KR850000383B1 - 2-(4-하이드록시알킬-1-퍼페라지닐)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

2-(4-하이드록시알킬-1-퍼페라지닐)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 유도체의 제조방법.

본 발명은 신규의 하기 일반식(Ⅰ)의 2-(4-하이드록시 알킬-1-피페라지닐)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 유도체 및 치료학상 허용되는 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서, R¹은 수소 또는 탄소수 1내지 3의 저급알킬이다.

본 발명은 또한, 신규의 2-(4-하이드록시알킬-1-퍼페라지닐)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 유도체 및 치료학상 허용되는 이들의 산부가염, 이 유도체의 용도, 및 이 유도체의 약제조성물도 제공한다. 이들 유도체는 포유동물에서 도파민 (dopamine)수용체의 자극 효능이 있으므로 이 유도체는 프롤락틴과 다증(hyperprolactinemia), 유무증, 무월경증, 음위, 파아킨슨 증후군, 당뇨병, 선단 비대증, 고혈압 및 그외의 도파민-수용체의 자극에 응하는 중추신경계 장애의 치료에 사용할 수 있다.

본원에서 사용한 "저급알킬"이란 용어는, 별도의 언급이 없는 한 탄소 1내지 3의 직쇄알킬라디칼을 의미하며 메틸, 에틸, 프로필 및 1-메틸 에틸이 있다.

본원에 사용하는 "할로"는 용어는 별도의 언급이 없는 한 할로겐을 의미하며, 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.

본원에서 사용하는 "저급알칸올"이란 용어는 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알칸올을 의미하며, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 부탄올 등이 있다.

본원에서 사용하는 "유기 양성자 수용체"라는 용어는 유기염기 또는 아민을 의미하며, 트리에틸아민, 피리딘, N-에틸-모르폴린, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0]논-5-엔등이 있다.

본원에서 사용하는 "무기 양성자 수용체"라는 용어는 무기염기, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염(예, 가성소다, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨)등을 의미한다.

본원에서 사용하는 "양성자 수용체"라는 용어는 상기에서 정의한 유기양성자 수용체와 무기 양성자 수용체로 부터 선택한 양성자 수용체를 의미한다.

일반식(I)의 화합물은 치료학상 허용되는 산으로 산부가염을 형성할수 있다. 이 산부가염은 일반식(I)의 적당한 화합물의 염기 형태를 1당량 이상, 바람직하게는 과량의 적당한 산과 함께 유기용매(예, 디메틸에테르 또는 에탄올-디메틸에테르혼합물) 내에서 반응시킴으로써 제조된다. 이들염은, 포유동물에게 투약할 경우, 이들과 상응하는 염기와 똑같은 약리학적 활성을 나타낸다. 여러가지 면에서 볼때, 염기화합물보다는 염형태로 투여하는 것이 바람직하다. 이들 염을 형성하는 적당한 산의 예로는 통상의 광산(예, 하이드로할릭산, 황산 또는 인산) ; 유기산(예, 포름산, 아세트산, 말레산, 말산, 시트르산 또는 타르타르산) ; 및 체액에 용해성이며, 각각의 염에서-방출성을 부여하는 산(예, 파모산, 탄닌산 또는 카복시 메틸 셀루로오스)등이 있다. 이렇게 하여 제조한 부가염은 이들의 치료학적인 용도면에서 볼때 모(parent)염기 화합물과 동일한 작용을 한다. 그러므로, 이들 부가염은 본 발명의 범위내에 포함되는데, 이 경우에 염형성에 사용된 산이 치료학상 허용되는 산인경우에만 포함된다.

1960년대 중반의 두 종류의 주된 도파민(DA)계의 발견으로 신경전파자(neurotransmitter)가 여러종류의 생리학적 기능을 조절할 수 있다는 것을 알았다. 이러한 배경과는 달리, 주된 관심은 DA 수용체 아고니스트를 개발하여 도파미너직(dopaminergic)계의 기능을 연구하고 이들 아고니스트를 파킨슨씨 질병 및 어떤 신경내분비 장해에 대한 치료제로서의 가능성을 평가하는데 있다.

DA 수용체 아고니스트에 대한 유용한 시험방법은 하기 문헌에 서술되어 있다 [참조; U. Ungerstedt, Acta, Physiol, Scand, Suppl, 367, 69-93 (1971)]. 씨. 제이. 피콕크와 씨. 디. 마르스덴에 의해 수정된 이 시험법을 일반식 (I)의 화합물을 평가하는데 사용하였다. [참조 : C.J. Pycock and C.D. Marsden, Europ, J. Pharmacol, 47, 167 (1978)]. 즉 6-하이드록시도파민(6-OHDA)을 내측전뇌속(median forebrain bundle ; MFB)에 단일(Unilateral)주입한면, 하나의 니그로스트리아탈 경로(nigrostriatalpathway)가 파괴되고, 다음에 DA 안타고니스트에 대한 반응으로 대측회전(contralateral rotation)이 관찰된다. 더 상세히 설명하면, 쥐(230내지 250g)를 나트륨 펜토바비탈(40mg/kg)으로 마취시킨후, 스토엘팅의 향착성 기구(stoelting stereotaxic instrument) [참조 : C.H. 스토앨링사, 시카고, Ⅲ, U.S.A.)를 사용하여 뇌실내 주입한다. 6-OHDA 하이드로브로마이드(1μl분의 속도로 유리된 8μl/3μl)의 단일주입을 디그로 환추골에 의해 외측의 시상 하부에 있는 상승 MFB에 행한다[참조 : J. De Groot, Verhandel, Koninkl, Ned, Akad, Wetenschap, Natuurk. 52 : 1-40(1959), (A : +4.6, L :±1.9, V : -2.7)]. 6-OHDA는 0.2mg/ml의 아스코르브산을 함유하는 빙-냉증류내에서 제조한 것이다. 3주일동안 처리한후, 쥐를 사용하여 아포모르핀 하이드로클로라이드(0.25mg/kg S.C)에 의한 회전행위에 대한 시험을 하였다. 아포모르핀을 투여한 후 5회/분 이상의 지속성을 나타내는 쥐를 선택하여 일반식(I)의 화합물을 투여한다. 이 쥐를 즉시 로토메터(oterometer)에 놓고 약의 효능이 진정될때가지 계속적으로 회전정도를 기록한다[참조 : K. Voith 및 J. R. Cummings, Can. J. Pharmacol., 54, 551(1976)].

상기 시험방법을 사용하여, 일반식(I)의 하기 화합물들이 유효한 도파민 수용체 아고니스트임을 알수 있다[화합물의 양, 투여경로 및 관찰시간동안의 총회전수±S.E.(표준오차)는 괄호안에 표시하였다] : 2-[4-(2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(실시예 2에 기술되어 있고, 5mg/kg의 피하투여 용량에서 4시 간동안에 2233±607 회전을 나타냄)및 2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]2,4,6-사이클로 헵타트리엔-1-온 하이드로클로라이드(실시예 2에 기술되어 있고, 10mg/kg의 경구투여 용량에서 6시간동안 1649±298회전을 나타내며, 20mg/kg의 경구투여용량에서 8시간동안 5167±1065 회전을 나타냄).

하기 문헌에 기술된 최근에 개발된 동물 모형에서, 전의부의 시상하부에 6-OHDA를 양측으로 주사하면 쥐가 개방된 장소에서 거의 완전한 운동 불능 증상을 보인다는 것을 나타내준다[참조 : G.P. Smith and R.C. Young in "Advances in Neurology", Vol.5, F.H. McDowell and A. Barbeau, Eds., Raven Press, New York, pp. 427-432(1974)]. 일반식(I)의 트로포닐 퍼페라진은 이러한 6-OHDA로 유발된 운동 불능현상과, 그 결과로 인한 도파민 수용체 아고니스트로서의 기능을 전환시킬 수 있다.

후에 기술된 방법을 사용하여, 아포모르핀은 0.5mg/kg의 용량에서 135±41의 스코어(score)를 나타내었고, 브로모크리프틴은 10mg/kg용량에서 112±23의 스코어를 나타내었다. 이와 유사하게 일반식(I)의 대표적인 화합물인 2-[4-[(2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-퍼페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온은 효과적인 도파민 수용체 아고니스트이며, 이는 실시예 2에 기술되어 있고 10mg/kg의 용량에서 191±47의 스코어를 나타내었다.

도파민 수용체 아고니스트에 대한 상기 시험은 일반식(I)의 화합물이 도파민 수용체 아고니스트로서 유효하다는 것을 나타낸다. 그러므로 본 화합물은 프롤락틴과다증(hyperprolactinemia), 유루증, 무월경증, 음위, 당뇨병, 파아킨슨씨증후군, 선만거대증, 고혈압 및 그외의 도파민 수용체의 자극에 응하는 중추신경계 장애를 임상적으로 치료하는데 사용할 수 있다.

본 반명에 의한 일반식(I)의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 결합하여 사용되며, 그 비율은 화합물을 용해도와 화학적 성질, 및 투여 방법과 표준 생물학적 실습의 선택에 의해 결정된다. 예를들면, 이들은 캅셀 또는 정제와 같은 고체 형태로 경구 투여되며, 현탁액 또는 용액의 형태로 경구투여될수 있거나 비경구적으로 주입될 수도 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 다른 용질, 예를 들면 등장용액을 만들기에 충분한 생리식염수 또는 글루코오스를 함유한 멸균액의 형태의 사용될 수 있다.

도파민 수용체 아고니스트로서의 일반식(I)의 화합물의 투여량은 투여 형태 및 선택된 특정 화합물에 따라 변화될 것이다. 또한 용량은 치료하에 있는 환자의 연령, 몸무게, 상태, 및 증상의 성질과 정도에 따라 좌우된다.

일반적으로, 치료는 본 화합물의 최적 투여용량보다 상당히 적은 양으로부터 시작된다. 그후, 투여량은 어떤 상황하에서 최적효과가 나타날때까지 조금씩 증가시킨다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 어떤 유해 한 부작용을 일으킴이 없이 효과적인 결과를 야기시키는 농도 범위내에서 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들면 i.p. 투여를 위한 본 화합물의 효과적인 도파민 수용체의 자극량은, 상기에서 기술한 바와 같은 변화가 일어나더라도, 통상적으로 일회 또는 불활된 용량으로 매일 체중 1kg당 약 0.1내지 약 250mg 정도이다. 그러나, 일회량 또는 분할량으로 매일 체중 1kg당 약 1.0내지 약 100mg정도의 투여량으로 i.p.투여하는 것이 효과적인 결과를 얻기 위하여 가장 바람직하다. 경구투여의 경우, 효과적인 투여량은 일회량 또는 분할량으로 매일 체중 1kg 당 약 1.0내지 약 250mg 정도, 바람직하게는 매일 체중 1kg당 약 5.0내지 100mg정도이다.

방법

다음 반응식은 일반식(I)화합물의 제조 방법을 설명한 것이다.

출발물질로서 적합한 R²가 저급알킬인 일반식(Ⅱ)의 2-알콕시-트리폰은 여러가지 문헌에 기술되어 있는데, 그 예를 들면 에프, 피에트라에 의한 하기 분헌에 기술되어 있는 트로폰 유도체, 그 제조방법 및 그 상호 전환에 대한 리뷰를 보면 된다[참조 : F. Pietra, Chem. Rev., 73, 293(1973)]. 그러므로 2-알콕시-트로폰은 공지되어 있으며, 통상의 방법으로 제조될수 있다.

또한 일반식(Ⅲ)의 피페라진 유도체와 구조식(Ⅳ)의 피페라진은 공지되어 있고, 상업적으로 구입 유용하며, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를들면, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 유용한 방법으로는 구조식(Ⅳ)의 피페라진중 적당한 위치의 질소를 먼저 아미노보호그룹(예, 벤질, 포르밀, 3급-부톡시카보닐등)으로 보호시킨 다음, 목적한 하기 일반식의 그룹

을

보호된 피페라진의 또 다른 질소원자상에 도입(이 원자단의 여러가지 도입 방법은 하기에서 기술하고자한다)시킨 후, 보호그룹을 제거하여, 예를들면, 벤질의 경우 수소화시켜, 일반식(Ⅲ)의 상응하는 피페라진 유도체를 수득한다.

상기 반응식을 참조하면, R²가 저급알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅱ)의 2-알콕시-트로폰을 R¹이 수소 또는 저급알킬인 일반식(Ⅲ)인 피페라진 유도체와 축합시켜 R1이 상기에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 상응하는 화합물을 제조한다.

이 축합반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 1내지 5몰당량, 바람직하게는 1.3내지 2.0몰 당량의 일반식(Ⅲ)의 피페라진과의 용액을 불활성유기용매(예, 저급알칸올, 벤젠, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔 등, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올)내에서 50내지 100℃의 온도로 10내지 60시간동안 가열시킨 후 일반식(I)의 상응하는 화합물을 분리시킴으로서 용이하게 수행된다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 구조식(Ⅵ)의 피페라진과의 축합은 일반식(Ⅱ)와(Ⅲ)의 화합물들에 대해 상기에서 기술한 바와같은 동일한 방법으로 수행되어 구조식(Ⅴ)의 화합물은 제조한다. 구조식(Ⅴ)의 화합물은 양성자 수용체의 존재하에, X가 브롬, 염소또는 요오드이고, R¹이 상기에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅵ)의 할로겐화물과 축합되어 R¹이 상기에서 정의된 바와같은 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 제조한다. 이때, 약 1내지 10몰당량, 바람직하게 1.0내지 1.5몰 당량의 양성자 수용체와 약1내지 5몰당, 바람직하게 1.0내지 1.5몰 당량의 일반식(Ⅵ)의 할로겐화물이 통상적으로 사용된다. 이 축합반응을 위한 적합한 양성자 수용체는 유기 또는 무기 양성자 수용체(예, 트리에틸아민, 피리딘, N-에틸모르폴린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨이나 탄산칼륨, 또는 나트륨이나 칼륨 저급알콕사이드등)로 부터 선택될 수 있다. 탄산나트륨이나 탄산칼륨은 바람직한 양성자 수용체이다. 통상적으로 축합반응은 불활성 유기용매(예, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 저급알칸올, 아세토니트릴, 디메틸 포르마이드, 아세톤 등)내에서 수행된다. 그중, 아세토니트릴과 메탄올이 축합반응을 위한 바람직한 용매이다. 축합반응을 성취시키기 위하여, 반응 혼합물을 20내지 85℃의 온도로 3시간 내지 3일간 유지시킨 후, 일반식(I)의 화합물을 분리한다.

R¹이 상기에서 정의한 바와같은 일반시(I)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 구조식(Ⅴ)의 화합물, 1.1내지 1.5몰 당량의 양성자 수용체, 바람직하게는 탄산 칼륨 및 하기일반식(Ⅵ')의 알카논 1몰 당량을, 불활성 유기용매, 바람직하게 아세토니트릴 내에서, 50내지 90℃의 온도에서 1내지 10시간동안 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 상응하는 중간체인 케톤을 수득한 다음, 이 중간체를 불활성 유기용매, 바람직하게는 메탄올과 클로로포름의 혼합물내의 10내지 30℃의 온도에서 5내지 10몰 당량의 환원제, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 1시간반내지 10시간동안 환원반응시켜 R¹이 상기에서 정의한 바와같은 일반식(I)의 상응하는 화합물을 수득한다.

상기 일반식에는

X는 브롬, 염소 또는 요오드이고, R¹은 상기에서 정의한 바와같다.

다음의 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.

[실시예 1]

2-(1-피페라지닐)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온

2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 (136g)과 피페라진 (136g)을 메란올(250ml)에 첨가하여 만든 용액을 4시간동안 환류시킨후, 이 반응용기를 빙욕내에 둔다. 여기에 물(150ml)를 첨가한 후, 아세트산을 용액이 산성으로 나타낼때까지 서서히 첨가한다. 이 혼합물을 여과하여, 여과액을 증발시킨 다음, 먼저 클로로포름-아세톤(1 : 1)을 사용하고 다음에 아세트산-메탄올(1 : 4)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다.

후자 용매로 부터 용출액을 증발시켜 표제 화합물의 아세테이트염(153g)을 오일상으로 수득한다.

또 다른 방법으로, 상기 반응용액을 냉각시켜서 이합체를 결정화시켜 여과한다. 이 여과액을 아세톤으로 희석하여 1,000ml로 만든 후, 여기에 아세톤(250ml)에 메탄 설폰산(106g)을 첨가하여 만든 용액을 빙욕내에서 첨가한다. 침전물을 모아서 아세톤과 디에틸에테르로 세척한 후, 표제화합물의 메탄설포네이트염 146g을 수득한다. 화합물의 융점 174내지 176℃: ir(mull) 2900, 1563 및 1180cm^-1: UV max(MeOH) 343(ε=8910), 252(ε=13110),및 233nm(ε=11250) : nmr(DMSO-d₆) δ 2.34(s, 3H), 3.35(m, 8H), 6.95(m, 5H)및 8.8(broad, 2H) ;

C₁₁H₁₄N₂O·CH₃SO₃H에 대한 원소분석 :

계산치 : C50.32% H6.33% N9.80%

실측치 : C50.06% H6.39% N9.44%

[실시예 2]

2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온

클로로포름(150ml)에 브롬(30.6g, 1.2당량)을 첨가하여 만든 용액을 클로로포름(50ml)에 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄온 (28.8g)을 첨가하여 만든 용액에 3내지 5시간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 1.5시간 교반한 후, 질소흐름을 통과시켜 브롬산 가스를 제거한다. 이 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물, 수성중탄산나트륨 및 물로 세척한 다음, 건조시키고 증발시킨다. 이 조 생성물(48.3g)을 에틸아세테이트-로산(1:4)을 사용하여 실리카겔 칼럼에 통과시킨 후, 용출액을 증발시켜서 융점이 87내지 90℃인 2-브헥모-1-(3,4-디메톡시 페닐)-1-에탄온(19.7g)을 수득한다.

이와 마찬가지로, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄온 대신에 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-포로판온을 사용하여 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판온을 수득한다.

아세토니트릴(150ml)에 2-(1-피페라지닐)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 메탄설포네이트(19.64g, 실시예 1에서 기술한 것임)를 첨가하여 만든 현탁액에 탄산칼륨(20.8g)을 가한다. 이렇게 하여 만든 현탁액을 약 20분동안 환류시킨다. 여기에 아세토니트릴(100ml)에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄온(17.8g)을 첨가하여 만든 용액을 적가한다. 이 혼합물을 85℃에서 1.25시간동안 교반한 후 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시킨다. 여과된 고체상과 오일상 잔류물을 클로로포름-물에 용해시킨후, 클로로포름층을 건조시키고 증발시켜 조생성물(24.17g)을 수득한다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피법으로 정제하여 융점이 132내지 135℃인 2-[4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(8.2g)을 수득한다.

이와 유사하게, 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄온 대신에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판온을 사용하여 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한다. : 2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 ir (CHCl₃) 1652, 1495, 1445 및 1000cm^-1: nmr(CDCl₃)δ1.3(d, 3H), 2.75(m, 5H), 3.35(m, 4H), 3.9(s, 6H)및 7.3(m, 8H).

메탄올(20ml)과 클로로포름(5ml)내에 2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥시에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(1.33g, 상기에서 기술한 것임)을 첨가하여 만든 용액에 수소화붕소 나트륨(0.31g)을 한시간에 걸쳐 조금씩 가한 후, 진공하에서 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시킨후 물, 염화암모늄 용액, 및 물로 차례로 세척한 다음, 건조시키고 표제 화합물(1.33g)을 수득한다. 이 화화물의 융점 : 122내지 124℃ ; ir (CHCl₃) 3420, 1565, 1260및 1140cm^-1; UVmax(MeOH)352(ε=10040), 256(ε=15660)과 227nm(ε=20250) ; nmr(CDCl₃)δ2.6(m, 6H), 3.3(m, 4H), 3.85(s, 6H), 4.7(m, 1H)및 6.8(m, 6H) ;

C₂₁H₂₆N₂O₄에 대한 원소분석 :

계산치 :C68.08% H7.08% N7.56%

실측치 :C67.78% H7.06% N7.36%이다.

표제 화합물(3.4g)을 메탄올-함유 염화수소(2N메탄올설 HCl 6ml)에 용해시킨다. 이 혼합물을 5분간 교반한 후, 디에틸 에티르를 서서히 첨가한다. 침전된 오일상을 결정화한 후, 디에틸에테르를 더 첨가하여 모든염을 침전시킨다. 이 혼합물을 20분동안 교반시킨다음, 여과하여 융점이 165내지 168℃인 조생성물 3.26g을 수득한다. 메탄올-디에틸에테르로 결정화하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 융점 175내지 178℃ ; ir(nujol) 3300, 2550, 1545및 1265cm^-1; UV max (MeOH) 344(ε=9025), 252(ε=27600)및 227nm(ε=36870) ; nmr(DMSO-d₆)δ3.5(m, 10H), 3.73(s, 3H), 3.77(s, 3H), 5.15(t, 1H), 6.1(broad, 1H), 7.0(m, 8H)및 10.75(broad, 1H) ;

C₂₁H₂₆N₂O₄·HCl에 대한 분석

계산치 : C61.84% H6.38% N6.87%

실측치 : C61.30% H6.65% N6.78%이다.

상기와 유사한 방법으로, 2-[4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-피레라지닐]-2,4,6-사이클로 헵타트리엔-1-온 대신에 1당량의 상기에서 기술한 일반식(Ⅶ)의 화합물을 사용하여 하기일반식(I)의 화합물을 수득한다 : 2-[4-[2-하이드록시-1-메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 이성체 A : 융점 133내지 135℃(메탄올-디에틸에테르로 결정화함) ; ir(nujol) 3420, 2700, 1578, 1550및 1265cm^-1; UV max (MeOH) 343(ε=9800), 및 251nm(ε=15550) ; nmr(DMSO-d₆)δ1.05(d, 3H), 3.5(m, 9H), 3.75(s, 6H), 5.2(s, 1H), 6.0(s, 2H) 및 6.9(m, 8H) ;

C₂₂H₂₈N₂O₄·C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치 : C62.40% H6.40% N5.60%

실측치 : C62.49% H6.46% N5.45%이다.

전술한 이성체 A(비교적 극성이 적은 이성체)와 이성체 B(비교적 극성이 큰 이성체)는 조 반응생성물을 크로마토그라피하므로써 분리된다.

[실시예 3]

2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온＼탄산나트륨(18.84g)과 물(41.4ml)을 0내지 5℃에서 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄온(32.03g, 실시예 2에 기술된 것임)과 1-벤질피페라진(24ml)을 아세토니트릴(90ml)에 첨가하여 교반한 현탁액에 첨가한다. 이 현탁액을 실온에서 2.5시간동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔류물을 물과 클로로포름의 혼합물에 용해시킨후, 클로로포름층을 건조시키고 증발시킨다. 실리카겔(700g)상에서 에틸 아세테이트-헥산(60 : 1내지 100 : 1)을 사용하여 크로마토그라피로 정제시켜 32g의 2-(4-벤질-1-피페라지닐)-1-(3,4-디메톡시 페닐)-1-에탄온을 수득한다. nmr(CDCl₃) δ2.65, 3.57, 3.74, 3.89, 3.91, 6.81, 7.37및 7.53.

후자 화합물(32g), 10%탄소상 팔리듐(8.22g), 메탄올 내의 2N염화수소(40.58ml)및 메탄올 (345ml)로 이루어진 현탁액을 수소 대기하에서 24시간 동안 급격히 교반시킨 후 여과한다. 이 여과액을 클로로포름으로 세척한후 20%수산화나트륨(20ml)로 염기화 한다. 이 결과 만들어진 용액을 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 건조시키고 증발시켜 2-(1-피페라지닐)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄온 22.41g을 수득한다. nmr (CDCl₃)δ2.12, 2.55 , 2.90, 3.70, 3.92, 6.82및 7.60

실온에서 후자 화합물(22.4g)을 메탄올(120g)에 용해 시켜 만든 용액에 수소화 붕소 나트륨(4.46g)을 서서히 가한다. 이 용액을 증발시키고, 잔류물을 물과 클로로포름의 혼합물에 용해시킨다. 클로로프름 상을 분리하여 건조시키고 증발시켜 2-(1-피페라지닐)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄올 16.65g을 수득한다. nmr(CDCl₃)δ 2.4(m, 4H), 2.6(m, 2H), 2.9(t, 4H), 3.82와 3.85(singlets, 6H), 4.65(m, 1H)및 6.85(m, 3H).

후자화합물(0.728g), 2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 (0.048g), 메탄올(5ml)및 나트륨(0.070g)을 메탄올(2.9ml)내에 첨가하여 만든 용액을 70℃에서 1시간동안, 실온에서 20시간동안, 그리고 80℃에서 1시간동안 교반시킨후, 증발시킨다. 이 잔류물을 물과 클로로포름 용액에 용해시킨다. 클로로포름상을 분리하여 건조시키고 증발(잔류물 1.25g)시킨 후, 클로로포름-헥산으로 결정화하여 융점이 120내지 123℃인 표제화합물을 수득한다. nmr (CDCl₃)δ2.7(m, 6H),3.35(t, 4H), 3.85와 3.9(singlets, 6H), 4.7(t, 1H) 6.8(m, 8H).

이 실시예의 표제화합물은 실시예 2의 표제화합물과 동일하다.

[실시예 4]

2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 분할

2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디에톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(3.7g 실시예 2에서 기술됨)과 L-디톨루일-타르타르산(4.24g)을 메탄올에 첨가하여 만든 용액을 실온에서 밤새도록 교반시킨후 여과한다. 이 여과액에 디에틸 에테르(15ml)를 첨가한 후, 용액을 여과한다. 상기 두가지의 수집된 침전물을 혼합(7.3g, 융점 178내지 180℃)하고, 메탄올(150ml)를 첨가한 다음, 그 혼합물을 5내지 10분간 환류시킨 후, 실온에서 냉각시키고 여과하여 고체 A(3.5g, 융점 195내지197℃)와 여과액 B를 수득한다. 고체 A는 비등 메탄올(30ml)로 세척하여(+)-2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온과 L-디톨루일타르타르산과의 고체염(3.45g)을 수득한다. 융점 197내지 199℃

+45.8°(C=1, 디메틸포름아미드). 이염을 물에 현탁시켜 만든 현탁액을 수성 10%수산화 나트륨으로 염기화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 증발시킨 후 헥산-클로로포름으로 결정화하여 표제화합물의 광학(+)-이성체(1.1g)을 수득한다. 융점 124내지 125℃,

+11.7°(C=1, 디메틸포름아미드).

상기 여과액 B를 증발시켜서 얻은 잔류물을 물에 현탁시켜 만든 현탁액을 수성 10%수산화나트륨으로 염기화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발시켜 얻은 잔류물을 D-디톨루일타르타르산(1.67g)을 메탄올(7ml)에 첨가하여 만든 용액으로 실온에서 밤새도록 처리한다. 이 침전물(2.92g)을 수집하여(-) -2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온과 D-톨루일타르타르산과의 염을 수득한다 : 융점 193내지 195℃,

-45.0°(C=1, 디메틸포름아미드). 후자염을 물에 현탁시켜 만든 현탁액을 수성 10%수산화나트륨으로 염기화한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 증발시킨 후, 헥산-클로로포름으로 결정화하여 표제 화합물의 광학(-)-이성체를 수득한다. 융점 122내지 124℃,

-12.0°(C=1, 디메틸포름아미드).

이와 유사하게, 2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 대신에 2-[4-[2-하이드록시-1-메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-1-테페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(실시예 2에 기술된 것임)을 사용하여 하기와 같은 본 화합물의 광학 이성체를 수득한다 : 광학(+) 이성체 : 융점 96내지 98℃(에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화됨),

+84.2°(C=1, 디메틸포름 아미드), 광학(+) 이성체의 말레에이트염 : 융점 161내지 163℃(메탄올-디에틸에테르로부터 결정화됨),

+37.40 (C=1, 디메틸포름아미드 ; 광학(-) 이성체 : 융점 95내지 98℃(에틸 아세테이트-디에틸에테르로부터 결정화됨),

-82.5°(C=1, 디메틸포름아미드) ; 광학(-) 이성체의 말레에이트염 : 융점160내지 162℃(메탄올 디에틸에테르로부터 결정화됨),

-36.5°(C=1, 디메틸포름아미드).

[실시예 5]

2-[4-[2-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2, 4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 2-(1-피페라지닐)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(19.64g, 실시예 1에서 기술한 것임)을 아세토니트릴(150ml)에 현탁시켜 만든 현탁액에 탄산칼륨(20.8g)을 첨가한다. 이렇게 하여 만들어진 현탁액을 30분동안 환류시킨다. 아세토니트린(100ml)에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄올(18g, 실시예 2의 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-에탄온을 환원시켜 제조함)을 첨가하여 만든 용액을 상기 현탁액에 적가한다. 이 혼합물을 85℃에서 2시간동안 교반한다음, 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 실시예 2에서의 화합물과 동일한 명명을 갖는 표제 화합물을 수득한다.

이와 유사하게, 2-브로모-1-(3,4-디메톡시폐닐)-1-에탄올 대신에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올을 사용하여 실시예 2에서의 화합물과 동일한 명명을 갖은, 2-[4-[2-하이드록시-1-메틸-2-(3,4디메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 이성체 A및 B를 수득한다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합시키거나, 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물을 양성자 수용체의 존재하에서 하기일반식(Ⅵ)의 할라이드와 반응시키거나, 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로하여 하기 일반식(I)의 화합물 및 치료학상 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬이고, R2는 저급알킬이며, X는 브로모, 클로로 또는 요오도이다.