MX2013008827A - Derivado de tetrahidroisoquinolina. - Google Patents

Derivado de tetrahidroisoquinolina.

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MX2013008827A
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Wataru Hamaguchi
Isao Kinoyama
Yohei Koganemaru
Takehiro Miyazaki
Takuya Washio
Osamu Kaneko
Ryuichi Sekioka
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Se proporciona un agente excepcional para prevenir o para tratar la demencia y la esquizofrenia, el agente está basado en una acción reguladora del receptor de serotonina 5-HT5A. Los inventores perfeccionaron la invención tras el descubrimiento de que un derivado de tetrahidroisoquinolina, caracterizado por tener una estructura en la cual un grupo acilguanidino se une a un átomo N de un anillo de tetrahidroisoquinolina y en la cual un grupo del anillo se une a un anillo no saturado, tiene una acción reguladora del receptor potente 5-HT5A así como una acción farmacológica excepcional basada en la misma; y tras aprender que el derivado de tetrahidroisoquinolina es útil como un agente para prevenir o para tratar la demencia, la esquizofrenia, y otras condiciones.

Description

DERIVADO DE TETRAHIDROISOQUI NOLI N A Campo de la Invención La presente invención se refiere a un medicamento, particularmente, un derivado de tetrahidroisoquinolina el cual tiene una acción reguladora del receptor 5-HT5A y es útil como un agente para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, y similares.
Antecedentes de la Invención En los últimos años, se ha sugerido que un receptor 5-HT5A como uno de los subtipos de los receptores de serotonina desempeña un papel importante en la demencia y la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha reportado que un nuevo tipo de comportamiento exploratorio aumenta en un ratón nuligénico del receptor 5-HT5A, y la hiperactividad causada por LSD se inhibe en el ratón nuligénico del receptor 5-HT5A (Neuron, 22, 581-591, 1999). A partir de los resultados del análisis de expresión de gen, se ha reportado que el receptor 5-HT5A está altamente expresado en el cerebro de seres humanos y de roedores, y en el cerebro, el receptor 5-HT5A es altamente expresado en células piramidales CA1 y CA3 del hipocampo implicado en la memoria y en el lóbulo frontal (corteza cerebral) profundamente implicado en la esquizofrenia (Molecular Brain Research, 56, 1-8, 1998). Por otra parte, se ha reportado que el polimorfismo del gen del receptor 5-HT5A se relaciona con la esquizofrenia (Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376, 2004). Así, se sugiere que la regulación de la función del receptor 5-HT5A lleva a la mejora de la demencia y de la esquizofrenia. Por consiguiente, existe una demanda para un compuesto que tiene tal función.
Hasta ahora, se han reportado varios compuestos que tienen afinidad con el receptor 5-HT5A.
Por ejemplo, se ha reportado que un compuesto tricíclico representado por la siguiente fórmula (a) se une al receptor 5-HT5A y se usa para tratar la demencia, la esquizofrenia, y similares (Documento de Patente 1).
Estructura Química 1 (En la fórmula, A representa benceno, tiofeno, furano, ciclohexeno, o el anillo de tetrahidropiridina, y B representa benceno, ciclohexeno, o el anillo de tetrahidropiridina. Ver la gaceta correspondiente para más detalle).
La gaceta correspondiente se relaciona con el compuesto tricíclico el cual es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.
Además, se ha reportado que un compuesto de acilguanidina bicíclico representado por la siguiente fórmula (b) se une al receptor 5-HT5A y se puede usar para tratar la demencia, la esquizofrenia, y similares (Documento de Patente 2).
Estructura Química 2 (b) (En la fórmula, A representa fenilo o similares; R1, R2, y R3 representan H, alquilo inferior, halógeno, o similares; R7 y R8 representan H, alquilo inferior, o similares; X representa O, S, CR9aR9b; R9a y R9b representan H o similares; una línea punteada representa un enlace o inexistencia; m representa 0, 1, o 2; L1 y L2 representan un enlace o similares; y R4, R5, y R6 representan H o similares, respectivamente. Ver la gaceta correspondiente para más detalle.) La gaceta correspondiente se relaciona con un compuesto en el cual la parte de un grupo del anillo bicíclico es croman o benzotiofeno, que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.
Además, los Documentos de Patente 3 y 4 respectivamente describen que los compuestos de naftoilguanidina que son representados por las siguientes fórmulas (c) y (d) y se han sustituido con un grupo cíclico unido al receptor 5-HT5A y son útiles para tratar la demencia, la esquizofrenia, y similares.
Estructura Química 3 (En la fórmula, A representa varios grupos cíclicos que incluyen fenilo, piridilo, y similares. Ver la gaceta correspondiente para más detalle.) La gaceta correspondiente se relaciona con un compuesto de naftalina el cual es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.
Además, el Documento de Patente 7 describe que un compuesto de quinoleína o de isoquinoleína el cual es representado por la siguiente fórmula (e) y se ha sustituido con un grupo cíclico se une al receptor 5-HT5A y es útil para tratar la demencia, esquizofrenia, y similares.
Estructura Química 4 (En la fórmula, A representa un grupo cíclico, y uno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 representa un átomo de nitrógeno y los otros son átomos de carbono. Ver la gaceta correspondiente para más detalle.) La gaceta correspondiente se relaciona con un compuesto de quinoleína o de isoquinoleína en el cual un grupo acilguanidino se une a un átomo de C, el cual es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.
Por otra parte, se ha reportado que un compuesto de naftoilguanidina representado por la siguiente fórmula (f) es útil como un agente el cual inhibe intercambio de Na+/H+ y se puede usar para tratar la arritmia, la angina, y similares (Documento de Patente 5).
Estructura Química 5 (En la fórmula, R1 y R3 a R8 representar varios sustituyentes a través de un grupo enlazador como O, amida; o representar H, alquilo, o similares. Ver la gaceta correspondiente para más detalle.) Además, un compuesto de tetrahidroisoquinolina representado por la siguiente fórmula (g) se ha reportado como un regulador para los receptores 5-HT1B y 5-HT1D (Documento de Patente 6).
Estructura Química 6 (g) (En la fórmula, R-\ representa alquilo, halógeno, o similares; R2 representa arilo, un heteroanillo, o carboxamida; W representa un grupo enlazador como -C(O)- o -C(0)NRa-; y el anillo X representa arilo el cual puede ser sustituido o un heteroanillo el cual puede ser sustituido. Ver la gaceta correspondiente para más detalle).
El compuesto descrito en la gaceta correspondiente esencialmente tiene el anillo X, el cual es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención en el cual un grupo acilguanidino se une a un átomo de N en la parte correspondiente.
Hasta ahora, como un regulador del receptor 5-HTSA, un derivado de tetrahidroisoquinolina en el cual no se ha reportado un grupo acilguanidino se une a un átomo de N.
Documento del Estado de la Técnica Documento de Patente Documento de Patente 1: Folleto de Publicación Internacional WO 2008/096791 Documento de Patente 2: Folleto de Publicación Internacional WO 2009/022633 Documento de Patente 3: Folleto de Publicación Internacional WO 2010/090304 Documento de Patente 4: Folleto de Publicación Internacional WO 2010/090305 Documento de Patente 5: EP810206 Documento de Patente 6: Folleto de Publicación Internacional WO 2003/037887 Documento de Patente 7: Folleto de Publicación Internacional WO 2011/016504 Breve Descripción de la Invención Problemas a ser Solucionados por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente excepcional para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, y similares basado en la acción reguladora del receptor 5-HT5A.
Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores condujeron un examen extenso con respecto a los compuestos que tenían acción reguladora del receptor 5-HT5A. Como un resultado, encontraron que un derivado de tetrahidroisoquinolina caracterizado por una estructura en la cual un grupo acilguanidino se une a un átomo de N de un anillo de tetrahidroisoquinolina o similares, y un grupo cíclico que se une a un anillo no saturado tienen una acción reguladora del receptor potente 5-HT5A y una excepcional acción farmacológica basada en la acción reguladora, y también descubrieron que el derivado de tetrahidroisoquinolina es útil como un agente para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, y similares, de esta manera terminando la presente invención.
El compuesto de la presente invención es un derivado de tetrahidroisoquinolina que ofrece tener un grupo acilguanidino en el átomo de N, que es estructuralmente diferente de los compuestos descritos en los Documentos de Patente 1 a 6 descritos antes.
Así, la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) y con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Estructura Química 7 (los símbolos en la fórmula representan lo siguiente.
R1: H, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior), o arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo el cual puede ser respectivamente sustituido con los sustituyentes seleccionados de G1 G1: halógeno, -CN, -OH, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior), alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-OH, -(alquileno inferior)-0-(alquilo inferior), y cicloalquilo, R2: H, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, halógeno, -CN, -OH, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior), -(alquileno inferior)-OH, -(alquileno inferior)-0-(alquilo inferior), o cicloalquilo, L: -C(R3)(R4)-(CH2)N-, m: 1 o 2, n: 0, 1, o 2, R3 y R4: éstos pueden ser iguales o diferentes entre sí y respectivamente representan H, alquilo inferior, halógeno, -OH, -0-(alquilo inferior); alternativamente, R3 y R4 pueden ser combinados entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- puede formar cicloalquileno junto con el átomo de carbono unido al mismo, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono).
Por otra parte, a menos que se especifique lo contrario, si los símbolos en cierta fórmula química en la presente especificación también se usan en otra estructura química, los mismos símbolos tienen los mismos significados.
Efectos de la Invención El compuesto de fórmula (I) tiene tales ventajas que tiene una acción reguladora del receptor potente 5-HT5A y excepcional acción farmacológica basadas en la acción reguladora. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con el receptor 5-HTSA, particularmente, demencia, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de h iperactividad por déficit de atención, y trastorno de humor.
Descripción Detallada de la Invención Más adelante, la presente invención será descrita a detalle.
En la presente especificación, un "regulador del receptor 5-HT5A" es un término genérico de un compuesto (antagonista 5-HTSA) el cual inhibe la activación del receptor 5-HT5A al actuar como un antagonista contra un ligando endógeno, y un compuesto (agonista 5-HT5A) el cual activa el receptor 5-HT5A para expresar la acción. Una modalidad del "regulador del receptor 5-HT5A" incluye, por ejemplo, un antagonista 5-HT5A.
Las enfermedades para las cuales el "regulador del receptor 5-HT 5A" es efectivo incluyen demencia, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, y trastorno de humor. Otra modalidad de las mismas es demencia o esquizofrenia, otra modalidad de las mismas sigue siendo demencia, pero otra modalidad de las mismas es esquizofrenia.
Un "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono (más adelante, abreviado como C1-6). Específicamente, el alquilo inferior es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o similares. Otra modalidad del mismo es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y aún otra modalidad del mismo es metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo.
Un "alquileno inferior" se refiere a un sustituyente de un grupo divalente formado al eliminar cualquier átomo de hidrógeno del alquilo inferior anterior. Una modalidad del mismo es metileno, etileno, trimetileno, o 1 ,2-propileno , otra modalidad del mismo es etileno, trimetileno, o 1 ,2-propileno, y aún otra modalidad del mismo es etileno.
Un "halógeno" se refiere a F, Cl, Br, o I. Una modalidad del mismo es F o Cl.
Un "halógeno-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno. Una modalidad del mismo es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, y otra modalidad del mismo es difluorometilo o trifluorometilo.
Un "arilo" se refiere a un grupo del anillo hidrocarburo aromático mono a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono. Una modalidad del mismo es fenilo o naftilo, y otra modalidad del mismo es fenilo.
Un "heteroarilo" se refiere a un grupo del anillo aromático de 5 a 13 miembros que comprende uno o más heteroátomos que constituyen el anillo, donde el anillo puede estar fusionado. Una modalidad del mismo es un heteroarilo monocíclico, otra modalidad del mismo es un heteroarilo de 5 a 8 miembros, aún otra modalidad del mismo es piridilo o pirimidinilo, y todavía otra modalidad del mismo es piridilo.
Un "cicloalquilo" se refiere a un grupo saturado del anillo hidrocarburo de 3 a 10 átomos de carbono, y este grupo puede tener un puente. El cicloalquilo es específicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, o similares. Otra modalidad del mismo es un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aún otra modalidad del mismo es ciclopropilo o ciclobutilo, y todavía otra modalidad del mismo es ciclopropilo.
Un "cicloalquileno" se refiere a un grupo saturado del anillo de hidrocarburo divalente de 3 a 10 átomos de carbono el cual es formado al eliminar cualquiera de los dos átomos de hidrógeno del cicloalquilo anterior. Un ejemplo del cicloalquileno que 3 y R4 en la fórmula (I) se combinan entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- forma el cicloalquileno junto con el átomo de carbono que se une al mismo, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono, incluye ciclopropano-1 , 1 -diilo. Otra modalidad del mismo es ciclobutano-1 , 1 -diilo.
Un "cicloalquenilo" se refiere a un grupo saturado del anillo hidrocarburo de 3 a 10 átomos de carbono en el cual el cicloalquilo anterior parcialmente tiene un enlace no saturado. El cicloalquenilo es, por ejemplo, ciclohexenilo.
Las palabras "que pueden ser sustituidos" significan que un grupo no está sustituido ni tiene 1 a 5 sustituyentes. En una modalidad, las palabras se entienden que un grupo tiene 2 a 3 sustituyentes, en otra modalidad, las palabras se entienden que un grupo tiene 2 sustituyentes, y en aún otra modalidad, las palabras se entienden que un grupo tiene 3 sustituyentes.
Cuando un grupo tiene múltiples sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Por otra parte, la presente invención incluye los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (1) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa arilo, heteroarilo, o cicloalquilo el cual se puede sustituir respectivamente con los sustituyentes seleccionados de G1, representa fenilo, piridilo, o cicloalquilo el cual se puede sustituir respectivamente con sustituyentes seleccionados de G en una modalidad, representa fenilo el cual se puede sustituir con halógeno u -O- (alquilo inferior) en otra modalidad, representa piridilo el cual se puede sustituir con halógeno u -O- (alquilo inferior) en aún otra modalidad, representa fenilo el cual se puede sustituir con halógeno en todavía otra modalidad, o representa piridilo el cual se puede sustituir con halógeno en otra modalidad.
En la presente, R1 puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1. (2) El compuesto de fórmula (I), donde G1 representa halógeno u -O- (alquilo inferior), representa F en otra modalidad, representa Cl en aún otra modalidad, o representa metoxi en aún otra modalidad. (3) El compuesto de fórmula (I), donde R2 representa halógeno, representa un alquilo inferior en otra modalidad, representa H, F, Cl, o metilo en aún otra modalidad, representa H en aún otra modalidad, representa F en otra modalidad, representa Cl en otra modalidad, o representa metilo en otra modalidad. (4) El compuesto de fórmula (I), donde m representa 1, o representa 2 en otra modalidad. (5) El compuesto de fórmula (I), donde n representa 0, representa 1 en otra modalidad, o representa 2 en todavía otra modalidad. (6) El compuesto de fórmula (I), donde tanto 3 como R4 representan H; en una modalidad, uno de R3 y R4 representa H, y el otro representa halógeno; en otra modalidad, uno de R3 y R4 representa H y el otro representa F, Cl, metilo, o un grupo metoxi; en aún otra modalidad, R3 y R4 representan metilo; y en aún otra modalidad, tanto R3 como R4 se combinan entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- forma una combinación como etileno o trimetileno para formar ciclopropano-1 , 1 -diilo o ciclobutano-1 ,1-diilo junto con el átomo de carbono que se une al mismo.
Además, la presente invención también incluye compuestos que son formados al combinar las modalidades de los sustituyentes mostrados en las secciones anteriores (1) a (6). Por ejemplo, la presente invención incluye los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (7) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa H, -O- (alquilo inferior), -O- (halógeno-alquilo inferior), o arilo, heteroarilo, o cicloalquilo el cual se puede sustituir respectivamente con los sustituyentes seleccionados de G1; G1 representa halógeno, -NC, -O- (alquilo inferior), y alquilo inferior; y R2 representa H, alquilo inferior, halógeno, o cicloalquilo. (8) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo, piridilo, o cicloalquilo el cual se puede sustituir respectivamente con grupos seleccionados de G1; R2 representa halógeno; m representa 1, n representa 1; y tanto R3 como R4 representan H. (9) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo el cual se puede sustituir con halógeno u -O- (alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl, o metilo; m representa 1; n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H. (10) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa piridilo el cual se puede sustituir con halógeno u -O- (alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl, o metilo; m representa 1; n representa 1; y tanto R3 como R4 representan H. (11) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo el cual se puede sustituir con halógeno u -O- (alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl, o metilo; m representa 1; n representa 1 ; y R3 y R4 forman ciclopropilo o ciclobutilo junto con el átomo de carbono que se une al miso, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono. (12) Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
N-(d iaminome ti leno)-5-fluo ro-8- (2,4,6- trifluorofe nilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8-(2,6-difluorofenilo)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8-(315-difluoropiridin-2-il)-5-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8-(3,5-dichlorop¡ridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-5'-fluoro-8'-(2,4,5-trifluorofenilo)-1 ?-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolina]-2,(3'H)-carboxamida, 5-cloro-N-(diaminometileno)-8-(2,4,6-trifluorofenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida, e'-ciclopropM-N-ídiaminometilenoJ-S'-fluoro-l ?-espiro[ciclopropano-1 ,4'-¡soqu¡nolina]-2'(3'H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-5-fluoro-8-(2,4,5-trifluorofenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8'-(2,6-difluorofenilo)-5'-fluoro-1 ?-espiro[ciclopropano-1 ,4'-iso uinolina]-2'(3'H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-5'-fluoro-8,-(2,4,6-trifluorofenilo)-1,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolina]-2'(3,H)-carboxamida, N-(d¡aminometileno)-8'-(2,4-difluorofenilo)-5'-fluoro-1 ?-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxamida, y N-(diaminometileno)-5'-fluoro-8,-(2-fluorofenilo)-1 ?-espiro[c¡clopropano-1 ,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxamida.
Por otra parte, la presente aplicación además incluye lo siguiente. (13) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. (14) La composición farmacéutica de acuerdo con la sección (13), que es un regulador del receptor 5-HT5A. (15) La composición farmacéutica de acuerdo con la sección (14), que es para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor. (16) Un agente para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor, el cual comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (17) Uso del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor. (18) Uso del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor. (19) El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor. (20) Un método para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto. Además, el "sujeto" se refiere al humano u otros animales que requieren la prevención o el tratamiento de la enfermedad anterior. Una modalidad del sujeto es el humano quién requiere el tratamiento o la prevención de las enfermedades.
La esquizofrenia incluye síntomas positivos, síntomas negativos, trastorno cognoscitivo, y trastorno de humor.
El compuesto de fórmula (I) incluye otros tautómeros, isómeros conformacionales, o isómeros ópticos, en algunos casos dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente especificación, a veces el compuesto se describe simplemente en una sola modalidad de estos isómeros, pero la presente invención incluye los isómeros así como un aislante o una mezcla de los isómeros.
Además, la presente invención también incluye profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I). Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a compuestos que tienen un grupo que pueda ser convertido en un grupo amino, OH, C02H, y similares mediante la solvólisis o bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de grupos que forman los profármacos incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) o "Pharmaceutical research and development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.
Por otra parte, el compuesto representado por la fórmula (I) puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyentes, y las sales se incluyen en la presente invención, siempre y cuando sean sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos de las sales incluyen sales de adición de ácido con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico, o con un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, o ácido glutámico, sales con una base inorgánica como sodio, potasio, magnesio, calcio, o aluminio, o con una base orgánica como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, u ornitina, y sales de amonio.
Además, el compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye varios hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos. Además, el compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también incluyen compuestos etiquetados con varios isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Proceso de Preparación) El compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser preparados al aplicar varios métodos sintéticos conocidos, al usar las características basadas en su esqueleto básico o su tipo de sustituyentes. Dependiendo del tipo de grupo funcional, es a veces efectivo como una técnica de preparación para sustituir al grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que pueda ser convertido fácilmente a dicho grupo funcional) durante la etapa de materia bruta a intermediario. Los ejemplos de tales grupos funcionales son grupo amino, grupo hidróxido, grupo carboxilo, y similares, y los ejemplos de los grupos protectores de los mismos incluyen los grupos protectores descritos en Wuts (P. G. M. Wuts) y Greene (T. W. Greene), "Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis (4a edición, 2006)". Estos grupos protectores pueden ser seleccionados y ser usados apropiadamente de acuerdo con las condiciones de reacción. En este método, es eliminado el grupo protector si es necesario después de que se ha introducido y se ha realizado la reacción, para producir el compuesto deseado.
Además, los profármacos del compuesto de fórmula (I) pueden ser preparados al introducir un grupo específico durante la etapa de la materia bruta-a-intermediario, al igual que el grupo protector anterior, o además de causar una reacción al usar el compuesto obtenido de fórmula (I). La reacción puede ser realizada al aplicar los métodos conocidos por un experto en la técnica, como esterificación, amidación, y deshidratación generales.
Más adelante, serán descritos los procesos de preparación representativos del compuesto de fórmula (I). Cada proceso de preparación se puede realizar con referencia al documento de referencia incluido en la descripción correspondiente. Por otra parte, el proceso de preparación de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos.
(Método de Preparación 1) Estructura Química 8 (II) El compuesto de fórmula (I) puede ser preparado al hacer reaccionar un compuesto (II) y una guanidina (III) o una sal del mismo con el compuesto de fuente de C = 0.
En la presente, el compuesto de fuente de C = 0 se refiere a un compuesto como un derivado de ácido carbónico activado, el cual forma la parte carbonilo del compuesto de fórmula (I). Los ejemplos del compuesto de fuente de C = 0 incluyen compuestos obvios a un experto en la técnica, como CDI (?,?'-carbonildiimidazol), trifósgeno, cloroacetato de etilo, y cloroacetato de fenilo.
Por otra parte, como la guanidina (III), por ejemplo, puede ser usado el carbonato de guanidina.
La reacción puede ser realizada al usar el compuesto (II), la guanidina (III), y el compuesto de fuente de C = 0 en una cantidad equivalente, o al usar una cantidad excesiva de la guanidina (III) y del compuesto de fuente de C = 0. Se puede realizar la reacción en un solvente inerte a la reacción, que incluye hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, y xileno, hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, y cloroformo, éteres como dietiléter, tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés), dioxano, y dimetoxietano (DME, por sus siglas en inglés), N , N-dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés), dimetilsulfóxido (DMSO, por sus siglas en inglés), o N-metilpirrolidona (NMP, por sus siglas en inglés), o en una mezcla de éstos, bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento a calentamiento, preferiblemente de -20C° a 80C°.
Además, a veces se requiere una base apropiada para realizar la reacción. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas como trietilamina (TEA, por sus siglas en inglés), diisopropiletilamina (DIPEA, por sus siglas en inglés), N-metilmorfolina (NMM, por sus siglas en inglés), piridina, y 4-(N,N-dimetilamino)piridina, y bases inorgánicas como metóxido de sodio y hidrogenocarbonato de sodio.
Además, otro compuesto de fórmula (I) se puede también preparar mediante varias transformaciones de sustituyentes, al usar el compuesto de fórmula (I) como una materia prima. Alternativamente, a partir de los compuestos obtenidos mediante la reacción anterior, varios tipos de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) pueden también ser preparados.
(Síntesis de la Materia Prima 1) Estructura Química 9 Ruta Ruta (VII) (VIII) (En la fórmula, X1 representa trifluorometansulfoniloxi, halógeno, metansulfoniloxi, o p-toluensulfoniloxi, o similares; y X2 representa un grupo activo como -B(OH)2 o -B(OY)OW, o halógeno. En la presente, Y y W pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un alquilo inferior, o, Y y W se combinan entre sí para representar un alquileno inferior. Por otra parte, P representa un grupo protector como terc-butoxicarbonilo).
El compuesto (II) se puede preparar mediante el proceso de preparación de la Ruta 1 o de la Ruta 2 mostrada en el esquema anterior.
En el proceso de preparación de la Ruta 1, el compuesto (II) se puede preparar mediante una reacción de conjugación del compuesto (V) y (VI), seguida por desprotección. El compuesto (V) puede ser preparado convirtiendo el grupo hidroxi del compuesto (IV) en un grupo X, apropiado.
Cuando X2 representa un grupo activo como -B(OH)2 o -B(OY)OW en el proceso de preparación de la Ruta 1, se usan los compuestos (V) y (VI) en una cantidad equivalente, o se usa uno de los compuestos en una cantidad excesiva. La mezcla de los mismos se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días bajo condiciones que van de la temperatura ambiente a calentamiento bajo reflujo en un solvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, de este modo se realiza la reacción. Es preferible que la reacción sea realizada en una atmósfera de gas inerte. Aunque no están particularmente limitados, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes como metanol y etanol, D F, DIVISO, y una mezcla de los mismos. Como la base, bases inorgánicas como carbonato sódico, carbonato de potasio, e hidróxido de sodio son preferibles. Como el catalizador de paladio, el tetrakis(trifenilfosfina)paladio, el d iclorobis(t rifen i Ifosf i na) paladio, cloruro-1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio, el tris(dibencilidenacetona)dipaladio, y similares. Como un ligando de paladio, puede ser usado un terc-butilfosfina, ciclohexilfosfina, un derivado de 2-diciclohexilfosfinobifenilo y similares.
Por una parte, para X2 representa halógeno, el compuesto (V) es convertido a un compuesto de organolitio al usar n-butillitio, diisopropilamida de litio (LDA, por sus siglas en inglés) o similares, seguido por el tratamiento con cloruro de zinc, para producir un compuesto de organozinc in situ. El compuesto (II) se puede preparar mediante la reacción del compuesto de organozinc obtenido y el compuesto (VI) en un solvente inerte a la reacción en presencia de una base y de un catalizador de paladio. El solvente, la base, y el catalizador de paladio usados en la presente pueden ser iguales que éstos para la reacción donde X2 representa un grupo activo como -B(OH)2 o -B(OY)OW. Por otra parte, el cloruro de circonio, el cloruro de aluminio y similares se puede también usar en vez de cloruro de zinc.
La reacción de conjugación se puede realizar con referencia a los siguientes documentos.
Documento A. de Meijere and F. Diederich, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a edición, VCH Publishers Inc., 2004 "The Fifth Series of Experimental Chemistry", Vol.13, editado por la Chemical Society of Japan, Maruzen, 2005 En el proceso de preparación de la Ruta 2, compuesto (VIII) es preparado mediante una reacción de ciclización intramolecular del compuesto (VII), y después el compuesto (VIII) se somete a varia transformación de los sustituyentes para la formar L del compuesto (II), de este modo el compuesto (II) puede ser preparado (para más detalle, ver los ejemplos de preparación descritos más adelante).
El compuesto (VIII) se puede preparar mediante el tratamiento del compuesto (VII) con un haluro ácido o un anhídrido y un ácido de Lewis, la reacción del cual es la acilación del anillo aromático bien conocida por un experto en la técnica.
(Síntesis de la Materia Prima 2) Estructura Química 10 (En la fórmula, R° representa un alquilo inferior, por ejemplo, metilo. P representa un grupo protector del grupo amino, por ejemplo, t-butoxicarbonilo.) Un compuesto (IV) se puede preparar, por ejemplo, en un proceso en el cual un compuesto (IX) se hace reaccionar con formaldehído para formar una imina, y una reacción de ciclización intramolecular se realiza bajo condiciones ácidas, seguidas mediante la protección del grupo amino y la formación de un fenol.
Además de la reacción de ciclización intramolecular anterior, se realizan varias reacciones de ciclización bien conocidas por un experto en la técnica en el compuesto (VIII), de este modo el compuesto (IV) puede ser preparado (para más detalle, ver las frases de los ejemplos de preparación descritos más adelante).
El compuesto de fórmula (I) preparado de este modo se aisla y se purifica como un compuesto libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato, un solvato, u polimorfo cristalino. Una sal aceptada farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I) se puede también preparar mediante la reacción formadora de sal, la cual es un conocimiento tecnológico general de un experto en la técnica.
El aislamiento y la purificación son realizados al aplicar operaciones químicas generales como extracción, cristalización fraccionada, y cromatografía fraccionada.
Se pueden preparar varias clases de isómeros al seleccionar las materias brutas apropiadas, o pueden ser separadas al usar diferencia en propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden aislar mediante resolución óptica general (por ejemplo, mediante cristalización fraccionada para convertir el compuesto en una sal de diastereómero con una base o un ácido ópticamente activo, o mediante cromatografía al usar una columna quiral, o similares) de una mezcla racémica. Alternativamente, los isómeros ópticos se pueden también preparar a partir de compuestos de inicio apropiados que son ópticamente activos.
Ejemplos Más adelante, el proceso de preparación del compuesto de fórmula (I) será descrito como los Ejemplos. Además, el proceso de preparación de los compuestos usados como materias primas será descrito como los Ejemplos de Preparación. Por otra parte, el proceso de preparación del compuesto de fórmula (I) no se limita solamente a los procesos de preparación de los Ejemplos específicos descritos más adelante. El compuesto se puede también preparar mediante una combinación de estos procesos de preparación o mediante un proceso de preparación conocido. Además, una concentración [M] indica [mol/1].
Ejemplo de Preparación 1 En una atmósfera de gas argón, se agregaron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (558 mg) y tri-terc-tetrafluoroborato de butilfosfonio (354 mg) a un líquido mezclado de 4-bromo-1 -fluoro-2-metoxibenceno (5.0 g), N-vinilformaldehído (2.6 g), N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (6.67 g), y dioxano (50 mi), seguido por agitación durante 16 horas a una temperatura de aceite de 60°C y enfriamiento a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo N-[(E)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)vinil]formamida (1.68 g).
Ejemplo de Preparación 2 En una atmósfera de gas argón, se agregó n-butillitio (solución de hexano 1.67 M, 4.9 mi) a una solución de THF (25 mi) de 3,5-dicloropiridina (1.0 g) a -78°C. Después de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se agregó cloro(trimetil)silano (1.1 mi) lentamente a la misma, y se elevó la temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. Se agregaron agua y dietiléter al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, seguido de secado y después concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 3,5-dicloro-4-(trimetilsilil)piridina (110 mg).
Ejemplo de Preparación 3 Se agregó TEA (0.91 mi) a una solución de diclorometano (10 mi) de hidrobromuro de 5-fluoro-1 ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ol (407 mg), y se agregó clorocarbonato de metilo (0.32 mi) a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lo anterior, se agregaron además solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (12 mi) y metanol (26 mi) a la misma, seguido por agitación durante 3 horas. Después de la acidificación con ácido clorhídrico 1 M, se agregó acetato de etilo a la misma. Se lavó la capa orgánica obtenida al realizar la separación de líquido con salmuera saturada, seguido de secado y concentración bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 5-fluoro-8-hidrox¡-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de metilo (370 mg).
Ejemplo de Preparación 4 Se agregó 10% de Pd/C (55% de humedad con agua, 1.34 g) a una solución de etanol de (N-[(E)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)vinil]formaldehído (3.69 g), seguido por agitación durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de gas hidrógeno. Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado bajo presión reducida, de esta manera obteniendo N-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]formamida (3.05 g).
Ejemplo de Preparación 5 Se agregó N-bromosuccinimida (2.74 g) a una solución de acetonitrilo (55 mi) de N-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]formamida (2.76 g), seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró el líquido de reacción, y se lavó el sólido obtenido con acetonitrilo y etanol y después se secó bajo presión reducida, de esta manera obteniendo N-[2-(2-bromo-4-fluoro-5-metoxifenil)etil]formam¡da (2.11 g).
Ejemplo de Preparación 6 En una atmósfera de gas argón, se agregó diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 1.8 M, 0.46 mi) a una solución de THF (4 mi) de 3-cloro-5-fluoro-4-(trimetilsilil)piridina (157 mg) a -78°C, seguido por agitación durante 20 minutos a la misma temperatura. Se agregó lentamente cloro(trimetil)silano (0.13 mi) a la misma, y después se elevó la temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. Se agregaron agua y dietiléter al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, seguido de secado y después concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/cloroformo), de esta manera obteniendo 5-cloro-3-fluoro-2,4-bis(trimetilsilil)piridina (154 mg).
Ejemplo de Preparación 7 Se agregaron DIPEA (0.84 mi) y 20% de hidróxido de paladio (280 mg) a una solución de etanol (9 mi) de 5-bromo-7-fluoro-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (1.26 g), seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de gas hidrógeno. Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y después se concentró el filtrado bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 7-fluoro-8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.05 g).
Ejemplo de Preparación 8 En una atmósfera de gas argón, se agregaron agua (0.2 mi), fosfato de tripotasio (560 mg), triciclohexilfosfina (54 mg), acetato de paladio (20 mg), y ácido ciclopropilborónico (128 mg) a una solución de tolueno (5 mi) de 5-bromo-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (300 mg), seguido por agitación durante 16 horas a una temperatura de aceite de 110°C. Se dejó enfriar el líquido de reacción a temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite. Se agregaron agua y acetato de etilo al filtrado para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó, seguido por concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 5-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (183 mg).
Ejemplo de Preparación 9 En una atmósfera de gas argón, se agregó tribromuro de boro (solución de diclorometano 1 , 3 mi) gota a gota a una solución de diclorometano (3 mi) de 5-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (182 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregó agua (1 mi) a la misma, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se agregó THF (2 mi) al residuo. Se agregaron TEA (0.5 mi) y DIBOC (190 mg) a la misma bajo enfriamiento con hielo, y se elevó la temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1.5 horas. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 5-ciclopropil-8-h¡droxi-3,4-dihidroisoquinol¡na-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (125 mg).
Ejemplo de Preparación 10 Se agregó la solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (10 mi) a una solución de acetato de etilo (10 mi) de 5-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (332 mg), seguido por agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, de esta manera obteniendo clorhidrato de 5-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (274 mg).
Ejemplo de Preparación 11 En una atmósfera de gas argón, se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (25 mg) y fosfato de tripotasio (137 mg) a una mezcla de 5-cloro-8-{[(trifluorometil)sulfonil]ox¡}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (90 mg), 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboroate-2-il)benzonitrilo (84 mg), y DMF (10 mi), seguido por agitación durante 11 horas a una temperatura de aceite de 100°C, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó, seguido por concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 5-cloro-8-(4-cyano-2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (73 mg).
Ejemplo de Preparación 12 Se agregó lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (18 mi) a una mezcla de (2-fluoro-5-metoxifenil)acetonitrilo (3.0 g), 1 -bromo-2-cloroetano (5.2 g), y cloruro de N-bencil-N,N-dietilamonio (104 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 día a una temperatura de aceite de 40°C. Se dejó enfriar el líquido de reacción a temperatura ambiente, y después se agregaron agua con hielo y tolueno al mismo para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropancarbonitrilo (3.54 g).
Ejemplo de Preparación 13 Se agregó a un complejo de borano-THF (solución de THF 1 M, 21 mi) a una mezcla de 1 -(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropancarbonitrilo (3.54 g) y THF (70 mi), seguido por agitación durante 5 horas bajo calentamiento a una temperatura de aceite de 80°C. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, se agregó metanol (30 mi) al mismo, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se repitió además esta operación dos veces. Se agregó ácido clorhídrico 1 M (30 mi) al residuo, seguido por agitación durante 30 minutos bajo calentamiento a una temperatura de aceite de 60°C y se lavó con dietiléter. Se agregó la solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 9, y después la extracción se realizó con cloroformo, seguido por concentración bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 1 -[1 -(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metanamina (4.0 g).
Ejemplo de Preparación 14 Se agregó ácido fórmico (1.4 g) a una mezcla de 1-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metanamina (4.0 g) y tolueno (39 mi), seguido por agitación durante 2 días con calentamiento bajo reflujo. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró bajo presión reducida, de esta manera obteniendo N-{[1 -(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metil}formamida (4.57 g).
Ejemplo de Preparación 15 Se agregó cloruro de oxalilo (8.5 g) a una mezcla de N-{[1- (2-fluoro-5-metox¡fenil)ciclopropil]metil}formamida (4.6 g) y diclorometano (36 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 horas a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de hierro(lll) (2.6 g) a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación de nuevo durante 1 día a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 1 M (100 mi) al líquido de reacción, seguido por agitación durante 30 minutos y filtración. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado al filtrado para neutralización, y se agregó cloroformo al mismo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, se agregaron metanol (100 mi) y ácido sulfúrico concentrado (5 mi) al residuo, seguido por agitación durante 1 día con calentamiento bajo reflujo y después se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y se agregaron agua y dietiléter al residuo para realizar la separación de líquido. Se agregó una solución acuosa saturada de amoniaco a la capa acuosa para neutralización, y se agregó cloroformo a la misma para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 5'-fluoro-8'-metoxi-3'H-espiro[ciclopropano-1 ,4-isoquinolina] (2.8 g).
Ejemplo de Preparación 16 En una atmósfera de gas argón, se agregaron bis(dibencilidenacetona)paladio (52 mg) y tri-terc-tetrafluoroborato de butilfosfonio (53 mg) a una mezcla de 2,6- diclorofeniloacetato de metilo (2.00 g), N-vinilformamida (1.32 g), N-ciclohexil-N-metilciclohexanam¡na (1.96 g), y N-metilpirrolidona (10 mi), seguido por agitación durante 1 día bajo calentamiento a 135°C. Se agregó DIPEA (1.18 g) al líquido de reacción, seguido por agitación de nuevo durante 1 día a la misma temperatura. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 9-cloro-1 ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona (1.10 g).
Ejemplo de Preparación 17 Se agregó 10% de Pd/C (110 mg) a una solución de ácido acético (5 mi) de 9-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona (68 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de gas hidrógeno a 3 atm. Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), de esta manera obteniendo 9-(4-fluorofenil)-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona (35 mg).
Ejemplo de Preparación 18 Se agregó un complejo de borano-THF (solución de THF 1 M, 0.56 mi) a una mezcla de 9-(4-fluorofenil)-1 ,3,4,5-tetrahidro- 2H-3-benzazepin-2-ona (35 mg) y THF (10 mi), seguido por calentamiento bajo reflujo durante 5 horas. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregó metanol (10 mi) al mismo, y se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico 1 (10 mi) al residuo, seguido por agitación durante 30 minutos bajo calentamiento a una temperatura de aceite de 60°C. Después se dejó enfriar el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de amoniaco y cloroformo al mismo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 6-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina (36 mg).
Ejemplo de Preparación 19 Se agregó diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 2.0 M, 16.5 mi) a una mezcla de (2-fluoro-5-metoxifenil)acetonitrilo (5.2 g) y THF (100 mi) bajo enfriamiento a -78°C, seguido por agitación durante 1 hora. Se agregó yoduro de metilo (4.5 g) a la misma, a la misma temperatura, y se elevó la temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 3 días. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma para neutralización, y después se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, de esta manera obteniendo 2-(2-flluoro-5-metoxifenil)propanonitrilo (4.0 g).
Ejemplo de Preparación 20 Se agregó una solución de THF (40 mi) de (2-fluoro-5-metoxifenil)acetonitrilo (5.0 g) a una mezcla de 55% de hidruro de sodio (3.3 g) y THF (137 mi), seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se agregó yoduro de metilo (9.8 g) a la misma, seguido por agitación durante 1 día. Se agregaron acetato de etilo y agua al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpropionitrilo (5.0 g).
Ejemplo de Preparación 21 Se agregaron DIBOC (1.15 g) y TEA (1.60 g) a una mezcla de 5-fluoro-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ol hidrobromuro (1.45 g) y THF (50 mi), seguido por agitación durante 3 días a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y se agregaron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo al residuo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 5-fluoro-8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihyroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (765 mg).
Ejemplo de Preparación 22 Se agregó 55% de hidruro de sodio (12 mg) a una mezcla de 5-fluoro-8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihyroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (72 mg) y N-metilpirrolidona (1 mi), seguido por agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de lo anterior, se agregó 4-metilbencensulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (70 mg) a la misma, seguido por agitación durante 15 minutos a 150°C bajo irradiación de microondas. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 5-fluoro-4,4-dimetil-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4-dih¡droisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (67 mg).
Ejemplo de Preparación 23 En una atmósfera de gas argón, se agregó diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 2.0 M, 0.95 mi) a una mezcla de 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)piridina (340 mg) y THF (2.9 mi) bajo enfriamiento a -78°C, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. Posteriormente, se agregó cloruro de zinc(ll) (solución 0.5 M de THF, 3.9 mi) a la misma bajo enfriamiento a -78°C, seguido por agitación durante 0.5 horas a la misma temperatura, y se elevó la temperatura a temperatura ambiente. Se agregaron una solución de THF (1 mi) de 5-fluoro-8-{[(trifluoromet¡l)sulfonil]ox¡}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de metilo (130 mg), y tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o (105 mg) al líquido de reacción, seguido por agitación durante 15 horas bajo calentamiento a una temperatura de aceite de 60°C. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo metilo 8-[3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)piridina-2-il]-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (60 mg).
Ejemplo de Preparación 24 Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1 M, 0.23 mi) a una mezcla de 8-[3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)pir¡dina-2-il]-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de metilo (60 mg) y THF (1.2 mi), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron agua y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5- fluoro-3,4-dihidro¡soquinolina-2(1 H)-carboxilato de metilo (37 mg). Ejemplo de Preparación 25 Se agitó una mezcla de 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de metilo (37 mg) y ácido clorhídrico 6 M (3.6 mi) durante la noche a una temperatura de aceite de 120°C y después se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y se lavó el residuo con acetato de etilo, de esta manera obteniendo clorhidrato de 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (30 mg).
Ejemplo de Preparación 26 En una atmósfera de gas argón, se agregó n-butillitio (solución de hexano 2.6 M, 0.77 mi) a una mezcla de 3,5-difluoro-piridina (225 mg) y THF (4.2 mi) bajo enfriamiento a -78°C, seguido por agitación durante 0.5 horas a la misma temperatura. Después de lo anterior, se agregó cloruro de zinc(ll) (277 mg) a la misma bajo enfriamiento a -78°C, seguido por agitación durante 0.5 horas a la misma temperatura, y después se elevó la temperatura a temperatura ambiente. Se agregaron una solución de N-metilpirrolidona (5.6 mi) de 5-fluoro-8-{[(trilfuorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de metilo (140 mg), y tetrakis(trifluorofosfina)paladio (90 mg) al líquido de reacción, seguido por agitación durante 15 horas bajo calentamiento a una temperatura de aceite de 60°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo a la misma para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-(3,5-difluoropiridin-4-il)-5-fluoro-3,4-dihyroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de metilo (112 mg).
Ejemplo de Preparación 27 En una atmósfera de gas argón, se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (76 mg) y TEA (199 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (250 mg), ácido 2,3-difluorofenilborónico (207 mg), y dioxano (12.5 mi), seguido por agitación durante 12 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-(2,3-difluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (223 mg).
Ejemplo de Preparación 28 Se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mi) a una mezcla de 8-(2 ,3-difluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (223 mg) y diclorometano (5 mi), seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato sodio acuoso saturado y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada en este orden, y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 8-(2,3-difluorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (137 mg).
Ejemplo de Preparación 29 Se agregó cloruro de pivaloilo (2.19 g) a una mezcla de 2-(3-metoxifenil)-2-metilpropano-1 -amina (2.17 g), carbonato de potasio (3.35 g), bromuro de benciltrietilamonio (165 mg), acetato de etilo (10 mi), y agua (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera saturada en este orden, y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida, de esta manera obteniendo N-[2-(3-metoxifenil)-2-metilpropil]-2,2-d¡metilpropanamida (3.13 g).
Ejemplo de Preparación 30 En una atmósfera de gas argón, se agregó una mezcla de n-butillitio (solución de hexano 1.65 M, 21.6 mi) y dietiléter (40 mi) a una mezcla de N-[2-(3-metoxifenil)-2-metilpropil]-2,2-dimetilpropanamida (3.13 g) y dietiléter (20 mi) bajo enfriamiento a -78°C, seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de lo anterior, se agregó DMF (6.4 mi) a la misma bajo enfriamiento a -78°C, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 4 M (200 mi) al líquido de reacción, seguido por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se separó la capa acuosa, y se agregaron hidróxido de sodio (2.8 g) y acetato de etilo a la misma para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 8-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina (1.3 g).
Ejemplo de Preparación 31 Se agregó borohidruro de sodio (520 mg) a una mezcla de 8-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina (1.3 g) y etanol (13 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 8-metoxi-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.15 g).
Ejemplo de Preparación 32 Se agitó una mezcla de 8-metoxi-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.15 g) y 47% de ácido bromhídrico (20 mi) durante 7 horas a una temperatura de aceite de 120°C. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, de esta manera obteniendo hidrobromuro de 4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ol (1.51 g).
Ejemplo de Preparación 33 Se agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (6.45 mi) y DIBOC (1.54 g) a una mezcla de hidrobromuro de 4,4-dimetil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ol (1.51 g), THF (18 mi), y agua (6 mi), seguido por agitación durante 1 día a temperatura ambiente. Se agregaron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo a la reacción para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (1.35 g).
Ejemplo de Preparación 34 Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (1.1 mi) a una mezcla de 8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (1.35 g), TEA (2.2 mi), y diclorometano (30 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregaron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 4,4-dimetil-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4- dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (1.15 g).
Ejemplo de Preparación 35 Se agitó una mezcla de 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)etanamina (1.48 g), agua (1.1 mi), y una solución acuosa de formaldehído al 37% (0.85 g) durante 1 hora a una temperatura de aceite de 50°C. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (2.1 mi) al líquido de reacción, seguido por agitación durante 2 horas a una temperatura de aceite de 110°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y cloroformo al mismo para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de NH (cloroformo/metanol), de esta manera obteniendo 5-fluoro-8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (353 mg).
Ejemplo de Preparación 36 En una atmósfera de gas argón, se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (91 mg) y fosfato de tripotasio (340 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (300 mg), ácido 2-cloro-6-fluorofenilborónico (280 mg), y DMF (5 mi), seguido por agitación durante 11 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al mismo para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó, seguido por concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (145 mg).
Ejemplo de Preparación 37 En una atmósfera de gas argón, se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (61 mg) y DIPEA (203 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (200 mg), 3-metoxi-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (272 mg), y dioxano (10 mi), seguido por agitación durante 18 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-(4-cyano-2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (70 mg).
Ejemplo de Preparación 38 Se agitó una mezcla de 8-(2,4,6-trifluorofenil)isoquinolina (490 mg), óxido de platino (21 mg), etanol (20 mi), y ácido clorhídrico concentrado (2 mi) durante 1 día a temperatura ambiente en una atmósfera de gas hidrógeno a 3 atm. Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado bajo presión reducida, de esta manera obteniendo clorhidrato de 8-(2,4,6-trifluorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (549 mg).
Ejemplo de Preparación 39 En una atmósfera de gas argón, se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (83 mg) y una solución acuosa de carbonato sodio 2 M (2.2 mi) a una mezcla de 8-bromoisoquinolina (300 mg), ácido 2,4-difluorofenilborónico (342 mg), 1 ,2-dimetoxietano (10 mi), y etanol (1 mi), seguido por agitación durante 18 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, y después se agregaron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-(2,4-difluorofenil)isoquinolina (312 mg).
Ejemplo de Preparación 40 Se agregó desoxo-flúor (marca registrada) (157 mg) a una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (140 mg) y diclorometano (5 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregaron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-(2,4-d¡fluorofenil)-4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (49 mg).
Ejemplo de Preparación 41 Se agregó la solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (60 mi) a una mezcla de N-[(2',4'-difluorobifenil-2-il)metil]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de etilo (8.10 g), THF (60 mi), y etanol (30 mi), seguido por agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó el líquido de reacción con ácido clorhídrico 1 M, y se recolectó el sólido generado mediante filtración, de esta manera obteniendo N-[(2',4'-difluorobifenil-2-il)metil]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina (7.32 g).
Ejemplo de Preparación 42 Se agregó 55% de hidruro de sodio (26 mg) a una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-3,4-dihyroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (192 mg), yodometano (377 mg), y THF (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (102 mg).
Ejemplo de Preparación 43 En una atmósfera de gas argón, se agitó una mezcla de 4-cloro-1 ,3-dihirdo-2H-isoindol-2-carboxilato de tere-butilo (200 mg), ácido 4-fluorofenilborónico (221 mg), acetato de paladio(ll) (9 mg), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenM-2-il)fosfina (32 mg), fosfato de tripotasio (335 mg), y tolueno (6 mi) durante 20 horas a 100°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, agua se agregó al mismo, y se filtró el líquido de reacción a través de Celite para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo 4-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de tere-butilo (128 mg).
Ejemplo de Preparación 44 Se agregó una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (325 mg) y THF (5 mi) a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (85 mg) y THF (5 mi), seguido por agitación durante 2 días a una temperatura de aceite de 60°C. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, y después se agregaron agua (0.1 mi), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (0.1 mi), y agua (0.3 mi) al mismo en este orden, seguido por filtración. Se concentró el filtrado bajo presión reducida, de esta manera obteniendo 8- (2,4-difluorofenil)-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (209 mg).
Ejemplo de Preparación 45 Se agregó borohidruro de sodio (127 mg) a una mezcla de 8-bromo-5-fluoro-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1H)-ona (1.34 g) y metanol (30 mi), seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron agua y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, de esta manera obteniendo 8-bromo-5-fluoro-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4-ol (1.24 g).
Ejemplo de Preparación 46 Se agregó cloruro de tionilo (3 mi) a una mezcla de N-(2-bromo-5-fluorobencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina (5.39 g) y diclorometano (60 mi), seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida. En una atmósfera de gas argón, se agregó diclorometano (150 mi) al residuo, se agregó cloruro de aluminio (4.5 g) al mismo bajo enfriamiento a -78°C, y se elevó la temperatura a -15°C durante 4 horas, seguido por agitación durante 12 horas. Posteriormente, se agregó metanol al mismo, seguido por agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Se agregaron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, de esta manera obteniendo 8-bromo-5-fluoro-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona (1.34 g).
Ejemplo de Preparación 47 Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (5.45 g) a una mezcla de N-(2-bromo-5-fluorobencil)glicinato de etilo (5.58 g), 4-dimetilaminopiridina (117 mg), TEA (5.6 mi), y diclorometano (140 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregaron ácido clorhídrico y cloroformo a la misma para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo N-(2-bromo-5-fluorobencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina de etilo (5.85 g).
Ejemplo de Preparación 48 En una atmósfera de gas argón, se agitó una mezcla de trifluorometansulfonato de 8-(2,4-difluorofenil)isoquinolin-4-ilo (300 mg), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (185 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (45 mg), TEA (195 mg), y dioxano (6 mi) durante la noche a una temperatura de aceite de 95°C. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, de esta manera obteniendo 8-(2,4-difluorofenil)-4-bifeniloisoquinolina (110 mg).
Ejemplo de Preparación 49 Se agitó una mezcla de 4-cloro-2',4'-difluorobifenil-2-carbaldehído (4.40 g), clorhidrato etiléster de glicina (3.16 g), acetato de sodio (2.14 g), y diclorometano (100 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (7.38 g) al líquido de reacción, seguido por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), de esta manera obteniendo N-[(4-cloro-2',4'-difluorofenil-2-il)metil]glicinato de etilo (4.46 g).
Ejemplo de Preparación 50 En una atmósfera de gas argón, se agitó una mezcla de trifluorometansulfonato de 8-(2,4-difluorofenil)isoquinolin-4-ilo (281 mg), trimetilboroxina (91 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (25 mg), carbonato de potasio (500 mg), dioxano (8 mi), y agua (2 mi) durante 2 horas a una temperatura de aceite de 110°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo a la misma para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, de esta manera obteniendo 8-(2,4-difluorofenil)-4-metilisoquinolina (56 mg).
Ejemplo de Preparación 51 Se agregaron piridina (0.35 mi) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.7 mi) a una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)isoquinolin-4-ol (500 mg) y diclorometano (20 mi), seguido por agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregaron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/cloroformo), de esta manera obteniendo trifluorometansulfonato de 8-(2,4-difluorofenil)isoquinolin-4-ilo (300 mg).
Ejemplo de Preparación 52 Se calentó una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-2-[(4-met¡lfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1 H)-ona (3.00 g), bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mi), y etanol (40 mi) bajo reflujo durante 1 día. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo a la misma para realizar la separación de líquido. Se secó la capa orgánica y después se concentró bajo presión reducida, de esta manera obteniendo (2,4-difluorofenil)isoquinolin-4-ol (1.43 g).
Se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación mostrados en las tablas descritos más delante de la misma manera como los Ejemplos de Preparación anteriores, al usar cada una de las materias brutas correspondientes. Además, las fórmulas estructurales, datos fisicoquímicos, y métodos de preparación de los compuestos del Ejemplo de Preparación se muestran en las tablas descritas más adelante.
Ejemplo 1 Se agregaron TEA (83 mg) y CDI (100 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(2,4-difluorofenil)-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (127 mg) y DMF (6 mi), seguido por agitación durante 30 minutos a una temperatura de aceite de 60°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregó carbonato de guanidina (185 mg) a la misma, seguido por agitación durante 3 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/28% de amoniaco acuoso). Se agregaron acetato de etilo y solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M a la sustancia purificada, seguido por concentración bajo presión reducida, de esta manera obteniendo clorhidrato N-(d iaminometileno)-8-(2,4-difluorofenil)-4-eti 1-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (65 mg).
Ejemplo 2 Se agregaron CDI (62 mg) y DIPEA (44 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(2,4-difluorofenil)-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (75 mg) y DMF (3 mi), seguido por agitación durante 30 minutos a una temperatura de aceite de 60°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregó carbonato de guanidina (115 mg) al mismo, seguido por agitación durante 1 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada en este orden y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de NH (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1). Se agregaron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recolectó el precipitado mediante filtración, de esta manera obteniendo fumarato de N-(d ¡aminometi leno)-8-(2,4-difluorofenil)-5-meti 1-3,4-dih¡droisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (80 mg).
Ejemplo 3 Se agitó una mezcla de 5-cloro-8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxialto de tere-butilo (74 mg) y una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (1.0 mi) durante 12 horas a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. Se agregaron DMF (3.5 mi), TEA (0.05 mi), y CDI (44 mg) en este orden al residuo, seguido por agitación durante 30 minutos a una temperatura de aceite de 60°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregó carbonato de guanidina (81 mg) al mismo, seguido por agitación durante 3 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/28% de amoniaco acuoso). Se agregaron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recolectó el precipitado mediante filtración, de esta manera obteniendo fuma rato de 5-cloro-N-(diaminometileno)-8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (58 mg).
Ejemplo 4 Se agregaron CDI (35 mg) y DI PEA (28 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (46 mg) y DMF (2.5 mi), seguido por agitación durante 30 minutos a una temperatura de aceite de 60°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregó carbonato de guanidina (65 mg) al mismo, seguido por agitación durante 2 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada en este orden y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1), de esta manera obteniendo 8-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-N-(diaminometileno)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (36 mg).
Ejemplo 5 Se agitó una mezcla de clorhidrato de guanidina (319 mg), metóxido de sodio (180 mg), y metanol (10 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. Se agregó una mezcla de clorhidrato de 8-(2,4,6-trifluorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (200 mg), CDI (119 mg), y N-metilpirrolidona (10 mi), la cual se ha agitado bajo calentamiento a una temperatura de aceite de 60°C, al residuo obtenido, seguido por agitación durante 30 minutos a una temperatura de aceite de 100°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua al mismo para realizar la separación de líquido. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó, seguido por concentración bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de NH (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1). Se agregaron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recolectó el precipitado mediante filtración, de esta manera obteniendo fumarato de N-(diaminometileno)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida (174 mg).
Ejemplo 6 Se agitó una mezcla de clorhidrato de guanidina (274 mg), metóxido de sodio (155 mg), y metanol (10 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. Se agregó una mezcla de 8-(2-clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (140 mg), CDI (102 mg), y DMF, la cual se había agitado por separado durante 1 hora a temperatura ambiente, al residuo obtenido, seguido por agitación durante 5 horas a una temperatura de aceite de 100°C. Después se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación de líquido. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1 ). Se agregó una solución cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M a la sustancia purificada para formar una sal, de esta manera obteniendo clorhidrato de 8-(2-clorofenil)-N-(diaminometileno)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)- carboxamida (71 mg).
Se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en las tablas descritas más adelante de la misma manera como en los Ejemplos anteriores, al usar cada una de las materias primas correspondientes. Además, las fórmulas estructurales, los datos fisicoquímicos, los métodos de preparación de los compuestos de Ejemplo se muestran en las tablas se descritas más adelante.
Las siguientes abreviaturas se usan en las siguientes tablas.
PEx: Número de Ejemplo de Preparación, Ex: Número de Ejemplo, Str: fórmula estructural, Dat: datos fisicoquímicos (ESI + : ESI-MS[M + H]+ o ESI-MS[M]+; FAB + : FAB-MS[M + H]+ o FAB-MS[M]+; EI + :E-I[M] + ; APCI/ESI + : APCI/ESI- S[M + H]+ o APCI/ESI-MS[M]+ (APCI/ESI se entienden que APCI y ESI están medidos simultáneamente); (M + Na): valor observado de un pico al cual se ha agregado Na + ; (M-Boc): valor observado de un pico donde se eliminó un grupo Boc; RMN: d (ppm) de un pico mediante 1HRMN en CDCI3 o DMSO-d6), no medido, Me: metilo, Et: etilo, cPr: ciclopropilo, tBu: tere-butilo, Ph: fenilo, Tf: trifluorometansulfonilo, Ts: p-toluensulfonilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, Fum: ácido fumárico, DMSO: dimetilsulfóxido, Syn: proceso de preparación (un número indica que el compuesto se ha preparado al usar la materia prima correspondiente, de la misma manera como en el compuesto que tiene el número como el número del Ejemplo de Preparación o el número de Ejemplo. Por ejemplo, "P2" indica que un compuesto se ha preparado de la misma manera como en el compuesto del Ejemplo de Preparación 2, y "2" indica que un compuesto se ha preparado de la misma manera como en el compuesto de Ejemplo 2).
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 41 (continuación) Tabla 42 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48 (Ejemplo de prueba) Se confirmó la actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) mediante las siguientes pruebas.
Ejemplo de Prueba 1 Obtención de células HEK293 forzadas para expresar el receptor 5-HT5A humano Un marco de lectura abierto (ORF; la región codificante de proteína) del receptor 5-HT5A humano (Genbank AF498985) se clonó a partir de una biblioteca de ADNc de hipocampo humano y después se insertó en un vector pCR2.1 (Invitrogen), y el E. Coli que llevaba el plásmido se cultivó a gran escala. Después de esto, se analizó una secuencia de ADNc de longitud completa del receptor 5-HT5A humano y recombinó en el vector pCADN3.1 (Invitrogen) como un vector de expresión, seguido por cultivo a gran escala. Se sembraron las células HEK293 (ATCC) como una línea celular derivada del riñon embrionaria humana, y el plásmido de expresión (1 pg) obtenido como antes se agregó a las mismas junto con LIPOFECTAMINA 2000 (Invitrogen; 2 µ?) para introducir genes en las células HEK293. Posteriormente, las células de expresión se evaluaron el usar Geneticina (sulfato G418 500 pg/ml; KANTO KAGAKU) como un marcador de resistencia a fármaco. Se cultivaron las células recombinantes que expresan los genes preparados de esta manera durante 3 días en Medio de Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM, Sigma) complementado con 10% de suero de becerro fetal, 1% de penicilina/estreptomicina (PC./Sm, Invitrogen), y 500 pg/ml de G418. Se realizó el procedimiento experimental anterior de acuerdo con un manual de experimento de ingeniería genética de un método conocido (Sambrook, J. et al, "Molecular Cloning-A Laboratory manual", Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 1989) o similares, o la instrucción adjunta a los reactivos.
Ejemplo de Prueba 2 Prueba de inhibición de unión al receptor 5-HT5A humano (1) Preparación de la membrana a partir de células HEK293 forzadas para expresar el receptor 5-HT5A humano Se cultivaron las células HEK293 forzadas para expresar el receptor 5-HT5A humano en una placa F500 y se recolectaron mediante al ser raspadas con un raspador. Después de la centrifugación, se recolectó el sedimento, y un almacenador de incubación (50 mM de Tris (HCI), pH 7.4, 10 m de MgS04, 0.5 mM de ácido etilendiaminotetracético (EDTA, por sus siglas en inglés) se agregó al mismo. Después de la homogeneización, se realizó la centrifugación de nuevo, y el sedimento se suspendió completamente en el almacenador de incubación agregado al mismo. Después de que este procedimiento se repitió, la concentración de proteína se midió, de esta manera terminando la preparación de la membrana. (2) Prueba de inhibición de unión del receptor 5-HT5A humano Se agregaron un compuesto de prueba y 150 µ? de una solución de D SO de triptamina de 5-carboxamida (5-CT, por sus siglas en inglés) a una placa de 96 pozos a 2 µ?/???? y se suspendieron en el amortiguador de incubación, y las células HEK293 forzadas para expresar el receptor 5-HT5A humano que se prepararon en una concentración de 200 pg/ml se agregaron a la misma a 100 µ?/????. Se incubaron las células durante 15 minutos a temperatura ambiente, y después se agregó una solución de [3H]5-CT (3 nM [3H]5-CT, almacenador de incubación) a las mismas a 100 µ?/????.
Se dispensaron 100 µ? de la solución de células por separado en un vial de centelleo líquido, y se agregaron 2 mi de Aquasol II (marca registrada) a la misma, seguido por agitación. Después de esto, se midió la radiactividad de la misma al usar un contador de centelleo líquido. Se incubaron las células durante 60 minutos a 37C°. Se aspiró la mezcla de reacción en una placa de filtro GF/C de 96 pozos que experimentó pretratamiento con 0.2% de polietilenimina, y se lavó 6 veces con un amortiguador Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7.5). Después de esto, se secó la placa de filtro GF/C.
Se agregó Microscint PS (marca registrada) a la placa a 40 µ?/????, y la radiactividad que permaneció en la placa de filtro GF/C se midió al usar un TopCount.
En cada ejemplo de prueba, con respecto a la actividad inhibidora de unión [3H]5-CT que resulta del compuesto de prueba, la radiactividad en el momento cuando solamente DMSO se agregó se consideró como 0%, y la radiactividad en el momento cuando 5-CT 1 µ? se agregó se consideró como 100% de inhibición, de esta manera calculando un valor IC50. Además, a partir de un valor de Kd [3H]5-CT obtenido del análisis de Scatchard, un valor Ki se calculó mediante la siguiente fórmula.
Ki = IC5o (1 + concentración del ligando agregado/Kd (4.95 nM)) Los valores Ki de varios compuestos del ejemplo se muestran en la siguiente tabla. En la tabla, Ex representa un número de compuesto del Ejemplo.
Tabla 49 A partir de los resultados anteriores, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene afinidad al receptor 5-HT5A.
Ejemplo de prueba 3 Evaluación de varios agentes contra fármacos (metanfetamina y MK-801) que aumentan el nivel de actividad física del ratón (medición del nivel de actividad física al usar rayos infrarrojos emitidos) Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en esquizofrenia mediante la medición del nivel de actividad física reducido mediante la administración del compuesto, en un modelo que tiene síntomas inducidos por la metanfetamina (más adelante, abreviado como MAPA) y MK-801. (1 ) Animal Especie: ratón ICR macho (2) Procedimiento de operación Se sacaron los animales de una jaula de cría, y se administró el compuesto de prueba oralmente al animal. Después de esto, se colocaron los animales en la jaula de cría. 30 minutos más tarde, se colocaron los animales en una jaula para medición, y se midió el nivel de actividad física de los animales administrados solamente con el compuesto de prueba. Otros 30 a 90 minutos más tarde, se tomaron los animales, y los fármacos (MAPA; 1.5 mg/kg o MK-801; 0.3 mg/kg disueltos en solución salina fisiológica) que aumentan el nivel de actividad física se administraron respectivamente a los animales subcutáneamente o intraperitonealmente. Se midió el nivel de actividad física por un cierto periodo de tiempo (60 minutos) al usar un instrumento que mide un nivel de la actividad física (CompACT AMS, MURO MACHI KIKAI CO., LTD.) mediante un sensor infrarrojo. (3) Análisis Para el ratón normal (ratón administrado con solución salina fisiológica) y el ratón administrado con la medicación que aumenta el nivel de actividad física, se realizó la prueba T de Student en los intervalos respectivos para juzgar el efecto. Para el grupo administrado con el compuesto de prueba, se realizó la prueba T de Dunnett para la comparación con un grupo de vehículo, de este modo se probó el efecto del compuesto. Cuando había una diferencia significante (P < 0.05), el compuesto se juzgó para ser efectivo.
Cuando varios compuestos representados por la fórmula (I) se usaron como los compuestos de prueba, se confirmó que el aumento en el nivel de actividad física de los ratones se inhibió. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 23, 26, 28, 46, 60, 62, 76, y 78 significativamente suprimieron la hiperactividad inducida por MK-801, en una dosis de 0.03 mg/kg, de 0.03 mg/kg, de 0.03 mg/kg, de 0.03 mg/kg, de 0.03 mg/kg, de 0.01 mg/kg, de 0.1 mg/kg, y de 0.1 mg/kg respectivamente. Por otra parte, los compuestos de los Ejemplos 26 y 28 significativamente inhibieron la hiperactividad inducida por MAP, en una dosis de 0.03 mg/kg respectivamente. A partir de estos resultados, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene un efecto de mejora en el aumento en el nivel de actividad física (hiperactividad) el cual es un síntoma de la esquizofrenia.
Ejemplo de prueba 4 Efecto de mejora sobre el comportamiento de alternación espontánea inducida por escopolamina o MK-801 en ratón Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en demencia y la enfermedad cognoscitiva de la esquizofrenia por el método de prueba conocido descrito antes al usar un modelo de incapacidad de aprendizaje a corto plazo. (1) Animal Especie: ratón ddy macho (2) Método de medición De 10 a 30 minutos después de que el compuesto de prueba se administró oralmente, la escopolamina a 0.5 mg/kg o MK-801 (solución salina fisiológica para un grupo normal) a 0.15 mg/kg se administraron intraperitonealmente, y la prueba se realizó 20 minutos después de la administración. Además, para un grupo normal (grupo administrado con solución salina fisiológica) y un grupo de control (grupo administrado con escopolamina a 0.5 mg/kg o MK-801 a 0.15 mg/kg), un vehículo se administró oralmente cuando el compuesto de prueba se administró.
El ratón se colocó en un extremo de una sección de un laberinto (laberinto Y) que tiene secciones de la misma longitud que se extienden en tres direcciones. El ratón se dejó explorar libremente durante 8 minutos, y se contó el número de entradas en la sección durante los 8 minutos. Por otra parte, un caso donde el ratón consecutivamente entró a tres diferentes secciones se consideró como un comportamiento de alternación espontáneo, y una relación del número de veces de tal comportamiento al número total de entrada se consideró como el índice de alternación y se calculó por la siguiente fórmula. índice de alternación (%) = número de veces del comportamiento de alternación espontánea/(número de entrada total - 2) x 100 (3) análisis de datos Cuando se observó una diferencia significativa (prueba T de Student) entre el grupo normal y el grupo de control en el índice de alternación (%), la inhabilidad de aprendizaje se consideró ser inducida por la administración de la escopolamina o de MK-801. Al realizar la prueba de Dunnette para comparar los grupos a administrados con compuesto de prueba con el grupo de control, se determinó si o no el compuesto de prueba tiene una acción que cause la inhabilidad de aprendizaje. En cada prueba, p<0.10 se consideró como un tendencia, y p<0.05 se consideró como una diferencia significativa.
El resultado de esta prueba mostró que el compuesto de fórmula (I) inhibe el comportamiento de alternación espontánea inducido por escopolamina y MK-801 del ratón. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 23, 26, 28, 46, 62, y 78 significativamente inhibieron el comportamiento de alternación espontánea inducido por escopolamina, a una dosis de 0.003 mg/kg, de 0.03 mg/kg, de 0.003 mg/kg, de 0.003 mg/kg, de 0.003 mg/kg, y de 0.03 mg/kg respectivamente.
Cuando varios compuestos de fórmula (I) se usaron como los compuestos de prueba, se confirmó que estos compuestos son efectivos para la demencia y el trastorno cognoscitivo de la esquizofrenia.
Ejemplo de prueba 5 Efecto de mejora sobre la interrupción inducida por PCP de la inhibición prepulso (PPI, por sus siglas en inglés) en rata Dado un estímulo sónico, un ser humano muestra una respuesta de sobresalto. Sin embargo, si un estímulo cónico más débil que el estímulo anterior se da por adelantado a un individuo sano, se inhibe la respuesta de sobresalto. Tal función inhibidora está deprimida en común en pacientes con esquizofrenia. Se conoce que cuando la fenciclidina (PCP, por sus siglas en inglés) se administra a una rata, los síntomas que son similares a la esquizofrenia del ser humano se inducen. Al usar tal modelo, se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en el trastorno de procesamiento de información incluido en el trastorno cognoscitivo de la esquizofrenia.
Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en esquizofrenia al usar un modelo de interrupción de la inhibición prepulso inducida por PCP conocido como un modelo patológico. Específicamente, se realizó la evaluación de acuerdo con el método descrito en Neuropsychopharmacology, 1989; 2: 61-66, Mansbach, R. S. y Geyer, M. A. y Brain Research, 1998; 781: 227-235.
Cuando varios compuestos representados por la fórmula (I) se usaron como compuestos de prueba, se confirmó que estos compuestos son también efectivos para el trastorno de procesamiento de información incluido en el trastorno cognoscitivo de la esquizofrenia.
Ejemplo de Prueba 6 Evaluación de la medicación en inhabilidad de aprendizaje del laberinto de agua de rata vieja Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en demencia al usar un modelo de incapacidad de aprendizaje de laberinto de agua conocido como modelo patológico. Específicamente, se realizó la evaluación de acuerdo con el método descrito en J Pharmacol Exp Ther, 1996; 279: 1157-73, Yamazaki M. et al.
Cuando varios compuestos representados por la fórmula (I) se usaron como los compuestos de prueba, se confirmó que estos compuestos son efectivos para la demencia.
Ejemplo de prueba 7 Evaluación de la medicación en la prueba de natación forzada del ratón DBA/2 El efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en la depresión se puede evaluar mediante una prueba de natación forzada conocida como un modelo de evaluación. Específicamente, se realiza la evaluación de acuerdo con el método descrito en Behav Brain Res. 2005; 156 (1): 153-162, Ducottet C. et al.
A partir de los resultados de los ejemplos de prueba 1 a 7, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) es útil como un agente para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con 5-HT5A, particularmente, demencia, esquizofrenia (incluyendo síntomas como síntomas positivos, síntomas negativos, trastorno cognoscitivo, y trastorno de humor), trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, y trastorno de humor (trastorno de ansiedad y trastorno depresivo).
Con respecto al compuesto de fórmula (I), se evaluó un efecto fototóxico de acuerdo con los siguientes ejemplos de prueba.
Ejemplo de prueba 8: probar para evaluar el efecto fototóxico Día 1: cultivo celular (placa de 96 pozos) 1) BALB/3T3 se desprendió a partir de un matraz de cultivo, y se contó el número de células. 2) Se ajustó la concentración celular a 0.7 ? 105 células/ml, y se sembraron las células en una placa de 96 pozos a 100 µ?/????. Se agregó PBS en una cantidad de 100 µ? a una línea de pozos en ambos extremos donde las células no se sembraron. 3) Se cultivaron las células en una incubadora de C02 durante 2 días.
Día 2: adición del compuesto y la radiación UV (sin irradiación) 1) El peso de un compuesto de prueba es por lo menos 0.8 mg. 2) Se preparó EBSS que contiene D SO que tiene la misma concentración de disolución que el del compuesto en una cantidad necesaria. 3) El EBSS que contiene DMSO se coloca en una cantidad de 600 µ? en tubos (siete tubos para un compuesto) para hacer las preparaciones para la dilución. 4) Se agregó DMSO a un compuesto de concentración más alta, y se agregó EBSS adicional al mismo y se disolvió. Ondas ultrasónicas, calentamiento. 5) Es transferida la solución de compuesto de la concentración más alta al tubo adyacente por 300 µ?. Esta operación se repite para preparar las soluciones que tienen concentración de dilución en serie. 6) Se colocó la placa de 96 pozos de manera invertida en una toalla de papel para desechar el líquido de cultivo. 7) Se usó una Pipetman múltiple para aspirar las células sin dañar las células. 8) el líquido de cultivo de otros pares de placas a las cuales el mismo compuesto se agregó también se desechó de la misma manera. 9) Se dispensó el EBSS que contiene DMSO en 100 µ?/???? en dos líneas (4 líneas en total) en ambos extremos. 10) Para cada compuesto, se dispensaron las soluciones de compuesto de las diluciones de 8 series en 100 µ?/????. 11) Las placas se dejaron en reposo inmóviles en un lugar oscuro (en un cajón de un banco de laboratorio) durante 60 minutos. 12) Después de esto, se irradian las placas con UV durante 70 minutos (1200 pW/cm2). Se colocó la placa no irradiada en una caja vacía. 13) Las placas se colocaron de manera invertida en una toalla de papel para desechar la solución de compuesto. La solución residual se aspiró en el Pipetman. 14) Se agregó el DMEM de fluido de cultivo para el cultivo a 100 µ?/????. 15) Se realizó el cultivo en una incubadora de C02.
Día 3: Prueba de incorporación rojo neutral 1) Se prepara el rojo neutral (NR, por sus siglas en inglés en una cantidad de 50 Mg/ml. 2) Se colocó la placa de manera invertida en una toalla de papel para desechar el líquido de cultivo. El fluido de cultivo residual no se aspiró en el Pipetman. 3) Se dispensó la solución de NR en 100 µ?/????. 4) Se realizó el cultiva durante 3 horas en una incubadora de C02. 5) Se colocó la placa de manera invertida en una toalla de papel para desechar la solución de NR. La solución residual no se aspiró en el Pipetman. 6) Se dispensó el EBSS a 150 µ?/????. 7) Se colocó la placa de manera invertida otra vez en una toalla de papel para desechar el EBSS. Se aspiró el EBSS residual en el Pipetman. 8) Se dispensó el eluyente de NR a 150 µ?/????. 9) Se sacudió la placa con un sacudidor por aproximadamente 10 minutos. 10) Se midió una absorbencia a 540 nm al usar un lector de microplaca.
De acuerdo con el ejemplo de prueba 8 anterior, se evaluaron varios compuestos de fórmula (I). Como un resultado, se confirmó que el MPE de los Ejemplos 23, 26, y 28 es 0.00, el cual mostró que estos compuestos no tienen fototoxicidad . En la presente, el MPE se refiere a un valor que muestra el Efecto de Mean Photo. El MPE se puede calcular de acuerdo con la Ecuación 2 del siguiente documento, por ejemplo.
ATLA (2002), 30, 415-432 Una preparación que contiene una o dos o más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como los ingredientes activos se pueden preparar al usar un portador, un excipiente, y similares para medicaciones que se usan generalmente en la técnica relacionada, por medio del método usado generalmente.
La preparación se puede administrar en cualquier forma como la administración oral al usar una tableta, una pildora, una cápsula, gránulos, un polvo, o un líquido, y la administración parenteral al usar una preparación para inyección como inyección intraarticular, inyección intravenosa, e inyección intramuscular, un supositorio, una gota para los ojos, un ungüento para los ojos, un líquido transdérmico, un ungüento, un parche transdérmico, un líquido transmucósico, un parche transmucósico, o una inhalación.
Como una composición sólida de acuerdo con la presente invención para la administración oral, una tableta, un polvo, gránulos, y similares se usan. En tal composición sólida, una o dos o más clases de ingredientes activos se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo, por ejemplo, ácido láctico, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, y/o aluminometasilicato de magnesio. La composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante como estearato de magnesio, un agente desintegrante como almidón de carboximetilo de sodio, un estabilizador, y un agente solubilizante, de acuerdo con el método común. La tableta o la pildora se pueden opcionalmente recubrir con azúcar o con una película de una sustancia gástrica o entérica.
Una composición líquida para la administración oral incluye la emulsión, el líquido, la suspensión, el jarabe, el elixir farmacéuticamente aceptable, y similares, y contiene un diluyente inerte generalmente usado, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener un agente auxiliar como un solubilizante, un humectante, o un agente de suspensión, así como un endulzante, un agente saborizante, un aromático, un aromático, y un conservador, además del diluyente inactivo.
La inyección para la administración parenteral incluye el líquido, la suspensión, y la emulsión estéril acuosa o no acuosa. Los ejemplos del solvente acuoso incluyen agua destilada para la inyección y la solución salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal como aceite de oliva, alcoholes como etanol, polisorbato 80 (nombre de la farmacopea), y similares. La composición anterior puede contener además un agente de tonicidad, un conservador, un humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizador, y un agente solubilizante. Éstas son esterilizadas, por ejemplo, se filtran a través de un filtro de retención de bacterias, compuesto con un bactericida, o irradiación. Es también posible usar éstos al preparar una composición sólida estéril y después al disolver o suspender éstos en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de usar.
Los ejemplos de agentes para uso externo incluyen un ungüento, un yeso, una crema, una jalea, un cataplasma, un aerosol, una loción, gotas para los ojos, un ungüento para los ojos, y similares. El agente para uso externo contiene generalmente materiales base usados de ungüentos y de lociones, una formulación líquida acuosa o no acuosa, una suspensión, una emulsión, y similares. Los ejemplos de los materiales base del ungüento o de la loción incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera blanca de abejas, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerina, estearilalcohol, alcohol de acetilo, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán, y similares.
Se usan agentes transmucósicos como un agente de inhalación y un agente transnasal en la forma de un líquido o un semisólido, y pueden ser preparados de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica relacionada. Por ejemplo, un excipiente conocido, un ajustador de pH, un conservador, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un espesante o similares se pueden agregar apropiadamente a los mismos. Para la administración, pueden ser usados dispositivos apropiados para inhalación o insuflación. Por ejemplo, al usar un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida o un atomizador, el compuesto se puede administrar solo o se puede administra como un polvo de una mezcla formulada o como una solución o una suspensión la cual es una combinación del compuesto con un portador farmacéuticamente aceptable. Un inhalador de polvo seco y similar puede ser para una sola administración o múltiple administración, y polvo seco o cápsulas que contienen polvo pueden ser usadas. Alternativamente, el dispositivo puede ser en la forma de un espray en aerosol presurizado al usar un agente de eyección apropiado, por ejemplo, gas adecuado como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, o dióxido de carbono.
Generalmente, en el caso de la administración oral, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0.0001 mg/kg a 100 mg/kg en términos del peso corporal, preferiblemente 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg, y más preferiblemente 0.0001 mg/kg a 1 mg/kg, la cual se administra una vez o dos a cuatro veces en dosis separadas. En el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0.00001 mg/kg a 1 mg/kg en términos del peso corporal, la cual se administra una vez o varias veces en dosis separadas. Además, el agente para el uso externo o el agente transmucósico se administra una vez al día o veces plurales al día en dosis separadas, en una dosis de aproximadamente 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg en términos del peso corporal. La dosis es determinada apropiadamente en cada caso en consideración de los síntomas, edad, sexo, y similares. El contenido de ingredientes activos en la preparación es 0.0001% a 50% y más preferiblemente 0.001% a 50%.
El compuesto representado por la fórmula (I) se puede usar simultáneamente con un agente para tratar o prevenir varias enfermedades consideradas ser las enfermedades para las cuales el compuesto de fórmula (I) es efectivo. En uso concurrente, el compuesto y el agente se pueden administrar simultáneamente, administrar secuencialmente uno por uno, o administrar en un intervalo de tiempo deseado. La preparación para la administración simultánea puede ser un fármaco de combinación o preparaciones individuales.
Aplicabilidad Industrial El compuesto representado por la fórmula (I) tiene tales ventajas que tiene una acción reguladora del receptor potente 5-HT5A y la excepcional acción farmacológica basada en la acción reguladora. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT5A, particularmente, demencia, esquizofrenia, trastorno bipolar, y trastorno de hlperactividad por déficit de atención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estructura Química 11 (los símbolos en la fórmula representan lo siguiente. R1: H, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior), o arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo el cual puede ser respectivamente sustituido con los sustituyentes seleccionados de G G1: halógeno, -CN, -OH, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior), alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-OH, -(alquileno inferior)-0-(alquilo inferior), y cicloalquilo, R2: H, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, halógeno, -CN, -OH, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior), -(alquileno inferior)-OH , -(alquileno inferior)-0-(alquilo inferior), o cicloalquilo, L: -C(R3)(R4)-(CH2)n-, m: 1 o 2, n: 0, 1 , o 2, R3 y R4: éstos pueden ser iguales o diferentes entre sí y respectivamente representan H, alquilo inferior, halógeno, -OH, -0-(alquilo inferior); alternativamente, R3 y R4 pueden ser combinados entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- puede formar cicloalquileno junto con el átomo de carbono unido al mismo, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono).
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa fenilo, piridilo, o cicloalquilo el cual puede ser respectivamente sustituido con grupos seleccionados de G1, R2 representa halógeno, m representan 1, n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con halógeno u -0-(alquilo inferior), R2 representa H, F, Cl, o metilo, m representa 1, n representa 1, y tanto R3 como representan H.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa piridilo el cual puede ser sustituido con halógeno u -0-(alquilo inferior), R2 representa H, F, Cl, o metilo, m representa 1, n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con halógeno u -0-(alquilo inferior), R2 representa H, F, Cl, o metilo, m representa 1, n representa 1 , y R3 y R4 forman ciclopropano-1,1-diilo o ciclobutano-1 , 1 -d i i I o junto con el átomo de carbono unidos a los mismos, como etileno o trimetileno.
6. Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. N-(diaminometileno)-5-fluoro-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida, N-(d iam i nometileno)-5'-fluoro-8'-(2,4,5-trifluorofenil)-1 'Fies piro [ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3,H)-carboxa mida, 5-cloro-N-(diaminometileno)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida, 8'-ciclopropil-N-(diaminometileno)-5'-fluoro-1'H-esp¡ro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxam¡da, N-(diaminometileno)-5-fluoro-8-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4- dihidro¡soquinol¡na-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8,-(2,6-difluorofenil)-5'-fluoro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3,H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-5'-fluoro-8'-(2,4,6-trifluorofenil)-1 ?-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxamida, N-(diaminometileno)-8'-(2,4-d¡fluorofen¡l)-5,-fluoro-1'H-esp¡ro[c¡clopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxam¡da, y N-(diam¡nometileno)-5'-fluoro-8'-(2-fluorofen¡l)-1 ' I-Ies p i ro[c¡ el op ropa no- 1 ,4,-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxamida.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, la cual es un regulador del receptor 5-HT5A.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, la cual está para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor.
10. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor.
11. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor.
13. Un método para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, o el trastorno de humor, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.
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