènes correspondants.

On peut également préparer les dérivés d'ergoline précédents à partir de l'élymoclavine, l'autre substance de départ facilement disponible, par réduction de la double liaison en A8 pour former la D-6-möthyl-8ß-hydroxynwthylergoline. La même série de réactions, remplacement du groupement méthyle en N-6 par un groupement éthyle, n-propyle ou allyle, puis remplacement du groupement hydr-oxymêthyle par un groupement méthoxyméthyle, méthylsulfonyl-méthyle ou méthylmercaptométhyle, par l'intermédiaire du mésy-late, peut être effectuée comme précédemment.

Enfin, on peut soumettre l'élymoclavine elle-même aux modes opératoires décrits précédemment dans la séquence réactionnelle utilisant le lysergate de méthyle, comprenant l'élimination du groupement méthyle en N-6, la réaction avec le bromure de cyanogène et l'enlèvement du groupement 6-cyano, puis la réaction de l'amine secondaire ainsi formée avec un halogénure d'alkyle ou d'allyle pour former un D-6-éthyle, n-propyle ou allyl-8-hydroxyméthyl-8-ergolène. Dans ce cas, comme le groupement hydroxy du groupement hydroxyméthyle est un groupement hydroxy allylique, le remplacement par le chlore est un mode opératoire utilisable et le chlore allylique lui-même est facilement remplacé par un groupement méthoxy, méthylsulfonyle ou méthylmercapto, en donnant les composés de formule I dans lesquels existe une double liaison en position 8 et où Y et R1 sont tels que définis précédemment. L'agent de chloration préféré du groupement hydroxy allylique est un mélange de triphénylphosphpine et de tétrachlorure de carbone, mais on peut utiliser d'autres agents de chloration comme HCl, HBr, le chlorhydrate de l'éther diéthylique, un trihalogênure de phosphore ou POCl3, en prenant soin d'utiliser avec ces agents plus puissants des conditions de réaction qui évitent la formation de sous-produits indésirables. Comme précédemment, on peut préparer l'un quelconque des composés de formule I dans lesquels X est Cl ou Br à partir du composé correspondant dans lequel X est H, comme indiqué précédemment. Cette chloration ou bromation en C-2 peut avoir lieu avec d'autres intermédiaires précédents dans lesquels il y a, par exemple, un groupement ester en C-8, et le groupement ester lui-même est ensuite remplacé par un groupement méthoxyméthyle ou méthylmercaptométhyle.

La double liaison éventuelle en position 8 ou 9 peut être réduite pour former le composé saturé correspondant à un quelconque moment de la séquence réactionnelle, y compris l'étape finale. Les agents réducteurs que l'on peut utiliser sont des réactifs classiques comme l'hydrogénation catalytique, par exemple l'hydrogénation catalytique avec du platine ou du palladium. Les composés formés après cette réduction sont des composés 8ß.

Comme on le voit d'après la description précédente, l'une quelconque des étapes d'alkylation en position 6 et de déplacement à la position 8, suivie d'halogénation à la position 2 ou d'hydrogénation optionnelle du groupement 6-allyle ou de la double liaison A8 ou A9, peut se produire en dernier dans la préparation des composés de formule I. Faire varier l'ordre de réaction de ces étapes (A/B; C/D) fait partie des connaissances de l'homme de l'art.

Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide sont des solides cristallins blancs qui sont facilement recristallisés dans les solvants organiques. Leur préparation est illustrée par les exemples particuliers suivants.

Exemple 1:

Préparation de la D-6-n-propyi-8ß-methylmercaptomethylergoline

On prépare une solution à partir de 100 g de dihydrolysergate de méthyle et de 2,51 de dichlorure de méthylène. On ajoute 100 g de bromure de cyanogène et on bouche le flacon de réaction qu'on conserve à la température ambiante pendant environ 24-25 h. Une Chromatographie sur couche mince (CCM) d'une partie aliquote de la solution indique une tache principale avec quelques taches moindres. On lave successivement la couche organique contenant la 6-cyano-8P-méthoxycarbonylergoline, formée dans la réaction précédente, avec de l'acide tartrique aqueux, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche. L'évaporation du solvant sous vide fournit un résidu qui, par CCM, présente une tache principale moins polaire que la substance de départ, ladite tache correspondant à la D-6-cyano-8ß-m«thoxycarbonylergoline. Le composé ainsi préparé fond à environ 202-205' C; 98,5 g.

On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 7 h un mélange réactionnel contenant 59,6 g de D-6-cyano-8P-méthoxy-carbonylergoline, 300 g de poudre de zinc, 2,5 1 d'acide acétique et 500 ml d'eau, puis on le laisse à la température ambiante pendant 16 h supplémentaires. On filtre le mélange réactionnel et on verse le filtrat sur de la glace. On alcalinise le mélange aqueux résultant avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la couche alcaline avec du chloroforme. On sépare la couche chloroformique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,

puis on la sèche. L'évaporation du chloroforme fournit un résidu

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comprenant la D-8ß-methoxycarbonylergoline formée dans la réaction précédente; p.f. 154-156°C; 46,9 g. La CCM présente une tache principale et une tache plus faible correspondant à la substance de départ.

Ou bien, on hydrogène une solution de 98,5 g de D-6-cyano-8ß-méthoxycarbonylergoline avec du nickel de Raney en solution dans le DMF. La pression initiale d'hydrogène est de 3,44 x 106 dyn/cm2. Une fois la réaction achevée, on filtre le mélange d'hydrogénation et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à un volume de 200 ml. On verse ce mélange dans de l'acide tartrique aqueux et on extrait la couche acide avec de l'acétate d'éthyle. Puis on alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la couche alcaline avec de l'acétate d'éthyle. On sépare cette couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche. L'évaporation du solvant sous vide donne la D-8ß-nwthoxycarbonylergoline fondant à 150-153 C; 68,8 g (rendement de 76%).

On prépare un mélange réactionnel à partir de 10,8 g de D-8ß-méthoxycarbonylergoline, de 10 ml d'iodure de n-propyle et de 8,2 g de carbonate de potassium dans 200 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant environ 16 h. La CCM indique une tache principale avec deux taches mineures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on le sèche. L'évaporation du solvant sous vide fournit un résidu qui donne essentiellement le même schéma en CCM que précédemment. On dissout le résidu dans du chloroforme contenant 2% de méthanol et on le filtre sur 200 g de Florisil. L'évaporation du solvant sous vide donne 8,55 g de D-6-n-propyl-8ß-nwthoxycarbonylergoline fondant à 203-206'C.

On dissout environ 720 mg de D-6-n-propyl-8ß-nwthoxycarbon-ylergoline dans 25 ml de dioxanne et 50 ml de méthanol. On ajoute 1 g de borohydrure de sodium et on chauffe le mélange réactionnel à reflux sous azote pendant environ 2 h. On ajoute au bout de 1 h un deuxième gramme de borohydrure de sodium. La CCM indique une tache polaire principale et une tache mineure. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux avec un mélange solvant de chloroforme et d'iso-propanol. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche. L'évaporation du solvant organique fournit un résidu consistant en D-6-n-propyl-8ß-hydroxyn^thylergoline que l'on cristallise dans un solvant éther/hexane en obtenant des cristaux fondant à environ 167-169" C; 620 mg.

On prépare une solution à partir de 31,2 g de D-6-n-propyl-8ß-hydroxyméthylergoline et de 400 ml de pyridine. On ajoute lentement 20 ml de chlorure de méthanesulfonyle à la solution de pyridine. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant environ 1 h puis on le verse dans un mélange de glace et d'hydr-oxyde d'ammonium 14N. On extrait la couche aqueuse alcaline avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche. L'évaporation du solvant organique donne un résidu qui, en CCM, comprend une tache principale avec plusieurs taches mineures. On Chromatographie la solution chloro-formique du résidu sur 300 g de Florisil en utilisant du chloroforme comme êluant. La D-6-n-propyl-8P-mésyIoxyméthylergoline obtenue sous forme purifiée dans ce mode opératoire chromatogra-phique fond à environ 178-180 C avec décomposition; 25,6 g.

Analyse:

Calculé: C 62,96 H 7,23 N 7,77 S 8,85%

Trouvé: C 62,66 H 6,94 N 7,46 S 9;04%

On dissout 25 g de méthylmercaptan dans 200 ml de diméthyl-acétamide. On refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau à environ 0 C. Puis on ajoute par portions 14,4 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale), en formant ainsi le sel de sodium du méthylmercaptan. On réchauffe la solution de sel de sodium jusqu'à la température ambiante. Puis on ajoute lentement une solution de 10,9 g de D-6-n-propyl-8p-mésyl-oxyméthylergoline dans 60 ml de DMA. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h sous azote puis on le dilue avec de l'eau. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on sépare la couche d'acétate d'éthyle. On lave la couche séparée avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche. L'évaporation du solvant donne un résidu consistant en D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhyIergoline formée dans la réaction précédente. Le résidu présente une seule tache principale par CCM ; 6,9 g; p.f. 206-209 C avec décomposition.

On purifie ensuite le résidu en le mettant en suspension dans 100 ml de méthanol bouillant. On ajoute à la solution à reflux 1,6 ml d'acide méthanesulfonique dans 10 ml de méthanol. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange refroidir, période pendant laquelle des cristaux de méthanesulfonate de D-6-n-propyl-8p-méthyl-mercaptométhylergoline précipitent. On refroidit la solution puis on la filtre. On obtient 6 g de sel fondant à environ 255 C avec décomposition.

Analyse:

Calculé: C 58,50 H 7,36 N 6,82 S 15,62%

Trouvé: C 58,45 H 7,39 N 6,92 S 15,62%

Exemple 2:

Préparation de la D-6-n-propyl-8fl-métho.xyméthylergoline

On prépare un mélange réactionnel à partir de 8,4 g de D-6-n-propyl-8P-mésyloxyméthylergoline de l'exemple 1, de 50 ml d'une solution méthanolique à 40% de méthylate de N,N,N-triméthyl-N-benzylammonium et de 200 ml de DMA comme solvant. On chauffe le mélange réactionnel à reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 1,25 h. La CCM présente une tache principale en plus de la tache de la substance de départ. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche. On chasse le solvant par évaporation et l'on obtient 5,00 g d'un résidu contenant la D-6-n-propyl-8p-méthoxyméthylergoline. Le composé fond à 223-226 C avec décomposition. On prépare le méthanesulfonate comme dans l'exemple 1 et l'on obtient le méthanesulfonate de D-6-n-propyl-8ß-méthoxyméthylergoline fondant à 202-204 C après cristallisation dans un mélange solvant éther/éthanol; 4,09 g.

Analyse:

Calculé: C 60,89 H 7,66 N7.10 S 8,13%

Trouvé: C 60,60 H 7,79 N 7,18 S 8,08%

Exemple 3:

Préparation de la D-6-n-propyl-8ß-hydroxymethylergoline

On prépare une solution à partir de 9,25 g de D-8P-méthoxy-carbonylergoline et de 100 ml de pyridine. On ajoute 25 ml d'anhydride propionique et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 h. Puis on verse le mélange réactionnel dans de l'hydroxyde d'ammonium à 5% et on ajoute 2 1 d'eau. On refroidit le mélange obtenu et on le filtre. Le gâteau de filtration contient la D-6-propionyl-8P-méthoxycarbonylergoline qui fond à 260-263 C avec décomposition; 9,30 g.

Analyse:

Calculé: C 69,92 H 6,79 N 8,58%

Trouvé: C 70,14 H 6,99 N 8,73%

On prépare une suspension de 9,8 g de D-6-propionyl-8p-méth-oxycarbonylergoline dans 1000 ml de THF. On ajoute 5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium par portions tout en refroidissant le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau. Une fois terminée l'addition de l'hydrure de lithium et d'aluminium, on laisse le

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mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Puis on le chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 16 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à environ 0 C et l'on décompose tout excès d'hydrure de lithium et d'aluminium plus les autres organométalliques par addition successive d'acétate d'éthyle, d'éthanol et d'eau. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On sépare les extraits organiques, on les réunit et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Puis on sèche la couche organique et on chasse le solvant par évaporation. On recristallise dans le méthanol le résidu, comprenant la D-6-n-propyl-8ß-hydr-oxyméthylergoline formée dans la réduction précédente, et l'on obtient 4,75 g d'une substance fondant à 174-176" C. Une seconde recristallisation dans le méthanol donne la D-6-n-propyl-8ß-hydr-oxyméthylergoline fondant à 176-178 C.

Analyse:

Calculé: C 76,02 H 8,51 N 9,85%

Trouvé: C 75,73 H 8,33 N 9,63%

On peut transformer ce composé, par l'intermédiaire du mésy-late, en dérivé 8P-mêthylmercaptométhylique correspondant de l'exemple 1 ou en dérivé 8P-méthoxyméthylique correspondant de l'exemple 2.

Exemple 4:

Préparation de la D-6-allyl-8['-inéthylmercaptomèthylergoline

On dissout 2 g de D-8P-méthoxycarbonylergoline dans 75 ml de DMF. On ajoute 1,7 g de carbonate de potassium puis 0,71 ml de bromure d'allyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 3 Vi h. La CCM indique une seule tache principale se déplaçant rapidement. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait la couche aqueuse résultante avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche. L'évaporation du solvant sous vide donne un résidu qui, après recristallisation dans le méthanol, donne 570 mg de D-6-aIlyl-8P-méthoxycarbonylergoline fondant à 146-148 C.

Analyse:

Calculé: C 73,52 H 7,14 N9,03%

Trouvé: C 73,27 H 7,24 N 8,97%

On dissout 4,8 g de D-6-allyl-8p-méthoxycarbonylergoline dans un mélange de 50 ml de dioxanne et de 100 ml de méthanol. On ajoute 5 g de borohydrure de sodium et on chauffe le mélange réactionnel résultant jusqu'à la température de reflux pendant environ 2 h. On ajoute après 1 h un second lot de 2 g de borohydrure de sodium. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait la couche aqueuse alcaline plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On réunit les extraits organiques et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant la D-6-allyl-8ß-hydroxyméthylergoline. Le composé fond à 204-206 C après recristallisation dans un mélange solvant méthanol/éther.

Analyse:

Calculé: C 76,56 H 7,85 N 9,92%

Trouvé: C 76,35 H 7,72 N 9,65%

On prépare une solution à partir de 3,77 g de D-6-allyl-8ß-hydr-oxyméthylergoline et de 100 ml de pyridine. On ajoute 2,5 ml de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 3 h. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et une solution aqueuse 14N d'hydroxyde d'ammonium. On extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on les lave avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit la D-6-allyl-8ß-mésyloxyméthylergoline qui fond à 195-196°C avec décomposition, après recristallisation dans un mélange solvant chloroforme/méth-anol; 3,5 g.

Analyse:

Calculé: C 63,31 H 6,71 N7,77 S 8,89%

Trouvé: C 63,03 H 6,49 N7.51 S 8,68%

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare le sel de sodium à partir de 12 g de méthylmerdàptan, un excès d'hydrure de sodium et 150 ml de DMF. On ajoute rapidement au mélange de méthylmercaptide de sodium une solution de 4,3 g de D-6-allyl-8ß-mésyloxyméthylergoline dans 50 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h sous atmosphère d'azote puis on le dilue avec de l'eau. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche. L'évaporation de l'acétate d'éthyle fournit un résidu comprenant la D-6-allyl^-méthylmercaptométhylergoline formée dans la réduction précédente. On dissout le résidu dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 200 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol (0-2%) comme éluant. On obtient 3 g de D-6-allyl-8P-méthylmercaptométhylergoline fondant à 171-173°C. On prépare le méthanesulfonate comme dans l'exemple 1 ; il fond à 272-274 C avec décomposition; 3,05 g.

Analyse: °

Calculé: C 58,79 H 6,91 N 6,86 S 15,70%

Trouvé: C 58,63 H 6,76 N6.61 S 15,71%

Exemple 5:

Autre préparation de la D-6-n-propyl-8fi-méthoxycarbonylergoline

On dissout 1,7 g de D-6-allyl-8p-méthoxycarbonylergoline préparée par le procédé de l'exemple précédent dans 40 ml de THF et on l'hydrogène sur 0,5 g de palladium sur charbon à 5% à la température ambiante avec une pression d'hydrogène initiale de 4,13 x 106 dyn/'cm2. Au bout de 23 h, l'hydrogénation est terminée et on filtre le mélange. On évapore le solvant du filtrat sous vide. Le résidu résultant donne deux taches en CCM, l'une étant une nouvelle tache et l'autre correspondant au composé 6-nor. On dissout le résidu dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 30 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol (0-4%). On réunit les fractions contenant la D-6-n-propyl-8P-méthoxycarbonyl-ergoline, déterminées par CCM, et l'on obtient un matériau cristallin fondant à 204-206 C ; 740 mg. La recristallisation dans un mélange solvant de méthanol et de chloroforme donne 465 mg de D-6-n-propyl-8p-méthoxycarbonylergoline fondant à 209-211 C.

Analyse:

Calculé: C 73,05 H 7,74 N 8,97%

Trouvé: C 72,84 H 7,49 N 8,67%

Cela est un autre procédé de préparation d'un intermédiaire pour l'exemple 1.

Exemple 6:

Préparation de la D-ó-éthyl-SfJ-méthylmercaptoniétliylergoline

On prépare une solution à partir de 6,5 g de D-6-méthyl-8P-hydroxyméthylergoline (dihydrolysergol) et de 250 ml de DMF. On ajoute 8 g de bromure de cyanogène et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 16 h. On chasse le solvant sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau et on le filtre. On lave soigneusement le gâteau de fil-tration avec de l'éthanol et de l'éther. La D-6-cyano-8ß-hydroxy-méthylergoline ainsi préparée fond au-dessus de 260 C.

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On ajoute 4,3 g de D-6-cyano-8ß-hydroxymethylergoline à 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N et on chauffe le mélange réactionnel ainsi résultant à reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 2 h. Une Chromatographie sur couche mince du mélange acide indique qu'il n'y a pas de taches mobiles. On verse le mélange réactionnel sur de la glace puis on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. Le gâteau de filtration comprenant l'amine secondaire, la D-8p-hydroxymèthylergoline formée dans la réaction précédente, pèse 3,65 g et on l'utilise sans autre purification.

On prépare une solution de 3,65 g de D-8P-hydroxyméthyl-ergoline dans 100 ml de DMF et on ajoute 4,1 g de carbonate de potassium. On ajoute 1,4 g d'iodure d'éthyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant environ 23 h. après quoi on ajoute de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec plusieurs portions d'acétate d'éthyle, on réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit comme résidu la D-6-éthyl-8P-hydroxyméth-ylergoline formée dans la réaction précédente. On recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et de méthanol, ce qui donne la D-6-éthyl-8P-hydroxyméthylergoline comme matériau à une seule tache par Chromatographie sur couche mince; 1,06 g.

Analyse:

Calculé: C 75,52 H 8,20 N 10,36%

Trouvé: C 75,60 H 7,93 N 10,06%

On prépare une solution à partir de 2,7 g de D-6-éthyl-8P-hydr-oxyméthylergoline et de 100 ml de pyridine. On ajoute 1,5 ml de chlorure de mésyle et on agite pendant 1 h le mélange réactionnel résultant. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'alcalinise par addition d'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait la couche alcaline plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et on réunit les extraits d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant la D-6-éthyl-8p-mésyloxyméthylergoline formée dans la réaction précédente. Le résidu présente une tache principale par Chromatographie sur couche mince. On Chromatographie le résidu sur 200 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-5%) de méthanol. On suit le chromatogramme par Chromatographie sur couche mince. On réunit les fractions dont la CCM montre qu'elles contiennent la D-6-éthyl-8P-mésyloxyméth-ylergoline et l'on obtient 1,50 g de substance cristalline fondant à 184-185 Cavee décomposition après recristallisation.

Analyse:

Calculé: C 62,04 H 6,94 N 8,04 S 9,20%

Trouvé: C 62,16 H 6,73 N 8,01 S 9,24%

On refroidit dans un mélange de glace et d'eau une solution de 2,9 g de méthylmarcaptan dans 75 ml de DMF. On y ajoute par portions 2,4 g d'hydrure de sodium sous la forme d'une suspension à 50% d'eau dans l'huile minérale, en formant ainsi le sel de sodium du méthylmercaptan. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On y ajoute goutte à goutte une solution de 1,8 g de D-6-éthyl-8p-mésyloxyméthylergoline dans 25 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante sous azote pendant 1,25 h puis on le dilue avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche. L'évaporation du solvant donne un résidu comprenant la D-6-éthyl-8P-méth-ylmercaptométhylergoline formée dans la réaction précédente. Le résidu est essentiellement une substance à une tache par Chromatographie sur couche mince. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane et l'on obtient la D-6-éthyl-8P-méthylmercapto-méthylergoline cristallisée, fondant à 201-202°C avec décomposition.

On met la D-6-éthyl-8P-méthylmercaptométhylergoline formée dans la réaction précédente en suspension dans 30 ml de méthanol.

On chauffe la solution au bain de vapeur et on ajoute 0,33 ml d'acide méthanesulfonique, en formant ainsi le méthanesulfonate. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante puis on le dilue avec environ 50 ml d'éther. Le méthanesulfonate de D-6-méthyl-8P-méthylmercaptométhylergoline précipite par refroidissement et on le recueille par filtration; point de fusion 254-256" C avec décomposition; 1,80 g.

Exemple 7;

Préparation du D-6-n-propyI-8-méthylmercaptométhyl-8-ergolène

On met 11 g d'élymoclavine en suspension dans 200 ml de DMF. On ajoute environ 11 g de bromure de cyanogène et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 16 h, puis on le dilue avec de l'eau. Le D-6-cyano-8-hydroxyméthyl-8-ergolène formé dans la réaction précédente précipite et on le recueille par filtration; 8,2 g; p.f. 215-222°C avec décomposition. On mélange le gâteau de filtration, sans autre purification, avec 300 ml d'acide acétique, 60 ml d'eau et 41 g de poudre de zinc. On chauffe le mélange résultant à reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 20 h, et on filtre le mélange réactionnel et on verse le filtrat sur de la glace. Puis on alcalinise fortement le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait la couche alcaline plusieurs fois avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol. On réunit les extraits et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'élimination du solvant laisse un résidu consistant en D-8-hydroxyméthyl-8-ergolène et son acétate. Sans autre purification, on dissout le résidu dans 200 ml de DMF auquel on ajoute 6,2 g de carbonate de potassium et 8 ml d'iodure de n-propyle. On agite ce mélange réactionnel sous azote pendant environ 6 h puis on le dilue avec de l'eau. On extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et on réunit les extraits d'acétate d'éthyle qu'on lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu dont la Chromatographie sur couche mince montre qu'il comporte deux taches principales. On dissout le résidu dans 100 ml de méthanol et 100 ml de dioxanne. On ajoute 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et on agite le mélange alcalin sous azote pendant 1,25 h à la température ambiante. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eaii et on extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant une tache principale en CCM. On dissout le résidu dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chlo-roformique sur 200 g de Florisil. On utilise comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol. On réunit les fractions dont la CCM montre qu'elles contiennent le D-6-n-propyl-8-hydroxyméthyl-8-ergoIène. On évapore le solvant a siccité et on cristallise le résidu résultant dans l'éther, ce qui donne le D-6-n-propyl-8-hydroxyméthyl-8-ergolène fondant à 189-191 C avec décomposition; 2,9 g.

Analyse:

Calculé: C 76,56 H 7,85 N 9,92%

Trouvé: C 76,30 H 7,85 N9,96%

On met 8,1 g de D-6-n-propyl-8-hydroxyméthyl-8-ergolène en suspension dans 1000 ml d'acétonitrile contenant 39,3 g de triphén-ylphosphine et 14,4 ml de tétrachlorure de carbone; pour ce réactif, voir «Tetrahedron», 23, 2789 (1967). On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 19 h. Puis on chasse sous vide les constituants volatils et on dilue le résidu avec de l'acide tartrique aqueux. On extrait la couche aqueuse acide plusieurs fois avec du toluène et l'on rejette les extraits toluéniques. Puis on alcalinise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium et on extrait la couche alcaline plusieurs fois avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol. On sépare les extraits or-

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ganiques et on lave les extraits séparés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu qui présente une tache principale en CCM. On Chromatographie sur 200 g de Florisil une solution du résidu dans un mélange de chloroforme et de méthanol (2%). On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le D-6-n-prop-yl-8-chloroéthyl-8-ergolène formé dans la réaction précédente, et on en chasse le solvant sous vide. La recristallisation du résidu résultant dans un mélange de chloroforme et de méthanol donne le D-6-n-propyl-8-chlorométhyl-8-ergolène qui se décompose à environ 185 C; 4,65 g; seconde fraction: 2,30 g.

Analyse:

Calculé: C 71,87 H 7,04 N9,31%

Trouvé: C 71,62 H 6,89 N 9,57%

On dilue 50 ml d'une solution de 25 g de méthylmercaptan dans 100 ml de DMA avec 200 ml de DMA et on refroidit la solution résultante dans un mélange d'eau et de glace. Puis on y ajoute par portions 10,6 g d'hydrure de sodium sous la forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 75 C, et on ajoute alors rapidement goutte à goutte une solution de 6,7 g de D-6-n-propyl-8-chlorométhyl-8-ergolène dans 75 ml de DMA. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à la température ambiante sous azote. Puis on refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la solution d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche. L'évaporation du solvant organique laisse un résidu qui est essentiellement une substance à une tache en CCM. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 200 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-3%) de méthanol. On réunit les fractions dont la CCM montre qu'elles contiennent le D-6-n-propyl-8-méthoxymercaptométhyl-8-ergolène et on chasse le solvant organique des extraits réunis. La recristallisation du résidu d'abord dans de l'éther, puis dans de l'éthanol, donne 2,70 g de D-6-n-propyl-Sj-méthylmercaptométhyl-8-ergolène fondant à 180-183° C avec décomposition. Le traitement du résidu par l'acide maléique donne le maléate du D-6-n-propyl-8-méthylmercaptométhyl-8-ergolène sous la forme d'un solide amorphe.

Analyse:

Calculé: C 64,46 H 6,59 N 6,54 S 7,48%

Trouvé: C 64,31 H 6,51 N6.81 S 7,61%

Exemple 8: '

Préparation du D-6-n-propyl-8fl-méthylmercaptométhyl-9-ergolène

On dissout 25 g de Iysergate de méthyle dans 750 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute 35 g de bromure de cyanogène et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous azote-pendant 22 h. On lave la couche organique avec de l'acide tartrique aqueux, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Puis on sèche la couche organique et on en chasse le solvant organique par évaporation. Le résidu résultant contenant le D-6-cyano-8p-méthoxycarbonyl-9-ergolène formé dans la réaction précédente présente une seule tache principale en CCM. On dissout le résidu dans 600 ml d'acide acétique et 120 ml d'eau auquel on ajoute 80 g de poudre de zinc. On chauffe le mélange résultant à la température de reflux sous azote pendant 18 'A h. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on le filtre. On verse le filtrat sur de la glace puis on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. Le produit de cette réaction, le D-6-déméthyllysergate de méthyle, contient un peu de l'isolysergate correspondant. On dissout dans le DMF le résidu, sans autre purification, et on l'alkyle avec l'iodure de n-propyle et le carbonate de potassium selon le mode opératoire de l'exemple 7 pour obtenir le D-6-n-propyl-8ß-nrethoxy-carbonyl-9-ergolène contenant une petite quantité de l'isomère a-méthoxycarbonylique. On met le résidu en suspension dans de l'éther et on Chromatographie la suspension sur 150 g de Florisil en utilisant de l'éther comme éluant. On réunit les fractions dont la RMN montre qu'elles comprennent essentiellement l'isomère ß et on en chasse l'éther par évaporation. On dissout le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle et on extrait la couche organique avec de l'acide tartrique aqueux. On sépare l'extrait aqueux puis on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait la couche maintenant alcaline plusieurs fois avec du chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du chloroforme fournit un résidu qui donne une tache principale en CCM. On rechromatographie le résidu sur 30 g de Florisil en utilisant comme éluant un mélange solvant 1:1 d'éther et d'hexane. On réunit les fractions dont la CCM et la RMN montrent qu'elles contiennent le D-6-n-propyl^-méthoxycarbonyl-9-ergolène et on les réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium comme suit: on dissout 0,67 g du résidu dans 75 ml de THF auxquels on ajoute par portions 0,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 70 min, puis on le refroidit dans un bain de glace et d'eau. On décompose les produits organométalliques et l'excès d'hydrure par addition en série d'acétate d'éthyle et d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. On filtre le mélange réactionnel et on dilue le filtrat avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec un mélange solvant chloro-forme/isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu dont une CCM montre qu'il contient trois taches principales. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 30 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-10%) de méthanol. On obtient quatre fractions que l'on traite chacune séparément par 10 ml de pyridine contenant 0,5 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On dilue chaque mélange réactionnel avec de l'eau puis on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait dans chaque cas la solution alcaline avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche. La RMN de la quatrième fraction chromatographique ainsi traitée montre qu'elle consiste en D-6-n-propyl-8ß-mesyloxymethyl-9-ergolène. On filtre à nouveau le composé sur Florisil et l'on obtient 250 mg de substance fondant à environ 150°C avec décomposition. Puis on ajoute 1,40 ml d'une solution contenant 25 g de méthylmercaptan dans 100 ml de DMA à 40 ml de DMA et on refroidit le mélange dans un bain de glace et d'eau. Puis on ajoute par portions à la solution refroidie 240 mg d'hydrure de sodium sous la forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale. On réchauffe à environ 15°C le mélange réactionnel résultant. On ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 250 mg de D-6-n-propyl-8ß-mésyloxyméthyl-9-ergolène dans 10 ml de DMA. On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 1 lA h, après quoi on le refroidit et on le dilue avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux résultant plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On sépare les couches d'acétate d'éthyle et on les réunit et les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche les couches organiques réunies et on chasse le solvant organique par évaporation. La CCM montre que le résidu est essentiellement une substance à une tache. On filtre une solution du résidu dans de l'éther sur du Florisil et on lave le Florisil avec de l'éther, puis on dilue la solution éthérée avec de l'hexane pour obtenir le D-6-n-propyl-8p-méthylmercapto-méthyl-9-ergolène cristallisé formé dans la réaction précédente. Le composé se décompose à environ 197°C; 100 mg.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

639 088

Analyse:

Calculé: C 73,03 H 7,74 N 8,97 S 10,26%

Trouvé: C 73,05 H 7,94 N 9,26 S 10,31%

Exemple 9:

Préparation de la D-2-bromo-6-n-propyl-8fl-méthylmercapto-méthylergoline

On ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 1,62 g de N-bromosuccinimide dans 50 ml de dioxanne à une solution de 2,60 g de D-6-n-propyl-8p-méthoxycarbonylergoline dans 100 ml de dioxanne à environ 63 C. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 h à 60-65 C sous atmosphère d'azote, puis on verse le mélange réactionnel sur de la glace et de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait le mélange alcalin avec de l'acétate d'éthyle et on sépare l'extrait d'acétate d'éthyle qu'on lave avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on chasse le solvant par évaporation. La Chromatographie sur couche mince du résidu indique une tache principale. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu contenant la D-2-bromo-6-n-propyl-8P-méthoxycarbonyl-ergoline formée dans la réaction précédente, sur 35 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 1 % de méthanol. On réunit les fractions dont la CCM montre qu'elles contiennent la substance constituant la tache principale et l'on obtient 1,64 g de D-2-bromo-6-n-propyl-8P-méthoxycarbonylergoline fondant à 167-168 C. La recristallisation dans le méthanol fournit une substance fondant à 168-169 C.

Analyse:

Calculé: C 58,32 H 5,92 N7,16%

Trouvé: C 58,46 H 5,76 N 7,20%

On refroidit dans un 'mélange de glace et d'eau une solution de 1,4 g de D-2-bromo-6-n-propyl-8P-méthoxycarbonylergoline dans 100 ml de THF. On ajoute par portions 1,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 1 h puis on le refroidit. On décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium et toutes les substances organométalliques présentes par addition successive d'acétate d'éthyle et d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait la couche aqueuse avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol. On sépare l'extrait organique, on le lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche. L'évaporation du chloroforme fournit un résidu qui donne une tache principale en CCM. La recristallisation du résidu dans du méthanol donne la D-2-bromo-6-n-propyl-8P-hydroxyméthylergoline formée dans la réaction précédente; point de fusion 208-210 C; 1,19 g.

Analyse:

Calculé: C 59,51 H 6,38 N 7,71 Br 21,99%

Trouvé: C 59,55 H 6,14 N 7,50 Br 21,72%

On prépare une solution de 1,3 g de D-2-bromo-6-n-propyl-8ß-hydroxyméthylergoline dans 50 ml de pyridine. On ajoute 1,5 ml de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange réactionnel résultant pendant 1 Vz h. Puis on verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. On extrait la couche aqueuse alcaline avec de l'acétate d'éthyle et on sépare la couche d'acétate d'éthyle qu'on lave avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution d'acétate d'éthyle et on chasse l'acétate d'éthyle par évaporation. Une Chromatographie sur couche mince montre que le résidu consiste en une tache principale. La recristallisation du résidu dans le méthanol donne la D-2-bromo-6-n-propyl-8p-mésyloxyméthyl-ergoline; 1,43 g.

Analyse:

Calculé: C 50,74 H 6,17 N 5,92%

Trouvé: C 50,90 H 6,03 N 6,00%

On refroidit dans un bain de glace et d'eau 8 ml d'une solution de méthylmercaptan dans le DMA (40 mmol de méthylmercaptan) et de 100 ml de DMA. On y ajoute par portions 1,6 g d'hydrure de sodium sous la forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à environ 15 C, et on y ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 1,5 g de D-2-bromo-6-n-propyl-8P-mésyloxyméthylergoline dans 40 ml de DMA. On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante sous azote pendant 1 Vi h, après quoi on le refroidit et on le dilue avec de l'eau. On extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et on sépare les extraits d'acétate d'éthyle que l'on réunit. On lave les extraits réunis avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant sous vide donne un résidu comprenant une tache principale. La recristallisation du résidu dans le méthanol donne la D-2-bromo-6-n-propyl-8p-méthylmercaptométhylergoline formée dans la réaction précédente, fondant à 159-161 C (on obtient au total 1,08 g).

On prépare le méthanesulfonate en dissolvant 950 mg de D-2-bromo-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline dans environ 25 ml de méthanol chaud. On ajoute 1,6 ml d'une solution d'acide méthanesulfonique contenant 2,5 mmol d'acide et on refroidit la solution. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et l'on obtient 940 mg de méthanesulfonate fondant à 256 C avec décomposition.

On peut préparer la substance de départ pour la réaction précédente, la D-6-n-propyl-8P-méthoxycarbonylergoline, à partir du dihydrolysergate de méthyle par la même série de réactions que celle utilisée dans l'exemple 8 pour préparer le dérivé 6-n-propylique correspondant du lysergate de méthyle lui-même.

Exemple 10:

Préparation de la D-6-n-propyl-8fi-mèthylsulfinylméthylergoline

On prépare une solution en dissolvant 1,2 g du méthanesulfonate de D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline dans 100 ml d'eau. On y ajoute une solution contenant 685 mg de periodate de sodium dans 25 ml d'eau et on agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 17 h. Puis on dilue le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux et on extrait la couche alcaline avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol. On sépare l'extrait organique, on le lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche. L'évaporation du solvant donne un résidu que l'on dissout dans du méthanol bouillant auquel on a ajouté 0,2 ml d'acide méthanesulfonique. On refroidit la solution à la température ambiante et on la dilue avec un volume égal d'éther. On chasse les solvants sous vide et on dissout le résidu dans 100 ml d'acétone bouillante. On filtre la solution acétonique et on la refroidit. On obtient le méthanesulfonate cristallin de la D-6-n-propyl-8P-méthylsulfinylméthylergoline fondant à 200-209cC avec décomposition.

Analyse:

Calculé: C 56,31 H 7,09 N6,57 S 15,03%

Trouvé: C 56,09 H 6,85 N6,41 S 14,86%

On prépare la base libre correspondante par des modes opératoires classiques; elle fond à 173-175'C avec décomposition.

Analyse:

Calculé: C 69,05 H 7,93 N 8,48 S 9,70%

Trouvé: C 68,99 H 7,68 N 8,71 S 9,76%

On peut oxyder ce produit avec un peracide comme l'acide m-chloroperbenzoïque pour former le composé de l'exemple 11.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639 088

12

Exemple 11:

Préparation de la D-6-n-propyl-8[3-méthylsulfonylméthylergoline

On prépare un mélange réactionnel avec 3,6 g de D-6-n-propyl-8p-mésyloxyméthylergoline, 10 g de méthanesulfinate de sodium et 200 ml de DMF. On chauffe le mélange à 110°C sous azote pendant 3 V* h, puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les couches d'acétate d'éthyle et on lave les couches réunies avec de l'eau, puis on les sèche. L'évaporation de l'acétate d'éthyle fournit un résidu comprenant la D-6-n-propyl-8P-méthylsulfonylméthyl-ergoline formée dans la réaction précédente. On dissout le résidu dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 200 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-4%) de méthanol. On obtient deux fractions principales, l'une se déplaçant juste au-delà de la substance de départ par Chromatographie sur couche mince et une se déplaçant juste en dessous. On réunit les fractions contenant ce second composant se déplaçant plus lentement et on en évapore le solvant. La recristallisation du résidu dans le méthanol fournit au total 690 mg de D-6-n-propyl-8p-méthylsulfonylméthylergoline cristalline fondant à 184-186° C.

Analyse:

Calculé: C 65,86 H 7,56 N 8,09 S 9,25%

Trouvé: C 66,08 H 7,49 N7,88 S 9,05%

On prépare le sel d'acide méthanesulfonique selon des modes opératoires classiques, dans le méthanol.

Exemple 12:

Préparation de la D-2-chloro-6-n-propyl-8(i-mèthylmercaptométh-ylergoline

On dissout 7,2 g de D-6-n-propyl-8p-mésyloxyméthylergoline dans 100 ml de dichlorure de méthylène et 380 ml d'acétonitrile. On ajoute 6,3 ml du complexe trifluorure de bore/éther éthylique et on refroidit le mélange entre 0 et 5°C. Puis, en 10 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,80 ml de chlorure de sulfuryle dans 30 ml de dichlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel en refroidissant pendant environ 30 min puis on le dilue avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux à 5%. On extrait la couche alcaline plusieurs fois avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. On chasse le solvant par évaporation et on dissout le résidu résultant dans du dichlorure de méthylène. On Chromatographie la solution de dichlorure de méthylène sur 200 g de Florisil en utilisant comme éluant du dichlorure de méthylène contenant des quantités croissantes (2-3%) de méthanol. On suit le chromatogramme par Chromatographie sur couche mince. On recueille les fractions contenant une substance se déplaçant légèrement plus vite que la substance de départ et on en évapore le solvant sous vide. On recristallise dans le méthanol cette fraction contenant la D-2-chloro-6-n-propyl-8-mésyl-oxyméthylergoline formée dans la réaction précédente et l'on obtient avec un rendement de 82% une substance cristalline fondant à 130-131 C. Une seconde recristallisation dans le méthanol donne un composé fondant à 133-135"'C.

Analyse:

Calculé: C 57,49 H 6,35 N 7,06 Cl 8,93 S 8,08%

Trouvé: C 57,29 H 6,20 N7.12 Cl 9,13 S 8,21%

On refroidit une solution de 7 g de méthylmercaptan dans 200 ml de DMF dans un bain de glace et d'eau jusqu'à une température d'environ 0 C. On y ajoute par portions 9,6 g d'hydrure de sodium sous la forme d'une suspension à 50% dans de l'huile minérale, en formant ainsi le méthylmercaptide. On enlève le bain de refroidissement et on poursuit l'agitation pendant environ 10 min, après quoi on ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 6,2 g de D-2-

chloro-6-n-propyl-8P-mésyloxyméthylergoline dans 75 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h supplémentaire sous azote puis on le dilue avec de l'eau. On extrait la solution aqueuse plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle puis on lave les couches réunies avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on en chasse l'acétate d'éthyle par évaporation. On lave le résidu avec de l'éther et on dilue le lavage éthéré avec de l'hexane. On obtient 4,4 g d'une substance cristalline fondant à 183-186 C comportant la D-2-chloro-6-n-propyl-8ß-méthylmercaptométhylergoline formée dans la réaction précédente. On transforme le composé en son méthanesulfonate qui fond à 267-279 C avec décomposition, après recristallisation dans un mélange solvant méthanol/éther.

Analyse:

Calculé: C 53,98 H 6,57 N 6,29 Cl 7,97 S 14,41%

Trouvé: C 54,22 H 6,64 N 6,45 Cl 8,13 S 14,20%

Exemple 13:

Préparation de la D-6-n-propyl-8ß-methylmercaptomethylergoline

Quand on répète la réaction d'alkylation de l'exemple 1 en utilisant 315 mg de D-8P-méthylmercaptométhylergoline, 0,12 ml d'iodure de n-propyle et 275 mg de carbonate de potassium dans 10 ml de DMF, que l'on fait réagir à la température ambiante sous azote pendant environ 22 'A h et que l'on traite comme décrit ici, on obtient la D-6-n-propyl-8p-méthylmercaptométhylergoline. On transforme ce produit en son méthanesulfonate par le mode opératoire de l'exemple 1, et l'on obtient 250 mg de méthanesulfonate de D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline, fondant à environ 259-262 C avec décomposition.

Exemple 14:

Préparation de la D-6-n-propyl-8$-méthylmercaptométhylergoline

On hydrogène 51 mg de méthanesulfonate de D-6-allyl-8P-méth-ylmercaptométhylergoline, préparée dans l'exemple 4, en utilisant 10 mg de 5% de Pd/C et 5 ml d'un mélange de 80% d'éthanol et de 20% d'eau sous une pression d'hydrogène de 1,01 x 106 dyn/cm2 et on agite pendant environ 20 h. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide à 45''C. On dissout le résidu dans 10 ml de méthanol, on l'ajoute à 0,5 g de Florisil puis on chasse le méthanol sous vide à 45" C. On Chromatographie ensuite le Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (1-10%) de méthanol. On suit le chromatogramme par Chromatographie sur couche mince. On recueille les fractions contenant une substance se-déplaçant légèrement plus vite que la substance de départ et on en évapore le solvant sous vide. On recristallise ce résidu dans l'éther et on le sèche sous vide, ce qui donne 31 mg de D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline, fondant à environ 253-256" C avec décomposition.

Exemple 15:

Préparation de la D-2-chloro-6-n-propyl-8fi-méthylsulfinylméthyl-ergoline

On ajoute en une fois une solution de 1,05 g (3,0 mmol) du D-2-chloro-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline et 0,20 ml (3,1 mmol) d'acide méthylsulfonique dans 50 ml de méthanol, à une solution de 665 mg (3,3 mmol) d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% dans 25 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 'A h sous azote. On chasse le solvant organique sous vide. Le résidu présente essentiellement une tache en CCM. On filtre une solution du résidu dans du chloroforme sur 50 g d'alumine et on le filtre sur Florisil. On lave le Florisil avec 2-4% de méthanol. Puis on dilue les solutions réunies avec de l'éther diéthylique, ce qui fait cristalliser la D-2-chloro-6-n-propyl-8P-méthylsulfinylméthylergoline; p.f. 142-150 C; 250 mg.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

639 088

Analyse:

Calculé: C 62,53 H 6,91 N 7,68 Cl 9,71 S 8,79%

Trouvé: C 62,66 H 6,73 N 7,50 Cl 9,88 S 9,01%

Exemple 16: 5

Préparation de la D-2-cliloro-6-n-propyl-8ft-méthylsulfonylmé'thyl-ergoline

On dissout dans 50 ml de méthanol 0,49 g (1,3 mmol) de D-2-chloro-6-n-propyl-8p-méthylsulfinylméthylergoline et 0,10 ml 10

(1.5 mmol) d'acide méthylsulfonique. On ajoute la solution en une portion à une solution de 295 mg (1,5 mmol) d'acide m-chloroper-benzoïque dans 25 ml de chloroforme. On agite le mélange sous azote pendant Vi h. On chasse le solvant organique sous vide. Le résidu présente essentiellement une tache en CCM. On dissout le 15 résidu dans du chloroforme, on le filtre sur 50 g d'alumine et sur Florisil. Puis on dilue la solution avec de l'éther diéthylique, ce qui fait cristalliser la D-2-chloro-6-n-propyl-8p-méthylsulfonylméthyI-ergoline; p.f. 212-215 C avec décomposition; 275 mg.

Analyse: 20

Calculé: C 59,91 H 6,62 N 7,35 S 8,42 Cl 9,31%

Trouvé: C 59,63 H 6,34 N7,14 S 8,32 Cl 9,38%

Comme mise en évidence de l'utilité des composés de formule I

dans le traitement du syndrome de Parkinson, on a trouvé qu'ils modifient le comportement tournant dans un mode opératoire d'essai utilisant des rats à lésions dues à la 6-hydroxydopamine. Dans cet essai, on utilise des rats à lésions nigro-néostriatales que l'on prépare par le mode opératoire de Ungerstedt et Arbuthnott, «Brain Res.», 24, 485 (1970). Un composé ayant une activité potentialisatrice de dopamine fait que les rats tournent en cercles contro-latéraux au côté de la lésion. Après une période de latence, qui varie de composé à composé, on compte le nombre de tours sur une période de 15 min. Le mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhyl-ergoline non seulement a une période de latence très courte de 6 ou 7 min, mais produit également une moyenne de 105 tours par rat atteint de lésion.

Les résultats obtenus en testant ce composé et d'autres composés apparentés dans l'essai de comportement tournant des rats sont indiqués dans le tableau 1. Les composés sont dissous dans de l'eau et la solution aqueuse est injectée aux rats par voie intrapéritonéale. Dans le tableau, la colonne 1 donne le nom du composé, la colonne 2 donne la dose IP en milligrammes par kilo, la colonne 3 donne le pourcentage d'animaux d'essai présentant un comportement tournant, la colonne 4 donne le temps de latence de l'effet, la colonne 5 donne la durée de l'effet et la colonne 6 donne le nombre moyen de tours observés dans les 15 premières minutes après la fin de la période de latence.

Tableau 1

% de rats

Période de latence (min)

Durée de l'effet

(h)

Nombre

Nom du composé

Dose IP (mg/kg)

présentant un comportement tournant moyen de tours par rat

Mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline

1

100

5-7

24+

105

Mésylate de D-6-éthyl-8P-méthylmercaptométhylergoline

1

100

9

2 +

112

D-6-n-Propyl-8P-méthylmercaptométhyl-9-ergolène

1

100

4

2+

200

Maléate de D-6-n-propyl-8-méthylmercaptométhyl-8-ergolène

1

100

4

1

118

Mésylate de D-2-bromo-6-n-propyl-8P-méthylmercapto-méthylergoline

1

100

5

1

71

Mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthylsulfinylméthylergoline

1

100

7

1

65

Mésylate de D-6-méthyl-8p-méthylmercaptométhylergoline*

1

50

30-45

~2

51

Mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthoxyméthylergoline

1

100

6

2 +

111

Les composés de formule I sont également utiles comme inhibiteurs de la prolactine et en tant que tels on peut les utiliser dans le traitement de la lactation inappropriée comme la lactation post- 50 partum et la galactorrhée. En outre, les composés sont utiles dans le traitement du syndrome de Parkinson.

Comme mise en évidence de leur utilité dans le traitement de maladies dans lesquelles il est désirable de réduire la quantité de prolactine, les composés de formule I se sont* révélés inhiber la prolactine 55 selon le mode opératoire suivant.

On loge des rats mâles adultes de la souche Sprague-Dawley pesant environ 200 g dans une pièce à air conditionné avec un éclairage contrôlé (lumières allumées de 6 à 20 h) et on les nourrit avec de la pâtée de laboratoire et de l'eau à volonté. Chaque rat reçoit 60 une injection intrapéritonéale de 2,0 mg de réserpine en suspension aqueuse 18 h avant l'administration du dérivé d'ergoline. Le but de la réserpine est de maintenir les taux'de prolactine uniformément élevés. On dissout les composés testés dans de l'éthanol à 10% à une concentration de 10 ng/ml et on les injecte par voie intrapéritonéale 65 à une dose normalisée de 50 |ig/kg. Chaque composé est administré à un groupe de 10 rats et un groupe témoin de 10 mâles intacts reçoit une quantité équivalente d'éthanol à 10%. 1 h après le traitement, on tue les rats par décapitation et on analyse des parties aliquotes de 150 (al de sérum pour déterminer la prolactine. Les résultats sont évalués statistiquement en utilisant l'essai t de Student pour calculer le degré de signification p des changements du niveau de prolactine.

La différence entre le niveau de prolactine des rats traités et le niveau de prolactine des rats témoins, divisée par le niveau de prolactine des rats témoins, donne le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de prolactine attribuable aux composés de formule I. Ces pourcentages d'inhibition sont donnés dans le tableau 2. Dans le tableau, la colonne 1 donne le nom du composé; la colonne 2 le niveau de prolactine pour chaque groupe de rats; la colonne 3 le pourcentage d'inhibition de prolactine; la colonne 4 le degré de signification. Les résultats sont recueillis dans trois expériences séparées, chacune avec son propre témoin, et le tableau 2 donne les résultats obtenus par expérience.

( Tableau en tête de la page suivante )

En utilisant des courbes dose/réaction, on a déterminé que le mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline est environ cent fois plus puissant comme inhibiteur de prolactine que le

639 088

14

Tableau 2

Nom du composé

Taux de prolactine dans le sérum

% d'inhibition de la prolactine dans le sérum

P

(mg/ml)

Expérience 1

Témoin

30,4 ±3,4

—

—

Mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline

1,6+0,4

95

<0,001

Mésylate de D-6-méthyl-8p-méthylmercaptométhylergoline*

12,8 +

58

<0,01

Expérience 2

Témoin

55,2+4,1

—

—

Mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthoxyméthylergoline

2,4 ±0,2

96

<0,001

Expérience 3

Témoin

42,3 ±7,3

—

—

Mésylate de D-6-éthyl-8p-méthylmercaptométhylergoline

3,9 ±0,4

91

<0,001

D-6-n-Propyl-8P-méthylmercaptométhyl-9-ergolène

8,1 ±1,2

81

<0,001

Maléate de D-6-n-propyl-8-méthylmercaptométhyl-8-ergolène

3,9 ±0,2

91

<0,001

Mésylate de D-6-êthyl-8P-méthylmercaptométhylergoline

3,9 ±0,4

91

<0,001

D-6-n-Propyl-8p-méthylmercaptométhyl-9-ergolène

8,1 ±1,2

81

<0,001

Maléate de D-6-n-propyl-8-méthylmercaptométhyl-8-ergolène

3,9 ±0,2

91

<0,001

Témoin

42,3 ±7,3

—

—

Mésylate de D-2-bromo-6-n-propyl-8ß-methylmercaptomethylergoline

4,6 ±0,4

89

<0,001

Mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthylsulfinylméthylergoline

3,3 ±0,1

92

<0,001

* Du brevet des EUA N° 3901894

dérivé D-6-méthylé correspondant, et environ 30 fois plus puissant dans l'essai de comportement tournant des rats à lésions dues à la 6-hydroxydopamine que le dérivé D-6-méthylé correspondant.

En outre, les composés de formule I, en particulier la D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline et ses homologues A8 et A9, sont des inhibiteurs extrêmement puissants de la liaison d'affinité élevée de la dopamine tritiée vis-à-vis des récepteurs de la dopamine présente dans les membranes provenant de synaptosomes stria-taux de cerveau de bœuf [voir Bymaster et Wong, «Fed. Proc.», 36, 1006 (1977)], et il est donc probable qu'ils sont utilisables dans le traitement du parkinsonisme. Le tableau 3 donne une série de déterminations du pouvoir inhibiteur de plusieurs ergolines, 8-ergolènes et 9-ergolènes, provenant de la présente invention et de la technique antérieure. Dans le tableau, la colonne 1 donne le nom du composé et la colonne 2 indique la concentration K; (en nanomoles) d'inhibiteur nécessaire pour ralentir la réaction à la moitié de la vitesse de réaction initiale.

Tableau 3

Nom du composé

Kj (nmol)

Mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthylmercapto-

mêthylergoline

3± 1

Maléate de D-6-n-propyl-8-méthylmercapto-

méthyl-8-ergolène

2

D-6-n-Propyl-8P-mêthylmercaptomêthyl-9-ergol-

ène

2

Mésylate de D-2-bromo-6-n-propyl-8P-méthyl-

mercaptométhylergoline

3

Mésylate de D-6-allyl-8P-méthylmercaptométhyl-

ergoline

5

Tableau 3 (suite)

Nom du composé

Kj (nmol)

Mésylate de D-6-éthyl-8P-méthylmercaptométhyl-ergoline

3,5

Mésylate de D-6-n-propyl-8P-méthoxyméthyl-ergoline

10

Composé de la technique antérieure

Mésylate de D-6-méthyl-8P-méthylmercapto-méthylergoline

13

Mésylate de D-6-méthyl-8P-méthoxyméthyl-ergoline

75

D-6-Méthyl-8p-méthylmercaptométhyl-9-ergolène

6

Mésylate de D-2-chloro-6-méthyl-8p-méthyl-mercaptométhylergoline

6

55

Les composés de formule I, en particulier la D-6-n-propyl-8ß-méthylmercaptométhylergoline, sont de façon surprenante des po-tentialisateurs de la sérotonine, alors que la plupart des ergolènes ou ergolines sont des antagonistes de la sérotonine.

60 Lorsqu'on utilise les composés de formule I pour inhiber la sécrétion de prolactine ou pour traiter le syndrome de Parkinson ou pour toute autre action pharmacologique, on administre une ergoline, un 8-ergolène ou un 9-ergolène, ou un de leurs sels formés avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à un sujet souffrant de 65 parkinsonisme ou dont le taux de prolactine a besoin d'être réduit, en quantités comprises entre 0,01 et 15 mg/kg de poids du mammifère. Pour la D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline, on utilise un intervalle de dose de 0,01 à 0,5 mg. On préfère l'adminis40

15

639 088

tration par voie orale. Si l'on utilise l'administration parentérale, l'injection se fait de préférence par la voie sous-cutanée en utilisant une préparation pharmaceutique appropriée connue de l'homme de l'art. D'autres modes d'administration parentérale comme les voies intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse, sont également aussi efficaces. En particulier, avec l'administration intraveineuse ou intramusculaire, on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable soluble dans l'eau. Pour l'administration par voie orale, on peut également mélanger un composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme de sel, avec des excipients pharmaceutiques classiques s et l'introduire dans des capsules de gélatine vides s'emboîtant, ou on le transforme en comprimés.

j

R

Claims (4)

639 088

1-dopa dans le cerveau et soulager ainsi, espère-t-on, les symptômes du parkinsonisme. Il a également été suggéré (par Corrodi et al.) que certains dérivés de l'ergot de seigle comme alcaloïde naturel, l'ergocornine, sont des stimulants récepteurs directs de la dopamine de longue durée et peuvent donc se révéler être intéressants dans le traitement de la maladie de Parkinson [voir «J. Pharm. Pharmac.», 25, 409 (1973)]. Johnson et al. dans «Experientia», 29, 763 (1973) discutent l'évidence de Corrodi et al., selon qui l'ergocornine et la

1 1 5*

h-k-j

1 2

dans laquelle R1 est un groupement éthyle, n-propyle ou allyle; Y est O, S ou S02 ; X est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome: la ligne pointillée représente la présence éventuelle d'une double liaison,

et de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables; procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule:

e i" :i\

1: i

*' N-R

/ \/ \S

! il f" \/\/

hi—lx

(la)

Les composés dérivés du système cyclique de l'ergoline:

'sN

9 7<

m

Mm fi l-h

2-bromo-a-ergokryptine stimulent les récepteurs de la dopamine et étendent leurs observations à d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle. Trever W. Stone, écrivant dans «Brain Research», 72, 1977 (1974), a vérifié les expériences précédentes et met en outre en évidence que les alcaloïdes de l'ergot ont une action de stimulation des récepteurs de la dopamine.

La majeure partie des modifications chimiques effectuées dans le domaine des alcaloïdes de l'ergot de seigle a concerné la préparation d'amides synthétiques de l'acide lysergique ayant (certaines, mais pas toutes) des propriétés d'un ou plusieurs alcaloïdes naturels. Même avec les recherches les plus récentes en vue de trouver des inhibiteurs de prolactine sans effets sur le système nerveux central, l'intérêt chimique s'est porté sur la formation de dérivés de la position 8 du système cyclique de l'ergoline. Cependant, on trouve plusieurs publications décrivant le remplacement du groupement 6-méthyle dans une ergoline par d'autres groupements, en particulier des groupements alkyle supérieurs. Fehr, Stadler et Hoffman «Helv. Chim. Acta», 53, 2197 (1970) ont fait réagir les esters mêthyliques de l'acide lysergique et de l'acide dihydrolysergique avec le bromure de cyanogène. Le traitement du dérivé 6-cyano résultant par de la poudre de zinc et de l'acide acétique fournit le dérivé 6-nor correspondant dont l'alkylation par l'iodure d'éthyle, par exemple, donne un mélange de l'ester méthylique de l'acide 6-nor-6-éthyllysergique et de l'ester correspondant de l'acide isolysergique. La 6-éthyl-8p-méthoxycarbonylergoline (le dérivé 6-éthyl-9,10-dihydrogéné du lysergate de méthyle) a également été préparée. Aucune utilité n'a été trouvée pour l'un ou l'autre de ces nouveaux dérivés. Bernardi et al. «Il Farmaco-Ed. Sci.», 30, 789 (1975) ont préparé plusieurs homologues de l'agent a-bloquant, la nicergoline. Les substances de départ comprennent des composés comme la l-méthyl-6-éthyl(allyl, cyclopropylméthyl)-8P-hydroxyméthyl-10a-méthoxyergoline. Ces substances de départ sont ensuite transformées en dérivés correspondants à groupement 10a-méthoxy-8p-(5-bromonicotinylméthyle). Dans un article récent, Krepelka, Army, Kotva et Smonsky, «Coll. Czech. Chem. Commun.», 42, 1209 (1977) ont préparé les homologues 6-alkylés de la 8p-cyanomêthylergoline et de la 8ß-methyl-ergoline (6-norfestuclavine) comprenant les dérivés 6-éthylique, 6-n-propylique, 6-isopropylique, 6-n-butylique, 6-isobutylique et 6-n-heptylique. Ces composés augmentent les effets «antilactation et antinidation» chez les rats d'un «ordre de grandeur» par rapport aux dérivés 6-méthylés correspondants. Selon les auteurs, les détails de ces essais biologiques sont à venir. Cassady et Floss, «Lloydia», 40, 90 (1977) décrivent la préparation des dérivés 6-alkylés de l'élymoclavine (6-méthyl-8-hydroxyméthyl-8-ergolène). Selon les chiffres publiés, les effets d'inhibition de la prolactine augmentent lorsque augmente la dimension du groupement alkyle sur l'atome N-6 en partant du groupement méthyle jusqu'au groupement propyle, mais diminuent avec un substituant butyle. Niwaguchi et al., «J. Pharm. Soc.» (Japan) (Yakugaku Zasshi) 96, 673 (1976) ont préparé le diéthylamide de l'acide 6-norlysergique et ont réalkylé cet intermédiaire pour préparer les dérivés 6-allyIique, 6-éthylique et 6-n-propylique correspondants du LSD. Leur pharmacologie est décrite par Hashimoto et al., «Europ. J. Pharm.», 45, 341 (1977).

Le brevet des EUA N° 3920664 décrit les D-2-halo-6-alkyl(méthyl, éthyl, n-propyl)-8ß-cyanonrethylergolines préparées par déméthylation du dérivé 6-méthylé correspondant et réalkyla-tion comme décrit dans le mode opératoire de Fehr et al. (voir ci-dessus). Le brevet des EUA No 3901894 décrit des 6-methyl-8ß-méthylmercaptométhylergolines éventuellement substituées en C-2

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639 088

2. Composé selon la revendication 1, où R1 est un groupement n-propyle et Y est S.

2 3

(I)

(II)

dans laquelle R1 est un groupement éthyle, n-propyle ou allyle; Y est O, S, SO, ou S02 ; X est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome: la ligne pointillée représente la présence éventuelle d'une double liaison.

et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

2

REVENDICATIONS Composé de formule générale ch -y-ch

3

639 088

ont une variété étonnante d'activités pharmaceutiques. Par exemple, la plupart des amides de l'acide lysergique, qui est le 8ß-carboxy-6-méthyl-9-ergolène, ont des propriétés pharmacologiques uniques et intéressantes. (Le nom usuel ergoline est donné à la formule précédente et le composé à double liaison 9,10 apparenté à l'acide lysergique est appelé un 9-ergolène plutôt qu'une 9,10-didéhydroergoline. Les noms D-ergoline ou D-8-ergolène ou D-9-ergolène sont utilisés ici pour nommer des composés particuliers. La lettre D indique que la configuration de l'atome de carbone en C-5 a. la stéréochimie absolue désignée par R et que l'atome d'hydrogène est en ß, au-dessus du plan du système cyclique. Cependant, l'usage moderne tend à omettre la lettre D, en raison du fait que les ergolines ou er-golènes nouvellement synthétisés sont toujours des dérivés de produits naturels comme l'acide lysergique et l'élymoclavine qui ont tous la configuration stéréochimique R, série D, et dans lesquels l'intégrité stéréochimique en C-5 est maintenue. Il est entendu que tous les composés des catégories des ergolines ou ergolènes décrits ici ont également la configuration stéréochimique R, que le nom particulier ou générique soit précédé ou non par la lettre D.) Parmi ces amides de l'acide lysergique actifs sur le plan pharmacologique se trouvent les alcaloïdes oxytociques naturels comme Percornine, l'ergokryp-tine, l'ergonovine, l'ergocristine, l'ergosine, l'ergotamine, et les oxytociques synthétiques comme la méthergine ainsi que l'hallucinogène de synthèse, le diéthylamide de l'acide lysergique ou LSD. Les amides de la 6-méthyl-8-carboxyergoline, appelés de façon générale des alcaloïdes de dihydroergot, sont des agents oxytociques de plus faible puissance et également de plus faible toxicité que les alcaloïdes de l'ergot de seigle eux-mêmes. Récemment, il a été trouvé par Clemens, Semonsky, Meites et al. que diverses drogues apparentées à l'ergot de seigle ont une activité comme inhibiteurs de prolactine. L'ergocornine, la dihydroergocornine, la 2-bromo-a-ergokryptine et la D-6-méthyl-8-cyanométhylergoline sont des exemples de telles drogues. Des références décrivant certaines des plus récentes découvertes dans le domaine de la chimie des ergolines comprennent les suivantes: Nagasawa et Meites, «Proc. Soc. Exp't'l. Biol. Med.», 135,469 (1970); Lutterbeck et al., «Brit. Med. J.», 228, (24 juillet 1971): Heuson et al., «Europ. J. Cancer», 353 (1970); «Coll. Czech. Chem. Commun.», 33, 577 (1968); «Nature», 221, 666 (1969); Seda et al., «J. Reprod. Fert.», 24, 263 (1971); Mantle et Finn, id., 441 ; Semonsky et al., «Coll. Czech. Chem. Comm.», 36, 2200 (1971); Schaar et Clemens, «Endoer.», 90, 285-8 (1972); Clemens et Schaar, «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 139, 659-662 (1972); Bach et Kornfeld, «Tetrahedron Letters», 3225 (1974) et Sweeney, Clemens, Kornfeld et Poore, «64th Annual Meeting, American Association for Cancer Research», avril 1973. Des brevets récemment délivrés dans le domaine des ergolines ou des dérivés de l'acide lysergique comprennent les suivants: brevets des EUA Nos 3923812, 3929796, 3944582, 3934772, 3954988, 3957785, 3959288, 3966739, 3968111 et 4001242.

La maladie de Parkinson, également appelée paralysie agitante, a été décrite pour la première fois à la fin du 18e siècle. Elle est caractérisée par des tremblements, une rigidité musculaire et la perte des réflexes de posture. La maladie progresse souvent lentement, 10 à 20 ans s'écoulant avant qu'elle ne provoque l'incapacité. Les termes parkinsonisme et syndrome parkinsonien comprennent non seulement la maladie de Parkinson, mais également le parkinsonisme induit par un médicament et le parkinsonisme postencéphalitique. Le traitement du parkinsonisme comporte une thérapie symptomati-que, une thérapie de support et une thérapie palliative. La maladie de Parkinson a été traitée par divers agents anticholinergiques,

agents qui ont un effet bénéfique plus grand sur la rigidité et la paralysie que sur les tremblements. Plus récemment, on a utilisé la 1-dopa (1-dihydroxyphénylalanine) en raison de la découverte qu'il y a une teneur altérée en catécholamines dans le cerveau de patients affligés du parkinsonisme. Malheureusement, la 1-dopa est rapidement métabolisée. On a donc suggéré d'utiliser des inhibiteurs de monoamine-oxydase pour retarder la dégradation des catécholamines du cerveau. L'utilisation de la 1-dopa avec un inhibiteur de dé-

carboxylase a également été envisagée pour augmenter le niveau de

3. Composé selon la revendication 1, où R1 est un groupement n-propyle. Y est S et X est un atome d'hydrogène.

4. A titre de composé de formule I selon la revendication 1, un des composés suivants:

D-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline,

D-6-n-propyl-8p-méthoxyméthylergoline,

D-6-allyl-8P-méthylmercaptométhylergoline,

D-6-éthyl-8P-méthylmercaptométhylergoline,

D-6-n-propyI-8-méthylmercaptométhyl-8-ergolène,

D-6-n-propyI-8p-méthylmercaptométhyl-9-ergolène,

D-2-bromo-6-n-propyl-8P-méthylmercaptométhylergoline,

D-6-n-propyl-8P-méthylsulfinylméthylergoline,

D-6-n-propyl-8p-méthylsulfonylméthylergoline,

D-2-chloro-6-n-propyl-8p-méthylmercaptométhylergoline,

D-2-chloro-6-n-propyI-8p-méthylsulfinylméthylergoline,

D-2-chloro-6-n-propyl-8P-mêthylsulfonylméthylergoline.

5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication I. de formule ch -y-ch 2 a

15 dans laquelle Q est un groupement labile; X est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome; R2 est un atome d'hydrogène, dans un quelconque ordre avec:

A) un agent d'alkylation ou d'alkénilation, respectivement pour introduire le groupement R1, et 20 B) un agent de déplacement, par rapport à la position 8, de formule

R3—Y—CH,

(III)

30

dans laquelle Y est O, S ou SO2; R3 est un métal alcalin ou radical ammonium quaternaire.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R1 est un groupement n-propyle, Y est O, S ou S02, X est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, la ligne pointillée représentant la présence éventuelle d'une double liaison, et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 5 et qu'on fait réagir le produit obtenu correspondant, dans lequel R2 est un groupe allyle et où une liaison A8 ou A9 est

35 présente, avec un agent d'hydrogénation.

7. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R1 est un groupement éthyle, n-propyle ou allyle, Y est O, S ou S02, X est un atome de chlore ou de brome, la ligne pointillée représentant la présence éventuelle

40 d'une double liaison, et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 5 à partir d'un composé de formule II dans laquelle X est un atome d'hydrogène, et qu'on fait réagir le produit avec un agent de chloration ou de bromation pour introduire

45 l'atome d'halogène X.

8. Composition pharmaceutique comprenant un support inerte et, comme ingrédient actif, l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 4.

T

4

par du chlore ou du brome. Le brevet des EUA N° 3959288 décrit les composés 8-méthoxyméthylés homologues.

La plupart des ergolines ou ergolènes précédents sont des inhibiteurs actifs de la prolactine. Certains des composés se sont également révélés être utiles dans le traitement du parkinsonisme, par exemple l'a-bromoergokryptine (bromocriptine) «Brit. J. Clin. Pharm.», 3, 571 (1976), «Brit. Med. J.», 4, (1974) page 442 et le lergotrile «Neurology», 25, 459 (1975).