KR20090114439A - 아실구아니딘 유도체 - Google Patents

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KR20090114439A
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이사오 기노야마
사또시 미야모또
히로아끼 호시이
다께히로 미야자끼
마야꼬 야마자끼
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, 5-HT5A 수용체 조절 작용에 기초한 신규이면서도 우수한 인지증, 통합 실조증 등의 치료 또는 예방약을 제공하는 것에 있다. 피롤환을 중심으로 포함하는 3환성 헤테로환과 구아니딘이 카르보닐기를 통해 결합된 구조에 특징을 갖는 화합물이 강력한 5-HT5A 수용체 조절 작용과 이에 기초한 우수한 약리 작용을 갖는다는 것을 확인하고, 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해, 특히 인지증이나 통합 실조증의 인지 장해와 같은 기억에 관련된 기능 장해의 양호한 치료 또는 예방약이 될 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
5-HT5A 수용체 조절제, 인지증, 통합 실조증

Description

아실구아니딘 유도체{ACYLGUANIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 의약, 특히 5-HT5A 수용체 조절 작용을 갖고, 인지증, 통합 실조증 등의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서 유용한 치환 구아니딘 유도체에 관한 것이다.
인지증은, 후천적인 뇌의 장해에 의해 뇌 기능이 저하되어 기억 장해와 판단 장해를 기본으로 하는 증후군을 말하며, 혈관성 치매 및 알츠하이머형 치매가 대표적인 원인 질환이다. 종래 이들 치료약이 연구되었지만, 임상에서의 만족도가 충분하지 않았다. 예를 들면, 알츠하이머형 치매의 치료약으로서 널리 사용되고 있는 아리셉트 등의 콜린에스테라아제 저해제는, 효과가 충분하지 않다고 보고되어 있다(문헌[Curr. Neurol. Neurosci. rep., 5(6), 455-457, 2005; Eur. J. Pharmacol., 346, 1-13, 1998]). 또한, 말초의 콜린 신경계를 자극함에 따른 부작용이 지적되었다(문헌[Curr. Psychiatry Rep., 2(6), 473-478; J. Psychopharmacol., 14(4), 406-408, 2000]). 또한, 메만틴 등의 NMDA 길항제가 일부 나라에서 승인되어 있지만, 인지 장해, 환각, 운동 실조, 정신 질환 등의 정신 증상을 가진 환자에게서 특히 부작용이 있는 것으로 지적되어 있다(문헌[J. Clin. Psychiatry 66(5), 658-659, 2005; Learning＆memory, 8, 20-25, 2001]).
한편, 통합 실조증이란, 망상, 환각, 다동(多動), 우울 등 다채로운 증상을 나타내는 정신 질환이다. 이들 증상은, 대략적으로 양성 증상, 음성 증상, 인지 장해로 분류된다. 종래, 통합 실조증 치료에서는 제1세대의 정형 항정신병약인 할로페리돌 등의 D2 수용체 차단약, 제2세대의 비정형 항정신병약인 올란자핀 등이 사용되었다. 그러나, 할로페리돌 등에서는 추체외로 증상, 올란자핀에서는 비만, 고혈당, 당뇨병성 케톤산증과 같은 부작용이 보고되어 있다(문헌[통합 실조증 치료약과 환자로의 설명, 54, 287-304, 2003; Am J Psychiatry, 160, 1209-1222, 2003; Neuropsychopharmacology, 28(8), 1400-1411, 2003; Diabetes Care, 27, 596, 2004; 임상 정신 약리, 8(12), 2151-2164, 2005]). 또한, 종래 형태의 약제로는 양성 증상은 개선할 수 있지만, 음성 증상이나 인지 장해에 대해서는 약효가 불충분하였다(문헌[J.Abnorm. Psychol., 1997; 임상 정신 약리, 8(12), 2151-2164, 2005]).
이상과 같은 배경으로부터, 안전하면서도 유효성이 높은 인지증 치료약 및 통합 실조증 치료약이 요망되고 있다.
최근, 세로토닌 수용체 서브 타입 중 하나인 5-HT5A 수용체가 인지증 및 통합 실조증에 중요한 역할을 행하고 있다는 것이 시사되었다. 예를 들면, 5-HT5A 수용체의 녹아웃 마우스에서 신규 탐색 행동이 증가되고, LSD에 의한 과활동(過活動)이 5-HT5A 수용체 녹아웃 마우스에서는 억제된다는 것이 보고되어 있다(문 헌[Neuron, 22, 581-591, 1999]). 유전자 발현 해석의 결과로부터, 5-HT5A 수용체는 인간, 설치류의 뇌에서 높게 발현하고, 뇌 내에서는 기억과 관련된 해마의 CA1, CA3의 추체 세포에서, 통합 실조증과 관계 깊은 전두엽(대뇌피질)에서 발현이 많다는 것이 보고되어 있다(문헌[molecular Brain Reserch, 56, 1-8, 1998]). 또한, 5-HT5A 수용체의 유전자 다형이 통합 실조증과 관계가 있다는 것이 보고되어 있다(문헌[Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376, 2004]).
현재까지 5-HT5A 수용체에 높은 친화성을 갖는 화합물이 몇 개 보고되어 있다. 예를 들면, 하기 화학식으로 표시되는 구아니딘 유도체가 5-HT5A 수용체에 결합하여, 신경 변성 질환 또는 신경 정신 질환 등, 다종의 중추성 질환의 치료에 사용된다는 것이 기재되어 있다(특허 문헌 1).
Figure 112009054559348-PCT00001
(식 중, A는 NO2, NH2 등을, B는 수소 원자 등을, Rw 1은 수소 원자 등을, D는 A로 표시되는 기를, Q는 2 치환된 5원 헤테로아릴을, R1, R2 및 R3은 수소 원자 등을, Z는 -(CRz 1Rz 2)a-(Vz)b-(CRz 3Rz 4)c-를, 여기서 a 및 c는 0-4를, b는 0 또는 1을, Rz 1, Rz 2, Rz 3 및 Rz 4는 수소 원자 등을, Vz는 CO 등을 각각 나타내고, 상세한 설명은 해당 공보를 참조)
해당 출원에 포함되는 화합물이 통합 실조증의 모델에서 유효성을 나타낸 것이 해당 출원인에 의해 학회에서 보고되어 있다(비특허 문헌 1).
그 이외에, 5-HT5A 수용체에 친화성이 높은 화합물로서, 비아릴 화합물(특허 문헌 2) 및 (3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-인단-1-일아민 유도체(특허 문헌 3)가 보고되어 있다. 해당 문헌에는 다수의 중추성 질환의 용도가 기재되어 있다. 또한, "신경 변성 질환 또는 신경 정신 의학적 질환을 치료하기 위해 5-HT5 리간드의 사용법"을 클레임에 기재한 특허 공보가 공개되어 있다(특허 문헌 4). 해당 공보에는, 독일 특허 제19724979.5호에 기재된 화합물(3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 유도체)을 사용하여, 해당 화합물의 신경 보호 작용을 확인한 시험 결과가 기재되어 있다.
특허 문헌 5에는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 다종의 신경 변성 질환의 치료에 유효하다는 것이 기재되어 있고, 그 중에 알츠하이머병 및 인지증이 포함되어 있다. 해당 국제 공개 공보의 화학식에는 3환계의 헤테로아릴을 갖는 화합물이 포함되지만, 명세서에는 이러한 화합물의 구체적 개시가 없다.
Figure 112009054559348-PCT00002
(식 중, R은 시클로알킬, 아릴 또는 1 내지 3환계의 헤테로아릴 등을 나타내 고, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 알케닐 등을 나타내고, X는 결합, 알켄 또는 알케닐렌 등을 나타내고, R3이 시클로알킬, 아릴 또는 알킬알릴 등을 나타내며, 상세한 설명은 해당 공보 참조)
특허 문헌 6에는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 NO 합성 효소 저해 활성 및/또는 활성 산소종 포착 활성을 갖는다는 것이 기재되어 있으며, 다른 많은 적응증과 함께 알츠하이머병 및 인지증이 포함되어 있다. 해당 국제 공개 공보의 화학식에는 B로서 NR13R14인 것이 포함되지만, 명세서에는 이러한 구아니딘을 갖는 화합물의 구체적 개시가 없다.
Figure 112009054559348-PCT00003
(식 중, Φ는 결합 또는 페닐렌기를 나타내고, B는 -CH2-NO2, 알킬기, 아릴기 또는 NR13R14 등을 나타내되, 단, R13 및 R14는 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 시아노기 등을 나타내고, X는 결합, -O-, -S- 또는 CO- 등을 나타내고, Y는 결합, -(CH2)m- 등을 나타내며, W는 존재하지 않거나, 결합, S 원자 또는 NR15를 나타내고, R1 내지 R5는 수소 또는 할로겐 등을 나타내며, 상세한 설명은 해당 공보 참조)
하기 화학식으로 표시되는 플루오렌 유도체가 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖고, 편두통의 예방에 유효하다는 것이 보고되어 있다(특허 문헌 7 및 8).
Figure 112009054559348-PCT00004
또한, 본원 중의 일부 화합물은, 본원의 우선일 이후에 공개된 출원인 자신에 의한 국제 출원의 국제 공개 공보에 기재되어 있다(특허 문헌 9). 그러나, 이들 공보에는, 인지증, 통합 실조증, 인지 장해 등의 용도는 개시되어 있지 않다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제05/082871호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제04/096771호 공보
특허 문헌 3: 미국 특허 출원 공개 제2006/0229323호 명세서
특허 문헌 4: 국제 공개 제00/41696호 공보
특허 문헌 5: 국제 공개 제99/20599호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제00/17191호 공보
특허 문헌 7: 국제 공개 제05/080322호 공보
특허 문헌 8: 국제 공개 제05/079845호 공보
특허 문헌 9: 국제 공개 제07/018168호 공보
비특허 문헌 1: Jongen-Relo A. L., 36th Annual Meeting, Society of Neuroscience, 2006년 10월 14-18일 애틀랜타, 캐나다, 강연 요지집 529.26번
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 과제는, 5-HT5A 수용체 조절 작용에 기초한 인지증, 통합 실조증 등의 신규이면서도 우수한 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은, 5-HT5A 수용체 조절 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 피롤환을 중심으로 포함하는 3환성 헤테로환과 구아니딘이 카르보닐기를 통해 결합된 구조에 특징을 갖는 화합물이 강력한 5-HT5A 수용체 조절 작용과 이에 기초한 우수한 약리 작용을 갖는다는 것을 발견하여, 인지증, 통합 실조증 등의 양호한 치료 또는 예방약이 될 수 있다는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명 의약의 유효 성분인 후술하는 화학식 I로 표시되는 화합물은, 종래 보고되어 있는 5-HT5A 수용체에 친화성이 높은 화합물군(상기 특허 문헌 1 내지 4 및 비특허 문헌 1)과는 구조가 전혀 상이하다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 일부는, 개념상 특허 문헌 5의 국제 단계의 클레임에 포함된다. 그러나, 특허 문헌 5에는 본 발명의 화합물이 특징으로 하는 3환 골격을 갖는 화합물의 구체적인 개시는 없다. 또한, 실시예에 기재되어 있는 화합물은 해당 부위가 단환뿐이다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 일부는, 개념상 특허 문헌 6의 국제 단계의 클레임에 포함된다. 그러나, 특허 문헌 6에는 구아니딘을 갖는 화합물의 구체적인 개시는 발견되지 않았다. 또한, 해당 특허 문헌의 화합물은 NO 합성 효소 저해 활성 및/또는 활성 산소종 포착 활성을 갖는다는 점에서, 본 발명의 화합물과는 약리 작용이 상이하다. 화학식 I로 표시되는 화합물은, 피롤환을 중심으로 포함하는 3환성 헤테로환을 갖는다는 점에서, 특허 문헌 7 내지 8의 플루오렌 유도체와는 구조가 상이하다. 또한, 해당 특허 문헌의 화합물은 편두통의 예방을 적응증으로 한다는 점에서, 본 발명의 화합물과는 적응증이 상이하다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 5-HT5A 수용체 조절제에 관한 것이다.
Figure 112009054559348-PCT00005
(식 중,
R1은 H, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, C2-6알킬렌-ORa 또는 C2-6알킬렌-NRaRb를 나타내고,
R2 및 R3은 동일하거나 서로 상이하고, H, -ORa, -NRaRb, 페닐, 시클로알킬 또는 단환식 헤테로환기를 나타내거나, 또는 당해 R2는 R1과 일체가 되어 질소 원자와 함께 단환식 질소 함유 헤테로환기를 형성할 수도 있고, 여기서 페닐, 시클로알킬, 단환식 헤테로환기 및 단환식 질소 함유 헤테로환기는 저급 알킬 또는 -ORa로 치환될 수도 있고,
Ra 및 Rb는 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬을 나타내고,
R4는 G군으로 표시되는 기로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, H, -C(O)Ra, -S(O)p-저급 알킬, -C(O)NRaRb 또는 -L-X를 나타내고,
G군은 -NRaRb, -ORa 또는 -O-저급 알킬렌-ORa를 나타내고,
L은 결합, -C(O)-, -S(O)p-, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌을 나타내고, 여기서 저급 알킬렌은 -ORa로 치환될 수도 있고,
X는 헤테로환기, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 나타내고, 여기서 X로 표시되는 환기는 저급 알킬, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -CO2Ra, -S(O)p-저급 알킬, -CN, 저급 알킬렌-CN, 벤즈히드릴, 페닐, 단환식 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
Figure 112009054559348-PCT00006
는 벤젠, 티오펜, 푸란, 시클로헥센 또는 테트라히드로피리딘환을 나타내고,
R5, R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa- S(O)2-저급 알킬, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NRaRb, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 저급 알킬렌-ORa 또는 저급 알킬렌-NRaRb를 나타내고,
Figure 112009054559348-PCT00007
는 벤젠, 시클로헥센 또는 테트라히드로피리딘환을 나타내고,
R8 및 R9는 동일하거나 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa-S(O)2-저급 알킬, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NRaRb, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 저급 알킬렌-ORa 또는 저급 알킬렌-NRaRb를 나타내며,
Y 및 Z는 동일하거나 서로 상이하고, 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-를 나타내고,
발명을 실시하기 위한 최선의 형태, 이후에서 사용하는 기호도 동일한 의미를 나타냄)
또한, 본 발명은, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 바람직하게는 인지증 또는 통합 실조증의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 별도의 양태로서는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 5-HT5A 수용체 조절제인 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해 또는 주의 결함 다동성 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 보다 바람직하게는 인지증 또는 통합 실조증의 예방 또는 치료용 의약 조성물이다.
또한, 별도의 양태로서는, 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해, 바람직하게는 인지증 또는 통합 실조증의 예방 또는 치료용 의약 조성물 제조를 위한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용이고, 해당 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해, 바람직하게는 인지증 또는 통합 실조증의 예방 또는 치료법이다.
또한, 본 발명은 5-HT5A 수용체 조절 작용을 갖고, 인지증, 통합 실조증 등, 5-HT5A 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방약으로서 유용한 하기 화학식 I'로 표시되는 신규 화합물 또는 그의 염, 및 후술하는 화학식 I"로 표시되는 신규 화합물에도 관한 것이다. 화학식 I' 및 I"의 화합물은 상기 화학식 I에 포함된다.
<화학식 I'>
Figure 112009054559348-PCT00008
(식 중,
R1은 H, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, C2-6알킬렌-ORa 또는 C2-6알킬렌- NRaRb를 나타내고,
R2a는 H, -ORa, -NRaRb, 페닐, 시클로알킬 또는 단환식 헤테로환기를 나타내거나, 또는 당해 R2a는 R1과 일체가 되어 질소 원자와 함께 단환식 질소 함유 헤테로환기를 형성할 수도 있고,
R3a는 -ORa, -NRaRb, 페닐, 시클로알킬 또는 단환식 헤테로환기를 나타내고,
여기서, 상기 R2a 및 R3a에서의 페닐, 시클로알킬, 단환식 헤테로환기 및 단환식 질소 함유 헤테로환기는 저급 알킬 또는 -ORa로 치환될 수도 있고,
Ra 및 Rb는 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬을 나타내고,
R4는 G군으로 표시되는 기로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, H, -C(O)Ra, -S(O)p-저급 알킬, -C(O)NRaRb 또는 -L-X를 나타내고,
G군은 -NRaRb, -ORa 또는 -O-저급 알킬렌-ORa를 나타내고,
L은 결합, -C(O)-, -S(O)p-, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌을 나타내고, 여기서 저급 알킬렌은 -ORa로 치환될 수도 있고,
X는 헤테로환기, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 나타내고, 여기서 X 로 표시되는 환기는 각각 저급 알킬, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -CO2Ra, -S(O)p-저급 알킬, -CN, 저급 알킬렌-CN, 벤즈히드릴, 페닐, 단환식 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
Figure 112009054559348-PCT00009
는 벤젠, 티오펜, 푸란, 시클로헥센 또는 테트라히드로피리딘환을 나타내고,
R5, R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa-S(O)2-저급 알킬, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NRaRb, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 저급 알킬렌-ORa 또는 저급 알킬렌-NRaRb를 나타내고,
Figure 112009054559348-PCT00010
는 벤젠, 시클로헥센 또는 테트라히드로피리딘환을 나타내고,
R8 및 R9는 동일하거나 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa-S(O)2-저급 알킬, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NRaRb, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 저급 알킬렌-ORa 또는 저급 알킬렌-NRaRb를 나타내며,
Y 및 Z는 동일하거나 서로 상이하고, 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-를 나타냄)
<화학식 I">
Figure 112009054559348-PCT00011
(식 중,
R4b는 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티에닐메틸 또는 이소옥사졸릴메틸을 나타내고, 여기서 피페리딜기는 시아노메틸 또는 페닐로 치환될 수도 있고, 그 이외의 기는 F, -O-메틸 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고,
R5b는 H, 저급 알킬, -OH, -S-저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬렌-OH, 저급 알킬렌-O-저급 알킬을 나타내고,
R8b는 H, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알킬렌-OH를 나타내되,
단, R4b가 이소프로필일 때 R5b는 -OH이고, R4b가 비치환된 테트라히드로피라닐, 비치환된 피페리딜 또는 비치환된 시클로헥실일 때, R5b 및 R8b 중 하나는 H 이 외의 기를 나타냄)
화학식 I"로 표시되는 화합물은, 카르바졸환 위의 R4b, R5b 및 R8b에 특정한 치환기를 가짐으로써 대사 안정성, 안전성 또는 경구 흡수성 중 어느 하나가 우수하다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 I' 또는 I"로 표시되는 화합물 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 즉 상기 화학식 I' 또는 I"로 표시되는 화합물 또는 이들의 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 5-HT5A 수용체 조절제인 상기 의약 조성물이고, 보다 바람직하게는 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 더욱 바람직하게는 인지증, 통합 실조증의 예방 또는 치료용 의약 조성물이다.
또한, 별도의 양태로서는, 상기 화학식 I' 또는 I"로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 바람직하게는 인지증 또는 통합 실조증의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 별도의 양태로서는, 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해, 바람직하게는 인지증 또는 통합 실조증의 예방 또는 치료용 의약 조성물 제조를 위한 상기 화학식 I' 또는 I"로 표시되는 화합물 또는 이들의 염의 용도이며, 해당 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해, 바람직하게는 인지증 또는 통합 실조증의 예방 또는 치료 방법이다.
<발명의 효과>
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, 5-HT5A 수용체 조절 작용과 이에 기초한 양호한 약리 작용을 갖는다는 이점이 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 5-HT5A 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방, 특히 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, 특히 인지증이나 통합 실조증의 인지 장해와 같은 기억에 관련된 기능 장해를 개선하는 효과가 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명에 대하여 설명한다.
본 명세서 중, "5-HT5A 수용체 조절제"란, 내재성 리간드에 길항함에 따른 5-HT5A 수용체의 활성화를 억제하는 화합물(5-HT5A 수용체 길항제) 및 5-HT5A 수용체의 활성화에 의해 작용을 발현하는 화합물(5-HT5A 수용체 작동제)의 총칭이다. "5-HT5A 수용체 조절 작용"으로서 바람직하게는, 5-HT5A 수용체 길항제이다.
"저급 알킬"로서 바람직하게는, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1-6으로 생략함)인 알킬, 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 보다 바람직하게 는 C1-4알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
"저급 알킬렌"으로서 바람직하게는, 직쇄 또는 분지상의 C1-6알킬렌, 구체적으로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등이다. 보다 바람직하게는 C1-4알킬렌이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 프로필렌기이다.
"할로겐"은, F, Cl, Br, I를 의미한다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬이다. 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 모노플루오로에틸 및 트리플루오로메틸기이다.
"시클로알킬"이란, C3-10의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있다. 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸기 등이다. 바람직하게는 C3-8시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 C3-6시클로알킬이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기이다.
"시클로알케닐"은 C5-10시클로알케닐이고, 바람직하게는 시클로펜테닐, 시클로 펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐기이고, 보다 바람직하게는 시클로헥세 닐기이다.
"아릴"이란, C6-14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, 바람직하게는 페닐, 나프틸기, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
"헤테로환"기란, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 15원, 바람직하게는 5 내지 10원의 단환 내지 3환식 헤테로환기이고, 포화환, 방향환 및 그의 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 구체적으로는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥솔라닐, 디옥사닐, 테트라히드로티오피라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸릴, 크로마닐, 크로모닐, 1,4-디티아스피로[4.5]데카닐기 등이다. 보다 바람직하게는 5 내지 10원의 단환 내지 2환식 헤테로환기이고, 더욱 바람직하게는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기이다.
"단환식 헤테로아릴"이란, 상기 헤테로환기 중 5 내지 6원 단환의 방향족성을 갖는 환기이고, 바람직하게는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴이고, 보다 바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 푸릴, 이소옥사졸릴이다.
"단환식 질소 함유 헤테로환기"란, 상기 헤테로환기 중 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 헤테로 원자를 1개 포함할 수도 있는 5 내지 8원의 단환인 기를 나타내고, 포화 또는 일부 불포화된 환기인 "단환식 질소 함유 포화 헤테로환기"와 불포화된 환기인 "단환식 질소 함유 헤테로아릴"의 총칭이다. 단환식 질소 함유 포화 헤테로환기로서 바람직하게는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리디닐기이다. 보다 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 디아제파닐기이다. 단환식 질소 함유 헤테로아릴로서 바람직하게는, 피리딜, 피리미디닐, 이소옥사졸릴이다.
"단환식 산소 함유 포화 헤테로환"으로서는, 상기 헤테로환기 중 1개의 산소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 헤테로 원자를 1개 포함할 수도 있는 3 내지 7원의 포화된 단환인 기를 나타낸다. 바람직하게는 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 및 1,4-디옥사닐기이고, 특히 바람직하게는 테트라히드로피라닐기이다.
R2, R3, R2a 및 R3a의 단환식 헤테로환기로서 바람직하게는, 단환식 헤테로아릴 및 단환식 산소 함유 포화 헤테로환이고, 보다 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐기이다.
X의 헤테로환기로서 바람직하게는 단환식 헤테로환기이고, 구체적으로는 티에닐, 피리딜, 푸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐기이고, 보다 바람직하게는 티에닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐기이다.
R5, R6 및 R7로 표시되는 기로서 바람직하게는, H, 저급 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -NRaRb, -S(O)p-저급 알킬, -C(O)Ra, 저급 알킬렌-ORa 및 저급 알킬렌-NRaRb이고, 보다 바람직하게는 H, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬렌-ORa이다.
R8 및 R9로 표시되는 기로서 바람직하게는, H, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬렌-ORa 및 저급 알킬렌-NRaRb이다.
Y 및 Z는 동일하거나 서로 상이하고, 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-를 나타낸다.
본 발명 의약의 유효 성분인 화학식 I의 화합물에서의 바람직한 양태로서는, 이하의 (1A) 내지 (1F)의 화합물 및 상기 화학식 I' 및 I"로 표시되는 화합물이다.
(1A) A가 벤젠환인 화합물.
(1B) 상기 (1A)에 있어서, B가 벤젠환인 화합물.
(1C) 상기 (1B)에 있어서, R4가 -L-X인 화합물.
(1D) 상기 (1C)에 있어서, L이 결합 또는 C1-4알킬렌이고, X가 단환식 헤테로환기, 페닐 또는 시클로알킬인 화합물.
(1E) 상기 (1D)에 있어서, X가 단환식 헤테로환기인 화합물.
(1F) 상기 (1B)에 있어서, A 및 B가 모두 벤젠환이고, R4가 저급 알킬 또는 -C(O)Ra인 화합물.
화학식 I에 포함되는 구체적인 화합물로서 바람직하게는, 이하의 군으로부터 선택되는 화합물이다.
9-시클로헥실-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복사미드, 9-시클로부틸-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, 9-아세틸-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, 9-벤질-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, 5-클로로-N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드 및 N-(디아미노메틸렌)-5-(히드록시메틸)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드.
본 발명 화합물 (I')에 표시되는 화합물에서의 바람직한 양태로서는, 이하의 화합물이다.
(2A) A가 벤젠환인 화합물.
(2B) 상기 (2A)에 있어서, B가 벤젠환인 화합물.
(2C) 상기 (2B)에 있어서, R4가 -L-X인 화합물.
(2D) 상기 (2C)에 있어서, L이 결합 또는 C1-4알킬렌이고, X가 단환식 헤테로환기, 페닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐인 화합물. 여기서, 상기 단환식 헤테로환기, 페닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 할로겐, 저급 알킬 또는 -ORa로 치환될 수도 있다.
(2E) 상기 (2D)에 있어서, X가 단환식 헤테로환기인 화합물.
(2F) 상기 (2B)에 있어서, A 및 B가 모두 벤젠환이고, R4가 저급 알킬인 화합물.
(2G) 상기 (2E) 또는 (2F)에 있어서, Y가 결합이고, R1 및 R2가 모두 H이고, Z가 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-이고, R3이 -ORa, 페닐 또는 시클로알킬인 화합물. 여기서, 상기 페닐 및 시클로알킬은 저급 알킬 또는 -ORa로 치환될 수도 있다.
화학식 I'에 포함되는 구체적인 화합물로서 바람직하게는, 이하의 군으로부터 선택되는 화합물이다.
N-[아미노(메틸아미노)메틸렌]-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸- 2-카르복사미드, N-{아미노[(3-메톡시프로필)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-{아미노[(시클로프로필메틸)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-{아미노[(4-메톡시벤질)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-{아미노[(3-메톡시벤질)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 및 N-{아미노[(2,6-디메톡시벤질)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드.
본 발명 화합물 I"에 표시되는 화합물에서의 바람직한 양태로서는, R4b가 할로겐으로 치환된 시클로헥실 또는 시클로헥세닐인 화합물, 또는 티에닐메틸인 화합물이다. 화학식 I'에 포함되는 구체적인 화합물로서 바람직하게는, 이하의 군으로부터 선택되는 화합물이다.
N-(디아미노메틸렌)-5-플루오로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-4-메틸-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-9-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-9-(2-티에닐메틸)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-5-플루오로-4-메틸-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-4,5-디플루오로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 및 N-(디아미노메틸렌)-9-(4-플루오로시클로헥사-3-엔-1-일)-5-메틸-9H-카르바졸-2-카르복사미드.
본 발명 의약의 유효 성분인 화학식 I의 화합물에서의 별도의 양태로서는, 화학식 I"에 나타낸 화학식으로 표시되고, 그 기호가 이하의 의미를 갖는 화합물이다.
R4b는 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티에닐메틸 또는 이소옥사졸릴메틸을 나타내고, 여기서 피페리딜기는 시아노메틸 또는 페닐로 치환될 수도 있고, 그 이외의 기는 F, -O-메틸 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고,
R5b는 H, 저급 알킬, -OH, -S-저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬렌-OH, 저급 알킬렌-O-저급 알킬을 나타내고,
R8b는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알킬렌-OH를 나타낸다.
또한, 본 발명의 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (I)이라고 함)에는, 치환기의 종류에 따라 다른 호변 이성체나 기하 이성체가 존재하는 경우도 있다. 본 명세서 중, 이들 이성체 중 하나의 형태만으로 기재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체도 포함되고, 이성체가 분리된 것, 또는 혼합물도 포함된다. 예를 들면, 화합물 (I)의 아실구아니딘 부위에서는, 이하의 반응식으로 표시되는 이중 결합의 위치가 상이한 2개의 이성체가 존재할 수 있다. 또한, 각각의 이성체에서, 이중 결합의 기하 배치에 기초한 E-이성체 및 Z-이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 이들 모든 이성체를 포함한다.
Figure 112009054559348-PCT00012
(식 중의 구조는, 화합물 (I)의 아실구아니딘부를 부분적으로 표기한 것이고, 파선으로 기재한 결합은 E/Z 어떠한 배치도 취할 수 있다는 것을 나타냄)
또한, 본 발명에는, 화합물 (I)의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 아미노기, OH, CO2H 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나 "의약품의 개발"(히로가와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화합물 (I)은, 치환기의 종류에 따라서는 산 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 한, 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 또는 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (I) 및 그의 염에는, 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형 의 물질이 포함된다. 또한, 화합물 (I) 및 그의 염에는, 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함된다.
(제조법)
화합물 (I)은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이고, 이들의 보호기로서는 예를 들면 문헌[Greene 및 Wuts저, "Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)"]에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (I)의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나 또는 얻어진 화합물 (I)을 사용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 본 발명 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은, 해당 설명에 기재한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로 한정되지 않는다.
(제1 제조 방법)
Figure 112009054559348-PCT00013
(Lv1은 -OH 또는 이탈기를 나타냄)
본 발명 화합물 (I)은, 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체 (1)과 구아니딘 (2) 또는 그의 염을 아미드화시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은, 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체 (1)과 구아니딘 (2)를 등량 또는 구아니딘을 과잉량 사용하여 행할 수 있다. 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 또는 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸(EtOAc), 아세토니트릴 또는 물 등의 반응에 불활성인 용매 중, 또는 이들의 혼합액 중에서 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.
원료 화합물 (1)로서 Lv1이 OH인 유리 카르복실산을 사용하는 경우에는, 축합제의 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직하다. 이 경우의 축합제로서는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(WSC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테 트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 디페닐인산아지드(DPPA), 옥시염화인 등을 들 수 있다. 경우에 따라서는, 추가로 첨가제(예를 들면, N-히드록시숙신이미드(HONSu) 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등)를 사용하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 축합제는 카르복실산에 대하여 등량 또는 과잉량 사용한다.
원료 화합물 (1)에서 Lv1이 이탈기인 카르복실산의 반응성 유도체로서는, 산 할로겐화물(산 클로라이드 또는 산 브로마이드 등), 산 무수물(클로로탄산페닐, p-톨루엔술폰산, 또는 이소발레르산 등과의 혼합산 무수물 또는 대칭산 무수물), 활성 에스테르(니트로기 또는 불소 원자 등의 전자 흡인기로 치환될 수도 있는 페놀, HOBt, HONSu 등을 사용하여 제조할 수 있는 에스테르), 저급 알킬에스테르 등을 들 수 있으며, 모두 카르복실산보다 당업자에게 있어서 자명한 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 반응성 유도체의 종류에 따라서는, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), N-메틸모르폴린, 피리딘 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 유기염기류, 또는 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등)의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시킨다는 점에서 유리한 경우가 있다. 피리딘은 용매를 겸할 수도 있다. 또한, 반응성 유도체로서 저급 알킬에스테르를 사용하는 경우에는, 반응을 실온하 내지 가열 환류하에 행하는 것이 바람직하다.
(제2 제조 방법)
Figure 112009054559348-PCT00014
(Lv2는, 저급 알킬로 치환될 수도 있는 피라졸-1-일 또는 -S-저급 알킬, -O-페닐, -Br 또는 -Cl 등의 이탈기를 나타냄)
본 발명 화합물 (I)은, 이탈기를 갖는 아미딘 화합물 (3)과 아민 화합물 (4)를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 (3)과 화합물 (4)를 등량 또는 하나를 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하에 냉각하 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃에서 통상적으로 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시킨다는 점에서 유리한 경우가 있다.
(제3 제조 방법, 기타 제조 방법)
다양한 관능기, 예를 들면 아미노기, 카르복실기, 아미드기, 히드록실기, 알킬아미노기 등을 갖는 본 발명 화합물은, 대응하는 니트로기, 에스테르기, 카르복실기, 아미노기 등을 갖는 본 발명 화합물을 원료로서, 당업자에게 있어서 자명한 방법 또는 이들의 변법을 이용함으로써 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들면, 이하의 반응에 의해 제조할 수 있다.
3-a: 환원 (1)
니트로기를 갖는 화합물을 환원함으로써, 아미노기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 팔라듐-탄소, 라니-니켈 등을 촉매로 한 수소 첨가 반응을 이용하여 반응을 행할 수 있다.
3-b: 환원 (2)
카르보닐기를 갖는 화합물을 환원함으로써, 히드록실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 등을 환원제로서 사용하여 반응을 행할 수 있다.
3-c: 가수분해
에스테르기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써, 카르복실기 또는 수산기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재된 탈보호 반응에 준하여 행할 수 있다.
3-d: 아미드화
카르복실기 또는 아미노기를 갖는 화합물을 아미드화함으로써, 아미드기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 제1 제조 방법에 준하여 행할 수 있다.
3-e: 알킬화
아미노기를 갖는 화합물을 알킬화함으로써, 알킬아미노기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 알킬화 반응으로서는, 다양한 알킬화제(예를 들면, 알킬할라이드나 알킬술폰산에스테르 등)를 사용하여 통상법에 의해 반응시킬 수 있다. 또한, 아미노기를 갖는 화합물을 카르보닐 화합물과 환원적 알킬화함으로써, 알킬아미노 기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들면 문헌[일본 화학회편 "실험 화학 강좌(20권) 유기 합성 2", 제4판, 마루젠, 1992년, p.300] 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
3-f: 불소화
카르보닐기 또는 수산기를 갖는 화합물을 불소화 시약으로 처리함으로써, 플루오로기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 불소화 시약으로서는, 예를 들면 디에틸아미노술퍼트리플루오라이드(DAST)를 들 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에서의 원료 화합물 (1) 내지 (4)는, 예를 들면 하기의 방법, 공지된 방법 또는 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112009054559348-PCT00015
(식 중, Q 및 U는 각각 이탈기를 나타내고, 어느 하나가 -Br, -Cl, -I 또는 -O-SO2-CF3 등이고, 다른 하나가 -B(OH)2 또는 B(O-저급 알킬)2 등을 나타내고, R10은 저급 알킬 또는 벤질 등의 카르복실기의 보호기를 나타냄)
원료 화합물 (1) 중, R4가 H인 화합물은 상기 반응 경로에 따라 직접, 또는 이에 따라 제조되는 화합물 (1a)의 -OR10을 이탈기로 변환함으로써 제조할 수 있다.
여기서, 커플링 반응은 문헌["Synthetic Communications", (영국), 1981년, 제11권, p.513-519, "Synlett", (독일), 2000년, 제6권, p.829-831 또는 "Chemistry Letters", 1989년, p.1405-1408]에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다. 환화 반응은 트리에틸포스파이트 또는 트리페닐포스핀 등을 사용하여, 벤젠 또는 톨루엔 등의 용매 중, 또는 무용매로 실온 내지 가열하에 행할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure 112009054559348-PCT00016
(Lv3은 할로겐, -O-메탄술포닐 또는 -O-p-톨루엔술포닐 등의 이탈기, 또는 -OH를 나타내고, R11은 상기 R4 중 H 이외의 기를 나타냄)
원료 화합물 (1) 중, R4가 H 이외의 기 R11인 화합물은, 화합물 (1a)의 화합물 (8)에 의한 알킬화, 아실화, 술포닐화 등의 반응에 의해, 또는 이에 따라 제조되는 화합물 (1b)의 -OR10을 이탈기로 변환함으로써 제조할 수 있다.
알킬화는 Lv3이 이탈기인 화합물 (8)을 사용하는 경우, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기의 존재하에 반응을 행할 수 있다. 특히, R11이 아릴 또는 헤테로아릴이고, Lv3이 이탈기인 화합물 (8)을 사용하는 경우 커플링의 통상법을 이용할 수 있으며, 예를 들면 문헌["the Journal of the American Chemical Society", (미국), 2001년, 제123권, p.7727]에 기재된 방법에 따를 수 있다. 또한, Lv3이 -OH인 화합물 (8)을 사용하는 경우 미쯔노부 반응의 통상법을 이용하여 실시할 수 있으며, 예를 들면 문헌["Tetrahedron Letters", (네덜란드), 2002년, 제43권, p.2187]에 기재된 방법에 따를 수 있다.
아실화, 술포닐화는, 화합물 (8)로서 Lv3의 이탈기가 할로겐인 산 할로겐화물 등을 사용하여, 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기의 존재하에 반응을 행할 수 있다.
이상의 제조법에서의 각 제조물에 대해서는, -CO2R10기의 탈보호에 의해 대응하는 카르복실체로 유도할 수 있다. 예를 들면, 상기 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재된 탈보호 반응을 사용할 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure 112009054559348-PCT00017
(R12는 저급 알킬을 나타냄)
원료 화합물 (3) 중, Lv2가 -S-저급 알킬인 화합물 (3a)는 상기 반응 경로에 따라 제조할 수 있다.
여기서, 아미드화는 제1 제조 방법과 마찬가지로 암모니아 또는 그의 등가체와 축합함으로써 실시할 수 있다. 아미드 (10)과 티오이소시아네이트 (11)에 의해 아실티오우레아 (12)를 제조하는 반응은, DMF 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 실온에서 수소화나트륨 등의 염기로 처리함으로써 행할 수 있다.
S-알킬화는 통상법을 이용할 수 있으며, 예를 들면 문헌["Journal of Medicinal Chemistry", (미국), 2005년, 제48권, p.1540]에 기재된 방법에 따를 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 화합물 (I)은 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화합물 (I)의 제약학적으로 허용되는 염은, 당업자의 기술 상식인 조염(造鹽)에 의해 제조할 수 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해, 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 유효 성분인 화학식 I에 포함되는 화합물의 제조법을 실시예로서 기재한다. 또한, 원료로서 사용한 화합물의 제조 방법을 제조예로서 기재한다. 또한, 화합물 (I)의 제조법은, 이하에 표시되는 구체적 실시예의 제조 방법으로만 한정되는 것이 아니며, 이들 제조법의 조합, 또는 공지된 제조 방법 또는 이들의 변법에 의해서도 제조할 수 있다.
이하의 제조예의 기재 및 후술하는 표 중, 질량 분석의 측정값에는 이하의 약호를 사용한다.
ESI+: ESI-MS[M+H]+; ESI-: ESI-MS[M-H]-; FAB+: FAB-MS[M+H]+ 또는 FAB-MS[M]+; FAB-: FAB-MS[M-H]-; APCI+: APCI-MS[M+H]+; APCI-: APCI-MS[M-H]-; EI+: EI[M]+.
제조예 1
메틸 3-니트로-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트와 페닐보론산, 인산칼륨, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 DMF 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 2-니트로비페닐-4-카르복실레이트를 얻었다. FAB+: 258.
제조예 2
메틸 2-니트로비페닐-4-카르복실레이트와 트리에틸포스파이트를 가열하에 반 응시킴으로써, 메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB+: 226.
제조예 3
메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 2-프로판올, (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴을 톨루엔 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. ESI+: 268.
제조예 4
메틸 9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 1 M 수산화나트륨 수용액을 에탄올 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실산을 얻었다. ESI-: 252.
제조예 5
메틸 9-이소프로필-5-메틸-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 N-브로모숙신이미드, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴을 사염화탄소 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 5-브로모메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB+: 360, 362.
제조예 6
메틸 5-브로모메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 디메틸아민(2 M, 메탄올 용액), 탄산칼륨을 THF 중 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 5-디메틸아미노메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB+: 325.
제조예 7
메틸 5-브로모메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 아세트산 칼륨을 DMF 중 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 5-아세톡시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. EI+: 339.
제조예 8
메틸 5-아세톡시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 탄산칼륨을 메탄올-THF 중 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 5-히드록시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB+: 297.
제조예 9
메틸 5-히드록시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 요오드화메틸, 산화은을 아세토니트릴 중 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 9-이소프로필-5-메톡시메틸-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB+: 311.
제조예 10
벤질 9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 2-메틸프로피오닐클로라이드를 수소화나트륨 존재하에 DMF 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 벤질 9-이소부티릴-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. ESI+: 372.
제조예 11
벤질 9-이소부티릴-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 팔라듐탄소를 수소 가스 분위기하에 에탄올-DMF 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 9-이소부티릴-9H-카르바졸-2-카르복실산을 얻었다. ESI+: 282.
제조예 12
메틸 9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 농질산을 아세트산 중에 서 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 9-이소프로필-6-니트로-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB+: 313.
제조예 13
메틸 5-히드록시메틸-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 이산화망간을 클로로포름 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 5-포르밀-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. FAB+: 296.
제조예 14
메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 요오드화메틸, 수산화칼륨을 DMF 중에서 실온에서 반응시킴으로써, 9-메틸-9H-카르바졸-2-카르복실산을 얻었다. FAB+: 226.
제조예 15
메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 요오드화에틸, 수산화칼륨을 DMF 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 에틸 9-에틸-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다. ESI+: 268.
제조예 16a, 제조예 16b
시클로헥사논과 3-히드라지노벤조산을 아세트산 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-카르복실산 및 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-카르복실산의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-카르복실산[제조예 16a: FAB+: 216], 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-카르복실산[제조예 16b: FAB+: 216]을 얻었다.
제조예 17a, 제조예 17b
2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-카르복실산과 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-카르복실산의 혼합물의 메탄올 용액에 염화티오닐을 -10 ℃에서 첨가하고, 그 후 가열하에 반응시킨 후, 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 메틸 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-카르복실레이트[제조예 17a: ESI+: 230]와 메틸 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-카르복실레이트[제조예 17b: ESI+: 230]를 얻었다.
제조예 18
에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트와 3-히드라지노벤조산을 아세트산 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 3-{2-[1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일리덴]히드라지노}벤조산을 얻었다. ESI+: 306.
제조예 19
3-{2-[1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일리덴]히드라지노}벤조산과 농염산을 에탄올 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 디에틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2,7-디카르복실레이트와 디에틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2,9-디카르복실레이트의 혼합물을 얻었다. ESI+: 317.
제조예 20
디에틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2,7-디카르복실레이트와 디에틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2,9-디카르복실레이트의 혼합 물과 수산화칼륨을 메탄올-물 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 2-(에톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-카르복실산과 2-(에톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-9-카르복실산의 혼합물을 얻었다. ESI-: 287.
제조예 21
3-플루오로-4-히드록시벤조산 및 발연 질산을 농황산 중 -5 ℃ 내지 실온에서 반응시킴으로써, 3-플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산을 얻었다.
제조예 22
3-플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산 및 농황산을 에탄올 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 3-플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산에틸을 얻었다.
제조예 23
3-플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산에틸, 피리딘 및 트리플루오로 메탄술폰산 무수물을 디클로로메탄 중에서 0 ℃ 내지 실온하에 반응시킴으로써, 3-플루오로-5-니트로-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조산에틸을 얻었다.
제조예 24
9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실산, 염화티오닐 및 DMF를 반응시킨 후, 추가로 암모니아 수용액과 실온에서 반응시킴으로써, 9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드를 얻었다.
제조예 25
9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 및 NaH의 DMF 혼합액 중에서 메틸티오이소시아네이트와 실온에서 반응시킴으로써, N-[(메틸아미노)카르보노티오일]-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드를 얻었다.
제조예 26
N-[(메틸아미노)카르보노티오일]-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 및 요오드화메틸을 THF 중에서 가열하에 반응시킴으로써, N-메틸-N'-{[9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-일]카르보닐}이미드티오카르바메이트를 얻었다.
제조예 27
메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트, 인산칼륨, 요오드화구리, (1R,2R)-1,2-시클로헥산디아민, 요오도벤젠을 디옥산 중에서 가열하에 반응함으로써, 메틸 9-페닐-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 28
메틸 9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트염산염, 포름알데히드, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 및 아세트산을 디클로로메탄 중에서 실온하에 반응시킴으로써, 메틸 9-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 29
메틸 9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트염산염, 염화아세틸 및 DIPEA를 디클로로메탄 중에서 실온하에 반응시킴으로써, 메틸 9-(1-아세틸피페리딘 -4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 30
메틸 9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트염산염, 염화메탄술포닐 및 DIPEA를 디클로로메탄 중에서 실온하에 반응시킴으로써, 메틸 9-[1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 31
메틸 9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트염산염 및 DIPEA의 디클로로메탄 혼합액 중에서 클로로포름산에틸과 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 9-[1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 32
메틸 9-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트, 1 M 염산, THF 및 에탄올의 혼합액을 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 9-(4-옥소시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 33
메틸 9-(4-옥소시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 및 수소화붕소나트륨을 메탄올 및 THF 중 0 ℃에서 반응시킴으로써, 메틸 9-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 메틸 9-(시스-4-히드록시시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 34
메틸 9-(4-옥소시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 및 디에틸아미노 술퍼트리플루오라이드를 디클로로메탄 중에서 실온하에 반응시킴으로써, 메틸 9-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 35
메틸 9-(시스-4-히드록시시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트, 요오드화메틸 및 NaH를 THF 중 0 ℃에서 반응시킴으로써, 메틸 9-(시스-4-메톡시시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 36
메틸 9-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 및 삼브롬화붕소를 디클로로메탄 중에서 -78 ℃ 내지 실온하에 반응시킴으로써, 9-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-9H-카르바졸-2-카르복실산을 얻었다.
제조예 37
메틸 9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트염산염, 브롬화벤질 및 탄산칼륨을 DMF 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 9-(1-벤질피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 38
메틸 9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트염산염, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 브로모벤젠을 톨루엔 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 9-(1-페닐피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 39
메틸 5-(벤질옥시)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 및 10 ％ 팔라듐-탄소를 메탄올 중에서 실온, 수소 분위기하에 반응시킴으로써, 메틸 5-히드록시-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 40
메틸 9-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 및 MCPBA를 디클로로메탄 중에서 실온하에 반응시킴으로써, 메틸 9-(1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 41
메틸 2'-포르밀-2-니트로비페닐-4-카르복실레이트 및 요오드를 메탄올 중에서 가열하에 반응시킴으로써, 메틸 2'-(디메톡시메틸)-2-니트로비페닐-4-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 42
메틸 5-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트와 아세트산을 염화메틸렌 중 WSC 염산염 및 촉매량의 N,N-디메틸피리딘-4-아민을 사용하여 축합시킴으로써, 메틸 5-(아세톡시메틸)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 얻었다.
상기 제조예 1 내지 42의 방법과 동일하게 하여 후술하는 표 1 내지 24에 나타낸 제조예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 또한, 제조예 21 내지 42의 화합물의 질량 분석값을 표 25에, 제조예 43 내지 154의 화합물의 질량 분석값을 표 1 내지 6에, 제조예 155 내지 405의 화합물의 질량 분석값을 표 25 내지 27에 각각 나타낸다.
실시예 1
9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복실산 140 ㎎의 DMF 4 ㎖ 용액에 CDI 134 ㎎을 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 구아니딘탄산염 238 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 물을 첨가하고, 석출된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스(등록 상표), 메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드 157 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 2
구아니딘염산염 573 ㎎의 DMF 6.5 ㎖ 용액에 수소화나트륨(60 ％) 192 ㎎을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸 9H-카르바졸-2-카르복실레이트 270 ㎎의 DMF 6.5 ㎖ 용액을 첨가하고, 70 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하여 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 크로마토렉스(메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 236 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 3
N-(디아미노메틸렌)-9-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-9H-카르바졸-2-카르복사미드 300 ㎎의 에탄올 용액 9 ㎖에 1 M 염산 1.26 ㎖, 20 ％ 수산화팔라듐 30 ㎎을 첨가하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 4일간 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거하고, 크로마토렉스(메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, 9-아제티딘-3-일-N-(디아미노메틸렌)-9H-카 르바졸-2-카르복사미드 89 ㎎을 얻었다.
실시예 4
N-(디아미노메틸렌)-9-[2-(벤질옥시)에틸]-9H-카르바졸-2-카르복사미드 393 ㎎의 에탄올 9 ㎖-THF 3 ㎖ 용액에 1 M 염산 1.0 ㎖, 10 ％ 팔라듐탄소 40 ㎎을 첨가하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 3일간 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 셀라이트 여과한 후, 유기 용매를 증류 제거하고, 수층을 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여, N-(디아미노메틸렌)-9-(2-히드록시에틸)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 140 ㎎을 얻었다.
실시예 5
N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-6-니트로-9H-카르바졸-2-카르복사미드 106 ㎎의 에탄올 5 ㎖-THF 3 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 20 ㎎을 첨가하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거함으로써, 6-아미노-N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드 128 ㎎을 얻었다.
실시예 6
실시예 1과 동일하게 하여 합성한 tert-부틸 4-(2-{[(디아미노메틸렌)아미노]카르보닐}-9H-카르바졸-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트 201 ㎎의 에탄올 4.4 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/아세트산에틸 0.6 ㎖를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분리하고, 에탄올로 세정함으로써, N-(디아미노메틸렌)- 9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복사미드이염산염 125 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 7
구아니딘염산염(882 ㎎), 나트륨메톡시드(499 ㎎)의 메탄올 용액(4 mL)을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 별도로 제조한 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(265 ㎎), CDI(274 ㎎)의 NMP(N-메틸피롤리딘-2-온)(8 mL) 혼합액을 첨가하고, 100 ℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피("크로마토렉스(등록 상표), NH2", 클로로포름/메탄올=100/0-90/10)로 정제한 후, 옥살산염으로 함으로써 N-(디아미노메틸렌)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3,-b]인돌-2-카르복사미드옥살산염(187 ㎎)을 얻었다.
실시예 8
9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실산(300 ㎎), WSC 염산염(292 ㎎) 및 HOBt(96 ㎎)의 DMF(10 mL) 혼합액을 실온에서 5분간 교반후, 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복시이미다미드질산염(245 ㎎) 및 DIPEA(0.27 mL)를 첨가하고, 실온에서 추가로 19 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 60 N, 구상, 중성, n-헥산/EtOAc=5/2)로 정제함으로써, N-[(1Z)-아미노(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸렌]-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드(450 ㎎)를 얻었다.
실시예 9
N-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(이미노)메틸]-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드(250 ㎎) 및 피페라진(518 ㎎)의 DMF(5 mL) 혼합액을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피("크로마토렉스(등록 상표), NH2", EtOAc)로 정제한 후, 조염함으로써 N-[(1Z)-아미노(피페라진-1-일)메틸렌]-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드이염산염(90 ㎎)을 얻었다.
실시예 10
메틸 N-메틸-N'-{[9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-일]카르보닐}이미드티오카르바메이트(172 ㎎), 메틸아민(335 ㎎) 및 DIPEA(0.78 mL)의 DMF(30 mL) 혼합액을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 포화 NH4Cl 수용액으로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 60 N, 구상, 중성, EtOAc)로 정제한 후, 조염함으로써 N-[비스(메틸아미노)메틸렌]-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드염산염(95 ㎎)을 얻었다.
실시예 11
에틸 4-플루오로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복실산(260 ㎎)과 1 M 수산화나트륨 수용액(3 mL)을 메탄올(10 mL) 및 THF(10 mL) 용액 중 60 ℃에서 3 시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 물로 희석하였다. 이것을 1 M 염산(3 mL)으로 중화한 후, 석출물을 여과 분리하고, 감압하에 건조하였다. 이 석출물과 CDI(165 ㎎)를 DMF(30 mL) 중 실온에서 15분간 교반한 후, 탄산구아니딘(735 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 추가로 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 60 N, 구상, 중성, 클로로포름/메탄올/29 ％ 암모니아 수용액)로 정제한 후, 조염함으로써 N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드염산염(137 ㎎)을 얻었다.
상기 실시예 1 내지 11의 방법과 동일하게 하여 후술하는 표 28 내지 43에 나타낸 실시예 화합물을 각각 대응하는 원료(단, 실시예 65는 수산기가 아세틸기로 보호된 원료를 사용함)를 사용하여 제조하였다. 실시예 1 내지 6 및 12 내지 71의 화합물의 물성값을 표 28 내지 33에, 실시예 7 내지 11 및 72 내지 227의 화합물의 물성값을 표 44 내지 51에 각각 나타낸다.
후술하는 표 중, 이하의 약호를 사용하였다.
REx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Str: 구조식, Dat: 물리학적 데이터(NMR: DMSO-d6 중의 1HNMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm)), ND: 미 측정, Sal: 염(공란 또는 무기재는 프리체인 것을 나타내고, 산 성분 앞의 숫자는 몰비를 나타내고, 예를 들면 2HCl이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 이염산염인 것을 나타냄), Oxal: 옥살산, Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: n-프로필, cPr: 시클로프로필, iPr: 이소프로필, nBu: n-부틸, tBu: tert-부틸, cBu: 시클로부틸, nPen: n-펜틸, cPen: 시클로펜틸, cHex: 시클로헥실, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Ac: 아세틸, Ms: 메탄술포닐, Boc: tert-부톡시카르보닐, null: 비치환. 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내고, 예를 들면 5-F는 5-플루오로를 나타낸다. RSyn 및 Syn: 제조 방법(숫자는, 해당 화합물이 그 번호를 제조예 번호 또는 실시예 번호로서 갖는 화합물과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타내고, 2개 이상의 숫자를 기재한 경우, 해당 화합물은 해당 번호의 제조예 또는 실시예와 동일한 방법을 축차적으로 실시하여 제조한 것임).
후술하는 표 중의 제조법에 대한 칼럼 "Syn"에서, 조염 공정, 즉 염 형태가 상이하지만 동종의 반응에 의해 제조한 화합물에 대해서는, 동일한 실시예 번호를 부여하였다.
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(시험예)
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물 (I)의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1 인간 5-HT5A 수용체 강제 발현 HEK293 세포의 취득
인간 5-HT5A 수용체(진뱅크(Genbank) AF498985)의 ORF를 인간 해마 cDNA 라이브러리로부터 클로닝한 후 pCR2.1 벡터(인비트로젠)에 삽입하고, 그 플라스미드를 가진 대장균을 대량 배양하였다. 이어서, 인간 5-HT5A 수용체 전장 cDNA 서열 해석하고, 발현 벡터인 pCDNA3.1 벡터(인비트로젠)에 재조립하여 대량 배양하였다. 인간 태아 신장에서 유래하는 주화 세포 HEK293 세포(ATCC)를 파종하고, 상기에서 얻어진 발현 플라스미드(1 ㎍)를 리포펙타민 2000(인비트로젠; 2 ㎕)과 함께 첨가하고, HEK293 세포에 유전자를 도입한 후, 약제 내성 마커인 제네티신(G418 술페이트 500 ㎍/㎖; 간또 가가꾸)으로 발현 세포의 선별을 행하였다. 이렇게 하여 제조된 해당 유전자를 발현하는 재조합 세포를 D-MEM, 10 ％ FCS, 1 ％ Pc./Sm., 500 ㎍/㎖ G 418 배지에 의해 3일간 배양을 행하였다. 이상의 실험 조작은, 공지된 방법(문헌[Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989]) 등의 유전자 조작 실험 메뉴얼이나 시약 등에 첨부된 지시서에 따랐다.
시험예 2
인간 5-HT5A 수용체 결합 저해 시험
(1) 인간 5-HT5A 강제 발현 HEK293 세포로부터의 막 조정
인간 5-HT5A 수용체 강제 발현 HEK293 세포를 F500 플레이트에서 배양하고, 스크레이퍼로 문질렀다. 원심 후, 침전물을 모아 인큐베이션 버퍼(50 mM 트리스(HCl) PH 7.4, 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA)를 첨가하였다. 균질화한 후 추가로 원심하고, 침전물에 인큐베이션 버퍼를 첨가하여 현탁시켰다. 이 조작을 반복한 후, 단백질 농도를 측정하여 막 조정을 완료하였다.
(2) 인간 5-HT5A 수용체 결합 저해 실험
피검 화합물(0.3 내지 300 nM) 및 100 μM의 5-CT의 DMSO 용액을 2 ㎕/웰로 96웰 플레이트에 첨가하였다. 1회의 실험에서 동일한 조건의 측정 웰수를 2로 하고, 그 평균을 값으로서 사용하였다. 인큐베이션 버퍼에 현탁하고, 200 ㎍/㎖로 제조한 인간 5-HT5A 수용체 강제 발현 HEK293 세포막을 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 실온에서 15분간 인큐베이션한 후, [3H]5-CT 용액(2 nM [3H]5-CT, 인큐베이션 버퍼)을 100 ㎕/웰로 첨가하였다.
별도로 100 ㎕를 액체 신틸레이션 바이알에 분주하고, 아쿠아졸 II(Aquasol II: 등록 상표)를 2 ㎖ 첨가하여 교반한 후, 액체 섬광 계수기로 방사 활성을 측정하였다. 37 ℃에서 60분간 인큐베이션을 행하였다. 반응액을 0.2 ％ 폴리에틸렌이민으로 전처리한 96 웰 GF/C 필터 플레이트에 흡인하고, 빙냉 50 mM 트리스(pH 7.5) 버퍼로 6회 세정하였다. GF/C 필터 플레이트를 건조시켰다.
마이크로신티 PS(MicroscintTMPS: 등록 상표)를 40 ㎕/웰로 첨가하였다. 톱카운트로 GF/C 필터 플레이트 위에 잔존하는 방사 활성을 측정하였다.
각 실험에서의 피검 화합물에 의한 [3H]5-CT 결합 저해 활성은, DMSO만을 첨가했을 때의 방사 활성을 0 ％, 1 μM 5-CT를 첨가했을 때의 방사 활성을 100 ％ 저해로서 IC50값을 산출하였다. 별도로 스켓차드 해석으로부터 구한 [3H]5-CT의 Kd값으로부터, Ki값을 이하의 수학식 1로부터 산출하였다.
Ki=IC50(1+첨가한 리간드 농도/Kd(4.95 nM))
본 시험의 결과, 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물 (I)은 강한 인간 5-HT5A 수용체 결합 저해를 갖는다는 것이 판명되었다.
이하, 강한 활성을 나타낸 화합물의 실시예 번호와 Ki값(괄호 내의 숫자: nM)을 예시한다.
실시예 1(0.69), 2(2.8), 25(0.51), 27(0.66), 28(4.5), 37(8.3), 86(0.56), 102(5.3), 106(0.27), 120(2.2), 159(1.6)
그 이외에, 50 nM 이하의 Ki값을 나타낸 화합물의 실시예 번호를 이하에 예시한다.
실시예 6, 11, 22, 24, 26, 59, 65, 114, 115, 116, 126, 129, 135, 138, 140, 141, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 160, 161, 162, 164, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 186, 187, 188, 191, 193, 194, 195, 196, 198, 204, 205, 206, 210, 212, 218, 220, 227
이상으로부터, 화합물 (I)이 5-HT5A 수용체 친화성을 갖는다는 것이 확인되었다.
시험예 3 마우스의 운동량을 증가시키는 약물(메탐페타민, MK-801)에 대한 각종 약제의 평가(방출 적외선 운동량 측정법)
화합물 (I)의 통합 실조증의 양성 증상 및 음성 증상에 대한 개선 효과를, 메탐페타민(이하 MAP로 약칭) 및 MK-801에 의해 증상을 야기한 모델에서, 화합물 투여하에 억제된 운동량을 측정함으로써 평가하였다.
(1) 동물
종: 수컷 ICR 마우스/마리수(1군 예 수): 1군 8-12예
사용시 주령: 4-6주령
납입 업자 또는 생산 업자: 닛본 SLC
(2) 조작 절차
동물을 환경에 순화시키기 위해 실험실에 1 시간 이상 방치하고, 사육 케이지로부터 동물을 취출하여 피검 화합물을 경구 투여한 후, 사육용 케이지에 넣었다. 30분 후, 측정용 케이지에 넣고, 피검 화합물 단독의 운동량을 측정하였다. 추가로 30분 후, 동물을 취출하여 운동량을 증가시키는 약물(MAP; 1 ㎎/㎏ 또는 MK-801; 0.3 ㎎/㎏, 모두 생리 식염수에 용해)을 복강 내 투여하고, 적외선 센서에 의한 운동량 측정 장치(CompACT AMS 무로마찌 기까이)를 사용하여 일정 시간(60분간)의 운동량을 측정하였다. 또한, 시험은 비절식하에 행하였다.
(3) 해석
측정 60분 중, 전반 30분과 후반 30분 및 합계 60분의 3개로 나누었다. 노멀 마우스(생리 식염수 투여 마우스)와 운동량을 증가시키는 약제를 투여한 마우스 에서는, 각각의 간격에서 스튜던트 T 검정(Student's T test)으로 판정하였다. 피검 화합물을 투여한 군에서는, 용매(비히클)군과 던넷 검정(Dunnett's T test)을 행하여 검정하였다. 판정은, 합계 60분 동안 유의하게(P<0.05) 차가 있었을 때 효과가 있는 것으로 하였다.
본 시험의 결과, 화합물 (I)은 MAP 또는 MK-801에 의해 유발된 과활동을 억제한다는 것이 판명되었다. 예를 들면, 실시예 6, 25, 86, 106, 135의 화합물은, MAP 유발 과활동을 0.01 ㎎/㎏의 투여량으로, 실시예 65의 화합물은 0.003 ㎎/㎏의 투여량으로 각각 유의하게 억제하였다. 한편, 공지된 화합물인 올란자핀은, MAP 유발 과활동을 0.3 ㎎/㎏의 투여량으로 유의하게 억제하였다.
또한, 실시예 6, 25, 37, 65, 86, 135, 138, 146, 178의 화합물은, MK-801 유발 과활동을 0.01 ㎎/㎏의 투여량으로, 실시예 106, 194의 화합물은 0.03 ㎎/㎏의 투여량으로 각각 유의하게 억제하였다. 실시예 22, 24, 129, 150, 161의 화합물은, MK-801 유발 과활동을 0.1 ㎎/㎏의 투여량으로 유의하게 억제하였다. 한편, 공지된 화합물인 클로자핀은, MK-801 유발 과활동을 0.3 ㎎/㎏의 투여량으로 유의하게 억제하였다.
이상으로부터, 화합물 (I)이 통합 실조증의 양성 증상 및 음성 증상에 개선 효과를 갖는다는 것이 확인되었다. 또한, 화합물 (I)이 MAP 유발 과활동을 억제하였기 때문에, 화합물 (I)의 쌍극성 장해 및 주의 결함 다동성 장해로의 유효성도 함께 추인(推認)된다.
시험예 4 마우스에서의 스코폴라민 유발 또는 MK-801 유발 자발 교체 행동에 대한 개선 효과
화합물 (I)의 인지 장해에 대한 개선 효과를 단기 학습 장해의 모델로서 이미 알려진 시험법에 의해 평가하였다.
(1) 동물
종: 수컷 ddY 마우스계/마리수(1군 예 수): 1군 6-10예
사용시 주령: 5 주령
납입 업자 또는 생산 업자: 닛본 SLC
(2) 측정 방법
마우스는 시험 개시 1 시간 전에 실험실에 반입하였다. 3 방향으로 동일한 길이의 팔을 갖는 미로(Y-미로)의 팔의 한쪽 단부에 마우스를 넣어 8분간 자유롭게 탐색시키고, 그 동안의 팔로의 엔트리수를 계산하였다. 또한, 연속하여 3개의 상이한 팔에 엔트리된 경우를 자발 교체 행동(Spontaneous alternation behavior)으로 하고, 이 행동수의 총 엔트리수에 대한 비율을 자발 교체율(Alternation rate)로 하여 이하의 수학식 2에 의해 산출하였다.
자발 교체율(％)=자발 교체 행동수/(총 엔트리수-2)×100
피검 화합물은 시험 개시 50분 전에 경구 투여하고, 그 30분 후 0.5 ㎎/㎏ 스코폴라민 또는 0.15 ㎎/㎏ MK-801(통상군에서는 생리 식염수)을 복강 내 투여하였다. 또한, 노멀군(생리 식염수를 투여한 군)과 대조군(0.5 ㎎/㎏ 스코폴라민 또는 0.15 ㎎/㎏ MK-801을 투여한 군)에서는, 피검 화합물 투여시에 용매(비히클)를 경구 투여하였다. 노멀군에서는, 스코폴라민 투여시에 생리 식염수를 복강 내 투여하였다.
(3) 데이터 해석
자발 교체율(％)은 각 군에서의 평균값(mean±SE)으로 나타낸다. 자발 교체율(％)에서 노멀군과 대조군 사이에 유의한 차(스튜던트 T 검정)가 관찰된 경우, 스코폴라민 또는 MK-801 투여에 의한 학습 장해 성립으로 판단하였다. 대조군에 대한 피검 화합물 투여군의 던넷 검정을 행함으로써, 피검 화합물의 학습 장해 작용의 유무를 판정하였다. 각 검정에서 p<0.10이면 경향, p<0.05면 유의한 차로 해석하였다.
본 시험의 결과, 화합물 (I)은 스코폴라민 유발 자발 교체 행동 장해를 억제한다는 것이 판명되었다. 예를 들면, 실시예 86, 106의 화합물은 스코폴라민 유발 자발 교체 행동 장해를 0.0001 ㎎/㎏의 투여량으로, 실시예 6, 25, 65, 135의 화합물은 0.003 ㎎/㎏의 투여량으로, 실시예 26, 59의 화합물은 0.03 ㎎/㎏의 투여량으로 각각 유의하게 개선하였다.
한편, 공지된 화합물인 도네페질은, 스코폴라민 유발 자발 교체 행동 장해를 0.25 ㎎/㎏의 투여량으로 유의하게 개선하였다.
실시예 25의 화합물은, MK-801 유발 자발 교체 행동 장해를 0.003 ㎎/㎏의 투여량으로 유의하게 개선하였다.
이상으로부터, 화합물 (I)이 인지 장해에 효과를 갖는다는 것이 확인되었다.
시험예 5 래트에서의 PCP 유발 프리펄스 억제(Prepulse inhibition: PPI)의 장해에 대한 개선 효과
인간에게 소리 자극을 주면 경악 반응이 발생하지만, 건상인에게서 이 경악 반응은 그 소리 자극에 선행하여 약한 소리 자극을 줌으로써 억제된다. 통합 실조증의 환자에게서는 마찬가지로 이 억제 기능이 저하되어 있다. 래트에 PCP(펜시클리딘)를 투여하면, 인간의 통합 실조증의 음성 증상과 유사한 증상이 발생한다고 알려져 있다. 이 모델을 사용하여, 화합물 (I)의 통합 실조증의 인지 장해에 포함되는 정보 처리 장해에 대한 개선 효과를 평가하였다.
(1) 사용 동물
종: 수컷 위스타 래트/마리수(1군 예 수): 1군 12예
사용시 주령: 7 내지 10주령
납입 업자 또는 생산 업자: 닛본 찰스ㆍ리버
(2) 사용 기기
소동물용 경악 반응 측정 장치: SR-LAB ABS 시스템(샌디에이고 인스트루먼트사 제조) 소프트 웨어: SR-LAB 스타틀 리플렉스 시스템 (Startle Reflex System)(샌디에이고 인스트루먼트사 제조) 측정 상자 중에 플렉시글라스제 프레임의 상부에 직경 8.2 ㎝의 동물 보존용 플렉시글라스제 실린더를 장착한 동물용 홀더를 비치하였다. 측정 상자에는 방음을 실시하고, 환기(FAN)를 행하였다. 소리는 실린더의 24 ㎝ 상부에 장착한 스피커로부터 제공하였다. 프레임의 하부에 장착한 트랜스듀서에 의해 실린더 내의 동물의 움직임을 검출하고, 인터페이스를 통하여 마이크로 컴퓨터에 기록하였다.
(3) 측정 방법
실험은 동물을 측정용 챔버에 넣고, 10분간 측정 환경에 익숙해지도록 한 후 개시하였다. 기본적으로 피검 화합물을 경구 투여 35분 후에 PCP를 1 ㎎/㎏ 피하 투여(1 ㎖/㎏)하였다. 그 5분 후 래트를 측정용 챔버에 넣고 10분간 순화한 후, 측정을 개시하였다. 65 dB의 백색 소음(모든 진동수에 대하여, 단위 밴드당 에너지가 일정한 무질서한 잡음)을 백그라운드 노이즈로서, 익숙해지도록 한 기간 및 세션 중을 통해 항상 흘렸다. 이하에 나타내는 3 종류의 시행(trial)을 랜덤의 순서로 각 10회씩 합계 30회 행하였다. 각 시행은, 20-60초, 평균 40초의 거짓(pseudo) 랜덤의 간격을 두고 행하였다. 펄스는 120 dB, 20 msec의 백색 소음, 프리펄스는 70, 80 dB, 20 msec의 백색 소음으로 하였다.
1) 펄스만(120 dB, 20 msec)을 제공함(P 단독 시행이라고 함).
2) 70 dB, 20 msec의 프리펄스 개시 100 msec 후 펄스를 제공함(PP70＆P 시행이라고 함).
3) 80 dB, 20 msec의 프리펄스 개시 100 msec 후 펄스를 제공함(PP80＆P 시행이라고 함).
동물의 경악 반응은, 펄스 개시시로부터 100 msec간 측정하고, 가장 큰 값을 "최대 경악 반응(startle amplitude(Vmax))"으로 하였다. 3종 각각의 시행에서의 10회의 "최대 경악 반응"을 평균하고, 그 자극 조건에서의 "경악 반응(startle amplitude: SA라고 함)"으로 하였다.
상기 3)의 PP80＆P 시행에서의 프리펄스 억제율(％prepulse inhibition: ％ PPI)을 이하의 수학식 3에 의해 산출하였다.
프리펄스 억제율(％PPI)=(P 단독 시행시의 경악 반응(SA)-PP80＆P 시행시의 경악 반응(SA))/P 단독 시행시의 경악 반응×100
컴퓨터에 의해 실험을 제어하여, 데이터를 저장하였다.
(4) 데이터 정리:
측정값은 평균값(mean±SE)으로 표기하였다. 우선, 경악 반응(SA)의 통계 해석을 행하였다. 노멀군(생리 식염수를 투여한 군)의 P 단독 시행시의 SA에 비해 PP80＆P 시행시의 SA가 유의하게 억제되어 있는(대응 T 검정(Paired t-test)에 의해 검정) 경우, 실험 성립으로 하여 이후의 해석을 행하였다. ％PPI의 측정 데이터는, 노멀군과 대조군(PCP을 투여한 군)은 스튜던트 T 검정에 의해 비교하고, 대조군과 피검 화합물을 투여한 군에 대해서는 던넷 검정을 이용하여 군간의 비교를 행하였다. 각 검정에서 p<0.05이면 유의한 차로 한다. 피검 화합물의 효과는, ％PPI로 판단하였다.
본 시험의 결과, 화합물 (I)은 PCP 프리펄스 억제(PPI)의 장해를 개선한다는 것이 판명되었다. 예를 들면, 실시예 25의 화합물은 0.03 및 0.1 ㎎/㎏의 투여량으로, 실시예 65의 화합물은 0.1 및 0.3 ㎎/㎏의 투여량으로 각각 PCP 프리펄스 억제(PPI)의 장해를 유의하게 개선하였다. 한편, 공지된 화합물인 쿠에티아핀은, 10 ㎎/㎏의 투여량으로 PCP 유발 PPI를 유의하게 개선하였다.
이상으로부터, 화합물 (I)이 통합 실조증의 인지 장해에 포함되는 정보 처리 장해에도 효과를 갖는다는 것이 확인되었다.
시험예 6 노령 래트의 수미로(水迷路) 학습 장해에서의 약제의 평가
화합물 (I)의 인지증에 대한 개선 효과를 병태 모델로서 공지된 수미로 학습 장해 모델에 의해 평가하였다. 구체적으로는, 문헌["J Pharmacol Exp Ther, 1996; 279: 1157-73, Yamazaki M. et al.]"에 기재된 방법에 따랐다.
본 시험의 결과, 화합물 (I)은 노령 래트에서의 수미로 학습 장해를 개선한다는 것이 판명되었다. 예를 들면, 실시예 25의 화합물은, 노령 래트에서의 수미로 학습 장해를 0.01 및 0.03 ㎎/㎏의 투여량으로 유의하게 개선하였다.
이상으로부터, 화합물 (I)이 인지증에 효과를 갖는다는 것이 확인되었다.
상기한 시험에서, 본 발명 화합물은 기존의 화합물에 대하여 보고되어 있는 진정 작용 등의 부작용을 동반하지 않고, 각 개선 작용을 나타내었다.
이상의 시험 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물은 5-HT5A 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방, 특히 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해, 신경증(불안 장해, 패닉 장해, 강박성 장해 등), 자폐증, 기분 장해(우울병성 장해), 신경 변성 질환, 뇌경색의 치료 또는 예방, 이 중에서도 인지증이나 통합 실조증의 인지 장해와 같은 기억에 관련된 기능 장해의 치료 또는 예방에 유효하다는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 의약 조성물은 기존의 화합물에 비해 안전성도 우수하고, 신규이면서도 유효한 상기 질환의 치료약으로서 기대된다.
화합물 (I) 또는 그의 염 중 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 해당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태여도 상관없다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 1종 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 m-규산 알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(약전명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가될 수도 있다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용 하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 분무 등의 형태일 수도 있다.
통상적인 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.0001 내지 10 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.0001 내지 1 ㎎/㎏이 적당하고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.00001 내지 1 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 외용제나 경점막제로서는, 체중당 약 0.0001 내지 10 ㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 제제 중의 유효 성분의 함유량으로서는, 0.0001 내지 50 ％, 보다 바람직하게는 0.001 내지 50 ％이다.
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, 해당 화합물이 유효하다고 생각되는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 약제와 병용할 수 있다. 해당 병용은, 동시 투여, 또는 개별적으로 연속하여 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수 있다. 동시 투여 제제는 배합제일 수도 있고, 개별적으로 제제화될 수도 있다.
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, 강력한 5-HT5A 수용체 조절 작용과 이에 기초한 양호한 약리 작용을 갖는다는 이점이 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 5-HT5A 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방, 특히 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, 특히 인지증이나 통합 실조증의 인지 장해와 같은 기억에 관련된 기능 장해의 개선에 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 5-HT5A 수용체 조절제.
    <화학식 I>
    Figure 112009054559348-PCT00069
    (식 중,
    R1은 H, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, C2-6알킬렌-ORa 또는 C2-6알킬렌-NRaRb를 나타내고,
    R2 및 R3은 동일하거나 서로 상이하고, H, -ORa, -NRaRb, 페닐, 시클로알킬 또는 단환식 헤테로환기를 나타내거나, 또는 당해 R2는 R1과 일체가 되어 질소 원자와 함께 단환식 질소 함유 헤테로환기를 형성할 수도 있고, 여기서 페닐, 시클로알킬, 단환식 헤테로환기 및 단환식 질소 함유 헤테로환기는 저급 알킬 또는 -ORa로 치환될 수도 있고,
    Ra 및 Rb는 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬을 나타내고,
    R4는 G군으로 표시되는 기로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, H, -C(O)Ra, -S(O)p-저급 알킬, -C(O)NRaRb 또는 -L-X를 나타내고,
    G군은 -NRaRb, -ORa 또는 -O-저급 알킬렌-ORa를 나타내고,
    L은 결합, -C(O)-, -S(O)p-, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌을 나타내고, 여기서 저급 알킬렌은 -ORa로 치환될 수도 있고,
    X는 헤테로환기, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 나타내고, 여기서 X로 표시되는 환기는 저급 알킬, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -CO2Ra, -S(O)p-저급 알킬, -CN, 저급 알킬렌-CN, 벤즈히드릴, 페닐, 단환식 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    Figure 112009054559348-PCT00070
    는 벤젠, 티오펜, 푸란, 시클로헥센 또는 테트라히드로피리딘환을 나타내고,
    R5, R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa-S(O)2-저급 알킬, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NRaRb, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 저급 알킬렌-ORa 또는 저급 알킬렌-NRaRb를 나타내고,
    Figure 112009054559348-PCT00071
    는 벤젠, 시클로헥센 또는 테트라히드로피리딘환을 나타내고,
    R8 및 R9는 동일하거나 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa-S(O)2-저급 알킬, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NRaRb, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 저급 알킬렌-ORa 또는 저급 알킬렌-NRaRb를 나타내며,
    Y 및 Z는 동일하거나 서로 상이하고, 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, A가 벤젠환이고, B가 벤젠환인 5-HT5A 수용체 조절제.
  3. 제2항에 있어서, R4가 -L-X이고, 당해 L이 결합 또는 C1-4알킬렌이고, X가 단환식 헤테로환기, 페닐 또는 시클로알킬로부터 선택되는 환기인 5-HT5A 수용체 조절제.
  4. 제2항에 있어서, R4가 저급 알킬 또는 -C(O)Ra인 5-HT5A 수용체 조절제.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 9-시클로부틸-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-9-피페리딘-4-일-9H-카르바졸-2-카르복사미드, 9-시클로헥실-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, 9-아세틸-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, 9-벤질-N-(디아미노메틸렌)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, 5-클로로-N-(디아미노메틸렌)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드 및 N-(디아미노메틸렌)-5-(히드록시메틸)-9-이소프로필-9H-카르바졸-2-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 5-HT5A 수용체 조절제.
  6. 하기 화학식 I'로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I'>
    Figure 112009054559348-PCT00072
    (식 중,
    R1은 H, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, C2-6알킬렌-ORa 또는 C2-6알킬렌- NRaRb를 나타내고,
    R2a는 H, -ORa, -NRaRb, 페닐, 시클로알킬 또는 단환식 헤테로환기를 나타내거나, 또는 당해 R2a는 R1과 일체가 되어 질소 원자와 함께 단환식 질소 함유 헤테로환기를 형성할 수도 있고,
    R3a는 -ORa, -NRaRb, 페닐, 시클로알킬 또는 단환식 헤테로환기를 나타내고,
    여기서, 상기 R2a 및 R3a에서의 페닐, 시클로알킬, 단환식 헤테로환기 및 단환식 질소 함유 헤테로환기는 저급 알킬 또는 -ORa로 치환될 수도 있고,
    Ra 및 Rb는 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬을 나타내고,
    R4는 G군으로 표시되는 기로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, H, -C(O)Ra, -S(O)p-저급 알킬, -C(O)NRaRb 또는 -L-X를 나타내고,
    G군은 -NRaRb, -ORa 또는 -O-저급 알킬렌-ORa를 나타내고,
    L은 결합, -C(O)-, -S(O)p-, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌을 나타내고, 여기서 저급 알킬렌은 -ORa로 치환될 수도 있고,
    X는 헤테로환기, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 나타내고, 여기서 X 로 표시되는 환기는 각각 저급 알킬, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -CO2Ra, -S(O)p-저급 알킬, -CN, 저급 알킬렌-CN, 벤즈히드릴, 페닐, 단환식 헤테로아릴 및 옥소로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    Figure 112009054559348-PCT00073
    는 벤젠, 티오펜, 푸란, 시클로헥센 또는 테트라히드로피리딘환을 나타내고,
    R5, R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa-S(O)2-저급 알킬, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NRaRb, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 저급 알킬렌-ORa 또는 저급 알킬렌-NRaRb를 나타내고,
    Figure 112009054559348-PCT00074
    는 벤젠, 시클로헥센 또는 테트라히드로피리딘환을 나타내고,
    R8 및 R9는 동일하거나 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa-S(O)2-저급 알킬, -SH, -S(O)p-저급 알킬, -S(O)2-NRaRb, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 저급 알킬렌-ORa 또는 저급 알킬렌-NRaRb를 나타내며,
    Y 및 Z는 동일하거나 서로 상이하고, 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-O-를 나타냄)
  7. 제6항에 있어서, A가 벤젠환이고, B가 벤젠환인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, R4가 -L-X이고, 당해 L이 결합 또는 C1-4알킬렌이고, X가 단환식 헤테로환기, 페닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되고, 할로겐, 저급 알킬 또는 -ORa로 치환될 수도 있는 환기인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제7항에 있어서, R4가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제6항에 있어서, N-[아미노(메틸아미노)메틸렌]-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-{아미노[(3-메톡시프로필)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-{아미노[(시클로프로필메틸)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-{아미노[(4-메톡시벤질)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-{아미노[(3-메톡시벤질)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드 로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 및 N-{아미노[(2,6-디메톡시벤질)아미노]메틸렌}-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  11. 하기 화학식 I"로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I">
    Figure 112009054559348-PCT00075
    (식 중,
    R4b는 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티에닐메틸 또는 이소옥사졸릴메틸을 나타내고, 여기서 피페리딜기는 시아노메틸 또는 페닐로 치환될 수도 있고, 그 이외의 기는 F, -O-메틸 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고,
    R5b는 H, 저급 알킬, -OH, -S-저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬렌-OH, 저급 알킬렌-O-저급 알킬을 나타내고,
    R8b는 H, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알킬렌-OH를 나타내되,
    단, R4b가 이소프로필일 때 R5b는 -OH이고, R4b가 비치환된 테트라히드로피라 닐, 비치환된 피페리딜 또는 비치환된 시클로헥실일 때, R5b 및 R8b 중 하나는 H 이외의 기를 나타냄)
  12. 제11항에 있어서, N-(디아미노메틸렌)-5-플루오로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-4-메틸-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-9-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-9-(2-티에닐메틸)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-5-플루오로-4-메틸-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드, N-(디아미노메틸렌)-4,5-디플루오로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-9H-카르바졸-2-카르복사미드 및 N-(디아미노메틸렌)-9-(4-플루오로시클로헥사-3-엔-1-일)-5-메틸-9H-카르바졸-2-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  14. 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해의 예방 또는 치료용 의약 조성물 제조를 위한, 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용도.
  15. 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인지증, 통합 실조증, 쌍극성 장해, 주의 결함 다동성 장해의 예방 또는 치료 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009022633A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Astellas Pharma Inc. 二環式アシルグアニジン誘導体
TWI443098B (zh) 2008-03-24 2014-07-01 Medivation Technologies Inc 吡啶并〔３，４－ｂ〕吲哚及使用方法
TW201116281A (en) 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives
EP2480079A4 (en) * 2009-09-23 2015-04-08 Medivation Technologies Inc PYRIDO- (3,4-B-) INDOLE AND USE METHOD THEREFOR
US20120039804A1 (en) * 2010-06-04 2012-02-16 Philippe Diaz Novel Tricyclic Modulators of Cannabinoid Receptors
MX2013008827A (es) * 2011-02-02 2014-02-10 Astellas Pharma Inc Derivado de tetrahidroisoquinolina.
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
WO2018191418A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Saje Pharma, Llc Carbazole compounds and methods of use thereof
WO2021193708A1 (ja) * 2020-03-25 2021-09-30 Jnc株式会社 化合物、液晶組成物および液晶表示素子
CN112375029B (zh) * 2020-11-11 2022-03-18 湖北省生物农药工程研究中心 一种咔唑生物碱衍生物及其制备方法和用途
WO2023050214A1 (zh) * 2021-09-29 2023-04-06 京东方科技集团股份有限公司 量子点配体、量子点-配体体系及量子点材料

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US41696A (en) 1864-02-23 Improvement in railroad-track raisers
US5082871A (en) 1986-12-22 1992-01-21 General Electric Company UV-activation of addition cure silicon coatings
US6221884B1 (en) * 1997-06-04 2001-04-24 Eli Lilly And Company Carboxamides useful as 5-HT1F agonists
ID23053A (id) * 1997-06-04 2000-01-20 Lilly Co Eli Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if>
DE19724979A1 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
KR20010031065A (ko) * 1997-10-21 2001-04-16 케임브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 약제학적 활성 화합물 및 사용방법
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20070000389A (ko) * 2004-02-20 2007-01-02 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 플루오렌 유도체
JPWO2005079845A1 (ja) * 2004-02-20 2007-08-02 アステラス製薬株式会社 片頭痛予防薬
JP4796622B2 (ja) * 2005-04-11 2011-10-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
CN101243046A (zh) * 2005-08-08 2008-08-13 安斯泰来制药有限公司 酰基胍衍生物或其盐

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