CN1608061A - 治疗用的异喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供式(I)化合物，其中所述化合物用于治疗精神病学的疾病包括(但不限于)抑郁、泛化性焦虑、饮食障碍、痴呆、恐慌病和睡眠障碍。本发明化合物也可以用于治疗胃肠道疾病、心血管调节、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。本发明化合物为5－HT1B和5－HT1D拮抗剂。

Description

治疗用的异喹啉化合物
发明领域
本发明涉及新的异喹啉衍生物，它们的制备方法，含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。
发明背景
5-羟色胺(5-HT)与许多精神病学的疾病相关，包括(但不限于)抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆、恐慌病和睡眠障碍。此外，5-羟色胺涉及胃肠道疾病、心血管的调节、运动失调、内分泌失调、血管痉挛和性功能障碍。5-羟色胺受体已被细分为至少14种亚型，见Barnes和Sharp，Neuropharmacology，1999，38，1083-1152(通过引用结合到本文中)。这些不同的亚型在许多病理生理学疾病中发挥5-羟色胺的作用。5-HT1受体家族对5-羟色胺具有高的亲和力，其包含5个相关受体。该家族包括5-HT1B和5-HT1D受体亚型。现认为与5-HT1家族相互作用的化合物在上述病症和疾病中具有治疗效果。特别是，已知为5-HT1B和5-HT1D拮抗剂的化合物是快速起效的抗抑郁剂。作为5-HT1B和5-HT1D激动剂的化合物已被用于治疗偏头痛。
发明概述
本文提供具有式I的化合物：
其中
X为芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；
W为-(C＝O)-、-C(＝O)NRa、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、
-C(＝S)NRa、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-CH2NRa、
-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元杂环基；
Ra为-H、烷基或取代的烷基；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
Y为-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或一个单键；
Z为-Rb、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳基(C1-C4)烷基、取代的芳基(C1-C4)烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa 2、-NHRb、(Ra)2N(C1-C6)烷基或-SO2Rc；
Rb为-H、烷基、烷酰基、(C1-C6)烷硫基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或芳基(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基；
Rc为烷基、芳基或杂环基；
m为选自0和1的整数；
R1为烷基、卤素、-ORa、-SOPRa、-NRa 2或-CN；
p为选自0、1和2的整数；
R2为芳基、杂环基或酰胺基(carboxamide)，其中酰胺基氮上的两个取代基形成含有所述酰胺氮的杂环；和
Figure A0282628100101
表示所代表的键包括单键和双键。
本发明的具体化合物为那些与结构图I相符合的化合物，其中R2由式II表示：
Figure A0282628100111
其中V为N或C；
t为选自0和1的整数；
r为选自1、2和3的整数；
Figure A0282628100112
表示所代表的键包括单键和双键；和R3为-H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基(C1-C4)烷基或取代的芳基(C1-C4)烷基。
术语″烃基″指仅包含碳和氢原子且最多可至14个碳原子的任何结构。
术语″烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，指包含1个至约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语″链烯基″指具有至少一个碳-碳双键并包含至少2个至最多约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语″炔基″指具有至少一个碳-碳三键并包含至少2个至最多约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语″环烷基″指含有至少3个至最多约12个碳原子的含环烃基。
术语″环烯基″指具有至少一个碳-碳双键并包含至少3个至最多约12个碳原子的含环烃基。
术语″环炔基″指具有至少一个碳-碳三键并包含约7个至最多约12个碳原子含环烃基。
术语″芳族的″指具有一个或多个具有芳族特性(即，4n+2个离开原位电子)的多不饱和碳环并包含6至最多约14个碳原子的烃基。
术语″芳基″指包括含6个碳原子的单环芳族基团和包含至最多约14个碳原子多环芳族基团的芳族基团。
术语″亚烷基″指二价烷基部分，其中所述部分起将两个结构连接在一起的作用。
术语″杂环″或″杂环基″或″杂环基部分″指在所述环上具有一个或多个作为环结构部分的杂原子并含有至少3个至最多约20个原子的含环一价和二价基团，其中所述杂原子独立选自N、O和S。杂环基部分可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环基部分可含有一个以上的环。
术语″杂芳基″指具有芳族特性的杂环基一价和二价基团。
杂环基部分包括例如单环部分如：1-氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧戊环、四氢噻吩砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二噁烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、高哌嗪、1，3-二氧庚环、4，7-二氢-1，3-二氧杂和环己烷氧化物。此外，杂环基部分包括杂芳环如：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，杂环基部分包括多环部分如：吲哚、二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻吨(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹嗪啶(quinolizidine)。
除了上述的多环杂环外，杂环基部分包括多环杂环基部分，其中在两个或两个以上的环之间的环稠合包含一个以上的为两个环共有的键和两个以上的为两个环共有的原子。这样的桥接杂环的实例包括奎宁、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
术语″卤代基″或″卤素″指氟、氯、溴和碘基团。
术语″烷氧基″指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。烷氧基部分包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
术语胺或氨基指通式-NRR’的基团，其中R和R′独立选自氢或烃基。
发明详述
因此，在本发明的另一方面中，X、Z、R1、R2、Ra、Rb和Rc的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基部分可以任选被卤素、全卤(C1-C6)烷基(如三氟甲基)、巯基、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基砜、(C1-C6)烷基亚砜、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷酰基、氨基磺酰基、碳酰胺基、一-或二-(C1-C6)烷基碳酰胺基、(C1-C6)烷酰基、氨基甲酰基、-N(C1-C6)氨基甲酰基、-N(C1-C6)2氨基甲酰基、芳基、杂环基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、芳基氧基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氧代(＝O)、磺基(＝S)、亚氨基(＝NH)、烷基亚氨基(＝N(C1-C6)烷基)、脒基或肟基(＝N-OH)部分。
X、Z、R1、R2、Ra、Rb和Rc的烷基、链烯基和炔基部分各自可以为直链(特别是具有1-6个碳原子)或支链或环状(特别是具有3-6个碳原子)基团。
W代表连接基团。W适合选自-(C＝O)-  -C(＝O)NRa-，-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa-、-NRaSO2-，-CH2NRa、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元杂环；
当W为5-元杂环时，它可以是例如，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑。
特别是，W选自-C(＝O)NRa、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-和-C(＝O)CH2-。特别是，Ra为-H。n为选自0、1、2、3和4的整数。
Y代表第二个连接基团。Y适合选自-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或者为单键；
本发明的具体化合物包括(但不限于)下列化合物：
1. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙酮；
2. 2-(4-异丙基-苯基)-1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
3. 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4. 5-甲氧基-8-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
5. 1-[5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮；
6. 1-[5-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮；
7. 2-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；
8. 2-(4-异丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
9. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺酰胺；
10. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺酰胺；
11.N-异丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
12.N-叔丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
13.N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
14.N-(2-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
15.N-(3-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
16.N-(4-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
17. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺；
18. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺；
19. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(4-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺；
20.N-环丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
21.N-环丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
22. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
23. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺；
24. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺酰胺；
25. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
26.N-乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺；
27.N，N-二乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
28.N，N-二丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺；
29.N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺；
30.N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺酰胺；
31.N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-异丙基-苯磺酰胺；
32. 2-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
33. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酮；
34.N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异烟酰胺；
35.N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-异烟酰胺；
36.N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-异烟酰胺；
37.喹啉-5-甲酸{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
38.喹啉-5-甲酸{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-酰胺；
39.喹啉-5-甲酸{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-酰胺；
40.N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酰胺；
41.N-{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酰胺；
42.N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酰胺；
43.N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲酰胺；
44. 4-甲氧基-N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酰胺；
45. 4-甲氧基-N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酰胺；
46. 4-甲氧基-N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲酰胺；
47.(4-丁基氨基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
48.(4-环己基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
49.(4-苄基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
50.(4′-乙基-联苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
51.(4′-羟基-联苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
52.[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-苯氧基-苯基)-甲酮；
53.(4-苯甲酰基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
54. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
55. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-苯氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
56. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
57. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
58. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-苄基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
59. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
60. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
61. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
62. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
63. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-异丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
64. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
65. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-叔丁基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
66. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
67. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
68. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环丁基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
69. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(噻唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
70. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-乙酰基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
71. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丁酰基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
72. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
73. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(乙酰基-甲基-氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
74. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酮；
75. 2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
76. 2-(4-二甲基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
77. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙酮；
78. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙酮；
79. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮；
80. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮；
81. 2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
82. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮；
83. 2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
84. 2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
85. 2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
86. 2-(4-异丙基-苯氧基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
87. 2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
88. 2-(4-异丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
89. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
90. 4-氨基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-丁酰胺；
91. 2-(4-二丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
92. 2-(4-丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
93. 2-(4-二苯乙基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
94. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-苯乙基氨基-苯基)-乙酮；
95. 2-{4-[双(2-苄氧基-乙基)-氨基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
96. 2-[4-(2-苄氧基-乙基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
97.联苯-4-基-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
98. 2-联苯-4-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
99. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮；
100. 2-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
101. 2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
102. 2-(4-氟代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
103. 2-(4-氯代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
104. 2-(4-甲基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
105. 2-苯基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
106. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酮；
107. 2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
108.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
109. 2-[4-(2-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
110. 2-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
111. 2-[4-(3-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
112. 2-[4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
113. 2-(4-异丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
114. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
115. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺；
116. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
117.(4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-氨基}-苄基)-膦酸二乙酯；
118. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
119. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-酰胺；
120. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
121. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
122. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
123. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺；
124. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
125. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
126. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
127. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
128. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
129. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
130. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
131. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
132. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
133. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
134. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(吡啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺；
135. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸甲酯；
136. 4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯甲酰胺；
137. 8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
138. 8-(4-环己基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺；
139. 2-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；
140.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-2-苯基-乙酰胺；
141.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺；
142.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯甲酰胺；
143.N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺；
144. 1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-苯基甲磺酰基-甲基-苯基)-乙酮；
145. 4-氯代-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺；
146. 4-叔丁基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺；
147.N-苄基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺；
148. 1-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；
149. 1-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；
150.[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-[2′-甲基-4′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-甲酮；
151. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；和
152. 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
本发明提供的有用形式的化合物为游离碱的形式，但也可以为药学上可接受的盐的形式，和/或为药学上可接受的水合物的形式。例如，式I化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自无机酸的盐例如：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸的盐。药学上可接受的盐也可以由有机酸(包括脂族的一元和二元羧酸和芳族酸)产生。本发明化合物的其它药学上可接受的盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
作为本发明的其它特征，本发明提供式I化合物的制备方法。在此描述的许多化合物可以通过化学领域中生产结构上类似的化合物的已知方法制得。
因此，本发明的化合物可以通过采用文献中已知的方法，从已知的化合物或容易制备的中间体制得。
对于具有W作为与异喹啉氮形成酰胺键的烷酰基或芳酰基部分的本发明化合物来说，所述化合物特别通过用于酰胺偶合的通用方法(即通过使胺(anime)与活化的-甲酸如酰卤(例如酰氯)偶合制得。
流程I
本领域技术人员应该理解，本发明的某些化合物含有例如非对称性取代的碳和/或硫原子，因此可以以光学活性的和外消旋的形式存在和以光学活性的和外消旋的形式被分离。一些化合物可以表现为多晶现象，因此，应该理解，本发明包括具有治疗下述疾病的有用性质的外消旋的、光学活性的、多晶形的或立体异构的形式或其混合物，如何制备光学活性形式(例如通过将外消旋形式经重结晶技术拆分，通过从光学活性的起始原料合成，通过手性合成或通过采用手性固定相层析分离)和如何确定治疗上述疾病的效能在本领域是熟知的。
本发明人发现式I化合物可用作5-HT1B和5-HT1D的拮抗剂。所述式I化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗下述疾病的方法中：抑郁症、泛化性焦虑证、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌失调、血管痉挛和性功能障碍。这些疾病的治疗包括给予需要此种治疗的温血动物(特别是哺乳动物，更特别是人)有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
也己发现式I化合物可作为5-HT1B和5-HT1D的激动剂。式I化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗偏头痛的方法中。这种疾病的治疗包括给予需要此种治疗的温血动物(特别是哺乳动物，更特别是人)有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
本文进一步提供式I化合物及其药学上可接受的盐在需要此种治疗的温血动物(特别是哺乳动物，更特别是人)中治疗抑郁症、泛化性焦虑证、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌失调、血管痉挛和性功能障碍的用途。
本文进一步提供治疗患有下述疾病的温血动物(特别是哺乳动物，更特别是人)的方法：抑郁证、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌失调、血管痉挛和性功能障碍，该方法包括给予这样的动物有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
本发明还提供式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在患有这样疾病的温血动物(特别是哺乳动物，更特别是人)中治疗诸如抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌失调、血管痉挛和性功能障碍的疾病。
本发胆还提供式I化合物在制备用于在患有这样疾病的温血动物(特别是哺乳动物，更特别是人)中治疗疾病如偏头痛的药物中的用途。
本发明还提供适合用于治疗上述疾病的药用组合物，它包括给予患有这样的疾病的温血动物有效量的式I化合物、药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明也提供包含如本文所定义的式I化合物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药用组合物。用于本发明的组合物的具体式I化合物如上所述。
在此所述的化合物可以以适合于口服使用的形式，例如以片剂、锭剂、硬和软胶囊、水溶液、油溶液、乳液和悬浮液的形式提供或传递。所述化合物也可以被提供用于局部给药，例如，以霜剂、软膏剂、凝胶、喷雾剂或水溶液、油溶液、乳液和悬浮液的形式。在此描述的化合物也可以适合于鼻腔给药，例如以鼻腔喷雾剂、滴鼻剂或干粉剂的形式提供。所述组合物也可以以栓剂的形式给予阴道或直肠内。在此描述的化合物也可以经胃肠外给予，例如通过静脉内、膀胱内、皮下或肌内注射或输注给予。所述化合物可以通过吹入(例如作为细分散的粉末形式)给予。所述化合物也可以经透皮或舌下给予。
因此，本发明的组合物可以通过常规方法，采用本领域熟知的常用药用赋形剂而获得。所以，意欲用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂混合以生产单一剂型的活性成分的量将必然根据待治疗的宿主和具体的给药途径而变化。式I化合物用于治疗或预防目的的剂量大小将自然地根据所述疾病的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别及给药途径，根据熟知的医学原理而变化。对于测定所述化合物在上述疾病中并且特别是作为5-HT1B和5-HT1D激动剂和拮抗剂的效用，各种测试方法和体内试验是已知的。
化合物的效用，例如治疗抑郁症的效用，可通过豚鼠的学习性无助试验而证实。学习性无助试验可如下进行：使70只，每只重约350-425克的Hartley豚鼠自由进食，并在12小时光/暗循环下关养。试验程序包括2期：诱导期和逃避训练期。在诱导期内，将受试者置于配备有栅格门的标准穿梭笼(20L×16W×21厘米H)内。在每天1小时的学习期间，每90秒钟向笼子的门递送电刺激(1.25mA，10秒持续时间)。受试者没有机会避开或避免电击。诱导连续进行2天。
在逃避训练中，试验也在穿梭笼中进行，但受试者并不返回到已出现诱导的相同室中。此外，所有的笼都配备有隔壁，笼的中央有拱门，通过该拱门，动物可以在笼的左右两半区穿越。采用的程序为标准穿梭逃避程序，其中用一种复合性的条件性刺激(一种灯的色调和旋转10-秒钟闪现一次，该灯在豚鼠占据的笼中的一侧)指示电流到达笼门。电击持续5秒钟，即条件性刺激开始后5秒钟。电击开始前通过拱形的隔壁进入穿梭笼的对面一侧，即表明试验结束(逃避反应)。如果传送电击，进入笼的对侧引致电击和CS(逃避)结束。
逃避训练(45-分钟的持续时间)连续进行2天，在最终的诱导学习期间结束后48小时开始。将70只，受试者分成6个组，每组11-12只动物。各组情况如下：
1)无诱导组.将受试者置于穿梭笼中，但不给出不可避免的电击，随后使动物在逃避程序中进行训练并给服溶媒；
2)诱导溶媒对照组；
3)丙咪嗪17.8mg/kg；
4)0.3mg/kg化合物；
5)1mg/kg化合物；和
6)5mg/kg化合物。
对2-6组给予诱导和逃避训练学习。在诱导期结束后及在逃避训练期前1小时，立即注射给药。在第一次注射7-8小时后进行第二次注射，在5天内总共给予9次注射。在最终的逃避训练期结束后，不再给予注射。
本发明的化合物可以以1mL/kg bwt的量给予。使丙咪嗪溶于DI水中。使所述化合物溶于DI水中，向其中加入几滴乳酸(pH5.5)。溶媒对照为用乳酸制备的DI水，其pH与治疗组相同。
最初的依赖性变量为在逃避训练期间的逃避失败。采用变量的二向分析(ANOVA)评价整个治疗效果，同时采用Dunn′s post hoc分析对溶媒-处理组和药物-治疗组进行比较。采用未诱导组测定是否通过与溶媒处理组的比较，建立了学习无助。
测定本发明化合物用途的另一种可供选择的方法是采用豚鼠低体温试验研究所述化合物的体内活性。已知结合5-HT1B受体的化合物能用于治疗上述疾病(即，抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌失调、血管痉挛和性功能障碍)。虽然不希望受到任何理论的束缚，但相信神经末梢上的5-HT1B受体控制5-HT释放进入突触的量。因此，可以表明式I化合物及它们的药学上可接受的盐可用作5-HT1B拮抗剂，并阻断激动剂-诱导的效果，它可作为一种用于评价新化合物在治疗所述疾病中是否有效的方法。
低体温试验如下进行：使用配备有易曲探针的电感-温度计。在使用之前，将探针的尖端浸入盛有润滑剂的试管中。通过将探针插入直肠并待温度稳定后(可在20-60秒内稳定)测量核心温度。在给予试验物质之前测量核心温度1次(预测)，以对所有动物建立基线温度。然后经皮下或腹膜内给予豚鼠试验物质(候选药物5-HT1B拮抗剂)。一般来说，给予拮抗剂30分钟后，皮下给予激动剂。然后在给予激动剂30-、60-、90-分钟后记录温度。在某些研究中，为了记录拮抗剂活性的时间过程，可以允许在给予拮抗剂和激动剂之间有最多可达12小时的间隔。药物可以经皮下、腹膜内注射或口服给予(使用易曲的塑料管饲用管，或不锈钢管饲用管)。可以在给药后的数天内对动物进行观察，以监测意外的毒性。对每只豚鼠在每一测试时间点独立记录豚鼠的体温，并采用受试者之间的一个因素：剂量，以及在受试者中的一个因素：时间，进行ANOVA分析。按照显著的二-向相互作用(p＜0.05)，进行Dunnett′s t-检验，以将药物治疗但与盐水但进行比较或与降体温剂的治疗效果进行比较。
采用雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)，每笼最多3只动物。在试验中，可以将动物分组为每组5只动物。在实验室的时间内，动物将不限制进食或饮水。给药途径为：S.C.、I.P.、P.O。最大剂量(体积)为2mL/kgs.c.或i.p.，5mL/kg P.O.，每日3次。
该方法可以用作体内筛选对5-HT1B受体具有亲和力的化合物的主要方法。每次试验每个试验水平可包括5个受试者的各个独立的组别。一组在给予激动剂前给予溶媒，因而可作为对照组。其它组在给予激动剂前给予不同剂量的拮抗剂，但一次试验不超过5组。为确定对化合物的全部剂量效果功能(以确定药物效能)，对每个化合物的4-6个剂量进行评价。从而对每个药物约25-35只动物进行评价。
可以用于测定例如本发明化合物对5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力的其它测定法描述于J.Med.Chem 41：1218-1235，1228(1998)和J.Med.Chem 42：4981-5001，(1999)中，所述文献通过引用结合到本文中。这些测试法可以经某些修改而使用：将表达5-HT1B和5-HT1D受体的稳定转染的CHO细胞系的冻干膜剂品快速融化，短暂涡旋，然后在含有50mM Tris-HCl、4mM MgCl2、4mM CaCl2、1mM EDTA的测定缓冲液(AB)(用NaOH调节至pH7.4中)稀释。最终蛋白浓度对5-HT1B为-0.185mg/mL，而对5-HT1D膜为0.4mg/mL。在竞争试验中，采用[3H]-GR125743(Amersham)评价试验化合物。在两种测定法中，配体浓度均为0.27nM。[3H]-GR125743的Kd可以在0.15nM-0.25nM之间变化。5-HT1B和5-HT1D测定在96-孔测定板上同时进行，每块测定板一种药物/化合物。在DMSO中，用10mM储备液制备化合物的10个系列稀释液(1uM-4pM，终浓度)。在96-深孔测定板(Matrix 1mL)上按一式四份制备孵育混合物。每孔的最终测定体积为10μl化合物/非特异性的；100μl膜；100μl[3H]-GR125743；和790μlAB。特异性结合通过采用10uM甲替平限定。将测定板震摇5分钟，然后再孵育55分钟。然后采用Packard Filtermate 196，将测定板通过Beckman GF/B滤器(在PEI中浸泡＞2小时)过滤。用1mL冰冷的洗涤缓冲液(5mM Tris-HCl，用NaOH调节至PH7.4)洗涤滤器2次。干燥滤器后，将35μl Microscint 20加入到各孔中。然后在PackardTopCount上对测定板计数，以测定每孔的CPM′s。利用图解和分析软件包GraphPad Prism，测定每一试验化合物的Ki值。然后将化合物按对5-HT1B和5-HT1D受体的效能和选择性的次序排列。
可以用于测定化合物对5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力的一种方法为豚鼠皮层试验。该试验如下进行：将豚鼠斩首，然后分离出皮层，称重，然后在50mM Tris-HCl，pH7.7中用Ultra-Turrax匀化，接着于5℃下，以48000xg离心10分钟。使沉淀物再次悬浮并离心。使最终的沉淀物悬浮于0.32M蔗糖缓冲液中，使浓度为0.5g原始湿重/mL，然后在-70℃下冷冻贮存。放射配体结合测定法如下进行：在5mL缓冲液(50mM Tris，4mM CaCl2，4mM MgCl2和1mM EDTA，pH7.7)中，以每管3-4mg w.w.按一式两份进行[3H]GR125743饱和研究，放射配体的浓度范围为0.012-2nM(10-12个浓度)。在10mM甲替平的存在下，测定非特异性的结合。在竞争试验中，对10-12个浓度的竞争药物，使用每管4-8mg w.w.和0.2nM的放射配体浓度。所述测定于30℃下进行2-4小时，然后采用Brandel细胞收集器，通过Whatman GF/B滤器(用0.1％聚乙烯亚胺预处理)快速过滤终止。将牛血清白蛋白(0.1％)加入到洗涤缓冲液中，以减少非特异性的结合。采用迭代非线性曲线-拟合程序LIGAND分析来自试验的数据。得自饱和研究中的Kd值可用于通过LIGAND程序计算Ki值。[3H]GR125743的Kd值可以得到46±4pM的测量值和Bmax的4.9±0.2pmol/g w.w.的测量值。
GTPγS结合测定可以用于确定是否一种化合物为5-HT1B或5-HT1D激动剂。一种现有的测定法测定激动剂刺激的GTP结合，例如由Lazareno，S.(1999)在Methods in Molecular Biology 106：231-245中提出的方法。表达人5-HT1B受体的稳定转染CHO细胞系的膜制品例如可从Unisyn，Hopkinton，MA购得。融化冷冻的膜，进行短暂的超声处理，然后在含有20mM HEPES、100mM NaCl、1mM MgCl2和1μM GDP(用NaOH将pH调节至7.4)的测定缓冲液中稀释至167μg/mL蛋白。将稀释的膜用Polytron短暂匀化，在使用前于室温下使之平衡至少15分钟。在有或无100nM 5-HT(终浓度)的缓冲液中，从10mM DMSO储备液中制备试验化合物的系列稀释液(10μM-1pM，终浓度)。在96-孔深孔测定板中，按一式四份制备孵育混合物，该混合物由180μL膜(30μg蛋白)和40μL化合物(有或无5-HT)组成。于室温下孵育15分钟后，加入20μL[35S]GTPγS(NEN；100pM终浓度)开始测试。将该混合物震摇2分钟，于室温下再孵育28分钟。使用96-孔Packard细胞收集器，通过Beckman GF/B玻璃纤维滤器过滤以迅速终止反应。用1mL冰冷却的水洗涤滤器4次。干燥过滤板，将30μL闪烁合剂(MicroScint 40，Packard)加入各孔中。用TopCount闪烁计数器(Packard)测量每孔的CPMs。在100nM 5-HT的存在下，定义[35S]GTPγS结合的最大刺激。在单独的缓冲液中定义基础[35S]GTPγS结合。IC50值被定义为获得50％的100nM 5-HT反应时的化合物浓度。化合物的最大内在活性(IA)被定义为在无5-HT的存在下，10μM化合物引起的最大5-HT-诱导的刺激百分率。作为一种中间-测定标准(inter-assay standard)，在无化合物的存在下，5-HT(1μM至1pM终浓度)的浓度响应曲线包括在每一次测定中，并可测定EC50。
实施例
下面的实施例说明本发明化合物的合成法，但并不以任何方式限定本发明。
采用下面的溶剂和试剂缩写。
DCM         二氯甲烷
HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Et3N       三乙胺
MeCN        乙腈
HOAc        冰醋酸
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc       乙酸乙酯
Et2O       乙醚
Triglyme    三甘醇二甲醚
TFA         三氟乙酸
IPE         二异丙基醚
PhCH3      甲苯
Pd2(dba)3  三(二亚苄基丙酮)二钯
BINAP  外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
注释：
1)在当溴存在于分子中的情况下，所报告的分子的离子含有79Br同位素。
2)除非另外说明，快速柱层析(fcc)采用10克聚丙烯填充柱(Supelco part# 57134A)进行，除非另外注明，采用DCM：含有0.5％浓NH3水溶液的MeOH(洗脱液-用DCM开始，然后加入MeOH，100∶150∶120∶1)的分级梯度液进行。
3)制备性反相层析-研究样品采用通过安装在Dell OptiplexGX200计算机(Microsoft Windows[NT V4.00.1381)上的UniPointLCSystem Software(系统软件)运行的Gilson制备性层析系统纯化*。除非另外指明，样品或者采用Hewlett Packard CombiHT SB-C18半制备柱(5μM，21.2mm×150mm；part#870150-902 KJ 1018)或者受用Modcol C18制备柱(10μM，50.8mm×250mm；part# PA000-050025)进行纯化。流速；半制备柱(20mL/min)，制备柱(50-80mL/min)。洗脱液由MeCN/H2O(加w/0.1％TFA)的混合物组成。
典型的顺序包括：
1)平衡(起始梯度浓度3分钟)
2)梯度液(由40-50％MeCN开始至90％MeCN，7-15分钟)
3)快速洗脸(在90％MeCN中5分钟)
*产物在纯化后被认为是游离碱，除非另外指明-除去残留的TFA，将纯化的产物溶于20％碳酸钾水溶液中，用DCM提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。在高真空下抽吸产物18小时。
实施例1：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙酮
实施例1a：5-甲氧基异喹啉
向5-羟基异喹啉(15.01g，93.1mmol)的200mL无水DMF的搅拌溶液中加入叔丁醇钠(12.68g，137mmol)。加入碱后，灰-棕色的混合物转变为深绿色。当完全溶解后，加入氯化苯基三甲基铵(23.50g，132mmol)，将该混合物加热至153℃，搅拌2.5小时。将该混合物冷却至0℃，然后与400mL EtOAc和500mL 20％碳酸钾水溶液一起倾入分液漏斗中。搅拌后，除去水层，在含有300mL 1∶1 EtOAc∶乙醚的第二个分液漏斗中提取。连续将5份20％碳酸钾水溶液的洗液(每份200mL)流过各分液漏斗。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物经硅胶fcc纯化(洗脱液-二氯甲烷＝>20∶1，二氯甲烷∶EtOAc＝>10∶1，二氯甲烷∶EtOAc)，得到12.57g(85％)黄色油状物。MS m/z 160(M+1)。该方法为Baker，B.R.和McEvoy，F.J.在J.Org.Chem.，1955，20，136中所述方法的改进方法。
实施例1b：5-甲氧基-8-溴代-异喹啉
于室温下，用约40分钟向5-甲氧基异喹啉(实施例1a)(11.8g，74.1mmol)的100ml HOAc的搅拌溶液中加入溴(13.6g(85.4mmol)溶于50mL HOAc中)。将滴速调节至约1ml/分钟，当加入完毕时，将该混合物搅拌过夜。此时，在快速搅拌下，将反应混合物缓慢倾入到碳酸钾溶液(260g在1.2L水中)中。冷却至0℃后，收集沉淀的橙色固体，使溶于400mL DCM中，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物通过从乙腈中重结晶纯化，得到8.38g(47％收率，96％纯度)黄褐色固体。
MS m/z 238(M+H)。
实施例1c：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉
向一烧瓶中加入5-甲氧基-8-溴代异喹啉(实施例1b)(6.72g，28.2mmol)、叔丁醇钠(3.72g，38.7mmol)、BINAP(0.92g，1.48mmol)、110mL PhCH3和4.6mL(41.5mmol)N-甲基哌嗪。快速搅拌下，将该混合物真空脱气(3个周期)。此时，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.61g，0.67mmol)，将该混合物真空脱气(3个周期)。将反应混合物加热至112℃18小时，与20％碳酸钾水溶液(100mL)混合，蒸发PhCH3。将残留物用DCM(4×100mL)提取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经在200g硅胶上fcc纯化，得到6.35g深褐色固体。MS：m/z 258(M+H)。
Figure A0282628100361
实施例1d：5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向冷却至0℃5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉(实施例1c)(5.83g，22.7mmol)的360mL甲醇的搅拌溶液中加入NaCNBH3(6.20g，98.7mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后用15分钟缓慢加入12mL(97.2mmol)BF3·Et2O(小心有氢气放出)。当加入完毕时，将该混合物搅拌1小时，除去冰浴，将该混合物回流3.5小时。将该混合物冷却至室温，加入另外的BF3·Et2O，继续回流1小时。将该混合物冷却至室温，加入另外的BF3·Et2O，接着加入NaCNBH3(6.20g，98.7mmol)，继续回流1小时。将该混合物缓慢倾入到300mL 20％碳酸钾水溶液中，将其搅拌30分钟。蒸发甲醇，用氯仿提取生成物，引起乳化作用，形成的产物通过硅藻土垫过滤。将滤液用DCM(4×150mL)提取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经硅胶fcc纯化，得到320mg黄褐色固体。MS：m/z 262(M+H)。
实施例1e：4-(1-吗啉基甲基)苯基乙酸
使4-(溴代甲基)苯基乙酸(106mg，0.46mmol)溶于含有200mg(1.45mmol)无水碳酸钾的3mL MeCN中。向其中加入250□L(2.87mmol)吗啉，将该混合物搅拌3天。从过量的碳酸钾中轻轻倒出乳状的悬浮液，然后将其用另外的MeCN洗涤。合并MeCN上清液和洗液，减压蒸发。在高真空下抽吸该固体18小时。MS：m/z 236(M+H)。粗品物质可用于下一步骤，推定为0.46mmol产物。
实施例1：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙酮
将4-(1-吗啉基甲基)苯基乙酸(实施例1e)(0.46mmol)和5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)(120mg，0.46mmol)在含有250□L(1.80mmol)Et3N的5mL DMF中混合。向其中加入200 mg(0.53mmol)HATU。将该混合物搅拌18小时，蒸发DMF。将生成物与20％碳酸钾水溶液混合，用DCM(3×20mL)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经fcc硅胶纯化，得到89mg玻璃状物。MS：m/z 479(M+H)。
实施例2：2-(4-异丙基-苯基)-1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例2a：8-溴代异喹啉
通过在Organic Reactions(有机反应)，第VI卷，200页中描述的方法制备8-溴代异喹啉。
实施例2b：8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉
向一烧瓶中加入8-溴代异喹啉(实施例2a)(480mg，2.31mmol)、叔丁醇钠(328mg，3.41mmol)、BINAP(75mg，0.12mmol)、10mLPhCH3和380□L(3.43mmol)N-甲基哌嗪。将该混合物真空脱气(3个周期)，同时快速搅拌。此时，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(52mg，0.057mmol)，将该混合物真空脱气(3个周期)。将反应混合物加热至120℃18小时，与20％碳酸钾水溶液(50mL)混合，用EtOAc(3×50mL)提取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经硅胶fcc纯化，得到320mg黄褐色固体。MS：m/z 228(M+H)。
实施例2c：8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
采用类似于实施例1d中描述的方法，将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉(实施例2b)(320mg，1.41mmol)还原为8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉。粗品物质经硅胶fcc纯化，得到330mg产物。
MS：m/z 232(M+H)。
实施例2：2-(4-异丙基-苯基)-1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用标准的HATU偶合条件(实施例1e)，使4-异丙基苯基乙酸(96mg，0.54mmol)与8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例2c)(128mg，0.55mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到162mg油状物。
MS：m/z 392(M+H)。
实施例3：8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
Figure A0282628100391
实施例3：8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
向4-吗啉代苯胺(100mg，0.56mmol)的10mL DCM的搅拌溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(91mg，0.56mmol)。将该混合物搅拌3小时，然后加入8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例2c)(140mg，0.61mmol)，继续搅拌18小时。然后将该混合物用DCM(40mL)稀释，用20％碳酸钾(2×15mL)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。产物经fcc硅胶纯化，得到68mg泡沫状物。MS：m/z 436(M+H)。
实施例4：5-甲氧基-8-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
Figure A0282628100392
实施例4b：5-甲氧基-8-苯基-异喹啉
向一烧瓶中加入溶于1mL水中的5-甲氧基-8-溴代异喹啉(实施例1b)(244mg，1.02mmol)、苯硼酸(119mg，0.98mmol)、三苯膦(17mg，0.065mmol)、3mL EtOH和碳酸钾(150mg，1.42mmol)。使该混合物真空脱气(3个周期)，同时快速搅拌。此时，加入乙酸钯(8mg，0.04mmol)，将该混合物真空脱气(3个周期)。将反应物加热至90℃18小时，与20％碳酸钾水溶液(25mL)混合，用DCM(3×20mL)提取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。粗品物质经硅胶fcc纯化，得到230mg产物。MS：m/z 236(M+H)。
实施例4a：5-甲氧基-8-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向冷却至0℃的5-甲氧基-8-苯基-异喹啉(实施例4b)(230mg，0.98mmol)的30mL甲醇搅拌溶液中加入NaCNBH3(307mg，4.88mmol)。
将该混合物搅拌10分钟，然后加入600□L(4.80mmol)BF3·Et2O(小心有氢气放出)。当加入完毕时，将该混合物搅拌1小时，除去冰浴，将该混合物回流3.5小时。此时，使反应物与20％碳酸钾水溶液(20mL)混合，蒸发甲醇，将生成物用DCM(3×20mL)提取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经硅胶fcc纯化，得到230mg白色固体。MS：m/z 240(M+H)。
实施例4：5-甲氧基-8-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
采用在实施例3，合成1中描述的方法，使5-甲氧基-8-苯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与4-吗啉代苯胺(100mg，0.56mmol)和1，1’-羰基二咪唑(91mg，0.56mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到109mg白色固体。MS：m/z444 (M+H)。
实施例5：1-[5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮
实施例5a：5-苄氧基异喹啉
用于5-羟基异喹啉的苄基化方法已公开于Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666中。
实施例5b：5-苄氧基-8-溴代-异喹啉
于室温下，用约10分钟向5-苄氧基异喹啉(实施例5a)(2.12g，9.01mmol)和NaOAc(1.54g，18.8mmol)的30mL HOAc的搅拌溶液中加入溶于9mL HOAc中的溴(500□L，9.76mmol)溶液。当加入完毕时，将该混合物搅拌过夜，缓慢加入20mL 20％碳酸钾水溶液，减压蒸发HOAc。将生成物与20mL 20％碳酸钾水溶液混合，用EtOAc提取。合并提取物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物经硅胶fcc纯化(洗脱液-二氯甲烷＝＞10∶1，二氯甲烷∶EtOAc＝＞5∶1，二氯甲烷∶EtOAc，二氯甲烷∶EtOAc＝＞1∶1)，得到1.05g油状物。MS m/z 314(M+H)。
实施例5c：5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉
采用类似于实施例2b中描述的条件，使5-苄氧基-8-溴代-异喹啉(实施例5b)(1.05g，3.34mmol)与N-甲基哌嗪偶合。产物经硅胶fcc纯化，得到760mg淡灰色固体。MS：m/z 334(M+H)。
实施例5d：5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
采用类似于实施例1d中描述的方法，将5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉(实施例5C)(250mg，0.75mmol)还原为5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉。产物经硅胶fcc纯化，得到230mg淡灰色固体。MS：m/z 334(M+H)。
实施例5：1-[5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮
采用标准的HATU偶合条件(实施例1)，使4-异丙基苯基乙酸(121mg，0.68mmol)与5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例5d)(230mg，0.68mmol)反应。产物经fcc硅胶纯化，得到320mg油状物。MS：m/z 498(M+H)。
实施例6：1-[5-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮
实施例6：1-[5-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮
向Parr氢化烧瓶中加入55mg 10％ Pd/C，接着加入40mL无水EtOH。向其中加入1-[5-苄氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮(实施例5)(208mg，0.42mmol)和500□L HOAc。将该混合物在氢气气氛下(50psi)震摇18小时，通过硅藻土过滤，蒸发溶剂。产物经硅胶fcc纯化，得到98mg油状物。
MS：m/z 408(M+H)。
实施例7
实施例7a：5-甲氧基-8-溴代-1，2，3，4-四氢-异喹啉
采用类似于实施例4b中描述的方法，将5-甲氧基-8-溴代-异喹啉(2.41g，10.1mmol)还原为5-甲氧基-8-溴代-1，2，3，4-四氢-异喹啉。产物经硅胶fcc纯化，得到2.19g棕色固体。MS：m/z 242(M+H)。
实施例7b：1-(8-溴代-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮
采用标准的HATU偶合条件(实施例1)，使4-异丙基苯基乙酸(684mg，3.84mmol)与5-甲氧基-8-溴代-1，2，3，4-四氢-异喹啉(930mg，3.84mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到1.42g橙色固体。MS：m/z 402(M+H)。
实施例7：2-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮
采用类似于实施例4a中描述的偶合条件，使1-(8-溴代-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮(400mg，0.99mmol)与吡啶-4-硼酸(130mg，1.06mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到155mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 401(M+)。
实施例8：2-(4-异丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例8a：5-甲氧基-8-溴代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
向5-甲氧基-8-溴代-1，2，3，4-四氢-异喹啉(297mg，1.23mmol)和Et3N(320□L，2.30mmol)的10mL DCM的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(272mg，1.24mmol)。将该混合物搅拌18小时，用DCM(40mL)稀释，用20％碳酸钾水溶液(2×20mL)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经硅胶fcc纯化(二氯甲烷∶EtOAc 20∶1＝>10∶1)，得到230mg白色固体。MS：m/z 283(M-59)。
实施例8b：5-甲氧基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
采用类似于实施例4a中描述的偶合条件，使5-甲氧基-8-溴代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(实施例8a)(410mg，1.20mmol)与吡啶-4-硼酸(150mg，1.22mmol)反应。粗品物质经硅胶fcc纯化，得到254mg产物。MS：m/z 341(M+H)。
实施例8c：4-(2-叔丁氧基羰基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物
使5-甲氧基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(实施例8b)(0.58g，1.7mmol)溶于含有几根铜丝(18ga)的10ml MeCN中。向其中加入碘甲烷(1.0mL，3.1mmol)。塞紧烧瓶，用铝箔包裹，搅拌18小时。过滤生成的棕色溶液以除去铜丝，蒸发溶剂，得到0.82g产物。MS：m/z 355(M-100)。
实施例8d：4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物盐酸盐
使4-(2-叔丁氧基羰基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(实施例8c)(78g，1.62mmol)溶于30mL DCM中，向其中加入60ml HCl溶液(2.0M HCl在Et2O中)。将该混合物搅拌1.5小时，过滤。将滤饼用Et2O(3×30mL)洗涤，在高真空下干燥6小时，得到0.61g浅棕色固体。MS：m/z 255(M+)。
实施例8e：5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向冷却至0℃的4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物盐酸盐(实施例8d)(313mg，0.75mmol)的10mL甲醇搅拌溶液中加入NaCNBH3(0.60g，9.5mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后缓慢加入0.9mL(7.3mmol)BF3·Et2O(小心有氢气放出)。当加入完毕时，将该混合物搅拌1小时，除去冰浴，将该混合物回流3.5小时。将该混合物冷却至室温，加入另外的BF3·Et2O(0.9mL，7.3mmol)和NaCNBH3(0.60g，9.5mmol)，继续回流3小时。将该混合物冷却至室温，加入另外的BF3·Et2O(0.7mL，5.7mmol)和NaCNBH3(0.40g，6.4mmol)，继续回流18小时。将该混合物缓慢倾入到20mL 20％碳酸钾水溶液中，将其搅拌10分钟。蒸发甲醇，将生成物用DCM(3×20mL)提取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经硅胶fcc纯化，得到78mg黄褐色固体。MS：m/z 259(M+)。
实施例8：2-(4-异丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
将4-异丙基苯基乙酸(54mg，0.30mmol)和5-甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例8e)(78mg，0.30mmol)在含有130□L(0.93mmol)Et3N的10ml DCM中混合。向其中加入120mg(0.32mmol)HATU。将该混合物搅拌18小时，用DCM(30mL)稀释，用20％碳酸钾水溶液提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经硅胶fcc纯化，得到68mg油状物。MS：m/z 419(M+H)。
实施例9：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺酰胺
实施例9a：5-烯丙氧基-异喹啉
采用Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666中的方法，该方法描述了5-羟基异喹啉(实施例5a)的苄基化，制备5-烯丙氧基-异喹啉。
在本实施例中，烯丙基溴代替了苄基溴。
1H NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，
8.53(d，1H)，8.05(d，1H)，7.55(d，1H)，7.49(t，1H)，7.00(d，1H)，6.16(ddt，1H)，5.52(dd，1H)，5.37(dd，1H)，4.80-4.70(m，2H).
实施例9b：6-烯丙基-异喹啉-5-醇
将5-烯丙氧基-异喹啉(实施例9a)(1.47g，7.96mmol)的10mL三甘醇二甲醚溶液加热至180℃4小时。在减压下(50mmHg，80℃)蒸馏除去溶剂，使固体残留物溶于60mL Et2O中，减压蒸发溶剂。将黄褐色固体在高真空下抽吸18小时，得到1.25g产物。
1H NMR(CDCl3)δ9.55(s，1H)，9.18(s，1H)，8.44(d，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.42(d，1H)，6.00(ddt，1H)，5.09(dm，1H)，5.04(d，1H)，3.57(dm，2H).
实施例9c：6-丙基-异喹啉-5-醇
向Parr氢化烧瓶中加入20mg 10％Pd/C，接着加入20mL无水EtOH。向其中加入6-烯丙基-异喹啉-5-醇(实施例9b)(530mg，2.81mmol)和500□L HOAc。将该混合物在氢气氛下(48psi，55℃)震摇18小时，通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到450mg粗产物。
MS：m/z 188(M+H)。
实施例9d：8-溴代-6-丙基-异喹啉-5-醇
于室温下，向6-丙基-异喹啉-5-醇(实施例9c)(450mg，2.41mmol)的3ml HOAc的搅拌溶液中加入溴溶液(130□L(2.53mmol)溶于1mLHOAc中)中。将该混合物搅拌过夜，通过加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液和15mL水猝灭。将产生的沉淀物通过过滤收集，用水(2mL)洗涤，在高真空下抽吸，得到510mg产物。MS：m/z 266(M+H)。
实施例9e：8-溴代-6-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-醇
向冷却至0℃的8-溴代-6-丙基-异喹啉-5-醇(实施例9d)(510mg，1.92mmol)的25mL甲醇搅拌溶液中加入NaCNBH3(350mg，5.57mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后缓慢加入700□L(5.67mmol)BF3·Et2O(小心有氢气放出)。当加入完毕时，将该混合物搅拌1小时，除去冰浴，将该混合物回流3.5小时。蒸发甲醇，使残留物与20mL饱和碳酸氢钠水溶液/水(1∶1)混合。将生成物用氯仿(3×20mL)提取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。在高真空下抽吸残留物，得到450mg粗产物。MS：m/z 270(M+H)。
实施例9f：8-溴代-5-羟基-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
采用类似于实施例8a中描述的条件，使8-溴代-6-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-醇(实施例9e)(450mg，1.67mmol)与二碳酸二叔丁基酯(730mg，3.34mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化(二氯甲烷∶EtOAc，20∶1＝>10∶1)，得到340mg白色固体。MS：m/z 270(M-100)。
实施例9g：8-溴代-5-甲氧基-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
使8-溴代-5-羟基-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(实施例9f)(340mg，0.91mmol)溶于含有无水碳酸钾(640mg，4.63mmol)的7mL DMF中。向其中加入碘甲烷(300□L，4.81mmol)。塞紧烧瓶，用铝箔包裹，搅拌2天。将该反应物用60mL 1∶1，Et2O∶EtOAc稀释，用水(4×20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经硅胶fcc纯化(己烷∶二氯甲烷∶EtOAc，55∶45∶5)，得到272mg澄清的油状物。MS：m/z 325(M-59)。
实施例9h：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
采用类似于实施例2b中描述的条件，使8-溴代-5-甲氧基-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(实施例9g)(272mg，0.71mmol)与N-甲基哌嗪偶合。对于该反应，使用Cs2CO3代替叔丁醇钠。粗品物质经硅胶fcc纯化，得到120mg产物。MS：m/z 404(M+H)。
Figure A0282628100481
实施例9i：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(实施例9h)溶于15mL DCM中，向其中加入2mLTFA。将该混合物搅拌2小时，减压蒸发溶剂/TFA。使残留物与15mL20％KOH水溶液混合，用CHCl3(4×20mL)提取。合并提取物，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品物质经硅胶fcc纯化，得到60mg产物。MS：m/z 304(M+H)。
实施例9：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(47mg，0.18mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例9i)(55mg，0.18mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到53mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 543(M+H)。
实施例10：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺酰胺
Figure A0282628100491
实施例10a：(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸
通过Hornby，R.和Cremlyn，R.J.在J.Chem.Soc.C，1969，1341-1345中的方法制备。
实施例10b：(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
将N-丙胺(500□L，6.1mmol)的5mL甲醇溶液加入到固体(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(实施例10a)(120mg，0.51)中。将该混合物于室温下搅拌3小时，蒸发甲醇，使残留物溶于20mL DCM中，用1N HCl(4×8mL)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到147mg产物。MS：m/z 258(M+H)。
实施例10：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-丙基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(实施例10b)(147mg，0.57mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(150mg，0.57mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到102 mg灰白色泡沫物。MS：m/z 501(M+H)。
实施例11：N-异丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100501
实施例11a：(4-异丙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使异丙胺(500□L，5.9mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反应，得到101mg产物。
MS：m/z 258(M+H)。
实施例11：N-异丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-异丙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(101mg，0.39mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(103mg，0.39mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到160mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 501(M+H)。
实施例12：N-叔丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100511
实施例12a：(4-叔丁基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使叔丁基胺(500□L，4.8mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反应，得到46mg产物。MS：m/z 257(M-15+H)。
实施例12：N-叔丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-叔丁基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(46mg，0.17mmol)与5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(44mg，0.17mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到66mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 515(M+H)。
实施例13：N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
实施例13a：(4-苄基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使苄胺(600□L，6.4mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反应，得到96mg产物。
MS：m/z 306(M+H)。
实施例13：N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-苄基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(96mg，0.33mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(85mg，0.33mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到134mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 549(M+H)。
实施例14：N-(2-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
实施例14a：[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使2-甲氧基苄胺(800□L，6.2mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反应，得到101mg产物(经硅胶fcc纯化后)。MS：m/z 358(M+23)。
实施例14：N-(2-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(101mg，0.30mmol)与5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(80mg，0.31mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到139mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 579(M+H)。
实施例15：N-(3-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100531
实施例15a：[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使3-甲氧基苄胺(800□L，6.2mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反应，得到157mg产物(经fcc硅胶纯化后)。MS：m/z 336(M+H)。
实施例15：N-(3-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(157mg，0.47mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(122mg，0.47mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到248mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 579(M+H)。
实施例16：N-(4-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100532
实施例16a：[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使4-甲氧基苄胺(800□L，6.2mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(120mg，0.51)反应，得到129mg产物(经硅胶fcc纯化后)。MS：m/z 358(M+23)。
实施例16：N-(4-甲氧基-苄基)-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(129mg，0.38mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(100mg，0.38mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到186mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 579(M+H)。
实施例17：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
实施例17a：[4-(2-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使邻甲氧基苯胺(800□L，7.09mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(240mg，1.02)反应，得到123mg产物(经硅胶fcc纯化后)。MS：m/z 322(M+H)。
实施例17：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(2-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(123mg，0.38mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(108mg，0.41mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到214mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 565(M+H)。
实施例18：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
Figure A0282628100551
实施例18a：[4-(3-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-乙酸。
采用类似于实施例10b中描述的方法，使间甲氧基苯胺(800□L，7.09mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(240mg，1.02)反应，得到101mg产物(经硅胶fcc纯化后)。MS：m/z 365(M+41)
实施例18：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(3-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(101mg，0.31mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(82mg，0.31mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到140mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 565(M+H)。
实施例19：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(4-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
Figure A0282628100552
实施例19a：[4-(4-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使对甲氧基苯胺(800□L，7.09mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(240mg，1.02)反应，得到118mg产物(经硅胶fcc纯化后)。MS：m/z 322(M+H)。
实施例19：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-H-(4-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(4-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(118mg，0.37mmol)与5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(100mg，0.38mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到205mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 565(M+H)。
实施例20：N-环丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100561
实施例20a：(4-环丙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使环丙胺(500□L，7.21mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(200mg，0.85mmol)反应，得到116mg产物。
MS：m/z 256(M+H)。
实施例20：N-环丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-环丙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(116mg，0.46mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(134mg，0.51mmol)反应。产物经fcc硅胶纯化，得到157mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 499(M+H)。
实施例21：N-环丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100571
实施例21a：(4-环丁基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使环丁基胺(500□L，5.87mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(200mg，0.85mmol)反应，得到170mg产物。MS：m/z 270(M+H)。
实施例21：N-环丁基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-环丁基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(170mg，0.62mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(183mg，0.70mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到239mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 513(M+H)。
实施例22：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100572
实施例22：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-氨基磺酰基-苯基)-乙酸(134mg，0.62mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(162mg，0.62mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到50mg白色泡沫状物。MS：m/z 459(M+H)。
实施例22a：(4-氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使甲醇制的氨(5mL饱和溶液)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(241mg，1.03mmol)反应，得到134mg产物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(br s，1H)，7.76(d，2H)，7.44(d，2H)，7.28(s，2H)，3.67(s，2H)。
实施例23：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺
Figure A0282628100581
实施例23a：(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使甲醇制的甲胺(10mL，2.0M)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(239mg，1.02mmol)反应，得到126mg产物。MS：m/z 230(M+H)。
实施例23：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(126mg，0.55mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(143mg，0.55mmol)反应。产物经反相HPLC纯化，得到125mg白色泡沫状物。MS：m/z 473(M+H)。
实施例24：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺酰胺
实施例24a：(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使甲醇制的乙胺(5mL，2.0M)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(120mg，0.51mmol)反应，得到61mg产物。MS：m/z 244(M+H)。
实施例24：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(60mg，0.25mmol)与5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(60mg，0.23mmol)反应。产物经反相HPLC纯化，得到85mg白色泡沫状物。MS：m/z 487(M+H)。
实施例25：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure A0282628100592
实施例25a：(4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使甲醇制的二甲胺(5mL，2.0M)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到211mg产物。MS：m/z 244(M+H)。
实施例25：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使(4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-乙酸(144mg，0.59mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(155mg，0.59mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到220mg白色泡沫状物。MS：m/z 487(M+H)。
实施例26：N-乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺
实施例26a：[4-(乙基-甲基-氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使N-乙基甲胺(430□L，5.01mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到237mg产物。MS：m/z 258(M+H)。
实施例26：N-乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(乙基-甲基-氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(137mg，0.53mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(140mg，0.54mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到214mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 501(M+H)。
实施例27：N，N-二乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100611
实施例27a：[4-(二乙基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使二乙胺(520□L，5.03mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到229mg产物。
MS：m/z 272(M+H)。
实施例27：N，N-二乙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(二乙基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(138mg，0.51mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(140mg，0.51mmol)反应。产物经fcc硅胶纯化，得到200mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 515(M+H)。
实施例28：N，N-二丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
Figure A0282628100612
实施例28a：[4-(二丙基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使二丙胺(700□L，5.11mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到234mg产物。
MS：m/z300(M+H)。
实施例28：N，N-二丙基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(二丙基氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(173mg，0.58mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(152mg，0.58mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到240mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 543(M+H)。
实施例29：N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺
Figure A0282628100621
实施例29a：[4-(苄基-甲基-氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
通过实施例10b中描述的方法，使苄基甲胺(650μL，5.04mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到306mg产物。MS：m/z 320+(M+H)。
实施例29：N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(苄基-甲基-氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(176mg，0.55mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(145mg，0.55mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到207mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 563(M+H)。
实施例30：N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺酰胺
实施例30a：[4-(苄基-乙基-氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
通过实施例10b中描述的方法，使苄基乙胺(750μL，5.04mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到295mg产物。MS：m/z 334(M+H)。
实施例30：N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(苄基-乙基-氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(190mg，0.57mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(150mg，0.57mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到240mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 577(M+H)。
实施例31：N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-异丙基-苯磺酰胺
Figure A0282628100632
实施例31a：[4-(苄基-异丙基-氨基磺酰基)-苯基]-乙酸
通过实施例10b中描述的方法，使异丙基苄胺(850□L，5.08mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到92mg产物。MS：m/z 348(M+H)。
实施例31：N-苄基-4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-异丙基-苯磺酰胺
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(苄基-异丙基-氨基磺酰基)-苯基]-乙酸(92mg，0.26mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(69mg，0.26mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到83mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 591(M+H)。
实施例32：2-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例32a：[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酸
采用实施例10b中描述的方法，使氮杂环丁烷(350□L，5.19mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到195mg产物。MS：m/z 256(M+H)。
实施例32：2-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酸(119mg，0.47mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(122mg，0.47mmol)反应。产物经fcc硅胶纯化，得到162mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 499(M+H)。
实施例33：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酮
Figure A0282628100651
实施例33a：[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酸
采用类似于实施例10b中描述的方法，使吡咯烷(420□L，5.02mmol)与(4-氯代磺酰基-苯基)-乙酸(234mg，1.00mmol)反应，得到186mg产物。MS：m/z 270(M+H)。
实施例33：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酮
采用标准的HATU偶合条件(实施例8)，使[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酸(186mg，0.69mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(181mg，0.69mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到115mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 513(M+H)。
实施例34：N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异烟酰胺
实施例34a：异烟酰氯盐酸盐
向异烟酸(170mg，1.38mmol)在含有2滴DMF的10mL DCM中的淤浆中加入草酰氯(180μL，2.10mmol)。将该混合物搅拌2小时，减压蒸发所有的溶剂。然后在高真空下抽吸产物1.5小时，使溶于DCM中，产物可无须纯化而用于下一步骤。
实施例34b：{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(5.28g，20.2mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(3.50g，20.0mmol)在含有(4.5mL，32mmol)Et3N的150mL DCM中混合。向其中加入7.60g(20.0mmol)HATU。将该混合物搅拌18小时，用DCM(200mL)稀释，用1N HCl(150mL)提取，然后用20％碳酸钾水溶液(2×150mL)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。将产物在IPE(50mL)中研磨18小时，过滤，用冷IPE洗涤，得到6.99g白色粉末。MS：m/z 419(M+H)。
实施例34c：2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
使{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(6.99g，16.7mmol)溶于100mL DCM中，向其中加入20mL TFA。将该混合物搅拌6小时，减压蒸发溶剂/TFA。使残留物与50ml 25％ KOH水溶液(pH14)混合，用氯仿(4×75ml)提取。合并提取物，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。得到5.40g(定量收率)粗品物质，其无须纯化而使用。MS：m/z 319(M+H)。
实施例34：N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异烟酰胺
向2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(108mg，0.34mmol)的含有150μL(1.08mmol)Et3N的10mL DCM的搅拌溶液中加入异烟酰氯盐酸盐(61mg，0.34mmol)。将该混合物搅拌18小时，用DCM(20ml)稀释，用20％碳酸钾水溶液(2×10mL)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产物经制备性反相层析纯化，得到68mg泡沫状物。MS：m/z 424(M+H)。
实施例35：N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-异烟酰胺
实施例35a：{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例34b概述的方法，使用HATU，使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(5.28g，20.2mmol)与4-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸(4.06g，20.0mmol)偶合。产物经硅胶fcc纯化，得到8.69g油状物。MS：m/z 447(M+H)。
实施例35b：4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮
采用类似于实施例34c中描述的方法，使(4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(8.69g，19.5mmol)去保护。得到6.59g of粗品物质，其无须纯化而使用。MS：m/z 347(M+H)。
实施例35：N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-异烟酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮(117mg，0.34mmol)与异烟酰氯盐酸盐(61mg，0.34mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到88mg泡沫状物。MS：m/z 452(M+H)。
实施例36：N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-异烟酰胺
实施例36a：{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例34b中概述的方法，使用HATU，使5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(5.28g，20.2mmol)与5-(叔丁氧基羰基氨基)-戊酸(4.34g，20.0mmol)偶合。产物经硅胶fcc纯化，得到7.41g油状物。MS：m/z 461(M+H)。
实施例36b：5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊-1-酮
采用类似于实施例34c中描述的方法，使{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-氨基甲酸叔丁基酯(7.41g，16.1mmol)去保护。得到5.85g粗品物质，其无须纯化而使用。MS：m/z 361(M+H)。
实施例36：N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-异烟酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊-1-酮(122mg，0.34mmol)与异烟酰氯盐酸盐(61mg，0.34mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到113mg胶状物。MS：m/z 466(M+H)。
实施例37
实施例37a：三氟代-甲磺酸喹啉-5-基酯
于0℃，向5-羟基喹啉(2.05g，14.1mmol)的DCM(40mL)溶液中加入三乙胺(4.0mL，29mmol)，接着加入三氟甲磺酸酐(2.4mL，14mmol)。将反应混合物于室温下搅拌48小时，用DCM(40mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(3×30mL)提取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品物质经fcc纯化(10∶1，DCM∶EtOAc)，得到1.26g产物。MS m/z 278(M+H)。
实施例37b：喹啉-5-甲酸甲酯
向DMSO(20mL)和MeOH(20mL)的混合物中加入BINAP(187mg，0.46mmol)、Pd(OAc)2(101mg，0.45mmol)、三氟代-甲磺酸喹啉-5-基酯(1.26g，4.46mmol)和640μL(4.59mmol)Et3N。用CO(通过18ga针头和气球)吹洗该混合物40分钟，然后加热至70℃。于70℃将该混合物保持在CO气氛下(大气压)20小时。此时，将该混合物倾入100mL 1∶1 EtOAc∶Et2O中，用水(3×50mL)提取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经层析纯化(10∶1，DCM∶EtOAc)，得到0.52g产物。MS m/z 188(M+H)。
实施例37c：喹啉-5-甲酸盐酸盐
将喹啉-5-甲酸甲酯(1.02g，5.43mmol)悬浮于10mL 6N HCI中，然后加热至110℃ 18小时。将该热溶液冷却至0℃ 1小时，过滤，将产物在高真空下干燥18小时，得到0.90g黄褐色粉末。MS m/z 174(M+H)。
Figure A0282628100711
实施例37d：喹啉-5-甲酰氯盐酸盐
采用类似于实施例34a中描述的方法，使喹啉-5-甲酸盐酸盐(280mg，1.34mmol)与草酰氯(180μL，2.10mmol)反应。然后在高真空下抽吸产物1.5小时，使溶于DCM中，产物可无须纯化而用于下一步骤。
实施例37：喹啉-5-甲酸{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(107mg，0.34mmol)与喹啉-5-甲酰氯盐酸盐(78mg，0.34mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到83mg泡沫物。MS：m/z 474(M+H)。
实施例38：喹啉-5-甲酸{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-酰胺
实施例38：喹啉-5-甲酸{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮(117mg，0.34mmol)与喹啉-5-甲酰氯盐酸盐(78mg，0.34mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到89mg泡沫状物。MS：m/z 502(M+H)。
实施例39：喹啉-5-甲酸{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-酰胺
Figure A0282628100721
实施例39：喹啉-5-甲酸{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊-1-酮(122mg，0.34mmol)与喹啉-5-甲酰氯盐酸盐(78mg，0.34mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到122mg泡沫状物。MS：m/z 516(M+H)。
实施例40：N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酰胺
Figure A0282628100722
实施例40：N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(107mg，0.34mmol)与苯甲酰氯(45μL，0.39mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到77mg泡沫状物。MS：m/z 423(M+H)。
实施例41：N-{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酰胺
实施例41a：{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照在实施例34b中概述的方法，使用HATU，使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(5.28g，20.2mmol)与N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(3.78g，20.0mmol)偶合。将产物在IPE(50mL)中研磨18小时，过滤，用冷IPE洗涤，得到5.23g白色粉末。MS：m/z 433(M+H)。
实施例41b：3-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮
采用类似于实施例34c中描述的方法，使{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(5.23g，12.1mmol)去保护，得到4.04g(定量收率)粗品物质，其无须纯化而使用。MS：m/z 333(M+H)。
实施例41：N-{3-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使3-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮(112mg，0.34mmol)与苯甲酰氯(45μL，0.39mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到65mg泡沫状物。MS：m/z 437(M+H)。
实施例42：N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酰胺
Figure A0282628100741
实施例42：N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮(117mg，0.34mmol)与苯甲酰氯(45μL，0.39mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到77mg胶状物。MS：m/z 451(M+H)。
实施例43：N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲酰胺
Figure A0282628100751
实施例43：N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊-1-酮(122mg，0.34mmol)与苯甲酰氯(45μL，0.39mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到24mg泡沫状物。MS：m/z 465(M+H)。
实施例44：
Figure A0282628100752
实施例44：4-甲氧基-N-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使2-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(107mg，0.34mmol)与对甲氧基苯甲酰氯(50μL，0.37mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到87mg泡沫状物。MS：m/z 453(M+H)。
实施例45：4-甲氧基-N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酰胺
Figure A0282628100761
实施例45：4-甲氧基-N-{4-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使4-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮(117mg，0.34mmol)与对甲氧基苯甲酰氯(50μL，0.37mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到71mg胶状状物。MS：m/z 481(M+H)。
实施例46：4-甲氧基-N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲酰胺
Figure A0282628100762
实施例46：4-甲氧基-N-{5-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-氧代-戊基}-苯甲酰胺
采用类似于实施例34中描述的方法，使5-氨基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊-1-酮(122mg，0.34mmol)与对甲氧基苯甲酰氯(50μL，0.37mmol)反应。产物经制备性反相层析纯化，得到81mg泡沫状物。MS：m/z 495(M+H)。
实施例47：(4-丁基氨基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
Figure A0282628100771
实施例47：(4-丁基氨基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
用先前制备的(见11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(131mg，0.500mmol)的无水二氯甲烷(2.5ml)溶液处理4-(丁基氨基)苯甲酸(116mg，0.600mmol，Aldrich)。通过移液管引入三乙胺(0.174mL，0.126g，1.25mmol)，接着加入HATU(247mg，0.650mmol)，将全部混合物用二氯甲烷稀释至总体积12mL。将反应混合物于室温下剧烈搅拌18小时；然后用二氯甲烷稀释至30mL。加入等体积的20％碳酸钾水溶液。除去有机相，将含水部分用二氯甲烷(30mL)提取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩留下粗产物，其经fcc在5g硅胶柱上纯化。收集所需的部分，减压浓宿，在高真空下干燥，留下217.6mg(＞99％)橙色泡沫状物。LC/MS(M+1)m/z＝437。
实施例48：(4-环己基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
实施例48：(4-环己基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
用先前制备的(见11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(131mg，0.503mmol)的无水二氯甲烷(2.5mL)溶液处理4-环己基苯甲酸(123mg，0.602mmol，Lancaster)。通过移液管引入三乙胺(0.117mL，85.2mg，0.842mmol)，接着加入HATU(247mg，0.650mmol)，将全部混合物用二氯甲烷(7.5mL)稀释。将反应混合物于室温下剧烈搅拌18小时；然后用二氯甲烷稀释至30mL。加入等体积的20％碳酸钾水溶液。除去有机相，将含水部分用二氯甲烷(20mL)提取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩留下粗产物，其经fcc在5g硅胶柱上纯化。收集所需的部分，减压浓缩，在高真空下干燥，留下174mg(78％)黄色泡沫状物。LC/MS(M+1)m/z＝448。
实施例49：(4-苄基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
实施例49：(4-苄基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
采用如在上面实施例2中说明的相同合成方法、规模和化学计量法，用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(11427-50-2)和二苯基甲烷-4-甲酸(Trans World Chemicals)合成该化合物。收率：170mg(75％)，黄色泡沫状物。LC/MS(M+1)m/z＝456。
实施例50：(4’-乙基-联苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
Figure A0282628100791
实施例50：(4’-乙基-联苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
采用如在上面实施例2中说明的相同合成方法、规模和化学计量法，用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(11427-50-2)和4-乙基联苯基-4′-甲酸(Acros)合成该化合物。得量：177mg(76％)，黄色泡沫物。LC/MS(M+1)m/z＝470。
实施例51：(4’-羟基-联苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
实施例51：(4’-羟基-联苯-4-基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
采用如在上面实施例2中说明的相同合成方法、规模和化学计量法，用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(11427-50-2)和4′-羟基-4-联苯基甲酸(Aldrich)合成该化合物。收率：115mg(50％)，淡橙色泡沫状物。LC/MS(M+1)m/z＝458。
实施例52：[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-苯氧基-苯基)-甲酮
实施例52：[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-苯氧基-苯基)-甲酮
用先前制备的(11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(131mg，0.503mmol)的无水二氯甲烷(2.5mL)溶液处理4-苯氧基苯甲酸(129mg，0.602mmol，Trans World Chemicals)。通过移液管引入三乙胺(0.117mL，85.2mg，0.842mmol)，接着加入HATU(247mg，0.650mmol)，全部混合物用二氯甲烷(7.5mL)稀释。将反应混合物于室温下剧烈搅拌18小时，然后用二氯甲烷稀释至30mL。加入等体积的20％碳酸钾水溶液。除去有机相，将含水部分用二氯甲烷(20mL)提取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩留下粗产物，其经fcc纯化。收集所需的部分，减压浓缩，在高真空下干燥，留下189mg(83％)橙色胶状物。LC/MS(M+1)m/z＝458。
实施例53：(4-苯甲酰基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
实施例53：(4-苯甲酰基-苯基)-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
用先前制备的(11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(131mg，0.503mmol)的无水二氯甲烷(2.5mL)溶液处理4-苯甲酰基苯甲酸(136mg，0.601mmol，Aldrich)。通过移液管引入三乙胺(0.117mL，85.2mg，0.842mmol)，接着加入HATU(247mg，0.650mmol)，全部混合物用二氯甲烷(7.5mL)稀释。将反应混合物于室温下剧烈搅拌18小时，然后用二氯甲烷稀释至30mL。加入等体积的20％碳酸钾水溶液。除去有机相，将含水部分用二氯甲烷(20mL)提取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩留下粗产物，其经fcc纯化。收集所需的部分，减压浓缩，在高真空下干燥，留下211mg(90％)淡黄色泡沫状物。LC/MS(M+1)m/z＝470。
实施例54：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例54a：N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯磺酰胺
使N-4-甲氧基-苯基-4-硝基-苯磺酰胺(6.15g，19.9mmol，如在实施例9中所述制备)悬浮于乙酸乙酯(50mL)和乙醇(50mL)中。用氯化亚锡二水合物(24.2g，107mmol)处理该悬浮液，然后将该混合物加热至回流35分钟，此时反应完成。使该混合物冷却至室温，然后倾入冰中，用10％氢氧化纳水溶液处理直至碱性。静置2小时后，将该混合物通过硅藻土过滤(用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯洗涤)。分离该二相性混合物，将含水部分用乙酸乙酯(1×100mL)提取，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，留下4.04g(73％)浅紫色固体，其无须进一步纯化。LC/MS(M+1)m/z＝279。
实施例54b：N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯磺酰胺
用对甲氧基苯胺(25.15g，204.2mmol，Aldrich)的甲醇(100mL)溶液处理4-硝基苯磺酰氯(5.01g，22.6mmol，Acros)。1小时后，该反应完成，减压浓缩该混合物，留下略带紫色的-棕色固体。将该固体用乙醇重结晶，得到5.59g(80％)银-黑色的、片状固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，2H)，7.86(d，2H)，6.97(d，2H)，6.79(d，2H)，6.45(s，1H)，3.77(s，3H).
实施例54：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
使4-氨基-4′-甲氧基苯磺酰基苯胺(0.139g，0.500mmol，见实施例10，11837-31-1)悬浮于二氯甲烷(3.0mL)中；然后加入DMF(约1-2mL)，直至所有的固体溶解。将该溶液用1，1’-羰基二咪唑(0.123g，0.760mmol，Aldrich)处理，于室温下搅拌16小时。加入先前制备的(11427-50-2)5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.134g，0.513mmol)，搅拌该溶液1小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，用20％碳酸钾水溶液(3×25mL)洗涤。有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄-白色半固体。粗产物经fcc纯化，得到211mg(75％)白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝566。
实施例55：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-苯氨基磺酰基-苯基)-酰胺
Figure A0282628100831
实施例55：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-苯氨基磺酰基-苯基)-酰胺
使异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(111mg，0.510mmol，Aldrich)悬浮于甲苯(2.5mL)中，然后冷却至0℃。通过注射器滴加入5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(122mg，0.466mmol，11427-50-2)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，然后将反应混合物于0℃搅拌45分钟。
向其中加入苯胺(2.00mL，2.04g，21.9mmol，Aldrich)，使该混合物升至室温。15分钟后，用1∶9甲醇/二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物，然后倾入等体积的20％碳酸钾水溶液中。分离各相，含水部分用1∶19甲醇/二氯甲烷(3×25mL)提取。将合并的提取物用盐水(75mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到橙色油状物。粗产物经fcc纯化，得到100mg(40％)白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝536。
实施例56：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628100832
实施例56：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(116mg，0.533mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(123mg，0.469mmol，11427-50-2)和邻甲氧基苯胺(0.50mL，0.546g，4.43mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：120mg(45％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝566。
实施例57：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628100841
实施例57：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苯氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(123mg，0.565mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(123mg，0.469mmol，11427-50-2)和间甲氧基苯胺(0.50mL，0.548g，4.45mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：80mg(28％)，灰白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝566。
实施例58：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-苄基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
Figure A0282628100842
实施例58：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-苄基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(118mg，0.542mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和苄胺(0.50mL，0.490g，4.58mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：140mg(55％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝550。
实施例59：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例59：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(117mg，0.538mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和2-甲氧基苄胺(0.50mL，0.525g，3.83mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：134mg(50％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝580。
实施例60：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628100861
实施例60：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(118mg，0.542mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(123mg，0.472mmol，11427-50-2)和3-甲氧基苄胺(0.50mL，0.54g，3.9mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：130mg(50％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝580。
实施例61：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例61：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲氧基-苄基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(117mg，0.538mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(123mg，0.472mmol，11427-50-2)和4-甲氧基苄胺(0.50mL，0.52g，3.8mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：122mg(44％)，白色泡沫状物。LC/MS(M+1)m/z＝580。
实施例62：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
实施例62：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(117mg，0.538mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和丙胺(0.500mL，0.359g，6.08mmol，Acros)合成该化合物。收率：115mg(53％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝502。
实施例63：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-异丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
实施例63：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-异丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用如上面实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(117mg，0.538mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和异丙胺(0.500mL，0.347g，5.87mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：140mg(64％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝502。
实施例64：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
实施例64：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(115mg，0.528mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和环丙胺(0.500mL，0.412g，7.21mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：110mg(50％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝500
实施例65：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-叔丁基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
实施例65：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-叔丁基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(118mg，0.542mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.462mmol，11427-50-2)和叔丁基胺(0.500mL，0.348g，4.76mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：120mg(53％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝516。
实施例66：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
实施例66：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(116mg，0.533mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.464mmol，11427-50-2)和甲胺(2M在THF中，2.5mL，5.0mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：100mg(47％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝474
实施例67：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
Figure A0282628100901
实施例67：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用如上面实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(119mg，0.547mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.464mmol，11427-50-2)和乙胺(2.0M在THF中，2.5mL，50mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：120mg(55％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝488。
实施例68：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环丁基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
实施例68：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环丁基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用如上实施例11中说明的相同合成方法，用异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(116mg，0.533mmol)、5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(121mg，0.464mmol，11427-50-2)和环丁基胺(0.50mL，0.416g，5.86mmol，Aldrich)合成该化合物。收率：130mg(56％)，白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝514
实施例69：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(噻唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628100911
实施例69：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(噻唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
使异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(127mg，0.583mmol，Aldrich)悬浮于甲苯(2.5mL)中，冷却至0℃，然后用滴加入的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(132mg，0.505mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液进行处理。30分钟后，将2-氨基噻唑(394mg，3.93mmol，Aldrich)的DMF(1.5mL)溶液和催化量的DMAP一起加入到反应物中。使该混合物升至室温，搅拌3小时，然后用1∶19甲醇/二氯甲烷(25mL)稀释，再倾入到10％碳酸钠水溶液(25mL)中。分离各相，用二氯甲烷(2×25mL)提取水相。干燥(硫酸钠)合并的提取物，过滤并浓缩，留下黄色油状物。用乙醚研磨该油状物，过滤生成的固体，粗产物经制备型HPLC纯化。只合并含有纯产物的部分，得到15mg(5％)黄色半固体。LC/MS(M+1)m/z＝543
实施例70：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-乙酰基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
实施例70：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-乙酰基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-氨基磺酰基-苯基)-酰胺(98.6mg，0.214mmol，11837-68-1，如在实施例28中制备)悬浮于二氯甲烷(3.0mL)中，用三乙胺(0.313mL，0.227g，2.25mmol)和乙酰氯(0.199ml，0.220g，2.80mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌24小时，此时反应完成。将反应混合物用1∶1乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液(3mL)处理，然后放置过夜。减压除去二氯甲烷，过滤生成的溶液，经制备型HPLC纯化。合并含有所需产物的部分，浓缩，然后用乙醚研磨残留物。过滤产生的沉淀物，收集为三氟乙酸盐的产物。收率：45.0mg(34％).LC/MS(M+1)m/z＝502。
实施例71：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丁酰基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
Figure A0282628100922
实施例71a：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-氨基磺酰基-苯基)-酰胺
使异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(0.479g，2.20mmol，Aldrich)悬浮于甲苯(10mL)中，冷却至0℃，用滴加入的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.5236g，2.003mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液进行处理。15分钟后，加入氨溶液(2.0M在异丙醇中，8.0mL，16mmol)，使该混合物升至室温。2小时后，通过加入10％碳酸钠水溶液(100mL)猝灭反应物。分离该二相性混合物，用二氯甲烷(2×125mL)提取水相。干燥(硫酸钠)合并的提取物，过滤并浓缩，留下淡黄色固体。粗产物经fcc纯化，合并纯产物部分并浓缩，得到201.2mg(21％)白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝460。
实施例71：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丁酰氨基磺酰基-苯基)-酰胺
使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-氨基磺酰基-苯基)-酰胺(0.248g，0.540mmol，按实施例28中制备)悬浮于二氯甲烷(6mL)中，用三乙胺(0.167mL，0.121g，1.19mmol)和丁酰氯(0.112mL，0.115g，1.08mmol)处理，将该混合物加热至回流16小时。用1∶9甲醇/氯仿(70mL)稀释反应混合物，然后倾入到4％碳酸氢钠水溶液(40mL)中。分离各相，干燥(硫酸钠)有机部分，过滤并浓缩，得到一种树胶状的半固体。用异丙基醇和乙醚研磨残留物；过滤该固体，在高真空下干燥，得到118mg(41％)白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝530。mp＝185-190℃。
实施例72：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例72a：4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-氨基}-苯磺酰氯
使异氰酸4-(氯代磺酰基)苯酯(7.78g，35.7mmol，Aldrich)悬浮于甲苯(170mL)中，冷却至0℃，用滴加入的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(8.49g，32.5mmo1)的二氯甲烷(180mL)溶液进行处理。加入后，使反应混合物保持在0℃15分钟，用乙醚稀释全部混合物，过滤固体产物，得到11.51g(74％)白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝479。
实施例72：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
用4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-氨基}-苯磺酰氯(0.108g，0.225mmol，11837-102-1，按实施例30中制备)处理N-甲基苯胺(0.0250mL，24.7mg，0.231mmol，Aldrich)的吡啶(2.0mL，无水的)溶液，将该亮橙黄色溶液加热至60℃ 45分钟。使反应混合物冷却至室温，用1∶9甲醇/氯仿(50mL)稀释。将该溶液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，分离各相。用1∶19甲醇/氯仿(50mL)提取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机部分，过滤并浓缩，得到亮黄色油状物。粗产物经fcc在5g硅胶上纯化。合并纯产物部分并浓缩，得到51mg(41％)橙色泡沫状物。LC/MS(M+1)m/z＝550。
实施例73：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(乙酰基-甲基-氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例73a：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
于室温下，将4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-氨基}-苯磺酰氯(0.4924g，1.028mmol，11837-102-1，按上面实施例30中所述制备)加入到甲胺溶液(2.0M在THF中，5.0mL，10mmol)中，搅拌30分钟。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)猝灭反应混合物，用1∶19甲醇/氯仿(20ml)稀释，再倾入水(20mL)中。分离各相，将含水部分用1∶19甲醇/氯仿(20mL)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机物，过滤并浓缩，得到一种半固体，将其用乙醚研磨。固体残留物经fcc纯化，得到0.224g(46％)白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝474。
实施例73：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(乙酰基-甲基-氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-酰胺(0.1011g，0.2135mmol，11837-111-1，如在实施例32中制备)悬浮于二氯甲烷(2mL)中，用三乙胺(0.150mL，0.109g，1.08mmol)和乙酰氯(0.070mL，77.3mg，0.984mmol)处理。将反应混合物温热至40℃ 2.5小时；然后使溶液冷却至室温并搅拌16小时。用4％碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭反应物，然后倾入1∶9甲醇/氯仿(25mL)中。分离各相，将含水部分用氯仿(25mL)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机部分，过滤并浓缩，得到一种黄色半固体。粗产物经fcc在5g硅胶上纯化，得到80.1mg(73％)黄-白色固体。LC/MS(M+1)m/z＝516。
实施例74：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酮
实施例74a：2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
使4-溴代乙酸((0.215g，1mmole)的10mL二氯甲烷溶液冷却至0℃，用1滴二甲基甲酰胺处理，接着用草酰氯(0.254g，0.174ml)处理。于室温下搅拌3小时后，减压浓缩反应混合物，使溶于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，然后加入到5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)(0.25g，0.94mmole)中。将得到的反应混合物用三乙胺(0.28mL，2mmole)处理，于室温下搅拌16小时。用二氯甲烷稀释，然后用碳酸钾溶液洗涤，有机层经碳酸钾干燥，减压浓缩得到所需产物(0.42g)；LC MS(M+1)m/e 458。
实施例74：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酮
用2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(实施例74a)(0.42g 0.92mmole)的甲苯(25mL)溶液和吗啉(0.113g，1.3mmole)先后处理BINAP(6mg，0.025mmol)和Pd2(dba)3(9mg，0.01mmole)在甲苯(10mL)中的悬浮液。5分钟后，加入碳酸铯(0.651g，2mole)，将反应混合物加热至110℃16小时。如上加入相同量的BINAP、Pd2(dba)3、碳酸铯和吗啉，再次将反应混合物加热至110℃16小时。该时期结束时，使反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用碳酸钾水溶液洗涤。有机层经无水碳酸钾干燥并减压浓缩后，产物经40g硅胶柱层析纯化。用含有甲醇和氨的二氯甲烷洗脱，得到所需物质(0.19g)。经制备性HPLC进一步纯化该物质。合并含有所需产物的部分，冷冻干燥得到所需物质(82mg)；LC/MS(M+1)m/z 465。
实施例75：2-(4-二甲基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628100971
实施例75：2-(4-二甲基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
将4-二甲基氨基苯基乙酸(1mmole，0.179g)的10mL二氯甲烷溶液用1滴二甲基甲酰胺处理，接着用草酰氯(2mmole，0.17ml)处理。搅拌16小时后，减压浓缩反应混合物，使溶于15mL二氯甲烷中。得到的溶液用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)处理，接着用三乙胺处理，将反应混合物搅拌16小时，用二氯甲烷稀释。用碳酸钾溶液洗涤，经无水碳酸钾干燥，减压浓缩得到粗产物，其经fcc纯化，得到0.257g；LCMS(M+1)m/z 423。
实施例76：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙酮
Figure A0282628100972
实施例76a：2-(3-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例74描述的方法，从3-溴代苯基乙酸制备该化合物(0.25g)；LCMS(M+1)m/z 458。
实施例76：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[(3-吗啉-4-基-苯基)-乙酮
用2-(3-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(实施例76a)(0.25g，0.55mmole)的1mL甲苯溶液处理叔丁醇钠(0.079g，0.83mmole)在吗啉(0.062mmole，0.062mL)中的悬浮液。向该混合物中加入Pd2(dba)3(0.025g，0.028mmole)和BINAP(0.052g，0.084mmole)在5mL甲苯中的悬浮液。在氮气氛下，将得到的混合物加热至100℃16小时。该时期结束后，反应混合物经fcc纯化，得到所需物质(0.112g)；LCMS(M+1)m/z 465。
实施例77：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙酮
实施例77：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙酮
用叔丁醇钠(0.0135g，0.14mmole)和Pd2(dba)3(0.002mmole，0.0018g)处理2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(实施例74a)(45.6mg，0.1mmole)和2(二叔丁基膦基)联苯(0.005mmole，1.5mg)和哌啶(0.012mL，0.12mmole)在2mL甲苯中的溶液。将得到的混合物加热至100℃16小时。合并从3个类似的反应中得到的产物，经制备性LCMS纯化，得到所需物质(30mg)；LCMS(M+1)m/z 464。
实施例78：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮
实施例78：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮
用N-甲基哌嗪(0.4mmole，40mg)、叔丁醇钠(0.46mmole，44mg)、2(二叔丁基膦基)联苯(5mg，0.0165mmole)和Pd2(dba)3(0.0066mmole，6mg)处理2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(实施例74a)(0.151g，0.33mmole)的5mL甲苯溶液。将得到的反应混合物加热至100℃6小时，经制备性LCMS纯化，得到所需产物(40mg)；LCMS(M+1)m/z 478.6。
实施例79：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮
Figure A0282628100992
实施例79：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[[4-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮
通过类似于对实施例78描述的方法，但用4-丙基哌啶(0.0508g)代替N-甲基哌嗪，制备该化合物；LCMS[(M+L)m/z 505.6。
实施例80：2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例80：2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
通过类似于对实施例78描述的方法，但用4-甲氧基乙基哌啶(0.057g)代替N-甲基哌嗪，制备该化合物；LCMS(M+1)m/z 522.6。
实施例81：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮
Figure A0282628101002
实施例81：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮
通过类似于对实施例78描述的方法，但用4-甲基哌啶(0.039g)代替N-甲基哌嗪，制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 477.6。
实施例82：2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例82：2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
通过类似于对实施例78描述的方法，但用4-羟基哌啶(0.033g)代替N-甲基哌嗪，制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 479.6
实施例83：2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例83：2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
通过类似于对实施例78描述的方法，但用β-羟基乙基哌嗪(0.033g)代替N-甲基哌嗪，制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 508。
实施例84：2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101013
实施例84：2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
将1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酮(实施例84a)(1.29mmole，0.546g)的50mL乙醇溶液用浓盐酸(0.5mL)处理，接着用10％Pd/C(75mg)处理，40psi氢气下氢化16小时。该时期结束后，通过硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩，得到粗产物，其经制备型HPLC纯化，得到所需产物(80mg)；
LCMS(M+1)m/z 395。
实施例84a：
用三乙胺(0.28mL，2mmole)、4-硝基苯基乙酸(0.199g，1.1mmole)和HATU(0.38g，1mmole)处理5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)(0.262g，1mmole)的20mL二氯甲烷溶液。搅拌16小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钾溶液洗涤。有机层经碳酸钾干燥，减压浓缩得到所需物质，其无须进一步纯化而用于下一步骤；LCMS(M+1)m/z 425。
实施例85：2-(4-异丙基-苯氧基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例85：2-(4-异丙基-苯氧基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
将5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)(0.262g，1mmole)和4-异丙基苯氧基乙酸(0.194g，1mmole)的10mL二氯甲烷溶液用三乙胺(0.28mL，2mmole)处理，接着用HATU(0.380g，1mmole)处理。搅拌16小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钾溶液洗涤，经碳酸钾干燥。减压浓缩得到所需产物(0.405g)；LCMS(M+1)m/z 438.6。
实施例86：2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例86：2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
通过类似于对实施例74描述的方法，但用N-苄基哌嗪(0.070g)代替N-甲基哌嗪，制备该化合物，得到0.036g所需物质；LCMS(M+1)m/z 554.6。
实施例87：2-(4-异丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例87：2-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
将5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)(0.131g，0.5mmole)的10mL二氯甲烷溶液用4-异丙基苯基乙酸(0.089g，0.5mmole)处理，接着用三乙胺(0.14mL，1mmole)和HATU(0.19g，0.5mmole)处理。搅拌16小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用碳酸钾溶液洗涤。经碳酸钾干燥，减压浓缩得到所需物质(220mg)；LCMS(M+1)m/z 422.2。
实施例88：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺
Figure A0282628101041
实施例88：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺
用羰基二咪唑(0.081g，0.5mmole)处理4-硫代吗啉代苯胺(0.087g)的2mL二氯甲烷溶液，搅拌15分钟。将反应混合物用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)(0.131g，0.5mmole)处理，接着用三乙胺(0.14mL，1mmole)处理。搅拌16小时后，反应混合物经fcc纯化，得到所需产物(0.194g)；LCMS(M+1)m/z 483。
实施例89：4-氨基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-丁酰胺
实施例89a：[3-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
用BOC-4-氨基丁酸(0.052g，0.256mmole)、三乙胺(0.14mL，1mmole)和HATU(0.097g，1mmole)处理2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(实施例84)(0.1g，0.254mmole)的10mL二甲基甲酰胺溶液。搅拌16小时后，减压浓缩反应混合物，使溶于二氯甲烷中，用碳酸钾溶液洗涤。有机层经碳酸钾干燥，减压浓缩得到所需物质1；LCMS(M+1)m/z 580。
实施例89：4-氨基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-丁酰胺
将[3-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例89a)的5mL三氟乙酸溶液搅拌30分钟，减压浓缩得到所需物质2，为三氟乙酸盐(0.151g)；LCMS(M+1)m/z 480.5。
实施例90：2-(4-二丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例90a：(4-二丁基氨基-苯基)-乙酸乙酯：
将4-氨基苯基乙酸乙酯(0.896g，5mmole)的15mL甲醇溶液用乙酸(1.2mL，20mmole)处理，接着用丁醛(0.8g，11mmole)和氰基硼氢化钠(1.0g)处理。将反应混合物搅拌16小时，减压浓缩，用二氯甲烷稀释。用碳酸钾溶液洗涤后，有机层经碳酸钾干燥，减压浓缩，经在40g硅胶上层析纯化，得到所需物质(0.716g)；LCMS(M+1)m/z 292。
实施例90b：(4-二丁基氨基-苯基)-乙酸
用6ml 1N氢氧化锂溶液处理(4-二丁基氨基-苯基)-乙酸乙酯(实施例90a)(0.71g，2.44mmole)的10 mL四氢呋喃溶液。搅拌16小时后，将反应混合物用浓盐酸酸化，减压浓缩得到所需物质2(1.236g)；LCMS(M+1)m/z 264。
实施例90：2-(4-二丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-二丁基氨基苯基乙酸(实施例90b)代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.09g)；LCMS(M+1)m/z 507.7。
实施例91：2-(4-丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例91a：4-丁基氨基苯基乙酸乙酯：
通过类似于对4-二丁基氨基苯基乙酸乙酯(实施例90a)描述的方法制备该化合物，为一种副产物；LCMS(M+1)m/z 236。
实施例91b：4-丁基氨基苯基乙酸
通过类似于对4-二丁基氨基苯基乙酸(实施例90b)描述的方法制备该化合物；LCMS(M+1)m/z 208、
实施例91：2-(4-丁基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H[异喹啉-2-基]-乙酮
通过类似于对实施例90描述的方法，但用4-丁基氨基苯基乙酸(实施例90b)代替4-二丁基氨基苯基乙酸，制备该化合物；LCMS(M+1)m/z 451.6。
实施例92：2-(4-二苯乙基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例92a：4-二苯乙基氨基苯基乙酸乙酯
通过类似于对4-二丁基氨基苯基乙酸乙酯(实施例90a)描述的方法，但用苯基乙醛代替丁醛，制备该化合物；LCMS(M+1)m/z 388。
实施例92b：4-二苯乙基氨基苯基乙酸
通过类似于对4-二丁基氨基苯基乙酸(实施例90b)描述的方法，采用实施例92a作为起始原料，制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 360。
实施例92：2-(4-二苯乙基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-二苯乙基氨基-苯基乙酸(实施例92b)代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.3g)；LCMS(M+1)m/z 603.6。
实施例93：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-苯乙基氨基-苯基)-乙酮
实施例93a：4-苯基乙基氨基苯基乙酸乙酯
通过类似于用于4-丁基氨基苯基乙酸乙酯(实施例91)的方法，但用苯基乙醛代替丁醛，制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 284。
实施例93b：4-苯基乙基氨基苯基乙酸
通过类似于用于4-丁基氨基苯基乙酸(实施例91)的方法制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 256。
实施例93：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-苯乙基氨基-苯基)-乙酮
采用类似于对实施例90描述的方法，但用4-苯乙基氨基苯基乙酸(实施例93b)作为起始的羧酸(0.17g)制备。LCMS(M+1)m/z 496.6。
实施例94：2-{4-[双(2-苄氧基-乙基)-氨基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例94a：4-(双(2-苯氧基乙基))氨基苯基乙酸乙酯
通过类似于对4-二丁基氨基苯基乙酸乙酯(实施例90)描述的方法，但用苄氧基乙醛代替丁醛，制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 448。
实施例94b：4-(双(2-苯氧基乙基))氨基苯基乙酸
通过类似于对4-二丁基氨基苯基乙酸(实施例90)描述的方法制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 420。
实施例94：2-{4-[双(2-苄氧基-乙基)-氨基]-苯基}-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例74描述的方法，但用4-(双(2-苯氧基乙基))-氨基苯基乙酸(实施例93b)代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.193g)。LCMS(M+1)m/z 663.5。
实施例95：2-[4-(2-苄氧基-乙基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基1-乙酮
实施例95a：4-(2-苄氧基乙基氨基)苯基乙酸乙酯
通过类似于用于在实施例174中的4-丁基氨基苯基-乙酸乙酯的方法，但用苄氧基乙醛代替丁醛，制备该化合物。LCMS(M+1)m/z309。
实施例95b：4-(2-苄氧基乙基氨基)苯基乙酸
通过类似于用于在实施例91中的4-丁基氨基苯基-乙酸的方法制备该化合物。LCMS(M+1)m/z 286。
实施例95：2-[4-(2-苄氧基-乙基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例90描述的方法，但用4-(2-苄氧基乙基氨基)-苯基乙酸(实施例95b)代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.197g)。LCMS[(M+L)m/z 529.6。
实施例96：联苯-4-基-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
Figure A0282628101101
实施例96：联苯-4-基-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-苯基苯甲酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.209g)；LCMS(M+1)m/z 442.6。
实施例97：2-联苯-4-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101102
实施例97：2-联苯-4-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-苯基苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.2g)；LCMS(M+1)m/z 456.6。
实施例98：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
Figure A0282628101103
实施例98：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-甲氧基苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.2g)；LCMS(M+1)m/z 410.6。
实施例99：2-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例99：2-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用3，4-亚甲二氧基苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.232g)；LCMS(M+1)m/z 424.5。
实施例100：2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101112
实施例100：2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用3，4-二甲氧基苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.270g)；LCMS(M+1)m/z440.6。
实施例101：2-(4-氟代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101121
实施例101：2-(4-氟代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-氟代苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.203g)；LCMS(M+1)m/z 398.5。
实施例102：2-(4-氯代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101122
实施例102：2-(4-氯代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-氯代苯基-乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.180g)；LCMS(M+1)m/z 414.5。
实施例103：2-(4-甲基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101131
实施例103：2-(4-甲基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-甲基苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.234g)；LCMS(M+1)m/z 394.6。
实施例104：2-苯基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101132
实施例104：2-苯基-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.205g)；LCMS(M+1)m/z 380.5。
实施例105：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酮
实施例105：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-甲硫基苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.233g)；LCMS(M+1)m/z426.6。
实施例106：2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例106a：4-亚磺酰基甲基苯基乙酸
用高碘酸钠(2.14g，10mmole)的20mL水溶液处理4-(甲基硫代)苯基乙酸(0.364g，2mmole)的15mL四氢呋喃溶液。搅拌16小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水提取。有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩得到所需产物；LCMS(M+1)m/z 199。
实施例106：2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-亚磺酰基甲基苯基乙酸(实施例106a)代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.280g)；
LCMS(M+1)m/z 442.5。
实施例107：N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure A0282628101151
实施例107a：4-磺酰氨基苯基乙酸二乙酯
于0℃，用三乙胺(0.56ml，4mmole)和甲磺酰氯(0.318g，2.2mmole)处理4-氨基苯基乙酸乙酯(0.358g，2mmole)的20mL二氯甲烷溶液。搅拌2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用5％盐酸和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到所需产物(0.546g)；LCMS(M-42)m/z 299.4。
实施例107b：4-磺酰氨基苯基乙酸
用3mL 1N氢氧化锂处理4-磺酰氨基苯基乙酸二乙酯(实施例107a)(0.546g)的40mL甲醇溶液，并回流16小时。该时期结束后，减压浓缩反应混合物，使溶于20mL水中，用乙醚提取。用5％盐酸酸化水层，用二氯甲烷提取3次，有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩得到所需物质(0.236g)。LCMS(M+1)m/z 230。
实施例107：N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-磺酰氨基苯基乙酸(实施例107b)代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.303g)；LCMS(M+1)m/z 473.48。
实施例108：2-[4-(2-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例108a：4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸乙酯
将对氨基苯基乙酸乙酯(1.79g，10mmole)的10mL甲醇溶液用邻甲氧基苯甲醛(1.36g，10mmole)和6mL乙酸处理，接着用氰基硼氢化钠(1.0g)处理。搅拌16小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钾溶液洗涤，经碳酸钾干燥，减压浓缩，得到粗产物。经fcc在0.25g硅胶上纯化，得到所需产物(0.14g)。
实施例108b：4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸
用2mL 1N氢氧化锂处理4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸乙酯(实施例108a)的10mL甲醇溶液，搅拌16小时。该时期结束后，将反应混合物用浓盐酸酸化，减压浓缩得到所需的4(2-甲氧基苄基氨基)苯基-乙酸
实施例108：2-[4-(2-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4(2-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸(实施例108b)代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质0.201g)；LCMS(M+1)m/z 515.5。
实施例109：2-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例109：2-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-苄基氨基苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.201g)；LCMS(M+1)m/z485.5。
采用类似于在实施例108中描述的方法，但用苯甲醛代替邻甲氧基苯甲醛，得到所需的4-苄基氨基苯基乙酸。
实施例110：2-[4-(3-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101171
实施例110：2-[4-(3-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4-(3-甲氧基苄基氨基)苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.201g)；LCMS(M+1)m/z 485.5。
采用类似于在实施例108中描述的方法，但用间甲氧基苯甲醛代替邻甲氧基苯甲醛，得到所需的4-(3-甲氧基苄基氨基)苯基-乙酸。
实施例111：2-[4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
实施例111：2-[4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
采用类似于对实施例87描述的方法，但用4(4-甲氧基苄基氨基)-苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质(0.153g)；LCMS(M+1)m/z 485.5。
采用类似于在实施例108中描述的方法，但用对甲氧基苯甲醛代替邻甲氧基苯甲醛，得到所需的4-(4-甲氧基苄基氨基)苯基-乙酸。
实施例112：2-(4-异丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
Figure A0282628101181
实施例112a：8-溴代-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将8-溴代-5-甲氧基-异喹啉(2.37g，10mmole)的50ml甲醇溶液用氰基硼氢化钠(2.19g，35mmole)处理，接着用三氟化硼乙醚合物(4.4mL，35mmole)处理，将反应混合物回流2小时。该时期结束后，使反应混合物冷却至室温，如上用相同量的氰基硼氢化钠和三氟化硼乙醚合物处理，回流2小时，然后倾入碳酸钾溶液中。用二氯甲烷提取后，有机层通过硅藻土过滤，经碳酸钾干燥，减压浓缩得到所需产物(2.34g)；LCMS(M+1)m/z 242。
实施例112b：1-(8-溴代-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮
用4-异丙基苯基乙酸(2.14g，12mmole)、三乙胺(2.8mmole，2.8mL)和HATU(3.8g，10mmole)处理8-溴代-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例112b)(2.34g，9.7mmole)的100ml二氯甲烷溶液。搅拌16小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用5％盐酸和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥。减压浓缩，经硅胶纯化，得到所需产物(3.6g)；LCMS(M+1)m/z 403。
实施例112c：2-[2-(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-甲酸甲酯
用三乙胺(0.39mL，2.8mmole)、乙酸钯(14mg，0.064mmole)和dppp(26mg，0.064mmole)处理1-(8-溴代-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮(实施例112c)(0.517g，1.28mmole)的10mL DMSO和10mL甲醇的溶液。通过CO 15分钟，同时加热至70℃，在一氧化碳气氛下，将反应混合物加热至70℃16小时。该时期结束后，将反应混合物用1∶1己烷∶乙酸乙酯稀释，用水洗涤4次，经硫酸镁干燥。减压浓缩，产物经fcc纯化，得到所需产物(69mg)；
LCMS(M+1)m/z 382。
实施例112d：2-[2-(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-甲酸
用1mL 1N氢氧化锂、10mL水处理2-[2-(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-甲酸甲酯(实施例112c)(0.242g，0.64mmole)的10mL甲醇溶液，回流16小时。该时期结束后，使反应混合物冷却至室温，减压浓缩，用20mL水稀释，用乙醚提取2次，用5％盐酸酸化水层，用乙酸乙酯提取2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到所需产物(0.176g)；LCMS(M+1)m/z 382。
实施例112：2-(4-异丙基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
用N-甲基哌嗪(0.11mL，1mmole)、三乙胺(0.14ml，1mmole)和HATU(0.19g，0.5mmole)处理2-[2-(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-甲酸(实施例112d)(0.176g，0.48mmole)在30mL二氯甲烷中的悬浮液。搅拌16小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钾溶液洗涤，经碳酸钾干燥，减压浓缩，得到粗产物。该物质经fcc纯化，得到所需物质(0.135g)；LCMS(M+1)m/z 450.5。
实施例113：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
实施例113：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
用羰基二咪唑(0.162g，1mmole)处理4-异丙基苯胺(0.135g，1mmole)的2mL二氯甲烷溶液，搅拌16小时。该时期结束后，将5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.262g，1mmole)加入到反应混合物中，搅拌2小时，产物经fcc纯化，得到所需产物(45mg)；LCMS(M+1)m/z 423。
实施例114：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺
Figure A0282628101202
实施例114：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用4-环己基苯胺(0.175g，1mmole)代替4-异丙基苯胺，得到所需物质(0.168g)；LCMS(M+1)m/z463。
实施例115：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(5-[甲氧基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例115：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用磺胺对甲氧嘧啶(0.280g，1mmole)代替4-异丙基苯胺，采用制备型HPLC进行纯化，得到所需物质(0.230g)；LCMS(M+1)m/z 463。
实施例116：(4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-氨基}-苄基)-膦酸二乙酯
Figure A0282628101212
实施例116：(4-{[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-氨基}-苄基)-磷酸二乙酯
采用类似于用于实施例113的方法，但用二乙基-4-氨基-苄基磷酸酯(0.243g，1mmole)代替4-异丙基苯胺，采用制备型HPLC进行纯化，得到所需物质(0.300g)；LCMS(M+1)m/z 532。
实施例117：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例117：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用硫代异噁唑代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次，得到所需物质(95mg)；
LCMS(M+1)m/z 554.4。
实施例118：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-酰胺
实施例118：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用2(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次，得到所需物质(230mg)；LCMS(M+1)m/z 528.4。
实施例119：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
实施例119：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[(4-叔丁基-苯基)-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用4-叔丁基苯胺代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次，得到所需物质(252mg)；
LCMS(M+1)m/z 437.5。
实施例120：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-氨基磺酰基-苯基)-酰胺
Figure A0282628101232
实施例120：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用对氨基苯磺酰胺代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次。采用制备型HPLC进行纯化，得到所需物质(10mg)；LCMS(M+1)m/z 460。
实施例121：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例121：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用磺胺苯吡唑代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次。采用fcc进行纯化，得到所需物质(265mg)；LCMS(M+1)m/z 602.35。
实施例122：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例122：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用N-(4-氨基苯基磺酰基)-吡咯烷代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次。采用fcc和制备性HPLC进行纯化，得到所需物质(30mg)；LCMS(M+1)m/z514.49。
实施例123：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例123：-5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用磺胺甲硫噻唑(sulfmethiozole)代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次。采用制备性HPLC进行纯化，得到所需物质(43mg)；LCMS(M+1)m/z558.38。
实施例124：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628101252
实施例124：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用磺胺噁唑代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次。采用制备性HPLC进行纯化，得到所需物质(27mg)；LCMS(M+1)m/z 555.26。
实施例125：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例125：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于用于实施例113的方法，但用磺胺苯吡唑代替4-异丙基苯胺，在相同的规模上进行该反应2次。采用fcc进行纯化，得到所需物质(265mg)；LCMS(M+1)m/z 602.35。
实施例126：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628101262
实施例126：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
于0℃，将磺胺甲嘧啶(0.369g，1.4mmole)在10ml二氯甲烷中的悬浮液用三光气(0.123g，0.466mmole)处理，接着用三乙胺(0.42mL，3mmole)处理。使反应混合物升至室温，同时搅拌1小时，然后用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)(0.367g，1.4mmole)处理，接着用三乙胺(0.42mL，3mmole)处理。搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液洗涤。有机层经碳酸钾干燥，减压浓缩，得到粗产物，经fcc纯化，得到所需物质(0.223)。LCMS(M+1)m/z 552.41。
实施例127：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628101271
实施例127：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于对实施例125描述的方法，但用1mmole磺胺索嘧啶代替磺胺甲嘧啶并相应地调整其它试剂，制备该化合物。产物经fcc纯化，得到所需化合物(38mg)；LCMS(M+1)m/z 566。
实施例128：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628101272
实施例128：[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于对实施例125描述的方法，但用1mmole磺胺嘧啶代替磺胺甲嘧啶并相应地调整其它试剂制备该化合物。产物经fcc纯化，得到所需化合物(102mg)；LCMS(M+1)m/z 538。
实施例129：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628101281
实施例129：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于对实施例125描述的方法，但用1mmole磺胺二甲氧嘧啶代替磺胺甲嘧啶并相应地调整其它试剂，制备该化合物。产物经fcc纯化，得到所需化合物(315mg)；LCMS(M+1)m/z 597。
实施例130：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628101282
实施例130：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于对实施例125描述的方法，但用1mmole磺胺甲氧基哒嗪代替磺胺甲嘧啶并相应地调整其它试剂制备该化合物。产物经fcc纯化，得到所需化合物(286mg)；LCMS(M+1)m/z 567。
实施例131：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例131：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于对实施例125描述的方法，但用1mmole磺胺＝甲嘧啶代替磺胺甲嘧啶并相应地调整其它试剂，制备该化合物。产物经fcc纯化，得到所需化合物(140mg)；LCMS(M+1)m/z 565。
实施例132：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628101292
实施例132：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于对实施例125描述的方法，但用1mmole磺胺间甲氧嘧啶代替磺胺甲嘧啶并相应地调整其它试剂，制备该化合物。产物经fcc纯化，得到所需化合物(140mg)；LCMS(M+1)m/z 565。
实施例133：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(吡啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
实施例133：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(吡啶-2-基氨基磺酰基)-苯基]-酰胺
采用类似于对实施例125描述的方法，但用1mmole磺胺吡啶代替磺胺甲嘧啶并相应地调整其它试剂，制备该化合物。产物经fcc纯化，得到所需化合物(140mg)；LCMS(M+1)m/z 565。
实施例134：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸甲酯
Figure A0282628101302
实施例134：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸甲酯
用三乙胺(3.08mL，22mmole)、乙酸钯(0.224g，1.0mmole)、dppp(0.412g，1mmole)处理2-(4-溴代-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(实施例74a)(10mmole)在40mL1∶1的甲醇和DMSO的混合物中的溶液，并通入CO 15分钟，同时加热至70℃。在一氧化碳气氛下，将得到的反应混合物加热至70℃16小时。该时期结束后，减压浓缩反应混合物，经硅胶层析纯化，得到所需产物(3.28g)；LCMS(M+1)m/z 438。
实施例135：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A0282628101311
实施例135a：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸
用20mL 1N氢氧化钠处理4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸甲酯2(3.0g，6.86mmole)的50mL甲醇溶液并回流16小时。该时期结束后，用2mL浓盐酸处理反应混合物，然后减压浓缩，得到所需产物(6.594g)，将其在50mL二氯甲烷中搅拌，得到一种固体(2.11g)；LCMS(M+1)m/z424。
实施例135：4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基-苯甲酰胺
采用类似于对实施例85描述的方法，但用4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酸(实施例135a)代替4-异丙基苯基乙酸，得到所需物质；LCMS(M+1)m/z437.33。
实施例136：8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
实施例136a：8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-异喹啉
向30mL甲苯中加入Pd2(dba)3(0.195g，0.21mmole)、BINAP(0.293g，0.47mmole)、叔丁醇钠(1.21g，12.6mmole)、8-溴代-5-甲氧基-异喹啉(实施例1b)(2.38g，10mmole)，在氮气F，减压蒸发反应混合物3次。加入N-乙基哌嗪(1.54g，13.5mmole)后，将反应混合物加热至回流16小时。该时期结束后，使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠溶液洗涤。经碳酸钾干燥后，减压浓缩，产物经fcc纯化，得到所需的8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-异喹啉(2.16g)；LCMS(M+1)m/z 272.23。
实施例136b：8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
用Pt(IV)O(35mg)处理8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-异喹啉实施例136a(2.16g，8mmole)的50mL乙酸溶液，于40psiF氢化16小时。该时期结束后，通过硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩，用二氯甲烷稀释，用碳酸钠溶液洗涤。经碳酸钾干燥后，减压浓缩有机层，得到粗产物，经fcc纯化，得到所需的8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.717g)；LCMS(M+1)m/z 276。
实施例136：8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用类似于对实施例85描述的方法，但用8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例136b)代替相应的N-甲基哌嗪基四氢异喹啉，用4-(正丙基磺酰氨基)-苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，所述反应以1mmole的规模进行，得到所需物质(0.295g)；LCMS(M+1)m/z 515.35。
实施例137：8-(4-环己基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
Figure A0282628101331
实施例137a：5-甲氧基-8-(4-苯基-哌嗪-1-基)-异喹啉
采用类似于用于8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-异喹啉(实施例136)的方法，但用N-苯基哌嗪代替N-乙基哌嗪，得到所需的5-甲氧基-8-(4-苯基-哌嗪-1-基)-异喹啉。LCMS(M+1)m/z 320。
实施例137b：8-N-环己基哌嗪-1-基四氢异喹啉异喹啉
采用类似于用于8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例136)的方法，但用5-甲氧基-8-(4-苯基-哌嗪-1-基)-异喹啉(实施例137a)代替8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-异喹啉，得到所需的8-N-环己基哌嗪基四氢异喹啉异喹啉。LCMS(M+1)m/z 330.41。
实施例137：8-(4-环己基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-丙基氨基磺酰基-苯基)-酰胺
采用类似于对实施例85描述的方法，但用8-(4-环己基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例137b)代替N-甲基哌嗪基四氢异喹啉，用4-(正丙基磺酰氨基)苯基乙酸代替4-异丙基苯基乙酸，以1mmole的规模进行所述反应，得到所需物质(0.295g)；LCMS(M+1)m/z 569.31。
实施例138：2-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮
Figure A0282628101332
实施例138a：8-N-二苯甲基哌嗪基异喹啉
采用类似于用于实施例136中的8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-异喹啉的方法，但用N-二苯甲基哌嗪代替N-乙基哌嗪，得到所需的8-N-二苯甲基哌嗪基异喹啉。LCMS(M+1)m/z 410.29。
实施例138b：1-[8-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮
采用类似于用于8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例136)的方法，但用N-二苯甲基哌嗪基异喹啉(实施例138a)代替8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-异喹啉，得到所需的8-N-二苯甲基哌嗪基-四氢异喹啉异喹啉。LCMS(M+1)m/z 414.3。
实施例138c：1-[8-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮
采用类似于对实施例85描述的方法，但用8-N-二苯甲基哌嗪基四氢异喹啉异喹啉5代替8-N-甲基哌嗪基四氢异喹啉，以1mmole的规模进行所述反应，得到所需物质1-[8-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮(0.51g)。
实施例138：2-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮
用10mL三氟乙酸处理1-[8-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酮(实施例138b)(0.510g，0.89mmole)的10mL三乙基硅烷溶液并回流4小时。该时期结束后，减压浓缩反应混合物，使溶于20mL乙醚中，用10mL水提取。水层用10mL乙腈稀释，经制备型HPLC纯化，得到所需产物(0.4g)；LCMS(M+1)m/z 408.38。
实施例139：H-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-2-苯基-乙酰胺
Figure A0282628101351
实施例139a：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酮
将4-硝基苯基乙酸(2.174g，12mmole)的100mL二氯甲烷溶液冷却至0℃，用1滴二甲基甲酰胺处理，接着用草酰氯(1.74mL，20mmole)处理。使反应混合物温热至室温并搅拌4小时，该时期结束后，减压浓缩。使残留物溶于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，用三乙胺(2.8mL，20mmole)处理，接着用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例1d)(2.61g，10mmole)处理，于室温下搅拌16小时。该时期结束后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥并减压浓缩。将如此得到的粗产物经硅胶层析，得到所需的1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酮(3.14g)：LCMS(M+1)m/z 425.32。
实施例139b：2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
使实施例139a的酰胺溶于100mL甲醇中，用1ml盐酸处理，接着用10％Pd/C(50mg)处理，于40PSI下氢化16小时。通过硅藻土过滤，减压浓缩得到所需的胺2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮。LCMS(M+1)m/z395.31。
实施例139：H-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-2-苯基-乙酰胺
用2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(0.394g，1mmole)(实施例139b)处理苯基乙酰氯(0.093g，1.2mmole)的10mL二氯甲烷溶液，接着用三乙胺(0.42mL，3mmole)处理。将反应混合物搅拌16小时，用甲醇处理后，经fcc纯化，得到所需产物N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-2-苯基-乙酰胺(88mg)；LCMS513.4。
实施例140：N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺
Figure A0282628101361
实施例140：N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺
采用类似于对实施例139描述的方法，但用氢化肉桂酰氯代替苯乙酰氯，得到所需物质H-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺3(164mg)；
LCMS(M+1)m/z 527.25。
实施例141：N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0282628101362
实施例141：N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯甲酰胺
采用类似于对实施例139描述的方法，但用苯甲酰氯代替苯乙酰氯，得到所需物质N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯甲酰胺(84mg)；LCMS(M+1)m/z 499.24。
实施例142：N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
实施例142：N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
采用类似于对实施例139描述的方法，但用苯磺酰氯代替苯乙酰氯，得到所需物质N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺(100mg)；LCMS(M+1)m/z 535.26。
实施例143：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-苯基甲磺酰基甲基-苯基)-乙酮
实施例143：1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-苯基甲磺酰基-甲基-苯基)-乙酮
采用类似于对实施例139描述的方法，但用α-甲苯磺酰氯代替苯乙酰氯，得到所需物质1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-苯基甲磺酰基甲基-苯基)-乙酮(40mg)；LCMS(M+1)m/z 549.27。
实施例144：4-氯代-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
实施例144：4-氯代-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
采用类似于对实施例139描述的方法，但用对氯代-苯磺酰氯代替苯乙酰氯，得到所需物质4-氯代-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺(70mg)；LCMS(M+1)m/z 568.99。
实施例145：4-叔丁基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
实施例145：4-叔丁基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
采用类似于对实施例139描述的方法，但用对叔丁基苯磺酰氯代替苯乙酰氯，得到所需物质4-叔丁基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺(130mg)；LCMS(M+1)m/z 591.12。
实施例146：H-苄基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
Figure A0282628101391
实施例146a：2-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮
将2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(0.431g，1mmole)的10mL甲醇溶液用三乙胺(0.28mL，2mmole)处理，接着用苯甲醛(0.106g，1mmole)和乙酸(0.24mL，4mmole)处理。将得到的反应混合物用氰基硼氢化钠(100mg)处理并搅拌16小时。减压浓缩后，使反应产物溶于二氯甲烷中，用碳酸钠溶液洗涤。有机层经碳酸钾干燥，减压浓缩得到所需物质。LCMS(M+1)m/z 485.37。
实施例146：H-苄基-N-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-苯磺酰胺
采用类似于对实施例139描述的方法，但用苯磺酰氯代替N-苯乙酰氯，并用2-(4-苄基氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(实施例146a)代替2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮，得到所需物质(130mg)；LCMS(M+1)m/z 591.12。
实施例147：1-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲
实施例147：1-[(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲
向2-(4-氨基-苯基)-1-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮(实施例84)(0.5mmole，0.197g)的5mL乙腈溶液中加入异氰酸对甲氧基苯酯(0.075g，0.5mmole)和三乙胺(0.21g，1.5mmole)，将反应混合物搅拌16小时。该阶段结束后，产物经制备型HPLC纯化，得到所需化合物(0.23g)LCMS(M+1)m/z 544.33。
实施例148：1-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
实施例148：1-(4-{2-[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
采用类似于对实施例147描述的方法，但用异氰酸3-甲氧基苯酯代替4-甲氧基异氰酸酯，得到所需产物(253mg)。LCMS(M+1)m/z544.36。
实施例149：[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-[2′-甲基-4′-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-甲酮
实施例149a：2’-甲基-4’-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酸
按Oxford，A.W.；Mitchell，W.L.；Bradshaw，J.；Clitherow，J.W.；Carter，M.作为5-HT1D拮抗剂的吡咯基哌嗪苯甲酰胺衍生物.Eur.Pat.Appl.0533268 A1，March 1993；Chem.Abstr.1993，119，1178270e中所述制备该化合物。
实施例149：[5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-[2’-甲基-4’-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-甲酮
按实施例1中所述，采用标准的HATU偶合条件，使2’-甲基-4’-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酸(147mg，0.50mmol)与5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(133mg，0.51mmol)反应。产物经fcc硅胶纯化，得到220mg灰白色泡沫状物。MS：m/z 538(M+H)。
实施例150：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
Figure A0282628101421
实施例150a：1-(4-硝基-苯基)-哌啶
向一种ace压力管中加入1.0mL(9.4mmol)的4-硝基氟代苯、1.4mL(10mmol)三乙胺和1.0mL(10mmol)哌啶。密封烧瓶，加热至80C2小时，然后冷却至室温。使固化的物质溶于50mL DCM中，用20％碳酸钾提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在高真空下抽吸固体产物过夜(得量1.95g)。MS：m/z 207(M+H)。
实施例150b：4-哌啶-1-基-苯胺
向一250mL Parr震动烧瓶中加入200mg 5％Pd/C，接着加入溶于90mL EtOH∶THF(2∶1)中的1-(4-硝基-苯基)-哌啶(实施例150a)(1.95g，9.46mmol)。使该混合物脱气并用氢气回填(3个周期)，增压至50psi氢气压，然后剧烈搅拌5小时。通过硅藻土过滤该混合物(滤饼用EtOH洗涤)。合并滤液和洗液，然后蒸发。在高真空下抽吸产物过夜。粗产物经硅胶fcc纯化(洗脱液-二氯甲烷＝＞10∶1，二氯甲烷∶EtOAc＝5∶1，二氯甲烷∶EtOAc，二氯甲烷∶EtOAc＝＞1∶1)，得到0.72g油状物。
1H NMR(CDC13)δ6.87-6.77(dm)，6.67-6.58(dm)，3.92(br s)，3.05-2.94(m)，1.79-1.63(m)，1.57-1.47(m).
实施例150：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
采用在实施例3中描述的标准方法，使5-甲氧基-8-(-4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(251mg，0.96mmol)与4-哌啶-1-基-苯基胺(实施例150b)(179mg，1.02mmol)和1，1′-羰基二咪唑(160mg，0.99mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到332mg灰白色粉末。MS：m/z464(M+H)。
实施例151：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A0282628101431
实施例151a：1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪
采用在实施例149中描述的标准方法，使4-硝基氟代苯(1.0mL，9.4mmol)与N-甲基哌嗪(1.1mL，9.9mmol)反应。在高真空下抽吸固体产物过夜(得量2.02g)。MS：m/z 222(M+H)。
实施例151b：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺
采用在实施例150中描述的标准方法，在5％Pd/C的存在下，在氢气氛下还原1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(实施例151a)。产物经硅胶fcc纯化，得到0.89g浅紫色固体。
1H NMR(CDCl3)
δ6.86-6.77(dm)，6.68-6.57(dm)，3.42(br s)，3.10-3.04(m)，2.60-2.54(m)，2.34(s).
实施例151：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
采用在实施例3中描述的标准方法，使5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(248mg，0.95mmol)与4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例151b)(196mg，1.02mmol)和1，1’-羰基二咪唑(154mg，0.95mmol)反应。产物经硅胶fcc纯化，得到323mg灰白色粉末。
MS：m/z 479(M+H)。

Claims (20)

1.一种式I的化合物：
Figure A028262810002C1
其中
X为芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；
W为-(C＝O)-、-C(＝O)NRa、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa-、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-CH2NRa-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元杂环基；
Ra为-H、烷基或取代的烷基；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
Y为-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或一个单键；
Z为-Rb、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳基(C1-C4)烷基、取代的芳基(C1-C4)烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa 2、-NHRb、(Ra)2N(C1-C6)烷基或-SO2Rc；
Rb为-H、烷基、烷酰基、(C1-C6)烷硫基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或芳基(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基；
Rc为烷基、芳基或杂环基；
m为选自0和1的整数；
R1为烷基、卤素、-ORa、-SOPRa、-NRa 2或-CN；
p为选自0、1和2的整数；
R2为芳基、杂环基或酰胺基，其中酰胺基氮上的两个取代基形成含有所述酰胺氮的杂环；和
表示所代表的键包括单键和双键。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2由式II表示：
其中V为N或C；
t为选自0和1的整数；
r为选自1、2和3的整数；
Figure A028262810003C3
表示所代表的键包括单键和双键；和
R3为-H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基(C1-C4)烷基或取代的芳基(C1-C4)烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中式I中的 表示一个单键。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X为苯基或6-元杂环。
5.如权利要求1所述的化合物，其中m为1。
6.如权利要求2所述的化合物，其中：
r为1；
V为N；
R3为(C1-C4)烷基或取代的(C1-C4)烷基；和
为一个单键。
7.一种式I的化合物：
其中
X表示芳环、杂芳环或二环杂芳环系统；
W表示-(C＝O)-、-C(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa-、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-CH2NRa-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元杂芳环；
Ra表示H或(C1-C6)烷基；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
Y表示-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或一个单键；
Z表示-Rb、任选取代的芳环、任选取代的杂芳环、任选取代的杂环、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa 2、-NHRb、(Ra)2N(C1-C6)烷基或-SO2Rc；
Rb表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)硫烷基或芳环；
Rc表示(C1-C6)烷基或芳环；
m为选自0和1的整数；
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-ORa、-SOpRa、-NRa 2或-CN；
p为选自0、1和2的整数；
R2为芳基或杂环基；
Figure A028262810004C3
表示所代表的键包括单键和双键。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2由式II表示：
其中V为N或C；
t为选自0和1的整数；
r为选自1、2和3的整数；
表示所代表的键包括单键和双键；和
R3为-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或芳基(C1-C4)烷基。
9.如权利要求7所述的化合物，其中X为苯基或6-元杂环。
10.如权利要求7所述的化合物，其中m为1。
11.如权利要求9所述的化合物，其中W和Y在环X上彼此为对位。
12.如权利要求8所述的化合物，其中：
r为1；
V为N；
R3为任选取代的(C1-C4)烷基；和
Figure A028262810005C3
为一个单键。
13.一种式I的化合物：
其中X为苯基或吡啶基；
W为-(C＝O)-、-C(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)(CH2)nNRaC(＝O)-、-C(＝S)NRa、-C(＝O)CH2O-、-SO2NRa、-NRaSO2-、-CH2NRa、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-或5-元杂环基；
Ra为-H或(C1-C6)烷基；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
Y为-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-SO2-、-N(Rb)-、-N(Rb)SO2-、-SO2NRb-或一个单键；
W和Y在环X上彼此定向为对位；
Z为-Rb、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳基(C1-C4)烷基、取代的芳基(C1-C4)烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa 2、-NHRb、(Ra)2N(C1-C6)烷基或-SO2Rc；
Rb为-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)硫烷基或芳基；
Rc为(C1-C6)烷基或芳基；
m为选自0和1的整数；
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-ORa、-SOpRa、-NRa 2或-CN；
p为选自0、1和2；
R2为苯基或含有至少一个氮的杂环；和
Figure A028262810006C2
表示所代表的键包括单键和双键。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R2由式II表示：
其中V表示N或C；
r为选自1、2和3的整数；
Figure A028262810007C2
表示所代表的键包括单键和双键；和
R3为-H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或芳基(C1-C4)烷基。
15.如权利要求15所述的化合物，其中R1在异喹啉环系统的5-位。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R1为-ORa。
17.如权利要求16所述的化合物，其中：
r为1；
V为N；
R3为(C1-C4)烷基；和
Figure A028262810007C3
为一个单键。
18.用于在需要此种治疗的动物中治疗抑郁、泛化性焦虑、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍的权利要求1-18中任一项的化合物。
19.一种治疗患有以下疾病的人或动物的方法：抑郁、泛化性焦虑、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍，该方法包括给予这样的动物有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
20.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：抑郁、泛化性焦虑、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。
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