CN103339109B - 四氢异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供基于5-羟色胺5-HT5A受体调节作用的痴呆症、精神分裂症等的优良的预防或治疗剂。发现以在四氢异喹啉环等的N原子上结合酰胍基、且在不饱和环结合环基的结构为特征的四氢异喹啉衍生物具有强大的5-HT5A受体调节作用和基于此的优良的药理作用，并发现其作为痴呆症、精神分裂症等的预防或治疗剂有用，从而完成了本发明。

Description

四氢异喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及药物、特别涉及具有5-HT5A受体调节作用、用作为痴呆症、精神分裂症等的治疗或预防剂的四氢异喹啉衍生物。
背景技术
近年来，5-羟色胺受体亚型之一的5-HT5A受体被表明在痴呆症及精神分裂症上起着重要的作用。例如，有报告称，在5-HT5A受体的基因敲除小鼠新的探索行为增加，LSD引起的过度活动在5-HT5A受体基因敲除小鼠得到抑制(Neuron，22，581-591，1999)。有报告称，根据基因表达分析的结果，5-HT5A受体在人、啮齿类动物的脑中高表达，在脑内的与记忆相关的海马的CA1，CA3的锥体细胞中、以及与精神分裂症关系深的前额叶(大脑皮质)中表达多(分子脑研究(Molecular Brain Research)，56，1-8，1998)。还有报告称5-HT5A受体的基因多态性与精神分裂症有关(Neuroreport11，2017-2020，2000；Mol.Psychiatr.6，217-219，2001；J.Psychiatr.Res.38，371-376，2004)。这样就意味着如果调节5-HT5A受体的功能，则可以改善痴呆症及精神分裂症，希望制造出具有这样的功能的化合物。
到目前为止，报告过若干对5-HT5A受体具有亲和性的化合物。
例如，有报告称，下式(a)所示的三环式化合物与5-HT5A受体结合，用于治疗痴呆症、精神分裂症等(专利文献1)。
【化1】
(式中、A表示苯、噻吩、呋喃、环己烯或四氢吡啶环，B表示苯、环己烯或四氢吡啶环。具体内容参见该公报。)
该公报涉及三环式化合物，与本发明的四氢异喹啉衍生物不同。
还有报告称，下式(b)所示的二环式酰胍化合物与5-HT5A受体结合，用于痴呆症、精神分裂症等的治疗(专利文献2)。
【化2】
(式中、A表示苯基等，R1、R2及R3表示H、低级烷基、卤素等，R7及R8表示H、低级烷基等，X表示O、S或CR9aR9b，R9a及R9b表示H等，虚线表示键或不存在，m表示0、1或2，L1及L2表示键等，R4、R5及R6各表示H等。具体内容参见该公报。)
该公报涉及二环式环基部分为色满或苯并噻吩的化合物，与本发明的四氢异喹啉衍生物不同。
还有，下式(c)及(d)所示的被环基取代的萘胍化合物与5-HT5A受体结合，对痴呆症、精神分裂症等的治疗有用，这分别揭示于专利文献3及专利文献4。
【化3】
(式中、A表示以苯基、吡啶基等为代表的各种环基。具体内容参见该公报。)
该公报涉及萘化合物，与本发明的四氢异喹啉衍生物不同。
还有，专利文献7揭示了下式(e)所示的被环基取代的喹啉或异喹啉化合物与5-HT5A受体结合，对痴呆症、精神分裂症等的治疗有用。
【化4】
(式中、A表示环基，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5的任意一个为氮原子，其它为碳原子。具体内容参见该公报。)
该公报涉及在C原子上结合酰胍基的喹啉或异喹啉化合物，与本发明的四氢异喹啉衍生物不同。
还有报告称，下記式(f)所示的萘胍化合物作为Na+/H+交换抑制剂，用于心律失常、心绞痛的治疗(专利文献5)。
【化5】
(式中、R1、R3～R8表示O、介于酰胺基等结合基的各种取代基，或H、烷基等。具体内容参见该公报。)
还有报告称，下式(g)所示的四氢异喹啉化合物作为5-HT1B及5-HT1D受体调节剂(专利文献6)。
【化6】
(式中，R1表示烷基、卤素等，R2表示芳基、杂环或氨甲酰基，W表示-C(O)-、-C(O)NRa-等连结基，环X表示可被取代的芳基或可被取代的杂环。具体内容参见该公报)
该公报揭示的化合物必须具有环X，与酰胍基和N原子在该部位结合的本发明的四氢异喹啉衍生物不同。
到目前为止，还没有作为5-HT5A受体调节剂的酰胍基与N原子结合的四氢异喹啉衍生物的报告。
现有技术文献
专利文献
专利文献1国际公开第2008/096791号文本
专利文献2国际公开第2009/022633号文本
专利文献3国际公开第2010/090304号文本
专利文献4国际公开第2010/090305号文本
专利文献5欧洲专利EP810206
专利文献6国际公开第2003/037887号文本
专利文献7国际公开第2011/016504号文本
发明的内容
本发明的课题是提供基于5-HT5A受体调节作用的痴呆症、精神分裂症等的优良的治疗或预防剂。
本发明者等对具有5-HT5A受体调节作用的化合物进行了深入研究，结果发现以在四氢异喹啉环等的N原子上结合酰胍基且在不饱和环结合环基的结构为特征的四氢异喹啉衍生物具有强大的5-HT5A受体调节作用和基于此的优良的药理作用，并发现其作为痴呆症、精神分裂症等的治疗或预防剂有用，从而完成了本发明。
本发明的化合物为以在N原子上具有酰胍基为特征的四氢异喹啉衍生物，与上述专利文献1～6所揭示的化合物化学结构不同。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。
【化7】
(式中的符号表示以下的含义。
R1:可以被H、-O-(低级烷基)、-O-(卤代低级烷基)、或选自G1的取代基分别取代的芳基、杂芳基、环烷基或环烯基；
G1:卤素、-CN、-OH、-O-(低级烷基)、-O-(卤代低级烷基)、低级烷基、卤代低级烷基、-(低级亚烷基)-OH、-(低级亚烷基)-O-(低级烷基)、及环烷基；
R2:H、低级烷基、卤代低级烷基、卤素、-CN、-OH、-O-(低级烷基)、-O-(卤代低级烷基)、-(低级亚烷基)-OH、-(低级亚烷基)-O-(低级烷基)、或环烷基、
L:-C(R3)(R4)-(CH2)n-、
m:1或2、
n:0、1或2、
R3，R4:分别相同或互不相同，为H、低级烷基、卤素、-OH、-O-(低级烷基)，或者R3与R4以-R3-R4-的形式呈一体，-R3-R4-可以以C2以上的低级亚烷基的形式与所结合的碳原子一起形成亚环烷基)
还有，只要没有特别说明，本说明书中的某个化学式中的符号也用在其它化学式中时，同一符号表示相同的含义。
式(I)的化合物的优点是具有强大的5-HT5A受体调节作用和基于此的良好的药理作用。本发明的药物组合物对5-HT5A受体有关的疾病的治疗或预防、特别是痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍及情绪障碍的治疗或预防有用。
具体实施方式
以下对本发明进行详述。
本说明书中，”5-HT5A受体调节剂”是通过拮抗内源性配体来抑制5-HT5A受体活性化的化合物(5-HT5A拮抗剂)、及通过5-HT5A受体的活性化体现作用的化合物(5-HT5A激动剂)的总称。作为”5-HT5A受体调节剂”的某种形态例如为5-HT5A拮抗剂。
作为”5-HT5A受体调节剂”有效的疾病为痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍或情绪障碍，作为另一方式为痴呆症或精神分裂症，作为再一方式为痴呆症，作为再一方式为精神分裂症。
“低级烷基”表示直链或支链状的碳数1～6(以下简称C1-6)的烷基，具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式为C1-4烷基，作为再一方式为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“低级亚烷基”表示从上述低级烷基除去任意的氢原子而形成的二价基团的取代基。一种方式为亚甲基、亚乙基、三甲撑或1，2-亚丙基，作为另一方式为亚乙基、三甲撑或1，2-亚丙基，作为再一方式为亚乙基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。作为某种方式为F或Cl。
“卤代低级烷基”是被1个以上的卤素取代的C1-6烷基，作为某种方式为被1～5个卤素取代的C1-6烷基、作为另一方式为二氟甲基或三氟甲基。
“芳基”是C6-14的单环～三环式芳族烃环基，作为某种方式为苯基、或萘基，作为另一方式为苯基。
“杂芳基”是作为成环原子含有1个以上杂原子的5～13元环的芳环基，可以缩合。作为某种方式为单环的杂芳基，作为另一方式为5～8元环的杂芳基，作为再一方式为吡啶基、嘧啶基，作为再一方式为吡啶基。
“环烷基”是C3-10的饱和环烃基，可以具有交联。具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等，作为另一方式为C3-6环烷基，作为再一方式为环丙基或环丁基，作为再一方式为环丙基。
“亚环烷基”是从上述环烷基除去2个任意氢原子的二价C3-10饱和环烃基。式(I)的R3与R4成一体，-R3-R4-以C2以上的低级亚烷基的形式与所结合的碳原子一起形成的亚环烷基例如为环丙烷-1，1-二基，作为另一方式为环丁烷-1，1-二基。
“环烯基”表示上述环烷基中具有部分不饱和键的C3-10的饱和环烃基，例如，环己烯基。
“可被取代”是指未取代或具有1～5个取代基。此外，作为某种方式是指具有2～3个取代基，作为另一方式是指具有2个取代基，作为再一方式是指具有3个取代基。具有多个取代基时，这些取代基可以相同，也可以互不相同。
此外，本发明包含以下的化合物或其制药学上容许的盐。
(1)R1为可以被选自G1的取代基分别取代的芳基、杂芳基或环烷基，作为某种方式为可以被选自G1的取代基分别取代的苯基、吡啶基、或环烷基，作为另一方式为可以被卤素或-O-(低级烷基)取代的苯基，作为再一方式为可以被卤素或-O-(低级烷基)取代的吡啶基，作为再一方式为可以被卤素取代的苯基，作为再一方式为可以被卤素取代的吡啶基的上式(I)的化合物。
这里，R1可以被选自G1的1个以上的取代基取代。
(2)G1为卤素、或-O-(低级烷基)，作为另一方式为F，作为再一方式为Cl，作为再一方式为甲氧基的上式(I)的化合物。
(3)R2为卤素，作为另一方式为低级烷基，作为再一方式为H、F、Cl、或甲基，作为再一方式为H，作为再一方式为F，作为再一方式为Cl，作为再一方式为甲基的上式(I)的化合物。
(4)m为1，作为再一方式为2的上式(I)的化合物。
(5)n为0，作为另一方式为1，作为再一方式为2的上式(I)的化合物。
(6)R3及R4两者为H，作为某种方式，R3及R4之中一方为H、另一方为卤素，作为另一方式，R3及R4之中一方为H、另一方为F、Cl、甲基或甲氧基，作为再一方式，R3及R4两者为甲基，作为再一方式，R3及R4以-R3-R4-的形式呈一体，-R3-R4-以亚乙基或三亚乙基的形式呈一体，与所结合的碳原子一起形成环丙烷-1，1-二基或环丁烷-1，1-二基的上式(I)的化合物。
此外，本发明也包含由将上述(1)～(6)所示的取代基的形态组合构成的化合物，例如包含以下的化合物或其制药学上容许的盐。
(7)R1为可以被H、-O-(低级烷基)、-O-(卤代低级烷基)、或选自G1的取代基分别取代的芳基、杂芳基或环烷基，G1为卤素、-CN、-O-(低级烷基)、及低级烷基，R2为H、低级烷基、卤素或环烷基的上式(I)的化合物。
(8)R1为可以被选自G1的基团分别取代的苯基、吡啶基、或环烷基，R2为卤素，m为1，n为1，R3及R4两者为H的上式(I)的化合物。
(9)R1为可以被卤素或-O-(低级烷基)取代的苯基，R2为H、F、Cl、或甲基，m为1，n为1，R3及R4两者为H的上式(I)的化合物。
(10)R1为可被卤素或-O-(低级烷基)取代的吡啶基，R2为H、F、Cl、或甲基，m为1，n为1，R3及R4两者为H的上式(I)的化合物。
(11)R1为可以被卤素或-O-(低级烷基)取代的苯基，R2为H、F、Cl、或甲基，m为1，n为1，R3及R4以C2以上的低级亚烷基的形式与所结合的碳原子一起形成环丙基或环丁基的上式(I)的化合物。
(12)选自以下的化合物组的化合物或其制药学上容许的盐。
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-8-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-5'-氟-8'-(2，4，5-三氟苯基)-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、
5-氯-N-(二氨基亚甲基)-8-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
8'-环丙基-N-(二氨基亚甲基)-5'-氟-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-8-(2，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8'-(2，6-二氟苯基)-5'-氟-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-5'-氟-8'-(2，4，6-三氟苯基)-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8'-(2，4-二氟苯基)-5'-氟-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、及
N-(二氨基亚甲基)-5'-氟-8'-(2-氟苯基)-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰。
还有，本申请也包含以下内容。
(13)药物组合物，其中含有上式(I)的化合物或其制药学上容许的盐及制药学上容许的赋形剂。
(14)上述(13)的药物组合物，其为5-HT5A受体调节剂。
(15)上述(14)的药物组合物，用于痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍或情绪障碍的治疗或预防。
(16)以上述式(I)的化合物或其制药学上容许的盐为有效成分的痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍或情绪障碍的治疗或预防剂。
(17)上述式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的使用，用于痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍或情绪障碍的治疗或预防用药物组合物的制造。
(18)用于痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍或情绪障碍的治疗或预防的上述式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的使用。
(19)用于痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍或情绪障碍的治疗或预防的上述式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。
(20)痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍或情绪障碍的治疗或预防方法，向对象给予治疗有效量的上述式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。”对象”是指需要该治疗或预防的人或其它动物，作为某种方式为需要该治疗或预防的人。
上述精神分裂症包括阳性症状、阴性症状、认知障碍、及情绪障碍。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，有时存在其它的互变异构体、构象异构体或旋光异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体的一种形态记载，但是，本发明也包括这些异构体，还包括异构体的分离产物、或者它们的混合物。
另外，本发明也包含式(I)的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药，是指具有通过溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、OH、CO2H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以例举例如:Prog.med.，5，2157-2161(1985)、《药物的开发》(《医薬品の開発》)(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物有时形成酸加成盐或者根据取代基的种类与碱形成盐，该盐只要是制药学上容许的盐均包含在本发明中。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、或谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、铵盐等。
另外，式(I)的化合物及其制药学上容许的盐包含各种水合物、溶剂化物及多晶型物。另外，式(I)的化合物及其制药学上容许的盐也包含用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
(制备方法)
式(I)的化合物及其制药学上容许的盐，可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的官能团例如为氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、《有机合成中的保护基》(《Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis》)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据反应条件适当选择使用这些保护基即可。在这样的方法中，导入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)化合物的前药，可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中导入特定的基团、或者使用所得到的式(I)化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性的制备方法。各制法也可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第1制法)
【化8】
式(I)的化合物可以通过使化合物(II)及胍(III)或其盐与C=O源化合物(C=O source)反应来制造。
这里，C=O源化合物是形成式(I)的化合物的羰基部分的、被活性化的碳酸衍生物形式的化合物。C=O源化合物可列举例如以CDI(N，N’-羰基二咪唑)为代表、三光气、氯乙酸乙酯、氯乙酸苯酯等本领域技术人员知晓的化合物。
此外，胍(III)可以使用例如碳酸胍。
反应可以使用等量的化合物(II)、胍(III)及C=O源化合物进行，或者过量地使用胍(III)及C=O源化合物进行。反应可以在苯、甲苯或二甲苯等芳烃类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等对反应为惰性的溶剂中，或者它们的混合物中，于冷却下～加热下，优选于-20℃～80℃进行。
此外，进行反应时，有时必需适当的碱。这些碱可列举例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有机碱类，或甲醇钠、碳酸氢钠等无机碱。
还有，也能够再以式(I)的化合物为原料，进行各种取代基变换，藉此制造更多的式(I)的化合物。或者，也可以由上述反应所得的化合物制造各种式(I)的化合物的制药学上容许的盐。
(原料制法1)
(式中、X1表示三氟甲磺酰氧基、卤素、甲磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基等，X2表示-B(OH)2、-B(OY)OW等活性基团或卤素。这里，Y及W相同或互不相同，表示低级烷基，或Y及W呈一体，表示低级亚烷基。此外，P表示保护基，例如叔丁氧基羰基。)
化合物(II)可以通过上图所示的路线1(Route1)或路线2(Route2)的制法制备。
路线1的制法中，化合物(II)可以通过在与化合物(V)及化合物(VI)的偶合反应后，脱保护来制备。化合物(V)可以通过将化合物(IV)的羟基变换成适当的X1来制备。
在路线1的制法中，X2为-B(OH)2、-B(OY)OW等活性基团时，等量地使用化合物(V)和(VI)、或者过量地使用一方，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、碱及钯催化剂的存在下、室温～加热回流下，通常搅拌0.1小时～5天。本反应优选在惰性气体气氛下进行。这里所用的溶剂的例子没有特别的限定，可列举芳烃类、醚类、卤代烃类、甲醇、乙醇等醇类、DMF、DMSO、及这些的混合溶剂。碱优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。钯催化剂可列举四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、氯化钯-1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三(二亚苄基丙酮)二钯等。作为钯配体也可以使用叔丁基膦、环己基膦、2-二环己基膦基联苯衍生物等。
另一方面，X2为卤素时，可以通过使用正丁基锂或LDA(二异丙胺锂)等，将化合物(V)变换为有机锂化合物后，使其与氯化锌发生作用，在系统中变换为有机锌化合物。使所得的有机锌化合物在对反应为惰性的溶剂中、碱及钯催化剂的存在下、与化合物(VI)反应，可以制备化合物(II)。这里使用的反应溶剂、碱及钯催化剂可以使用与上述X2为-B(OH)2、-B(OY)OW等活性基团时的反应同样的物质。此外，也可以使用氯化锆、氯化铝等代替氯化锌。
偶合反应可以参照以下的文献实施。
〔文献〕
A.de Meijere及F.Diederich编、《金属催化的交联反应》(“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”)、第2版、VCH出版公司（VCH Publishers Inc.）、2004年
日本化学会编《实验化学讲座》(“实验化学講座”(第5版)”13卷(2005年)(丸善)
路线2的制法中，利用化合物(VII)的分子内环化反应制备化合物(VIII)，接着对化合物(VIII)，进行用于形成化合物(II)的L的各种取代基变换，藉此可以制备化合物(II)(具体内容参见后述文章的制备例)。
化合物(VIII)可以通过使酰卤或酸酐、及路易斯酸作用于化合物(VII)，利用本领域技术人员所熟知的芳环的酰化反应来制造。
(原料制法2)
(式中，R0表示低级烷基、例如为甲基。此外，P表示氨基的保护基，例如叔丁氧基羰基。)
化合物(IV’)例如可以通过使化合物(IX)及甲醛反应，形成亚胺，再利用酸性条件下的分子内环化反应、氨基的保护、及酚的形成来制造。
除了上述分子内环化反应以外，还可以通过对化合物(VIII)进行本领域技术人员所熟知的各种环化反应，制备化合物(IV’)(具体内容参见后述文章的制备例)。
这样制得的式(I)的化合物可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)化合物的制药学上容许的盐也可以通过作为本领域技术人员的技术常识的成盐方法来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，旋光异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或者酸形成非对映异构体盐的分级结晶法或使用手性柱等的色谱法等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
实施例
以下，将式(I)的化合物的制备方法作为实施例进行说明。此外，将用作原料的化合物的制法作为制备例进行说明。还有，式(I)的化合物的制备方法不仅限于以下所示的具体实施例的制法，也可以通过这些制备方法的组合、或公知的制法制备。此外，浓度[M]表示[mol/L]。
制备例1
氩气氛下，在4-溴-1-氟-2-甲氧基苯(5.0g)、N-乙烯基甲醛(2.6g)、N-环己基-N-甲基环己胺(6.67g)、及二烷(50mL)的混合液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(558mg)、及三叔丁基鏻四氟硼酸盐(354mg)，在油温60℃下搅拌16小时，冷却至室温。将反应液在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到N-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]氨甲酰(1.68g)。
制备例2
氩气氛下，在-78℃向3，5-二氯吡啶(1.0g)的THF溶液(25mL)中加入正丁基锂(1.67M己烷溶液，4.9mL)。在同温度下搅拌30分钟后，慢慢地添加氯(三甲基)硅烷(1.1mL)，升温至室温搅拌1小时。在反应液中加入水及乙醚，进行分液操作。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水清洗，干燥后、减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到3，5-二氯-4-(三甲基甲硅烷基)吡啶(110mg)。
制备例3
在5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇氢溴酸盐(407mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TEA(0.91mL)，冰冷却下，添加氯碳酸甲酯(0.32mL)，在室温下搅拌1小时。接着，添加1M氢氧化钠水溶液(12mL)和甲醇(26mL)再搅拌3小时。用1M盐酸使其呈酸性，添加乙酸乙酯。将进行分液操作而得的有机层用饱和食盐水清洗及进行干燥、减压下浓缩，得到5-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(370mg)。
制备例4
在(N-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]甲醛(3.69g)的乙醇溶液中加入10%Pd/C(55%含水、1.34g)，氢气氛下，在室温搅拌5小时。将反应液通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到N-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]氨甲酰(3.05g)。
制备例5
在N-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]氨甲酰(2.76g)的乙腈(55mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(2.74g)，在室温搅拌2小时。将反应液过滤，将所得的固体用乙腈及乙醇清洗后，减压下干燥，得到N-[2-(2-溴-4-氟-5-甲氧基苯基)乙基]氨甲酰(2.11g)。
制备例6
氩气氛下，在-78℃向3-氯-5-氟-4-(三甲基甲硅烷基)吡啶(157mg)的THF溶液(4mL)中加入二异丙胺锂(1.8M THF/庚烷/乙苯溶液、0.46mL)，在同温度下搅拌20分钟。慢慢地加入氯(三甲基)硅烷(0.13mL)后，升温至室温搅拌1小时。在反应液中加入水及乙醚进行分液操作。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水清洗，干燥后、减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/氯仿)精制，得到5-氯-3-氟-2，4-双(三甲基甲硅烷基)吡啶(154mg)。
制备例7
在5-溴-7-氟-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.26g)的乙醇(9mL)溶液中加入DIPEA(0.84mL)、及20%氢氧化钯(280mg)，氢气氛下，在室温搅拌3小时。将反应液通过硅藻土过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到7-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.05g)。
制备例8
氩气氛下，在5-溴-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(300mg)的甲苯溶液(5mL)中加入水(0.2mL)、磷酸三钾(560mg)、三环己基膦(54mg)、乙酸钯(20mg)及环丙基硼酸(128mg)，在油温110℃下搅拌16小时。将反应液放冷至室温后，硅藻土过滤。在滤液中加入水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗，干燥后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-环丙基-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(183mg)。
制备例9
氩气氛下，在冰冷却下向5-环丙基-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(182mg)的二氯甲烷溶液(3mL)中滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，3mL)，在同温度下搅拌1小时。添加水(1mL)，减压下蒸去溶剂，在残渣中加入THF(2mL)。冰冷却下，添加TEA(0.5mL)及DIBOC(190mg)，升温至室温搅拌1.5小时。将反应液在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-环丙基-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(125mg)。
制备例10
在5-氯-8-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(332mg)的乙酸乙酯溶液(10mL)中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)，在室温下搅拌15小时。将反应液在减压下浓缩，得到5-氯-8-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(274mg)。
制备例11
氩气氛下，在5-氯-8-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(90mg)、3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)苯甲腈(84mg)及DMF(10mL)的混合物中，加入四(三苯基膦)合钯(25mg)、及磷酸三钾(137mg)，在油温100℃下搅拌11小时后，冷却至室温。在反应液中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗，进行干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-氯-8-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(73mg)。
制备例12
冰冷却下，在(2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈(3.0g)、1-溴-2-氯乙烷(5.2g)、及N-苄基-N，N-二乙基氯化胺(104mg)的混合物中慢慢地加入50%氢氧化钠水溶液(18mL)，在油温40℃下搅拌1天。将反应液放冷至室温后，添加冰水及甲苯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后，进行干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙基腈(3.54g)。
制备例13
在1-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙基腈(3.54g)及THF(70mL)的混合物中加入硼烷-THF配位化合物(1M THF溶液、21mL)，在油温80℃下加热搅拌5小时。放冷至室温后，将反应液在减压下浓缩，添加甲醇(30mL)，减压下蒸去溶剂。再将该操作重复进行2次。在残渣中加入1M盐酸(30ml)，在油温60℃下加热搅拌30分钟后，用乙醚清洗。在水层中加入1M氢氧化钠水溶液使其达到pH9程度后，用氯仿进行萃取，减压下浓缩，得到1-[1-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙基]甲胺(4.0g)。
制备例14
在1-[1-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙基]甲胺(4.0g)及甲苯(39mL)的混合物中加入甲酸(1.4g)，加热回流下搅拌2天。放冷至室温后，将反应液在减压下浓缩，在残渣中加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层干燥，在减压下浓缩，得到N-{[1-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基}甲酰胺(4.57g)。
制备例15
冰冷却下，在N-{[1-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基}甲酰胺(4.6g)及二氯甲烷(36mL)的混合物中加入草酰氯(8.5g)，在室温下搅拌1小时。冰冷却下，加入氯化铁(III)(2.6g)，再在室温下搅拌1天。在反应液中加入1M盐酸(100mL)搅拌30分钟后，过滤。在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，加入氯仿进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，在残渣中加入甲醇(100mL)、及浓硫酸(5mL)，在加热回流下搅拌1天后，冷却至室温。将反应液在减压下浓缩，在残渣中加入水及乙醚进行分液操作。在水层中加入饱和氨水溶液进行中和，添加氯仿进行分液操作。将有机层干燥后在减压下浓缩，得到5'-氟-8'-甲氧基-3'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉](2.8g)。
制备例16
氩气氛下，在2，6-二氯苯基乙酸甲酯(2.00g)、N-乙烯基甲酰胺(1.32g)、N-环己基-N-甲基环己胺(1.96g)及N-甲基吡咯烷酮(10mL)的混合物中加入双(二亚苄基丙酮)钯(52mg)及三叔丁基鏻四氟硼酸盐(53mg)，在135℃下加热搅拌1天。在反应液中加入DIPEA(1.18g)，在同温度下再加热搅拌1天。将反应液冷却至室温，添加水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到9-氯-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(1.10g)。
制备例17
在9-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(68mg)的乙酸(5mL)溶液中加入10%Pd/C(110mg)，在3气压的氢气氛下，在室温下彻夜搅拌。将反应液通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)精制，得到9-(4-氟苯基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(35mg)。
制备例18
在9-(4-氟苯基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(35mg)及THF(10mL)的混合物中加入硼烷-THF配位化合物(1M THF溶液、0.56mL)，加热回流5小时。冷却至室温后，在反应液中加入甲醇(10mL)，减压下浓缩。在残渣中加入1M盐酸(10mL)，在油温60℃下加热搅拌30分钟。将反应液放冷至室温后、添加饱和氨水溶液及氯仿进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，得到6-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(36mg)。
制备例19
-78℃冷却下、在(2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈(5.2g)及THF(100mL)的混合物中加入二异丙胺锂(2.0M THF/庚烷/乙苯溶液，16.5mL)搅拌1小时。在同温度下加入甲基碘(4.5g)，升温至室温，搅拌3天。添加饱和氯化铵水溶液中和后，将反应液在减压下浓缩。在残渣中加入水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层干燥后，减压下浓缩，用硅胶柱色谱法精制，得到2-(2-氟-5-甲氧基苯基)丙腈(4.0g)。
制备例20
在55%氢化钠(3.3g)及THF(137mL)的混合物中加入(2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈(5.0g)的THF(40mL)溶液，室温下搅拌1小时后，添加甲基碘(9.8g)搅拌1天。在反应液中加入乙酸乙酯及水，进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(5.0g)。
制备例21
在5-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇氢溴酸盐(1.45g)及THF(50mL)的混合物中加入DIBOC(1.15g)、及TEA(1.60g)，在室温下搅拌3天。将反应液在减压下浓缩，在残渣中加入1M盐酸及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-氟-8-羟基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(765mg)。
制备例22
在5-氟-8-羟基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(72mg)及N-甲基吡咯烷酮(1mL)的混合物中加入55%氢化钠(12mg)，在室温下搅拌10分钟。接着，添加2，2，2-三氟乙基4-甲基苯磺酸酯(70mg)，在微波辐射下，于150℃搅拌15分钟。将反应液冷却至室温，添加水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-氟-4，4-二甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(67mg)。
制备例23
氩气氛下，在-78℃冷却下向3，5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)吡啶(340mg)及THF(2.9mL)的混合物中加入二异丙胺锂(2.0M THF/庚烷/乙苯溶液、0.95mL)，在同温度下搅拌1小时。接着，在-78℃冷却下，添加氯化锌(II)(0.5M THF溶液、3.9mL)，在同温度下搅拌0.5小时，升温至室温。在反应液中加入5-氟-8-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(130mg)的THF(1mL)溶液及四(三苯基膦)合钯(105mg)，在油温60℃下加热搅拌15小时。将反应液冷却至室温，添加1M盐酸及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层干燥后减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-[3，5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)吡啶-2-基]-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(60mg)。
制备例24
在8-[3，5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)吡啶-2-基]-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(60mg)及THF(1.2mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液、0.23mL)，在室温下彻夜搅拌。在反应液中加入水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(37mg)。
制备例25
将8-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(37mg)及6M盐酸(3.6mL)的混合物在油温120℃下彻夜搅拌，冷却至室温。将反应液在减压下浓缩，残渣用乙酸乙酯清洗，得到8-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(30mg)。
制备例26
氩气氛下，在-78℃冷却下向3，5-二氟-吡啶(225mg)及THF(4.2mL)的混合物中加入正丁基锂(2.6M己烷溶液，0.77mL)，在同温度下搅拌0.5小时。接着，在-78℃冷却下，添加氯化锌(II)(277mg)，在同温度下搅拌0.5小时后，升温至室温。在反应液中加入5-氟-8-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(140mg)的N-甲基吡咯烷酮(5.6mL)溶液、及四(三苯基膦)合钯(90mg)，在油温60℃下加热搅拌15小时。将反应液冷却至室温后，添加1M盐酸及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层用水清洗后，干燥、减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(112mg)。
制备例27
氩气氛下，在8-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(250mg)、2，3-二氟苯基硼酸(207mg)及二烷(12.5mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(76mg)、及TEA(199mg)，在油温100℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-(2，3-二氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(223mg)。
制备例28
在8-(2，3-二氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(223mg)及二氯甲烷(5mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层依次用水、及饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩，得到8-(2，3-二氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(137mg)。
制备例29
冰冷却下，在2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(2.17g)、碳酸钾(3.35g)、溴代苄基三乙胺(165mg)、乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)的混合物中加入特戊酰氯(2.19g)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯进行分液操作。将有机层依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水清洗，干燥，减压下浓缩，得到N-[2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2，2-二甲基丙酰胺(3.13g)。
制备例30
氩气氛下，在-78℃冷却下，向N-[2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2，2-二甲基丙酰胺(3.13g)及二乙醚(20mL)的混合物中加入正丁基锂(1.65M己烷溶液、21.6mL)及二乙醚(40mL)的混合物，在室温下搅拌2小时。接着，在-78℃冷却下，添加DMF(6.4mL)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入4M盐酸(200mL)，于室温下搅拌18小时。分离水层，添加氢氧化钠(2.8g)及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩，得到8-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉(1.3g)。
制备例31
冰冷却下，在8-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉(1.3g)及乙醇(13mL)的混合物中加入硼氢化钠(520mg)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水及氯仿进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩，得到8-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.15g)。
制备例32
将8-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.15g)及47%氢溴酸(20mL)的混合物在油温120℃下搅拌7小时。冷却至室温后，将反应液在减压下浓缩，得到4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇氢溴酸盐(1.51g)。
制备例33
在4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇氢溴酸盐(1.51g)、THF(18mL)及水(6mL)的混合物中，加入1M氢氧化钠水溶液(6.45mL)、及DIBOC(1.54g)，在室温下搅拌1天。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层干燥后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯)精制，得到8-羟基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.35g)。
制备例34
冰冷却下，在8-羟基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.35g)、TEA(2.2mL)及二氯甲烷(30mL)的混合物中，加入三氟甲磺酸酐(1.1mL)，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入水及氯仿，进行分液操作。将有机层干燥后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到4，4-二甲基-8-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.15g)。
制备例35
将2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙胺(1.48g)、水(1.1mL)及37%甲醛水溶液(0.85g)的混合物在油温50℃下搅拌1小时。在反应液中加入浓盐酸(2.1mL)，在油温110℃下搅拌2小时。冷却至室温后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿进行分液操作。将有机层干燥后，减压下浓缩，残渣用NH硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)精制，得到5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(353mg)。
制备例36
氩气氛下，在8-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(300mg)、2-氯-6-氟苯基硼酸(280mg)及DMF(5mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(91mg)及磷酸三钾(340mg)，在油温100℃下搅拌11小时。将反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-(2-氯-6-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(145mg)。
制备例37
氩气氛下，在8-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg)、3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯甲腈(272mg)及二烷(10mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(61mg)、及DIPEA(203mg)，在油温100℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(70mg)。
制备例38
在3气压的氢气氛下，将8-(2，4，6-三氟苯基)异喹啉(490mg)、氧化铂(21mg)、乙醇(20mL)及浓盐酸(2mL)的混合物于室温下搅拌1天。将反应液通过硅藻土过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到8-(2，4，6-三氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(549mg)。
制备例39
氩气氛下，在8-溴异喹啉(300mg)、2，4-二氟苯基硼酸(342mg)、1，2-二甲氧基乙烷(10mL)及乙醇(1mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(83mg)、及2M碳酸钠水溶液(2.2mL)，在油温100℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，添加水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-(2，4-二氟苯基)异喹啉(312mg)。
制备例40
冰冷却下，在8-(2，4-二氟苯基)-4-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(140mg)及二氯甲烷(5mL)的混合物中加入Deoxo-Fluor(注册商标)(157mg)，在同温度下搅拌1小时。在反应液中加入水及氯仿进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(49mg)。
制备例41
在N-[(2'，4'-二氟联苯-2-基)甲基]-N-[(4-甲基苯基)磺酰]甘氨酸乙酯(8.10g)、THF(60mL)及乙醇(30mL)的混合物中，加入1M氢氧化钠水溶液(60mL)，在室温下搅拌15小时。将反应液用1M盐酸中和，滤取所生成的固体，得到N-[(2'，4'-二氟联苯-2-基)甲基]-N-[(4-甲基苯基)磺酰]甘氨酸(7.32g)。
制备例42
冰冷却下，在8-(2，4-二氟苯基)-4-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(192mg)、碘甲烷(377mg)及THF(10mL)的混合物中加入55%氢化钠(26mg)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到8-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(102mg)。
制备例43
氩气氛下，将4-氯-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg)、4-氟苯基硼酸(221mg)、乙酸钯(II)(9mg)、二环己基(2'，6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(32mg)、磷酸三钾(335mg)及甲苯(6mL)的混合物在100℃下搅拌20小时。将反应液冷却至室温后，添加水后硅藻土过滤，进行分液操作。将有机层干燥后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到4-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(128mg)。
制备例44
在氢化铝锂(85mg)及THF(5mL)的混合物中加入8-(2，4-二氟苯基)-5-氟-2-[(4-甲基苯基)磺酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇(325mg)及THF(5mL)的混合物，在油温60℃下搅拌2天。将反应液冷却至室温后，依次添加水(0.1mL)、2M氢氧化钠水溶液(0.1mL)、及水(0.3mL)，过滤。将滤液在减压下浓缩，得到8-(2，4-二氟苯基)-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇(209mg)。
制备例45
在8-溴-5-氟-2-[(4-甲基苯基)磺酰]-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(1.34g)及甲醇(30mL)的混合物中加入硼氢化钠(127mg)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层干燥后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到8-溴-5-氟-2-[(4-甲基苯基)磺酰]-2，3-二氢异喹啉-4-醇(1.24g)。
制备例46
在N-(2-溴-5-氟苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰]甘氨酸(5.39g)及二氯甲烷(60mL)的混合物中加入亚硫酰氯(3mL)，加热回流2小时。冷却至室温后，将反应液在减压下浓缩。氩气氛下，在-78℃冷却下，向残渣中加入二氯甲烷(150mL)，加入氯化铝(4.5g)，用4小时升温至-15℃，搅拌12小时。接着，添加甲醇在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入水及氯仿进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到8-溴-5-氟-2-[(4-甲基苯基)磺酰]-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(1.34g)。
制备例47
冰冷却下，在N-(2-溴-5-氟苄基)甘氨酸乙酯(5.58g)、4-二甲基氨基吡啶(117mg)、TEA(5.6mL)及二氯甲烷(140mL)的混合物中，加入4-甲基苯磺酰氯(5.45g)，在室温下搅拌15小时。添加盐酸及氯仿进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到N-(2-溴-5-氟苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰]甘氨酸乙酯(5.85g)。
制备例48
氩气氛下，将8-(2，4-二氟苯基)异喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(300mg)、2，4，6-三乙烯基环丙硼氧烷-吡啶(2，4，6-トリビニルシクロトリボロキサン-ピリジン)络合物(185mg)、四(三苯基膦)合钯(45mg)、TEA(195mg)及二烷(6mL)的混合物在油温95℃下彻夜搅拌。冷却至室温后，将反应液在减压下浓缩，在残渣中加入水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到8-(2，4-二氟苯基)-4-乙烯基异喹啉(110mg)。
制备例49
将4-氯-2'，4'-二氟联苯-2-甲醛(4.40g)、甘氨酸乙酯盐酸盐(3.16g)、乙酸钠(2.14g)及二氯甲烷(100mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.38g)，在室温下搅拌18小时。在反应液中加入水及氯仿进行分液操作。将有机层干燥后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到N-[(4-氯-2'，4'-二氟联苯-2-基)甲基]甘氨酸乙酯(4.46g)。
制备例50
氩气氛下，将8-(2，4-二氟苯基)异喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(281mg)、三甲基环硼氧烷(91mg)、四(三苯基膦)合钯(25mg)、碳酸钾(500mg)、二烷(8mL)及水(2mL)的混合物在油温110℃下搅拌2小时。冷却至室温后，在反应液中加入水及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到8-(2，4-二氟苯基)-4-甲基异喹啉(56mg)。
制备例51
在8-(2，4-二氟苯基)异喹啉-4-醇(500mg)及二氯甲烷(20mL)的混合物中加入吡啶(0.35mL)、及三氟甲磺酸酐(0.7mL)，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入水及氯仿，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/氯仿)精制，得到8-(2，4-二氟苯基)异喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(300mg)。
制备例52
将8-(2，4-二氟苯基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰]-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(3.00g)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)及乙醇(40mL)的混合物加热回流1天。冷却至室温后，在反应液中加入水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层干燥后，减压下浓缩，得到(2，4-二氟苯基)异喹啉-4-醇(1.43g)。
与上述制备例的方法同样操作，使用各自对应的原料制造后表所示的制备例化合物。此外，制备例化合物的结构式、物理化学数据及制备方法示于后表。
实施例1
在8-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(127mg)及DMF(6mL)的混合物中，加入TEA(83mg)、CDI(100mg)，在油温60℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，在反应液中加入碳酸胍(185mg)，在油温100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇/28%氨水)精制。在精制物中加入乙酸乙酯及4M氯化氢/乙酸乙酯溶液后，减压下浓缩，得到N-(二氨基亚甲基)-8-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯盐酸盐(65mg)。
实施例2
在8-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(75mg)及DMF(3mL)的混合物中加入CDI(62mg)、及DIPEA(44mg)，在油温60℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，在反应液中加入碳酸胍(115mg)，在油温100℃下搅拌1小时。冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层依次用水、及饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩，残渣用NH硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=10:0-9:1)精制。在精制物中加入乙醇及富马酸，滤取析出物，得到N-(二氨基亚甲基)-8-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯富马酸盐(80mg)。
实施例3
将5-氯-8-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(74mg)及4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.0mL)的混合物在室温下搅拌12小时后，减压下浓缩。在残渣中依次加入DMF(3.5mL)、TEA(0.05mL)、CDI(44mg)，在油温60℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，在反应液中加入碳酸胍(81mg)，在油温100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，添加水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇/28%氨水)精制。在精制物中加入乙醇及富马酸，滤取析出物，得到5-氯-N-(二氨基亚甲基)-8-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯富马酸盐(58mg)。
实施例4
在8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(46mg)及DMF(2.5mL)的混合物中加入CDI(35mg)、DIPEA(28mg)，在油温60℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，在反应液中加入碳酸胍(65mg)，在油温100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=10:0-9:1)精制，得到8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-N-(二氨基亚甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(36mg)。
实施例5
将盐酸胍(319mg)、甲醇钠(180mg)及甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时后，减压下浓缩。在所得的残渣中加入于油温60℃下进行了1小时加热搅拌的8-(2，4，6-三氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(200mg)、CDI(119mg)及N-甲基吡咯烷酮(10mL)的混合物，在油温100℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，在反应液中加入乙酸乙酯及水进行分液操作。将有机层用饱和食盐水清洗后，干燥，减压下浓缩，残渣用NH硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=10:0-9:1)精制。在精制物中添加乙醇及富马酸，滤取析出物，得到N-(二氨基亚甲基)-8-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰富马酸盐(174mg)。
实施例6
将盐酸胍(274mg)、甲醇钠(155mg)及甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时后，减压下浓缩。在所得的残渣中加入另外在室温下搅拌了1小时的8-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(140mg)、CDI(102mg)及DMF的混合液，在油温100℃下搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入水及乙酸乙酯进行分液操作。将有机层在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=10/1)精制。在精制物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯来造盐，籍此得到8-(2-氯苯基)-N-(二氨基亚甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰盐酸盐(71mg)。
与上述实施例的方法同样操作，使用各自对应的原料制造后表所示的实施例化合物。此外，实施例化合物的结构式、物理化学数据及制备方法示于后表。
后述表中使用以下的缩略号。
PEx:制备例编号、Ex:实施例编号、Str:结构式、Dat:物理化学数据(ESI+:ESI-MS[M+H]+或ESI-MS[M]+；FAB+:FAB-MS[M+H]+或FAB-MS[M]+；EI+:EI[M]+；APCI/ESI+:APCI/ESI-MS[M+H]+或APCI/ESI-MS[M]+(APCI/ESI表示APCI与ESI同时测定)；(M+Na):表示带有Na+的峰的观测值；(M-Boc):表示脱去叔丁氧基羰基基的峰的观测值；NMR:CDCl3或DMSO-d6中的1HNMR的峰的δ(ppm))、“-”:未测定、Me:甲基、Et:乙基、cPr:环丙基、tBu:叔丁基、Ph:苯基、Tf:三氟甲磺酰基、Ts:p-甲苯磺酰基、Boc:叔丁氧基羰基、Fum:富马酸、DMSO:二甲亚砜、Syn:制备方法(数字表示该化合物通过与具有作为制备例编号或实施例编号的该编号的化合物同样的方法，使用对应的原料来制造。例如，“P2”表示通过与制备例2的化合物同样的方法制备，“2”表示与实施例2的化合物同样地制备。)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
PEx Syn Dat
24 P24 ESI+:323
25 P25 ESI+:265
26 P26 ESI+:323
27 P27 FAB+:346
28 P28 ESI+:246
29 P29 EI:263
30 P30 ESI+:190
31 P31 ESI+:192
32 P32 ESI+:178
33 P33 FAB-:276
34 P34 ESI+:410
35 P35 APCI/ESI+:182
36 P36 ESI+:362，364
37 P37 ESI+:387(M+Na)
38 P38 APCI/ESI+:264
39 P39 ESI+:242
40 P40 ESI+:364
41 P41 ESI+:432
42 P42 ESI+:376
43 P43 ESI+:314
44 P44 APCI/ESI+:280
45 P45 ESI+:400，402
46 P46 APCI/ESI+:398，400
47 P47 ESI+:444，446
48 P48 ESI+:268
49 P49 APCI/ESI+:340
50 P50 ESI+:256
51 P51 ESI+:390
52 P52 ESI+:258
53 P53 ESI+:296
表28
表29
表30
PEx Syn Dat
111 P34 ESI+:426
112 P34 ESI+:440
113 P39 EI:252
114 P22 ESI+:376
115 P2 APCI/ESI+:204
116 P14 ESI+:212
117 P14 ESI+:226
118 P14 ESI+:238
120 P10 ESI+:290
121 P10 ESI+:272
122 P47 ESI+:460
123 P47 ESI+:494
124 P40 FAB+:382
125 P40 FAB+:398
126 P46 APCI/ESI+:414
127 P46 ESI+:448
128 P42 ESI+:410
129 P41 ESI+:416，418
130 P41 ESI+:466
131 P23 APCI/ESI+:391
132 P23 APCI/ESI+:427，429
133 P23 ESI+:411
134 P23 APCI/ESI+:411
135 P23 APCI/ESI+:305
136 P26 ESI+:319
137 P26 ESI+:339，341
138 P26 ESI+:339
139 P26 ESI+:246
140 P26 APCI/ESI+:260
141 P26 ESI+:274
142 P28 APCI/ESI+:262
表31
PEx Syn Dat
143 P28 APCI/ESI+:253
144 P28 ESI+:264
145 P28 -
146 P28 ESI+:264
147 P28 -
148 P28 ESI+:262
149 P28 ESI+:258
150 P28 ESI+:265
151 P10 APCI/ESI+:210
152 P10 APCI/ESI+:244
153 P10 APCI/ESI+:229
154 P10 ESI+:298，300
155 P10 APCI/ESI+:278，280
156 P10 ESI+:264
157 P10 ESI+:299，301
158 P10 ESI+:292，294
159 P10 ESI+:276
160 P10 ESI+:263，265
161 P10 ESI+:310，312
162 P10 APCI/ESI+:262，264
163 P10 ESI+:279，281
164 P10 APCI/ESI+:296，298
165 P10 APCI/ESI+:280，282
166 P10 ESI+:282
167 P10 EI:263
168 P10 FAB+:263，265
169 P10 ESI+:280，282
170 P10 ESI+:246
171 P10 ESI+:262，264
172 P10 ESI+:276
173 P10 ESI+:247
174 P10 ESI+:283
175 P10 ESI+:260
表32
PEx Syn Dat
176 P10 ESI+:260
177 P10 ESI+:278
178 P10 ESI+:278
179 P10 APCI/ESI+:278
180 P10 ESI+:292
181 P10 ESI+:308
182 P10 ESI+:218
183 P10 ESI+:274
184 P10 ESI+:282
185 P10 -
186 P10 -
187 P10 APCI/ESI+:276
188 P10 ESI+:308
189 P10 -
190 P10 ESI+:273
191 P10 ESI+:304
192 P10 ESI+:282
193 P10 ESI+:292
194 P10 ESI+:304
195 P10 APCI/ESI+:242
196 P25 ESI+:265
197 P25 ESI+:261
198 P25 ESI+:281，283
199 P25 APCI/ESI+:261
200 P25 ESI+:281，283
201 P25 -
202 P25 APCI/ESI+:297，299
表33
PEx Syn Dat
203 P25 APCI/ESI+:246
204 P25 APCI/ESI+:281，283
205 P25 ESI+:247
206 P27 APCI/ESI+:210(M-Boc)
207 P27 APCI/ESI+:260
208 P27 FAB+:344
209 P27 ESI+:361
210 P27 FAB+:364
211 P27 APCI/ESI+:228(M-Boc)
212 P27 APCI/ESI+:229(M-Boc)
213 P27 APCI/ESI+:262(M-Boc)
214 P27 APCI/ESI+:278，280(M-Boc)
215 P27 APCI/ESI+:278，280，282(M-Boc)
216 P27 FAB+:374
217 P27 FAB+:364
218 P27 ESI+:390
219 P27 ESI+:318
220 P27 ESI+:390
221 P27 ESI+:373
222 P27 ESI+:392
223 P27 ESI+:372
224 P27 ESI+:404
225 P27 ESI+:364(M+Na)
226 P36 ESI+:346
227 P36 ESI+:358
228 P36 FAB+:398
229 P36 -
230 P36 ESI+:379，381
231 P36 ESI+:378，380
232 P36 ESI+:392，394
233 P36 ESI+:362
234 P36 ESI+:363，365
235 P36 ESI+:410
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
(试验例)
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞的取得
通过人类海马cDNA文库克隆人5-HT5A受体(Genbank AF498985)的ORF(开放读码框(open reading frame)；蛋白质编码区)后，插入到pCR2.1载体(Invitrogen公司)，大量培养带有该质粒的大肠杆菌。接着，进行人5-HT5A受体全长cDNA序列分析，重组至作为表达载体的pCDNA3.1载体(Invitrogen公司)，大量培养。接种人胚肾源性株化细胞系HEK293细胞(ATCC)，将上述所得的表达质粒(1μg)与LIPOFECTAMINE2000(Invitrogen；2μl)一起添加，在HEK293细胞导入基因后，用耐药性标记物Geneticin(G418sulfate500μg/ml；关东化学株式会社(関東化学))进行表达细胞的筛选。对这样制得的表达该基因的重组细胞通过D-MEM(达尔伯克改良伊格尔培养基Dulbecco's Modi ed Eagle's Medium、SIGMA公司)、10%FCS(Fetal calf serum:胎牛血清)、1%Pc./Sm(青霉素/链霉素、Invitrogen公司)、500μg/ml G418培养基进行3天的培养。以上的实验操作按照公知的方法(Sambrook，J.等，"Molecular Cloning-A Laboratory Manual(分子克隆实验手册)"，Cold Spring Harabor laboratory(美国冷泉港实验室)，NY，1989)等基因工程实验手册及试剂等附带的指导书。
试验例2人5-HT5A受体结合抑制试验
(1)基于人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞的膜调制
将人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞用F500板培养，用刮刀刮取。离心后，收集沉淀物，加入培养缓冲液(Incubation buffer)(50mM Tris(HCl)PH7.4、10mM MgSO4、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸))。均化后，再离心，向沉淀物中加入培养缓冲液，使其均匀地悬浮。重复该操作后，测定蛋白质浓度，膜制备完成。
(2)人5-HT5A受体结合抑制实验
将被检化合物及150μM的5-CT(5-羧基酰氨基色胺(5-カルボキサミドトリプクミン))的DMSO溶液以2μl/孔加入96孔板，悬浮于培养缓冲液，以100μl/孔加入调制成200μg/ml的人5-HT5A受体强制表达HEK293细胞膜。在室温下孵育15分钟后，以100μl/孔加入[3H]5-CT溶液(3nM[3H]5-CT、培养缓冲液)。
另外，分100μl注入液体闪烁瓶，加入2mlァクァゾ一ルII(Aquasol II:注册商标)，搅拌后，用液体闪烁计数器测定放射活性。在37℃下进行60分钟的孵育。将反应混合物吸至用0.2%聚乙烯亚胺进行了前处理的96孔GF/C滤板，用冰冷的50mMTris(pH7.5)缓冲液清洗6次。将GF/C滤板干燥。
以40μl/孔添加マィクロシンチPS(MicroscintTMPS:注册商标)。用TopCount(トップカウント，商品名称)测定在GF/C滤板上残存的放射活性。
各实验中的被检化合物的[3H]5-CT结合抑制活性是将仅添加DMSO时的放射活性设为0%、添加1μM5-CT时的放射活性设为100%抑制，算出IC50值。由另外通过斯卡查德分析(Scatchard analysisスキャツチャ一ド解析)求得的[3H]5-CT的Kd值，利用以下公式算出Ki值。
Ki=IC50(1+添加的配体浓度/Kd(4.95nM))
后述表中示出了一些实施例化合物的Ki值。表中Ex表示实施例化合物编号。
表49
试验化合物 Ki[nM]
Ex4 4.3
Ex8 3.6
Ex23 1.1
Ex26 0.68
Ex28 1.1
Ex44 2.7
Ex46 6.9
Ex49 6.6
Ex60 3.9
Ex61 2.5
Ex62 1.9
Ex66 0.75
Ex69 1.6
Ex74 0.88
Ex78 1.3
Ex76 2.7
Ex79 3.7
Ex80 0.85
Ex81 4.2
Ex86 0.95
基于以上结果，确认了式(I)的化合物具有5-HT5A受体亲和性。
试验例3对使小鼠的运动量增加的药物(甲基苯丙胺、MK-801)的各种药剂的评价(释放红外线运动量测定法)
式(I)的化合物对精神分裂症的改善效果通过在由甲基苯丙胺(以下简称MAP)及MK-801引发症状的模型中，测定化合物给药下所抑制的运动量来进行评价。
(1)动物
种类:雄ICR小鼠
(2)操作顺序
从养殖笼取出动物，使其口服被验化合物后，投入养殖笼。30分钟后，放入测定用笼中，测定仅给予被验化合物时的运动量。再过30～90分钟后，取出动物，将使运动量增加的药物(MAP；1.5mg/kg或MK-801；0.3mg/kg、均溶于生理盐水)分别皮下给药或腹腔内给药，使用基于红外线传感器的运动量测定装置(CompACT AMS室町机械株式会社(室町機械))测定一定时间(60分钟)的运动量。
(3)分析
对正常小鼠(给予生理盐水的小鼠)和给予使运动量增加的药剂的小鼠在各个间隔按照学生T检验(Student’s T test)来判定。对给予了被验化合物的组与溶剂(vehicle)组进行双侧T检验（Dunnett's T检验）。存在显著差异(P<0.05)时，判定为具有效果。
被验化合物使用式(I)所示的几个化合物的结果为，可以确认抑制小鼠的运动量增加。例如，实施例23、26、28、46、60、62、76及78的化合物对由MK-801诱发的过度活动分别以0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.03mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg及0.1mg/kg的给药量可以显著地抑制。此外，实施例26及28的化合物对由MAP诱发的过度活动分别以0.03mg/kg的给药量可以显著地抑制。籍此可以确认:式(I)的化合物对作为精神分裂症的症状的运动量增加(过度活动)具有改善效果。
试验例4对小鼠的东莨菪碱诱发或MK-801诱发自发性交替行为的改善效果
将式(I)的化合物对痴呆症及精神分裂症的认知障碍的改善效果作为短期学习障碍的模型，通过众所周知的上述的试验法评价。
(1)动物
种类:雄ddY小鼠
(2)测定方法
在口服被验化合物后10～30分钟后，将0.5mg/kg东莨菪碱或0.15mg/kgMK-801(正常组为生理盐水)腹腔内给药，20分钟后进行试验。正常组(给生理盐水的组)与对照组(给0.5mg/kg东莨菪碱或0.15mg/kg MK-801的组)在给予被验化合物时口服给予溶剂(vehicle)。
在3方向具有相同长度的臂的迷宫(Y-迷宫)的臂的一端放入小鼠，让其自由地探索8分钟，计算这期间进入臂的次数。此外，将连续进入3个不同的臂的情况定为自发交替行为(Spontaneous alternation behavior)，将该行为数与总进入次数之比定义为自发交替率(Alternation rate)，通过下式算出。
自发交替率(%)=自发交替行为数/(总进入次数-2)×100
(3)数据分析
对于自发交替率(%)，在正常组与对照组之间确认有显著差异(学生T检验)时，判定由东莨菪碱或MK-801给药引起的学习障碍成立。通过进行相对于对照组的被验化合物给药组的双侧检定，判定被验化合物有无学习障碍作用。各检定中p<0.10时定为有倾向，p<0.05时定为显著差异。
本试验的结果为，式(I)的化合物抑制由东莨菪碱及MK-801诱发的小鼠的自发交替行为。例如，实施例23、26、28、46、62及78的化合物对由东莨菪碱诱发的自发交替行为以0.003mg/kg、0.03mg/kg、0.003mg/kg、0.003mg/kg、0.003mg/kg及0.03mg/kg的给药量显著地抑制。
作为被验化合物使用了式(I)所示的一些化合物，结果确认了对痴呆症及精神分裂症的认知障碍有效。
试验例5对大鼠的PCP诱导前脉冲抑制(Prepulse inhibition:PPI)的障碍的改善效果
一旦对人给予声音刺激则会引发惊愕反应，对于健康的人来说，通过在该声音刺激之前先给予弱的声音刺激来抑制该惊愕反应。精神分裂症的患者的该抑制机能同样低下。已知如果向大鼠给予PCP(苯环己哌啶)，则引发与人的精神分裂症相似的症状。使用该模型，评价式(I)的化合物对精神分裂症的认知障碍所包含的信息处理障碍的改善效果。
式(I)的化合物对精神分裂症的改善效果通过作为疾病模型的公知的PCP诱导前脉冲抑制障碍模型来评价。具体来说是按照“神经精神药理学(Neuropsychopharmacology，1989；2:61-66，Mansbach，R.S.and Geyer，M.A.)及脑研究(Brain Research，1998；781:227-235)”记载的方法。
被验化合物使用式(I)所示的一些化合物，结果确认了对精神分裂症的认知障碍所包含的信息处理障碍也有效。
试验例6老龄大鼠的水迷宫学习障碍的药物的评价
式(I)化合物对痴呆症的改善效果通过作为疾病模型的公知的水迷宫学习障碍模型来评价。具体来说是按照“药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther，1996；279:1157-73，Yamazaki M.et al.”记载的方法。
作为被验化合物使用式(I)所示的一些化合物，结果确认了对痴呆症有效。
试验例7DBA/2小鼠的强迫游泳试验的药物的评价
式(I)化合物对抑郁症的改善效果可以通过作为评价模型的公知的强迫游泳试验来评价。具体来说是按照“行为学脑部研究（Behav Brain Res.）2005；156(1):153-162，Ducottet C.et al.”记载的方法。
从试验例1～7的试验结果可以确认，式(I)的化合物对5-HT5A相关的疾病的治疗或预防，特别是作为痴呆症、精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状、认知障碍、情绪障碍等症状)、双相型障碍、注意缺陷多动障碍、及情绪障碍(焦虑症、抑郁症疾病障害)的治疗或预防剂有用。
对式(I)的化合物，按照以下的试验例，评价光毒性作用。
试验例8:光毒性作用评价试验
[第1天]:细胞培养(96孔板)
1)将BALB/3T3从培养瓶剥离，测量细胞数。
2)将细胞浓度调整为0.7×105细胞/ml，在96孔板以100μl/孔（well）接种。在未接种细胞的两端各1列的孔添加PBS100μl。
3)用CO2培养箱培养2天。
[第2天]:化合物的添加及UV照射(非照射)
1)试验化合物的称量最低0.8mg。
2)调制需要量的含有与化合物溶解浓度相同的DMSO的EBSS。
3)在管(每1化合物7根)中加入600μl含DMSO的EBSS，进行稀释的准备。
4)在最高浓度的化合物中加入DMSO，再加入EBSS，溶解。超声波。加温。
5)重复从最高浓度的化合物溶液移300μl至相邻的管中的操作，调制各段稀释浓度的溶液。
6)将96孔板反着平放于纸巾上，弃培养液。
7)用多道移液器(マルチピペツトマン)吸，并避免损伤细胞。
8)加入相同化合物的另一对板的培养液也同样弃去。
9)在两端各2列(共计4列)分别以100μl/孔注入含DMSO的EBSS。
10)各化合物均以100μl/孔分别注入8段稀释的化合物溶液。
11)在暗处静置60分钟，(试验台的抽屉中)。
12)接着，进行70分钟的UV照射(1200μW/cm2)。非照射的板反着放入空箱中。
13)反着放置于纸巾上，丢弃化合物溶液。用移液器吸去残留液。
14)以100μl/孔添加培养用培养液DMEM。
15)用CO2培养箱培养。
[第3天]:中性红摄取试验
1)调制中性红(NR)50μg/ml。
2)将板反着放置于纸巾上，弃去培养液。残留的培养液不用移液器吸。
3)将NR液以100μl/孔一点点地分别注入。
4)用CO2培养箱培养3小时。
5)将板反着放置于纸巾上，弃NR液。残留液不用移液器吸去。
6)以150μl/孔分别注入EBSS。
7)再次将板反着放置于纸巾上，弃EBSS。用移液器吸去残留的EBSS。
8)以150μl/孔分别注入NR溶出液。
9)用振荡机使板振荡约10分钟。
10)用酶标仪（microplate reader）测定540nm的吸光度。
按照上述试验例8评价了一些式(I)的化合物。其结果，实施例23、26及28的MPE为0.00，确认是无光毒性的化合物。这里，MPE是表示平均光效应（Mean Photo Effect）的值。MPE的计算例如可以按照下述文献的公式2(Equation2)算出。
ATLA(2002)，30，415-432
含有式(I)的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的制剂可以使用在本领域常用的药物用载体、赋形剂等，通过常用的方法来制造。
给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等口服给药，或者关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮液剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等非经口给药的任意的形式。
作为用于本发明的口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羟甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于口服给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有助溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂，包括无菌的水性或者非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水溶性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或者橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或者吐温80（Polysorbate80）(日本药典名)等。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经除菌过滤器过滤、混合杀菌剂或者照射进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浮到无菌水或者无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一シヨソ剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举:聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、漂白蜂蜡、聚氧化乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚氧化乙烯月桂醇醚（聚桂酯）、失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浊液形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烷、氢氟烷或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，口服给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001～100mg/kg、优选0.0001～10mg/kg、更优选0.0001～1mg/kg为适当，将该给药量一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.00001～1mg/kg为适当，一天一次～分多次给药。另外，作为外用剂及经粘膜剂，按体重计以约0.0001～10mg/kg一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。制剂中的有效成分的含量为0.0001～50%、更好是0.001～50%。
式(I)的化合物可以与前述式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
工业上的利用可能性
式(I)的化合物的优点是具有强大的5-HT5A受体调节作用和基于此的良好的药理作用。本发明的药物组合物对5-HT5A受体有关的疾病的治疗或预防，特别是痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍及情绪障碍的治疗或预防有用。

Claims (5)

1.选自以下的化合物组的化合物或其制药学上容许的盐，
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-8-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-5'-氟-8'-(2，4，5-三氟苯基)-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、
5-氯-N-(二氨基亚甲基)-8-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
8'-环丙基-N-(二氨基亚甲基)-5'-氟-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-8-(2，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8'-(2，6-二氟苯基)-5'-氟-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-5'-氟-8'-(2，4，6-三氟苯基)-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、
N-(二氨基亚甲基)-8'-(2，4-二氟苯基)-5'-氟-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰、及
N-(二氨基亚甲基)-5'-氟-8'-(2-氟苯基)-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-氨甲酰。
2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，所述化合物是
N-(二氨基亚甲基)-5-氟-8-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰。
3.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，所述化合物是
5-氯-N-(二氨基亚甲基)-8-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-氨甲酰。
4.药物组合物，含有权利要求1的化合物或其制药学上容许的盐及制药学上容许的赋形剂。
5.权利要求1的化合物或其制药学上容许的盐的使用，用于痴呆症、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍或情绪障碍的治疗或预防用药物组合物的制造。
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