CN1655779A - 取代的吲哚及其作为Raf激酶抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

提供通式(I)的新取代的吲哚化合物、组合物以及抑制人或动物受试者中Raf激酶活性的方法。所述新的化合物组合物可以单独使用或者与至少一种用于治疗Raf激酶介导的疾病(如癌)的其它药剂联合使用。

Description

取代的吲哚及其作为Raf激酶抑制剂的应用
发明领域
本发明涉及新取代的吲哚样化合物及其药学上可接受的盐、酯或其药物前体、所述新化合物和药学上可接受载体的组合物以及所述新化合物单独或与至少一种其它治疗剂联合用于预防或治疗癌症。
发明背景
所述Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是控制外细胞刺激物响应的复杂转录程序的Ras/丝裂素-活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的基本组分。已知编码高度保守的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白激酶的Raf基因结合ras致癌基因。它们是信号转导途径的一部分，上述途径被认为由受体酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、MeK1(ERK活化剂或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶组成，它们最终使转录因子磷酸化。在这种途径下，Raf激酶由ras激活，并使丝裂素-活化蛋白激酶的两种同种型磷酸化和活化(称为Mek1和Mek2)，它们是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同种型化活丝裂素-活化激酶1和2(MAPK，也称为细胞外配体调节的激酶1和2或者Erk1和Erk2)。所述MAPK使许多底物如转录因子磷酸化，在这种情况下建立它们的转录程序。Raf激酶参与Ras/MAPk途径影响和调节许多细胞功能，如细胞增殖、分化、存活、致癌性转化和细胞凋亡。
从使用哺乳动物细胞中的失调和显性抑制Raf突变体的研究以及使用生化和遗传技术模式生物的研究已经证实了Raf在许多信号途径中的基本作用和位置。在许多情况下，通过刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体来活化Raf是取决于Ras的活性，表明Ras在Raf的上游起作用。在活化时，Raf-1使Mek1磷酸化和活化，导致信号传递到下游效应物，如MAPK(丝裂素-活化蛋白激酶)(Crews等人(1993)Cell 74：215)。所述Raf丝氨酸/苏氨酸激酶被认为是动物细胞增殖中涉及的主要Ras效应物(Avruch等人(1994)Trends Biochem.Sci.19：279)。
Raf激酶具有三种不同的同种型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，可以通过它们和Ras相互作用的能力、活化MAPK激酶的途径、组织分布和亚细胞定位来区分(Marias等人，Biochem.J.351：289-305，2000；Weber等人，Oncogene 19：169-176，2000；Pritchard等人，Mol.Cell.Biol.15：6430-6442，1995)。Raf激酶由Ras活化，并使丝裂素-活化蛋白激酶的两种同种型(称为Mek1和Mek2，它们是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶)磷酸化和活化。两种Mek同种型使丝裂素-活化激酶1和2(MAPK，也称为细胞外配体调节的激酶1和2或者Erk1和Erk2)活化。所述MAPK使许多底物包括cytosolic蛋白质和ETS家族转录因子磷酸化。Raf激酶参与Ras/MAPk途径影响和调节许多细胞功能，如细胞增殖、分化、存活、细胞周期进展和细胞凋亡。
在～20％的所有肿瘤中可以观察到Ras基因之一的激活突变，并在～30％所有肿瘤中激活了Raf/MEK/ERK途径(Bos等人，Cancer Res.49：4682-4689，1989)(Hoshino等人，Oncogene 18：813-822，1999)。最近的研究表明，在皮肤痣中的B-Raf突变是引发黑色素细胞瘤形成的关键步骤(Pollock等人，Nature Genetics 25：1-2，2002)。而且，大多数最近的研究显示B-Raf激酶域中的激活突变存在于～66％的黑素瘤、12％的结肠癌和14％的肝癌中(Davies等人Nature 417：949-954，2002)(Yuen等人，Cancer Research 62：6451-6455，2002)(Brose等人，Cancer Research 62：6997-7000，2002)。
Raf激酶水平的Raf/MEK/ERK的抑制剂可能有效地作为如下肿瘤的治疗剂：具有过表达或突变的受体酪氨酸激酶、活化的细胞内酪氨酸激酶的肿瘤，具有异常表达的Grb2(使Ras被Sos交换因子刺激的衔接蛋白质)的肿瘤以及携带Raf本身激活突变的肿瘤。在早期临床试验中，Raf-1激酶的抑制剂(也抑制B-Raf)显示有希望作为癌症的治疗剂(Crump，Current Pharmaceutical Design 8：2243-2248，2002；Sebastien等人，Current Pharmaceutical Design 8：2249-2253，2002)。
破坏Raf在细胞系中的表达贯穿于RNA反义技术表明抑制ras和Raf介导的致瘤性(Kolch等人，Nature 349：416-428，1991；Monia等人，Nature Medicine 2(6)：668-675，1996)。
已描述了几种Raf激酶抑制剂在体外和/或体内测定中有效地抑制肿瘤细胞增殖(见例如美国专利No.6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它专利和专利申请提示Raf激酶抑制剂用于治疗白血病(见例如美国专利No.6,268,391和6,204,467；以及发表了美国专利申请No.20020137774、20020082192、20010016194和20010006975)，或者用于治疗乳房癌(见例如美国专利No.6,358,932、5,717,100、6,458,813、6,268,391和6,204,467；以及发表的美国专利申请No.20010014679)。
发明概述
提供通式(I)所示新取代的吲哚化合物及其药学上可接受的盐或提供具有溶解度增强部分的酯或其药物前体：
式中，X1和X2独立地选自＝N-，-NR4-，-O-或-S-，其前提是如果X1是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-；或者如果X2是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-，且X1和X2都不＝N-；
Y是O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基、杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O或H，R2是NR5R6或羟基；或R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线表示单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基，烷基氨基、二烷基氨基或烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基；或R5和R6合起来形成取代或未取代的杂环或杂芳基；
以及药学上可接受的盐、酯和其药物前体。
在其它实施方式中，提供通式(II)所示新的取代的吲哚化合物：
Figure A0381219300142
式中，Y，Ar1，Ar2，R1，R2，R3和R4如上所述；
和药学上可接受的盐、酯及其药物前体。
在其它实施方式中，提供通式(III)所示新的取代的吲哚化合物：
式中，X1，Ar1，Ar2，R1，R2和R3如上所述；
和药学上可接受的盐、酯、互变异构体及其药物前体。
在其它实施方式中，提供通式(IV)所示的新的取代的吲哚化合物：
式中，X1，Y，Ar1，R1，R2和R3如上所述；
和药学上可接受的盐、酯、互变异构体及其药物前体。
在其它实施方式中，提供通式(V)所示的新的取代的吲哚化合物：
式中，X1，Ar1，R1，R2和R3如上所述；
和药学上可接受的盐、酯、互变异构体及其药物前体。
在其它方面中，本发明提供治疗人或动物受试者中Raf有关的疾病的方法，所述治疗包括给受试者施用一定量的通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物，有效地降低或预防受试者中的肿瘤生长。
在另外的其它方面，本发明提供治疗人或动物受试者中和Raf有关的疾病的方法，所述治疗包括给受试者施用一定量的通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物与至少一种其它区剂联合用于治疗癌症，有效地降低或预防受试者中的肿瘤生长。
在另外的其它方面，本发明提供在癌症治疗中常用的治疗组合物，所述组合物包含通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的至少一种化合物与一种或多种其它药剂联合用于治疗癌症。
本发明化合物可以用于治疗癌症，包括癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓疾病(例如，骨髓白血病)和腺瘤(例如，绒毛状结肠腺瘤)。
如本发明详述的，本发明还提供组合物、使用方法和制造方法。
优选实施方式详述
本发明一方面提供通式(I)所示新取代的吲哚化合物及其药学上可接受的盐、酯或药物前体：
Figure A0381219300161
式中，X1和X2独立地选自＝N-，-NR4-，-O-或-S-，其前提是若X1是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-；或若X2是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-，且X1和X2都不＝N-；Y是O或S；
Y是O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基、杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O或H，和R2是NR5R6或羟基；或R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线表示单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基、或低级烷氧基；
R4是氢、羟基，烷基氨基、二烷基氨基或烷基；
R5和R6独立地选自氢、和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧杂烷基杂环，和杂芳基烷基；或R5和R6合起来形成取代或未取代的杂环或杂芳基；
和药学上可接受的盐、酯及其药物前体。
在其它实施方式中，提供通式(II)所示新取代的吲哚化合物：
式中，Y，Ar1，Ar2，R1，R2，R3和R4如上所述；
和药学上可接受的盐、酯及其药物前体。
在其它实施方式中，提供通式(III)所示新取代的吲哚化合物：
式中，X1，Ar1，Ar2，R1，R2和R3如上所述；
和药学上可接受的盐、酯、互变异构体及其药物前体。
在其它实施方式中，提供通式(IV)所示新的取代的吲哚化合物：
式中，X1，Y，Ar1，R1，R2和R3如上所述；
和药学上可接受的盐、酯、互变异构体及其药物前体。
在其它实施方式中，提供通式(V)所示新的取代的吲哚化合物：
Figure A0381219300173
式中，X1，Ar1，R1，R2和R3如上所述；
和药学上可接受的盐、酯、互变异构体及其药物前体。
另一方面，本发明提供治疗患Raf相关疾病如癌症的人或动物受试者的方法。因此，本发明提供治疗人或动物受试者中Raf有关的疾病的方法，所述治疗包括给受试者单独服用或者和其它抗癌剂联合施用治疗有效量的上述通式I，II，III，IV或V的化合物。
在其它方面中，本发明提供治疗人或动物受试者中Raf有关的疾病的方法，所述治疗包括给受试者施用一定量的通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物，有效地降低或预防受试者中的肿瘤生长。
在另外的其它方面，本发明提供治疗人或动物受试者中和Raf有关的疾病的方法，所述治疗包括给受试者单独服用或者与至少一种治疗癌症的其它药剂联合施用一定量的通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物，有效地降低或预防受试者中的肿瘤生长。用作联合治疗剂的许多合适抗癌剂均适用本发明的方法。实际上，本发明包括但不限于施用许多抗癌剂，如诱导细胞凋亡的试剂、多聚核苷酸(例如，核酶)、多肽(例如，酶)、药物、生物模拟物、生物碱、烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、激素、铂化合物、和抗癌药缀合的单克隆抗体、毒素和/或放射性核素、生物反应调节剂(例如，干扰素[例如，IFN-a等]和白间介素[例如，IL-2等])、过继性免疫治疗剂、造血生长因子、诱导肿瘤细胞分化的试剂(例如，全反-视黄酸等)、基因治疗试剂、反义治疗试剂和核苷、肿瘤疫苗、血管生成的抑制剂等。本领域技术人员已知适合与通式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)所述化合物共施用的许多其它化学治疗化合物和抗癌剂的例子。
在优选的实施方式中，与本发明化合物联用的抗癌剂包括诱导发或刺激细胞凋亡的药剂。诱导细胞凋亡的药剂包括但不限于辐射(例如，W)、激酶抑制剂(例如，表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂、血管生长因子受体[VGFR]激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂、血小板衍生生长因子受体[PGER]I激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂如STI-571、伊马替尼和Glivec])、反义分子、抗体[例如，herceptin和rituxan]、抗雌激素[例如，瑞洛昔芬和他莫昔芬]、抗雄激素[例如，氟他胺、比克路德、非那司提、氨鲁米特、酮康唑和皮质类固醇]、环加氧酶2(COX-2)抑制剂[例如，塞勒科西、美洛昔康、NS-398和非甾族消炎药(NSAID)]和癌症化学治疗药[例如，伊里诺坎(Camptosar)，CPT-11，氟达拉滨(氟达那)，达卡巴嗪(DTIC)，地塞米松，米托蒽醌，Mylotarg，VP-16，顺铂，5-FU，阿霉不，脱乙酰基紫醇或紫杉醇]；细胞信号分子；神经酰胺和细胞因子；和星胞素(staurosprine)等。
在其它方面中，本发明提供一种药物组合物，它包含通式I、II、III、IV或V的至少一种化合物与适合施用给人或动物受试者的药学上可接受的载体一起，它们可以单独使用或者与其它抗癌剂一起使用。
在其它方面中，本发明提供制造本文中通式I、II、III、IV或V的化合物的方法。
在另外的其它方面，本发明提供一种化合物，它是Raf激酶的抑制剂。由于所述酶是p21ras的下游效应物，本抑制剂可用于人或兽医的药物组合物，在例如治疗raf激酶介导的肿瘤和/或癌细胞生长中抑制raf激酶途径。尤其是，所述化合物可以用于治疗人或动物，例如鼠类癌症，因为这些癌症的进展依赖于ras蛋白质信号转导级联，因此，通过抑制raf激酶活性来中断级联反应对治疗敏感。因此，本发明的化合物可以用于治疗实体癌症，如癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如，骨髓白血病)或腺瘤(例如，绒毛状结肠腺瘤)。
在本文中，“Raf抑制剂”是指如在下文所述raf/Mek滤过测定中所测量的，显示IC50相对于Raf激酶活性不超过约100μM，更通常不超过约50μM的化合物。本发明化合物所抑制的Raf激酶的优选同种型包括A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)。“IC50”是抑制剂的浓度，它可以将酶(例如，Raf激酶)的活性降低至半数最大水平。已经发现本发明的代表性化合物显示对Raf的抑制活性。如在本文所述Raf激酶测定中所测量的，本发明化合物相对Raf的IC50较好不超过10μM，更好不超过约5μM，甚至更好不超过约1μM，最好不超过200nM。
在本文中，术语“吲哚”包括苯并咪唑，苯并噻唑和苯并噁唑。
短语“烷基”是指不含杂原子的烷基。因此，该短语包括直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基，辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该短语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于：-CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH(CH2CH3)2，-C(CH3)3，-C(CH2CH3)3，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH(CH2CH3)2，-CH2C(CH3)3，-CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH2CH3)2，-CH2CH2C(CH3)3，-CH2CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2，-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。该短语还包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基，环己基，环庚基和环辛基，且这些环被上述直链和支链烷基取代。因此，短语“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括直链和支链烷基以及具有1-12个碳原子的环烷基。
在本文中，“低级烷基”包括具有1-6个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基。代表性的低级烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，叔丁基，新戊基、三氟甲基、五氟乙基等。低级烷基可以被例如卤素、羟基、氨基，硝基和/或氰基等取代。代表性的卤素取代和羟基-取代的低级烷基包括氯代甲基、三氯甲基、氯乙基、羟乙基等。其它合适取代的低级烷基部分包括例如芳烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基。
在本文中，“低级烷氧基”是指RO-，式中R是低级烷基。代表性的低级烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
在本文中，术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘基团。“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基。术语“卤代低级烷基”是指被一个或多个卤原子取代的低级烷基。术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤原子取代的烷氧基。术语“卤代低级烷氧基”是指被一个或多个卤原子取代的低级烷氧基。
在本文中，“氨基”是指-NH2。在本文中，术语“烷基氨基”是指-NRR′，式中R和R′各独立地选自氢或低级烷基。在本文中，术语“芳基氨基”是指-NRR′，式中R是芳基和R′是氢、低级烷基或芳基。在本文中，术语“芳烷基氨基”是指-NRR′，式中，R是低级芳烷基，R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
术语“烷氧基烷基”是指-alk1-O-alk2，式中，alk1是烷基或链烯基，alk2是烷基或链烯基。术语“低级烷氧基烷基”是指烷氧基烷基，其中，alk1是低级烷基或低级链烯基，alk2是低级烷基或低级链烯基。术语“芳基氧烷基”是指-烷基-O-芳基。术语“芳烷氧基烷基”是指-亚烷基-O-芳烷基，其中芳烷基是低级芳烷基。
在本文中，术语“烷氧基烷基氨基”是指-NR-(烷氧基烷基)，式中，R通常是氢、低级芳烷基或低级烷基。在本文中，术语“氨基低级烷氧基烷基”是指氨基烷氧基烷基，其中所述烷氧基烷基是低级烷氧基烷基。
在本文中，术语“氨基羰基”是指-C(O)-NH2。在本文中，“取代的氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中R是低级烷基，R′是氢或低级烷基。在本文中，术语“芳基氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中，R是芳基，R′是氢、低级烷基或芳基。在本文中，“芳烷基氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中，R是低级芳烷基，R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
在本文中″氨基磺酰基”是指-S(O)2-NH2。在本文中，“取代的氨基磺酰基”是指-S(O)2-NRR′，式中R是低级烷基，R′是氢或低级烷基。在本文中，术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”是指-芳基-S(O)2-NH-芳烷基，其中所述芳烷基是低级芳烷基。
″羰基”是指二价基团-C(O)-。
″羰基氧”通常是指-C(O)-O。这些基团包括酯、-C(O)-O-R，其中R是低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基。术语“羰基氧环烷基”通常是指“羰基氧碳环烷基″和“羰基氧杂环烷基″，即R分别是碳环烷基或杂环烷基。在本文中，术语“芳基羰基氧”是指-C(O)-O-芳基，式中，芳基是单环或多环、碳环芳基或杂环芳基。在本文中，术语“芳烷基羰基氧”是指-C(O)-O-芳烷基，其中，芳烷基是低级芳烷基。
在本文中，术语“磺酰基”是指-SO2-。“烷基磺酰基”是指结构为-SO2R-的取代的磺酰基，式中，R是烷基。本发明化合物所用的烷基磺酰基通常是在其主链结构中具有1-6个碳原子的低级烷基磺酰基。因此，本发明化合物所用的典型烷基磺酰基包括例如甲基磺酰基(即R是甲基)、乙基磺酰基(即R是乙基)、丙基磺酰基(即R是丙基)等。在本文中，术语“芳基磺酰基”是指-SO2-芳基。在本文中，术语“芳烷基磺酰基”是指-SO2-芳烷基，其中所述芳烷基是低级芳烷基。在本文中，术语“亚磺酰氨基”是指-SO2NH2。
在本文中，术语“羰基氨基”是指二价基团-NH-C(O)-，其中，羰基氨基的酰胺氮的氢原子可取代低级烷基、芳基或低级芳烷基。这种基团包括如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-O-R，其中，R是直链或支链低级烷基、环烷基或芳基或低级芳烷基。术语“低级烷基羰基氨基”是指烷基羰基氨基，其中，R是其主链结构中具有约1-6个碳原子的低级烷基。术语“芳基羰基氨基”是指-NH-C(O)-R，其中，R是烷芳基。类似地，术语“芳烷基羰基氨基“是指羰基氨基，式中，R是低级芳烷基。在本文中，术语“氨基羰基”是指二价基团-C(O)-NH-，其中，羰基氨基的酰胺氮的氢原子可以取代上述低级烷基、芳基或低级芳烷基。
在本文中，术语“胍基″是指来自胍、H2N-C(＝NH)-NH2的部分。所述部分包括结合在携带形式双键的氮原子上的那些(胍的“2″-位，例如，二氨基亚甲基氨基，(H2N)2C＝NH-)以及结合在携带形式单键的任一氮原子上的那些(胍的“1-″和/或″3″-位，例如H2N-C(＝NH)-NH-)。任何氮上的氢原子可以用合适的取代基，如低级烷基、芳基或低级芳烷基取代。
在本文中，术语“脒基”是指R-C(＝N)-NR′-(在“N1”氮上的基团)以及R(NR′)C＝N-(在“N2”氮上的基团)，其中，R和R′可以是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
″环烷基”是指单环或多环、杂环或碳环烷基取代基。典型的环烷基取代基具有3-8个主链(即环)原子，其中，各主链原子可以是碳或杂原子。在本文中，术语“杂环烷基”是指环结构中具有1-5个，通常是1-4个杂原子的环烷基取代基。本发明所用合适的杂原子是氮、氧和硫。代表性的杂环烷基部分包括例如吗啉代、哌嗪基、哌啶烷基(piperadinyl)等。碳环烷基是其中所有环原子均为碳的环烷基。在本文中，当和环烷基取代基一起使用时，术语“多环”是指稠合和非稠合的烷基环状结构。
在本文中，术语“取代的杂环”或“杂环基″或杂环是指包含选自氮、氧和硫的杂原子的任何3-或4-元环，或包含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元环；其中，所述5-元环具有0-2个双键，所述6-元环具有0-3个双键；其中，所述氮和硫原子可以被任选地氧化；其中，所述氮和硫杂原子可以任选地季化(quarternized)，并且包括任何的二环基，其中，任何上述杂环可以独立地稠合成苯环或者其它5-或6-元杂环。因此，术语“杂环”包括其中氮是杂原子的环以及部分和完全饱和的环。优选的杂环包括例如二氮杂基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡啶烷基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吖丁啶基、N-甲基吖丁啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。
杂环部分可以是未取代的，或者独立地选自羟基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(RN＝，式中，R是低级烷基或低级烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基，硫代烷氧基、多烷氧基、低级烷基、环烷基或卤代烷基的具有各种取代基的单取代或二取代。
所述杂环基可以连接在各种位置上，对于有机和药物化学领域中的技术人员结合本文内容是显而易见的。
式中，R是H或杂环取代基，如本文所述。
代表性的杂环包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、呋喃基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、萘基吡啶基、吲唑基和喹啉基。
″芳基”是指任选取代的单环和多环芳族基，具有3-14个主链碳原子或杂原子，且包括碳环芳基和杂环芳基。碳环芳基是芳族环中所有环原子均是碳的芳基。在本文中，术语“杂芳基”是指具有1-4个作为芳族环中环原子的杂原子且其余环原子为碳原子的芳基。在本文中，当和芳基取代基一起使用时，术语“多环芳基”是指稠合与未稠合的环状结构，其中，至少一个环状结构是芳族的，例如苯并二氧唑咯(它具有稠合到苯基上的杂环结构，即
Figure A0381219300222
萘基等。用作本发明化合物中取代基的示例性芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
″芳烷基”是指用芳基取代的烷基。本发明化合物中所用芳烷基通常具有1-6个掺入在芳烷基的烷基部分中的碳原子。本发明化合物中所用的合适芳烷基包括例如苄基、吡啶甲基等。
代表性的杂芳基包括例如以下所示的那些。如有机和药物化学领域中的技术人员结合本文所知的，这些杂芳基可以进一步取代，并连接在各种位置上。
Figure A0381219300231
代表性的杂芳基包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
术语“联芳基”是指两个芳基连接的基团或取代基，所述两个芳基不能相互缩合。示例性的联芳基化合物包括例如联苯、二苯基二氮烯、4-甲基硫代-1-联苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯、苯基苄基胺、(苯基甲氧基)苯等。优选的任选取代的联芳基包括2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、1，4-二联苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苄基氨基]乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(环丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯、2-氯、-1-甲氧基-4-联苯、2-[(咪唑基甲基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨甲酰、2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-联苯、2-(环己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎宁环-3-基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基氨甲酰、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺、4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基胺，2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]乙酰胺、4-乙基-1-联苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮，N-(1-氨基甲酰基-2-羟基丙基)[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]氨甲酰、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]氨甲酰、2-(3-苯基苯氧基)乙烷羟氨酸(hydroxamicacid)、丙酸3-苯基苯酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
术语“杂芳基芳基”是指其中一个芳基是杂芳基的联芳基。示例性的杂芳基芳基包括例如2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡咯等。优选的任选取代的杂芳基芳基包括5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基异噁唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-prop-2-基苯、(羟基亚氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲基硫代-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]氨甲酰、羟基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、2-(苯基甲基硫代)吡啶和苄基咪唑。
术语“杂芳基杂芳基”是指其中两个芳基均为杂芳基的联芳基。示例性的杂芳基杂芳基包括例如3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。优选的任选取代的杂芳基杂芳基包括2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃、二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
“任选取代的”或“取代的”是指用单价或二价基团取代氢。合适的取代基包括例如羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、imidino、氧代、氧杂脒基、甲脒基、imidino、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基硫代、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
所述取代基可以自身取代。所述取代到取代基上的基团可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中，R通常是氢、羟基或低级烷基。
当所述取代的取代基包括直链基团时，所述取代可发生在链内(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)，或者在链末端(例如，2-羟基乙基和3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直链、支链或环状排列的共价结合的碳原子或杂原子。
在本文中，术语“羧基保护基”是指已经用常用的羧酸保护酯基酯化的羰基，在涉及进行化合物的其它功能位点的反应时阻断或保护羧酸功能。此外，羧基保护基可以附着在固体载体上，由此所述化合物作为羧酸盐连接到固体载体上，直到使用水解方法切开，释放相应的游离酸。代表性的羧酸保护基包括例如低级烷基酯、仲酰胺等。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指通式I所述化合物的无毒酸或碱土金属盐。这些盐可以在最终分离和纯化通式I的化合物的过程中原位制备或者分别使碱或酸与合适的有机或无基酸或碱反应来单独制备。代表性的盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐，环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘基磺酸盐、草酸盐、帕莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、p-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。还可以用如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)等将所述含氮碱性基团季化。由此得到可溶于水或油的产物，或者可分散的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸例子包括无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可以在最终分离和纯化通式I的化合物的过程中原位制备，或者通过反应羧酸部分和合适的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者和氨水或有机伯胺、仲胺或叔胺单独制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝等，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
在本文中，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括那些在人体内容易分解而离开母体化合物的酯或其盐。合适的酯基包括例如来源于药学上可接受的脂族羧酸(尤其是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸)的那些酯基，其中，各烷基或链烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在本文中，术语“药学上可接受的药物前体”是指在合适医药判断范围内，适于和人及低等动物的组织接触，没有不当的毒性、刺激性、变态反应等且有相称的合理利益/风险比和有效预期用途的本发明所述化合物的药物前体，以及本发明所述化合物的两性离子形式(若可能的话)。术语“药物前体”是指在体内迅速转变(例如在血液中水解)产生上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，《作为新传递系统的前体药物》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，theA.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche，编.，《药物设计中的生物可逆载体》(Bioreversible Carrierss in Drug Design)，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了完整的讨论，本文均加入作参考。
术语“癌”是指可以通过抑制Raf激酶来治疗的癌症，包括例如实体癌，如癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓疾病(例如，骨髓白血病)和腺瘤(例如，绒毛状结肠腺瘤)。
在本发明的说明性实施方式中，Ar1可以是例如被一种或多种取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、卤素、取代或未取代的氨基、亚氨基、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、imidino、氧代，氧杂咪基、甲脒基、imidino、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、杂环烷基低级烷基氨基羰基、羧基低级烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基硫代、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。在本发明的其它说明性实施方式中，Ar2可以是例如被一种或多种取代基取代的吡啶基，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、卤素、取代或未取代的氨基、亚氨基、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、imidino、氧代、氧杂咪基、甲脒基、imidino、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、杂环烷基低级烷基氨基羰基、羧基低级烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基硫代、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
在本发明的代表性实施方式中，本发明所述化合物包括例如4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(3-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-{[2-(苯基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧}吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[4-(二甲基氨基)萘-1-基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(苯基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(苯基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、甲基4-{[6-({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}苯甲酸盐、4-({2-[(4-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[2-(乙基氧)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-碘代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-({2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(2-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(3-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(2-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、甲基3-{[6-({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}噻吩-2-羧酸酯、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-{(3R，5R)-5-[(甲基氧)甲基]吡咯烷-3-基}吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰、N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(2-羟基乙基)吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N，N-二甲基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-氨甲酰、N-(4-溴代苯基)-1-甲基-5-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1H-苯并咪唑-2-胺、乙基(3R)-3-(甲基氧)-4-[({4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}杂)-N-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-氨甲酰、5-({2-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-4-基}氧)-N-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-哌啶-3-基吡啶-2-氨甲酰、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-氨甲酰和4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-2-氨甲酰、(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰、(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰和其它实施例中所列的代表性化合物。
在其它方面中，本发明涉及制备通式I，II，III，IV和V的化合物的方法以及用于该方法中的合成中间体。
本发明所述化合物包含非对称取代的碳原子。这种非对称取代的碳原子可以来自本发明的化合物，所述化合物包含具体非对称取代碳原子处的立体异构体的混合物或单一立体异构体。因此，本发明包括外消旋混合物、非对映体的混合物以及本发明化合物的单一非对映体。在本文中，术语“S”和“R”构型按照IUPAC1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，PureAppl.Chem.45：13-30(1976)进行定义。术语α和β用于表示环状化合物的环位置。参考平面的α-侧是指优选取代基位于较低编号位置上的一侧。那些位于参考平面对侧的取代基是指定的β描述符。应注意，这种用途和环状立体母核的用途不同，其中，α是指“平面以下”，并且表示绝对的构型。在本文中，术语α和β构型按照CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987)第203段定义。
如以下所述，本发明还涉及制备本发明化合物的方法以及该方法所用的合成中间体。
合成方法
使用本领域技术人员熟悉的许多方法，可以制备本发明包含苯并咪唑的化合物。在一个方法中，适当官能化的二胺可以和各种硫代异氰酸酯偶合，形成硫脲中间体。在已知条件下，按照以下流程用例如碳化二亚胺或烷基卤化物处理，进行环化反应以形成苯并咪唑部分。
Figure A0381219300291
流程：
Figure A0381219300301
途径：
或者，所述二胺可以顺序地和羰基二咪唑及磷酰氯反应，接着与合适的胺偶合。
类似地，可以按照上述方法或者其它已知的一般步骤制备包含噁唑结构的化合物。Haviv等人(J.Med.Chem.1988，31：1719)描述了用于组合噁唑核心的步骤，其中，用乙基黄原酸钾处理所述羟基苯胺。然后，氯化所得磺酰苯并噁唑，并和胺偶合。
Figure A0381219300311
也可以按照已知方法制备包含苯并噻唑核心的化合物。使邻-卤代硫代异氰酸酯和胺反应，形成硫脲。然后，用NaH还原形成噻唑环。
Figure A0381219300312
例如，通过以下所述合成途径，本发明苯并噻唑通常可以进行取代：
Figure A0381219300313
通常通过以下途径合成苯并噁唑：
Figure A0381219300314
本发明所述化合物可以在体外或体内抑制癌细胞的生长。所述化合物可以单独使用，或者和药学上可接受的载体或赋形剂一起使用。合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括例如加工剂和药物传递改良剂和增强剂，如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点石蜡、离子交换树脂等，以及它们任何两种或多种的组合。在《雷明登制药科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中描述了其它合适的药学上可接受赋形剂，本文纳入供参考。
本发明化合物的有效量通常包括足以通过本文所述任何测定、本领域技术人员已知的其它Raf激酶活性测定或者通过检测癌症症状的抑制或缓解来可检测地抑制Raf活性的任何量。
和载体材料联合产生单一剂型的活性成分的量随治疗对象和施用的具体模式而变化。但是应理解，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速度、药物组合以及治疗中具体疾病的严重程度。所述指定情况下的治疗有效量容易通过常规实验来确定，且在普通临床医生的技术和判断范围内。
在本发明中，治疗有效剂量通常是治疗对象以单剂量或均分剂量施用的每天总剂量，可以是例如每天0.001-1000mg/kg体重，更优选是每天1.0-30mg/kg体重。剂量单位组合物可以包含其约数的量，以补偿每日剂量。
本发明化合物可以通过口、肠胃外、舌下，或者通过雾化或吸入喷雾、直肠或者局部施用包含常规无毒的药学上可接受载体、佐剂和赋形剂(若需要的话)的剂量单位制剂。典型的施用方式也包括经皮施用，如经皮贴片或离子电泳装置。在本文中，术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、胸骨内注射或者输注技术。
可以施用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂按照已知的技术配制可注射的制剂，例如无菌可注射的水性或油脂性的悬浮液。所述无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1，3-丙二醇中的溶液。可以使用的合适赋形剂和溶剂是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，在注射制剂中可以使用脂肪酸如油酸。
通过将药物和合适的无刺激性赋形剂如可可奶油和聚乙二醇混合，制备用于直肠施用的栓剂，它们在常温下是固体，但是在直肠温度下为液体，因此可以在直肠中熔化并释放药物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，所述活性化合物可以和至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常实践中，这种剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。药剂和丸剂还可以用肠溶衣制备。
口服的液体剂型可以包含药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和包含本领域常用惰性稀释剂的酏剂，如水。这种组合物也可以包含佐剂、如润湿剂，乳化和悬浮剂、环式糊精和甜味剂、矫味剂和增香剂。
本发明化合物也可以脂质体的形式施用。如本领域所已知的，脂质体通常来自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用能形成脂质体的任何无毒、生理可接受和可代谢的脂质。除了本发明的化合物以外，脂质体形式的组合物可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。所述优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷酯酰胆碱(卵磷脂)。在本领域中已知形成脂质体的方法。可见例如Prescott编，《细胞生物学方法》(Methods in Cell Biology)，第十四卷，Academic Press，New York，N.W.，33页以及下列等等(1976)。
虽然本发明化合物可以作为单独的活性药剂施用，但是它们也可以和一种或多种其它治疗癌症的药剂联合使用。和本发明化合物联合使用的用于治疗癌症的代表性药剂包括例如伊里诺坎、拓普替康、耶西塔宾、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷、tezacitabine、环磷酰胺、长春花植物碱、伊马替尼(Gleevec)、蒽环类药、利妥昔单抗、曲司佐单抗以及其它癌症化疗药剂。
如《医生案头参考》(Physicians′Desk Reference)(PDR)第47版(1993)所示(其内容纳入本文作参考)，以治疗量使用和本发明化合物联合使用的上述化合物，或者如本领域技术人员已知的，以用于治疗的量使用。
本发明化合物和其它抗癌剂可以按照推荐的最大临床剂量或较低的剂量施用。本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以不同，以获得根据施用途径、疾病严重性和患者反应所需的治疗效果。可以施用作为单独组合物或作为包含两种药剂的单剂量形式。当联合施用时，所述治疗剂可以同时或不同时间配制成单独的组合物，或者治疗剂(可作为单一的组合物)。
抗雌激素，如他莫西芬通过停滞细胞周期的诱导来抑制乳房癌生长，这需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用。最近，已经显示ras-Raf-MAP激酶途径的激活改变了p27Kip的磷酸化状态，削弱了停滞细胞周期的抑制活性，由此有助于抗雌激素抗性(Donovan等人，J.Biol.Chem.276：40888，2001)。如Donovan等人报道，在MEK抑制剂治疗过程中，MAPK信号的抑制改变了激素再造乳房癌细胞系中p27的磷酸化状态，在恢复的激素灵敏性中也是如此。因此，一方面，通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物可以用于治疗激素依赖性癌症，如乳房癌和前列腺癌，用常规的抗癌剂逆转这些癌症中常见的激素抗性。
在血癌如慢性髓细胞源性白血病(CML)中，染色体易位是构成性激活BCR-AB1酪氨酸激酶的原因。这些受折磨的患者对Geevec(一种小分子酪氨酸激酶抑制剂)有反应，是由于抑制Ab1激酶活性的结果。但是，许多晚期疾病的患者最初对伊马替尼有反应，但是之后由于Ab1激酶域中的抗性赋予的突变而复发。体内研究证明BCR-Av1使用Raf激酶途径来发挥其效果。此外，在相同途径中抑制一种以上的激酶可以提供对抗性赋与的突变的额外保护。因此，本发明另一方面是在治疗血癌如慢性髓细胞源性白血病(CML)中联合使用通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物和至少一种额外的药剂如伊马替尼，逆转或阻止至少一种额外药剂的抗性。
通过以下实施例可以更好地理解本发明，上述实施例用于说明的目的，不是用于限制本发明。
以下实施例中化合物所用的代表性侧链通常按以下步骤制备：
实施例1
合成4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰
如下所述合成化合物4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰：
Figure A0381219300341
步骤1.合成4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰：
在室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌包含4-氨基-3-硝基苯酚(1当量)和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)的混合物2小时。向此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰(1当量)和碳酸钾(1.2当量)，并在90℃下搅拌3天。然后，浓缩所述反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。分离所述有机层，并用盐水洗涤，干燥，过滤，并在真空中浓缩得到褐色固体。在硅胶(在己烷中2％三乙胺/50％乙酸乙酯)上纯化，得到橙色固体4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰。所述产物具有满意的NMR。HPLC，3.39min；MS：MH+＝289。
步骤2.合成4-[(3，4-二氨基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰：
用催化量的10％Pd/C氢化在甲醇中包含[4-(3-氨基-4-硝基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-的混合物，直到黄色消失，产生产物胺。HPLC，2.5mins；MS：MH+＝259。
步骤3.合成4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰：
在室温下搅拌在四氢呋喃中包含4-[(3，4-二氨基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰(1当量)和4-氯-3-(三氟甲基)苯异硫氰酸盐(1当量)混合物16小时，得到相应的硫脲。向所得混合物中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2当量)，并再搅拌所述混合物10小时。将所述混合物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分离。用盐水洗涤有机层并干燥。在HPLC上纯化，得到4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰。MS：MH+＝462
实施例2-108
按照实施例1中所述的步骤制备下表1中所示的化合物(实施例2-108)。
表1
Figure A0381219300351
Figure A0381219300361
Figure A0381219300381
Figure A0381219300441
Figure A0381219300471
Figure A0381219300481
实施例109
合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰
步骤1.合成2-溴-5-甲氧基苯并噻唑
在0℃下，在1小时内将溴(3.6当量)的氯仿溶液(.75M)滴加到搅拌的5-甲氧基-2-巯基苯并噻唑(1当量)的氯仿悬浮液中。在将其缓慢加入水中之前搅拌所述混合物30分钟，再搅拌20分钟。过滤所述混合物，除去乳白色固体。干燥所述有机相，并蒸发留下褐色固体。将所述褐色固体溶解在醚中，并过滤。所得残留物用醚洗涤，滤液和洗涤物混合并蒸发，进行色谱分离(4∶1己烷和乙酸乙酯)，得到呈淡黄色固体的标题化合物。MS：MH+＝244
步骤2.合成(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)胺
在220℃下，在NMP中，将所述包含2-溴-5-甲氧基苯并噻唑(1当量)，4-溴苯胺(2当量)和二异丙基乙胺的混合物进行微波加热。浓缩所得混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。用盐水洗涤所述有机层，并干燥。在硅胶上进行纯化，得到所需产物。MS：MH+＝335
步骤3.合成2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-醇
在150℃下，将所述(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)胺和氢溴酸(48％)的混合物微波加热6分钟，得到所需产物。MS：MH+＝321
步骤4.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰：
在室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌所述包含2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-醇(1当量)和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(4当量)的混合物30分钟。向所述混合物中加入(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基氨甲酰(1当量)和碳酸钾(1.2当量)，并在150℃下微波加热6分钟。然后浓缩所述反应混合物，并乙酸乙酯和水之间分离。分离所述有机层，并用盐水洗涤，干燥，过滤和浓缩。在制备型液相层析上纯化，产生所需产物。MS：MH+＝455
按照实施例109所示的步骤合成下表2所示的实施例110-119所示化的各合物：
表2
Figure A0381219300501
实施例120a
合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰
如下所述合成化合物4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰：
Figure A0381219300512
步骤1.合成4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-氨甲酰：
用三氟乙酸酐(1当量)处理4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-氨甲酰(1当量)的二氯甲烷溶液，并在0℃下搅拌10分钟。用饱和的NaHCO3溶液使所述混合物骤冷。分离所述有机层，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。MS：MH+＝385.2。
向甲苯、乙腈和氢氧化钠溶液(50％)混合物中的三氟乙酰胺(1当量)溶液中加入氯化苄基三甲基铵(1当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)。在室温下，将所述双相混合物搅拌过夜并蒸发。在乙酸乙酯中提取所述混合物，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用1∶1己烷和乙酸乙酯洗脱，接着用1∶1己烷和乙酸乙酯中的2％三乙胺洗脱进行柱色谱法，由此纯化所述粗产物，得到微红的橙色固体N-甲基-4-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]氧杂}吡啶-2-氨甲酰。MS：MH+＝303.1。
在室温下，用5％碳上的钯处理硝基甲基苯胺的甲醇溶液并在氢气气氛下搅拌15分钟(直到黄色消失)。过滤所述混合物，并浓缩滤液，得到0.36g二胺4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-氨甲酰。MS：MH+＝273.3。
步骤2.合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰：
用4-溴代苯基异硫氰酸盐(1当量)处理二胺4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-氨甲酰(1当量)的甲醇溶液，并在60-65℃下搅拌2小时。将所述反应混合物冷却至室温，加入甲基碘(1当量)并在60℃下搅拌过夜。将所述反应物冷却至室温，蒸发，在乙酸乙酯中提取，并用水和盐水洗涤，干燥，在减压下蒸发。使用己烷和乙酸乙酯与1∶1二氯甲烷和丙酮或5％甲醇(在二氯甲烷中)的梯度溶剂系统进行柱色谱分离，得到半白的粉末。MS：MH+＝452.3
实施例120b
合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-氨甲酰的备选方案
步骤1.合成N-甲基{4-[4-(甲基氨基)-3-氨基苯氧基](2-吡啶基)}氨甲酰：
在室温下，在DMF(50ml)中搅拌包含4-氨基-3-硝基苯酚5(1.0g，6.4mmol)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2.58g，12.8mmol)。向此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰4(1.09g，6.4mmol)和碳酸钾(0.5g，7.6mmol)，并在90℃下搅拌过夜。然后浓缩所述反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。分离所述有机层，并用盐水(2×10ml)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩得到褐色固体。用2％三乙胺(在50％乙酸乙酯和己烷混合物中)在硅胶上纯化，得到1.3g(产率72％)橙色固体[4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰6：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.95(ddd，J＝0.7，2.5，5.6Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(br s，2H)，3.00(d，J＝5.1Hz，3H)；mp 208-210℃ dec；LCMS m/z 289.2(MH+)，tR＝1.92分钟。
向装有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入硝基苯胺6(10.0g，34.8mmol)和CH2Cl2(175ml)。将所得悬浮液冷却至0℃，并在16小时内加入TFAA(9.5mL，14.1g，67.0mmol)，同时使冷却浴终止2。在使用TLC判断反应完成之后，3加入TBACl(5.2g，17.5mmol)4和硫酸二甲酯(6.7mL，8.9g，70.0mmol)，接着加入50％NaOH水溶液(140mL)。所得反应混合物用冰浴冷却，并在室温下剧烈搅拌1.5小时.3，5，6然后将反应物中的冰水倒去，分开并分离所得相。用CH2Cl2(3×100mL)提取所述水相，并用盐水(2×100mL)洗涤混合的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过重结晶(1∶3乙醇-水)纯化所述粗产物，得到8.36g(27.7mmol，79％)红色细针状物7：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(dd，J＝0.5，4.9Hz，1H)，8.07(br d，J＝3.7Hz，1H)，7.98(br s，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝0.5，2.9Hz，1H)，7.27(ddd，J＝0.5，2.9，9.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，5.6Hz，1H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，3.07(d，J＝5.1MHz，3H)，3.00(d，J＝5.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.6，164.6，152.6，150.0，144.8，142.2，130.6，118.9，115.5，114.2，109.7，30.2，26.4；mp 164-166℃。LCMS m/z 303.4(MH+)，tR＝2.37min。
用N2喷射在甲醇中的硝基苯胺7(5.0g，16.5mmol)悬浮液20分钟，接着加入10％Pd/C(0.88g，0.8mmol)。用H2冲洗所述反应物，并保持在室温氢气气氛下过夜。用N2冲洗所述反应物，并经硅藻土过滤。用EtOAc(3×50mL)洗涤收集的固体，并干燥(MgSO4)混合的有机层，浓缩得到4.35g(16.0mmol，97％)乳白色固体8：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝2.5Hz，1H)，2.98(d，J＝5.2Hz，3H)，2.86(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ167.4，164.9，152.2，149.6，146.0，136.6，136.3，114.0，112.3，112.0，110.2，109.0，31.6，26.5；mp 153-156℃ dec.；LCMS m/z 273.3(MH+)，tR＝1.66min。
步骤2.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰：
Figure A0381219300541
向250mL圆底烧瓶中加入4-溴代苯基异硫氰酸盐1(2.17g，10.1mmol)、二胺8(2.74g，10.1mmol)和MeOH(40mL)，并将反应物保持在室温下过夜。加入氯化铁(2.43g，15mmol)，并将所得红色反应混合物搅拌过夜。用EtOAc(100mL)和水(100mL)分离所述反应物，并经过硅藻土过滤。分离各层，并用饱和Na2CO3溶液中和所述水相(pH＝7)。用EtOAc(100mL)提取所得水相，并经过硅藻土过滤所述混合物。分离各相，再次提取所述水相，并过滤。用盐水(250 mL)洗涤所述混合的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到褐色固体。通过在热的甲苯中研碎来纯化粗的残留物，得到2.22g(4.95mmol，49％)棕褐色固体1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(br d，J＝4.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.44(app dd，J＝8.8，20.6Hz，4H)，7.05(m，3H)，6.78(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.00(d，J＝5.2Hz，3H)；mp 251-254℃dec.；LCMS m/z 452.2(MH+)，tR＝2.17分钟。
实施例121-384
按照实施例120a所述的步骤制备下表3所述的化合物(实施例121-384)。
表3
Figure A0381219300551
Figure A0381219300561
Figure A0381219300581
Figure A0381219300591
Figure A0381219300601
Figure A0381219300611
Figure A0381219300621
Figure A0381219300641
Figure A0381219300671
Figure A0381219300711
Figure A0381219300721
Figure A0381219300731
Figure A0381219300741
Figure A0381219300761
Figure A0381219300781
Figure A0381219300811
Figure A0381219300821
Figure A0381219300831
实施例372
合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-氨甲酰
如下所述合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-氨甲酰：
步骤1.合成叔丁基4-氯代吡啶-2-羧酸酯：
将4-氯代吡啶-2-羰基氯(1当量)悬浮在无水四氢呋喃中。然后将2当量1M叔丁醇钾缓慢滴加到反应物中，同时在氮气下搅拌所述反应物。3-4小时之后，或当通过HPLC确定反应完成时，在减压下蒸发所述反应物，并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤所述有机层，接着用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发有机提取物，得到黄色油状物叔丁酯。MS：MH+＝214.0
步骤2.合成叔丁基4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸酯：
将无水的白色固体粉末KHMDS(2当量)悬浮在二甲基甲酰胺溶液中。在惰性气氛下将红色结晶4-氨基-3-硝基苯酚(1当量)加入迅速搅拌的溶液，并将不均匀的溶液搅拌2小时。然后，滴加叔丁基4-氯代吡啶-2-羧酸酯(1当量)的二甲基甲酰胺溶液。向反应物中加入无水碳酸钾粉末(1.2当量)，作为酸清除剂。将紫色的粘稠混合物加热至80℃，保持12-15小时，直到通过HPLC确定反应完成。在减压下蒸发所述反应物，并用过量的乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取水层。将所述有机层混合，并用水接着用盐水洗涤四次。用无水硫酸钠干燥所述有机层，并在减压下蒸发。使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作为洗脱液，进行急骤硅胶色谱法纯化所述粗材料，得到所需产物。MS：MH+＝332。
步骤3.合成叔丁基4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯：
在氮气下，将三氟乙酸酐(1当量)缓慢滴加到上述胺的无水二氯甲烷溶液中。10-15分钟之后，或通过HPLC确定反应已经完成之后，用过量的饱和碳酸氢钠水溶液骤冷所述反应物。用二氯甲烷从水层中提取所述产物，并用水和盐水洗涤。使用无水硫酸钠干燥提取物，并在减压下蒸发得到呈黄色固体的标题产物。MS：MH+＝428.
步骤4.合成叔丁基4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯：
在将2当量碘化甲烷(2当量)缓慢滴加到反应物之前，在20℃氮气下搅拌叔丁量4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)和碳酸钠(4当量)的二甲基甲酰胺溶液30分钟。2-3小时之后，或通过HPLC确定反应已经完成之后，在减压条件下蒸发所述反应物。用乙酸乙酯稀释所述粗混合物，并用水洗涤。用过无水硫酸钠干燥所述有机层，并在减压下蒸发，得到呈橙色固体的标题产物。MS：MH+＝442。
步骤5.合成叔丁基4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸酯：
在室温下，搅拌叔丁基4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯的乙醇溶液。将1N氢氧化钠缓慢滴入反应物中，直到通过HPLC确定转化完成。在减压下蒸发所述反应物，并用乙酸乙酯提取，用饱和的氯化铵水溶液洗涤，接着用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机提取物，并在减压下蒸发，得到橙色固体产物。MS：MH+＝346
步骤6.合成叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯：
在室温下，搅拌叔丁基4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)和10％在碳上的钯(0.1当量)在甲醇中的溶液，并用氮冲洗。用氢气冲洗所述反应物1-2小时，或直到HLPC确定反应完成。在将反应物经过硅藻土衬垫过滤之前，用氮气冲洗所述反应物15分钟。所述硅藻土衬垫用过量的甲醇洗涤，接着在减压下浓缩，得到淡黄色固体产物。MS：MH+＝316.
步骤7.合成叔丁基4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸：
在20℃氮气下搅拌来自步骤6的二胺(1当量)和异硫氰酸4-溴苯酯(1当量)的无水四氢呋喃溶液2-3小时，或当通过HLPC确定反应完成。用3当量盐酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺处理所述溶液。在氮气下将所述搅拌的溶液加热至50℃，保持2-3小时，或直到通过HLPC确定反应完成。在减压下蒸发所述反应物，然后用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯反萃取所述水层。用水和盐水洗涤所述混合有机层。所述有机层经无水硫酸钠干燥，之后在减压下干燥。经过反相高压液相色谱纯化所述粗原料，在冷冻干燥后得到褐色粉末产物。MS：MH+＝495.
步骤8.合成4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸
在室温下，用两滴水处理步骤7所得产物的三氟乙酸溶液3-4小时，或直到通过HLPC确定反应完成。在减压下蒸发所述反应物，定量得到红橙色油状产物。MS：MH+＝439.
步骤9.合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-氨甲酰：
用六氟磷酸O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子(2当量)、过量二异丙基乙胺和乙胺(1当量)处理上述(1当量)的无水四氢呋喃(0.5ml)的溶液。在氮气下搅拌所述反应物12-15小时。在减压下蒸发所述反应物，并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤所述乙酸乙酯层一次，然后在减压下蒸发。通过反相高压液相色谱纯化所述粗原料，并在冷冻干燥之后作为TFA盐回收。MS：MH+＝466.
实施例373-447
按照实施例372所述的步骤制备下表4所示的化合物(实施例373-447)。
表4
Figure A0381219300871
Figure A0381219300901
Figure A0381219300921
Figure A0381219300941
Figure A0381219300961
实施例450
制备(4-氯代-苯基)-{5-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-胺)
步骤1.合成4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)＝吡啶-2-腈：
Figure A0381219300962
在真空加热条件下干燥碳酸钾(9.00g)，在氮气下冷却至室温。加入4-氨基-3-硝基苯酚(3.355g)、4-氯代-2-氰基吡啶(3.00g)和DMSAO(30mL，无水)。在氮气下搅拌所述系统，同时加热至103℃，并在该温度下保持1小时。然后，将所述反应物冷却至室温，并倒到冰/H2O(500mL)上，收集所述沉积物，洗涤(H2O)，溶解(EtOAc)，干燥(Na2SO4)，过滤并留下固体。进行悬浮(Et2O)，收集，风干4.1015g(73.5％)，收集第二批(0.5467gm，10％)。M/z＝257(M+1)
步骤2.合成N-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧)-2-硝基-苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺：
Figure A0381219300971
在真空加热条件下干燥碳酸钾(1.6g)，冷却至室温，并在氮气下将其悬浮在具有4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)＝吡啶-2-腈(2.005gm)的二氯甲烷(30mL)中。将其冷却至0℃，并加入TFAA(2.2mL)。当加入时，原料迅速变成溶液。在0℃下10分钟之后，用二氯甲烷稀释所述混合物，洗涤(H2O，NaCl水溶液)，干燥(K2CO3)，过滤，留下黄色泡沫。M/z＝353(M+1)。无需纯化就可以使用所述产物。
在氮气下，将碘化甲烷(0.53mL)加入碳酸钾(1.858g)在包含化合物2(～7.8mmole)的DMF(30mL)的悬浮液中。在室温下将所述悬浮液搅拌过夜，然后倒到H2O(300mL)上，萃取(Et2O，3×150mL)，将混合的提取物洗涤(H2O，NaCl水溶液)，干燥(碳酸钾)，过滤并留下橙色的油(7.4922g)。M/z＝367(M+1)
步骤3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈：
Figure A0381219300972
在室温下，将NaOH(1mL，1N水溶液)滴加到N-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧)-2-硝基-苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺(440mg)的乙醇(6mL)溶液中。40分钟之后，用H2O(20mL)稀释所述混合物并冷却至0℃。收集亮橙色的结晶，洗涤(H2O)并风干311.1mg(94％)。M/z＝271(M+1)
步骤4.合成4-[2-(4-氯代-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-腈：
Figure A0381219300973
在氮气下将碳上的钯(46mg 10％ w/w)悬浮在MeOH(2mL)中。在氮气、在室温下，将所得悬浮液加入4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈(311mg)的MeOH(3mL)悬浮液中。将所述气氛变为氢气，并在1大气压下剧烈搅拌所述系统1小时。然后，将所述气氛变为氮气，过滤所述混合物(硅藻土)，在下一反应中无需进一步纯化就可以使用所述滤液。M/z＝2421(M+1).
将4-氯代苯基异硫氰酸盐(200mg)加入化合物5的MeOH(10mL)溶液中。在回流条件下搅拌所述溶液2小时。加入碘化甲烷(71毫升)，并在67℃下继续搅拌过夜。然后将所述混合物冷却至室温，蒸干并对残留物进行色谱分离(在硅胶上的0.5％NH4OH，5％MeOH，94.5％二氯甲烷)，分离得到化合物Rf＝0.29(325mg).从二氯甲烷/醚结晶得到127mg。M/z＝376(M+1)
1HNMR(MeOH-d4)
9.40ppm   s(b)                (1H)
8.55ppm   d，d H＝5.7，0.6Hz  (1H)
7.62ppm   m                   (2h)
7.42ppm   d，d J＝2.5，0.6Hz  (1H)
7.43ppm   d                   (1H)
7.37ppm   m                   (2h)
7.21ppm   d J＝2.0Hz          (1H)
7.15ppm   d，d J＝5.9，2.5Hz  (1H)
6.97ppm   d，d J＝8.4，2.2hz  (1H)
3.80ppm   s                   (3H)
步骤5.合成(4-氯代-苯基)-{5-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-胺：
Figure A0381219300981
小心地将H2SO4(454mg)加入4-[2-(4-氯代-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-腈(60.0mg)在乙二胺(0.50mL)的悬浮液中。在室温下振荡所述系统72小时，然后倒在冰/NaHCO3上。收集所述固体产物，洗涤(H2O)，并风干得到59.8mg。M/z＝419(M+1)。
实施例451
合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-基氧杂}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰
步骤1.合成2-氨基-4-甲氧基苯酚
用催化量的10％Pd/C氢化在甲醇中包含4-甲氧基-2-硝基苯酚的混合物，直到黄色消失，得到2-氨基-4-甲氧基苯酚。MS：MH+＝140。
步骤2.合成5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇
将所述在吡啶中包含2-氨基-4-甲氧基苯酚(1当量)和O-乙基黄原酸、钾盐(1.1当量)的混合物回流2小时。将所得混合物倒入包含盐酸的冰/水中，得一棕褐色固体5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇。MS：MH+＝182
步骤3.合成2-氯代-5-甲氧基苯并噁唑
在具有一滴DMF的亚硫酰氯中加热所述包含5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇的混合物。将所得混合物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分离。用盐水洗涤所述有机层，干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化，得到白色固体2-氯代-5-甲氧基苯并噁唑。MS：MH+＝184.
步骤4.合成(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺
在二甲基甲酰胺中回流所述包含2-氯代-5-甲氧基苯并噁唑(1当量)、4-溴苯胺(2当量)和二异丙基乙基胺的混合物。将所得混合物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分离。用盐水洗涤所述有机层，并干燥。在硅胶上纯化，得到(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺。MS：MH+＝318
步骤5.合成2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇
在150℃下，通过微波加热所述(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺和氢溴酸(48％)的混合物6分钟，得到2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇。MS：MH+＝305
步骤6.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰
在室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌所述包含2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇(1当量)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(4当量)的混合物30分钟。向所述混合物中加入(4-氯代(2-吡啶基)-N-甲基氨甲酰(1当量)和碳酸钾(1.2当量)，并在150℃下微波加热6分钟。然后将所述反应混合物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分离。分离所述有机层，并用盐水洗涤，干燥，过滤和浓缩。在制备型液相层析上纯化，得到所需产物。MS：MH+＝439。
按照实施例449-451的步骤制备下表5所示的化合物(实施例452-481)。
表5
Figure A0381219301001
Figure A0381219301011
Figure A0381219301021
Figure A0381219301031
Figure A0381219301041
实施例482
合成[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
步骤1.合成4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)中加入4-(二甲基氨基)苯异硫氰酸盐(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应硫脲之后进行LC/MS。然后浓缩所述混合物，并向其中加入四氢呋喃和盐酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2当量)，并在室温下搅拌16小时。从反应混合物中提取物丁基4-(2-{[4-二甲基氨基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化得到4-(2-{[4-二甲基氨基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝403。
步骤2.合成[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰：
向四氢呋喃中的4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并经制备型色谱法得到[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝498.
实施例483
合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
步骤1.合成4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)中加入4-溴-3-甲基苯异硫氰酸盐(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应硫脲之后进行LC/MS。然后，向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。在形成叔丁基4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸丁酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化得到4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝452
步骤2.合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
向四氢呋喃中的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并通过制备型色谱法得到[4-(2-{[4溴-3-甲基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝549.
实施例484
合成[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
步骤1.合成4-{2-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)中加入2-氟-5-(三氟甲基)苯异硫氰酸盐(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应硫脲之后进行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。在形成叔丁基4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法将所得4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸纯化。MS：MH+＝446。
步骤2.合成[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰：
向四氢呋喃中的4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并通过制备型色谱法得到[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝542.
实施例485
合成[4-(2-{[4-溴-3-氟苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰
步骤1.合成4-{2-[(4-溴-3-氟苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)中加入4-溴-3-氟苯异硫氰酸盐(1当量)，并在室温下搅拌16小时。形成相应硫脲之后进行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。在形成叔丁基4-(2-{[4-溴-3-氟苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化所得的4-(2-{[4-溴-3-氟苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝456。
步骤2.合成[4-(2-{[4-溴-3-氟苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰：
向四氢呋喃中的4-(2-{[4-溴-3-氟苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)中加入2-哌啶基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并通过制备型色谱法得到[4-(2-{[4-溴-3-氟苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝567.
实施例486
合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
步骤1.合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)中加入4-甲基苯异硫氰酸盐(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应硫脲之后进行LC/MS，然后向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。在形成叔丁基4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基)苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化所得4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝374.
步骤2.合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
向四氢呋喃中的4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并经过制备型色谱法得到4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-2(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝470.
实施例487
合成[4-(2-{[4-乙基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
步骤1.合成4-{2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯中加入4-乙基苯异硫氰酸盐(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应硫脲之后进行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。在形成叔丁基4-(2-{[4-乙基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化所得4-(2-{[4-乙基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝388。
步骤2.合成[4-(2-{[4-乙基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
向四氢呋喃中的4-(2-{[4-乙基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)中加入2-吡咯烷基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并经过制备型色谱法得到[4-(2-{[4-乙基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝484.
实施例488
合成[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰
步骤1.合成4-{2-[(3-(叔丁基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)中加入3-(叔丁基)苯异硫氰酸盐(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应的硫脲之后进行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。形成叔丁基4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化所得的4-(2-{[3-(叔丁基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝416。
步骤2.合成[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰
向四氢呋喃中的4-(2-{[3-(叔丁基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)中加入2-哌啶基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并经过制备型色谱法得到[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝512.
实施例489
合成[4-(2-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰
步骤1.合成4-{2-[(4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向甲醇中的叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)中加入4-氯代-3-(三氟甲基)苯异硫氰酸盐(1当量)，并在室温下搅拌16小时。形成相应的硫脲之后进行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1当量)，并热至60℃，保持2小时。在形成叔丁基4-(2-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化所得的4-(2-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝462.
步骤2.合成[4-(2-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰
向四氢呋喃中的4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)中加入2-哌啶基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并通过制备型色谱法得到[4-(2-{[4-氯代-3-三氟甲基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝558。
如右手一栏所示，按照实施例482-489所述方法合成下表6所列化合物490-626。
表6
Figure A0381219301101
Figure A0381219301111
Figure A0381219301131
Figure A0381219301151
Figure A0381219301161
Figure A0381219301171
Figure A0381219301181
Figure A0381219301191
Figure A0381219301211
Figure A0381219301221
Figure A0381219301231
Figure A0381219301241
Figure A0381219301251
Figure A0381219301271
Figure A0381219301281
Figure A0381219301291
Figure A0381219301311
Figure A0381219301321
Figure A0381219301341
Figure A0381219301361
Figure A0381219301371
实施例627
步骤1.合成[4-(2-{[4-(氯代甲基)苯基]羰基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰
在0℃下，将硫氰酸钠(1当量)的丙酮溶液缓慢加入4-(氯代甲基)苯甲酰氯(1当量)的丙酮溶液中。然后，将所述混合物过滤到{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)的丙酮溶液。在形成N-酰基硫脲之后进行LC/MS。浓缩所述混合物，然后在四氢呋喃中提取，并向向其中加入盐酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2当量)，在室温下搅拌16小时。浓缩所述混合物。并在乙酸乙酯和水之间分离。然后，干燥所述有机层，浓缩并得到[4-(2-{[4-(氯代甲基)苯基]羰基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝449.
步骤2.合成N-甲基{4-[1-甲基-2-({4-[(4甲基哌嗪基)甲基]苯基}羰基氨基)苯并咪唑-5-基氧杂](2-吡啶基)}氨甲酰
向[4-(2-{[4-(氯代甲基)苯基]羰基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰(1当量)的四氢呋喃溶液中加入甲基哌嗪(4当量)，并在室温下搅拌16小时。浓缩所述反应混合物，并经过制备型色谱法进行纯化，得到N-甲基{4-[1-甲基-2-({4-[(4甲基哌嗪基)甲基]苯基}羰基氨基)苯并咪唑-5-基氧杂](2-吡啶基)}氨甲酰。MS：MH+＝512.
实施例628
步骤1.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{2-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基苯基}-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]氨甲酰
向{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)的四氢呋喃溶液中加入4-(氯代甲基)苯甲酰氯(1当量)和三乙胺(2当量)。N-酰基化反应在0.5小时内完成。浓缩所述反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并向粗产物中加入甲基哌嗪(4当量)和四氢呋喃，在室温下搅拌16小时。浓缩所述反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并在乙酸中提取，加热至60℃，保持3小时。进行制备型色谱法得到N-甲基[4-(1-甲基-2-{2-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基苯基}-苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]氨甲酰。MS：MH+＝470.
实施例629
步骤1.合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶
将氮气鼓泡通过2，4-二氯嘧啶(1当量)在四氢呋喃和水(3∶1)的溶液0.5小时。加入氯化二(联苯基膦)二茂铁钯(II)(0.05当量)，接着加入吡啶-3-硼酸(1当量)和碳酸钠(3当量)，并在氮气下将所述混合物加热至60℃，保持16小时。浓缩所述反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。用盐水洗涤所述有机层，并用硫酸钠干燥和浓缩。在硅胶上纯化，得到2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶。MS：MH+＝190。
步骤2.合成2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯基胺
在150℃下，微波加热4-氨基-3-硝基-苯酚(1当量)和2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(1当量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液10分钟。在乙酸乙酯和水之间分离所述反应混合物。浓缩所述有机层，并在硅胶上纯化，得到2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯基胺。MS：MH+＝309.
步骤3.合成4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺
用催化量的10％Pd/C氢化所述在甲醇中包含2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯基胺的混合物，直到黄色消失，得到4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺。MS：MH+＝279.
步骤3.合成{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]氨甲酰。
在0℃下，将硫氰酸钠(1当量)的丙酮溶液缓慢加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(1当量)的丙酮溶液中。然后，将所述混合物过滤到4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺(1当量)的丙酮溶液。在形成N-酰基硫脲之后进行LC/MS。将所述混合物浓缩，并在四氢呋喃中提取，并向其中加入盐酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2当量)，并在室温下搅拌16小时。浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。然后，干燥所述有机层，并浓缩得到[4-(氯代甲基)苯基]-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]氨甲酰。在四氢呋喃中提取，加入甲基哌嗪(4当量)，并在室温下搅拌16小时。浓缩所述反应混合物，并经过制备型色谱法得到{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]氨甲酰。MS：MH+＝520.
实施例630
步骤1.合成4-乙基-1-[(4-硝基苯基)甲基哌嗪
向4-(氯代甲基)-1-硝基苯(1当量)的四氢呋喃溶液中加入乙基哌嗪(3当量)，并在室温下搅拌16小时。浓缩并流经硅胶，得到4-乙基-1-[(4-硝基苯基)甲基哌嗪。MS：MH+＝249
步骤2.合成4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基胺
用催化量的10％Pd/C氢化所述在甲醇中包含4-乙基-1-[(硝基苯基)甲基哌嗪的混合物，得到4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基胺。MS：MH+＝219.
步骤3.合成4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯异硫氰酸盐
在0℃下，向4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基胺的丙酮溶液中加入碳酸氢钠(2当量)和硫光气(2当量)。将所述混合物加热至室温，并浓缩，在乙酸乙酯和水之间分离。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥所述有机层，并浓缩得到4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯异硫氰酸盐。MS：MH+＝261。
步骤4.合成[4-[(2-{[4-乙基哌嗪基)甲基]苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰
向4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯异硫氰酸盐(1当量)的甲醇溶液中加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)，并加热至60℃，保持16小时。进行制备型色谱法得到[4-[(2-{[4-乙基哌嗪基)甲基]苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝499.
实施例631
步骤1.合成4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪
向4-氟-1-硝基苯(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入乙基哌嗪(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(2当量)，并在80℃下加热16小时。浓缩所得混合物，并在乙酸乙酯和水中分离。然后，用盐水洗涤所述有机层，并用硫酸钠干燥和浓缩。流经硅胶得到4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪。MS：MH+＝235.
步骤2.合成4-(4-乙基哌嗪基)苯基胺
用催化量的10％Pd/C氢化所述在甲醇中包含4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪的混合物，得到4-(4-乙基哌嗪基)苯基胺。MS：MH+＝205。
步骤3.合成4-(4-乙基哌嗪基)苯异硫氰酸盐
在0℃下，向4-(4-乙基哌嗪基)苯基胺的丙酮溶液中加入碳酸氢钠(2当量)和硫光气(2当量)。将所述混合物加热至室温，浓缩并在乙酸乙酯和水之间进行分离。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥所述有机层，并浓缩得到4-(4-乙基哌嗪基)苯异硫氰酸盐。MS：MH+＝247。
步骤3.合成[4-(2-{[4-乙基哌嗪基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰
向4-(4-乙基哌嗪基)苯异硫氰酸盐(1当量)的甲醇溶液中加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)，并加热至60℃，保持16小时。进行制备型色谱法得到4-(2-{[4-乙基哌嗪基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝485.
实施例632
步骤1.合成4-(2-溴乙基)-1-硝基苯
向4-(2-溴乙基)-1-硝基苯(1当量)的四氢呋喃溶液中加入吗啉(3当量)，并室温下搅拌16小时。浓缩并流经硅胶得到4-[2-(4-硝基苯基)乙基吗啉。MS：MH+＝236.
步骤2.合成4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基胺
用催化量的10％Pd/C氢化所述在甲醇中包含4-[2-(4-硝基苯基)乙基]吗啉的混合物，得到4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基胺。MS：MH+＝206.
步骤3.合成4-(2-吗啉-4-基乙基)苯异硫氰酸盐
在0℃下，向4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基胺的丙酮溶液中加入碳酸氢钠(2当量)和硫光气(2当量)。将所述混合物加热至室温，浓缩并在乙酸乙酯和水之间分离。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥所述有机层，并浓缩得到4(2-吗啉-4-基乙基)苯异硫氰酸盐。MS：MH+＝252。
步骤4.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基}-苯并咪唑-5-氧杂)(2-吡啶基)]氨甲酰
向4(2-吗啉-4-基乙基)苯异硫氰酸盐(1当量)的甲醇溶液中加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)，并在室温下搅拌16小时。形成相应的硫脲之后进行LC/MS。向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持3小时。浓缩之后进行制备型色谱法得到N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基}-苯并咪唑-5-氧杂)(2-吡啶基)]氨甲酰。MS：MH+＝486.
实施例633
步骤1.合成[(4-硝基苯基)乙基]苄基胺
向1-(4-硝基苯基)乙-1-酮(1当量)和苯基甲基胺(1当量)的甲醇溶液中加入三乙氧基硼氢化钠(1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物16小时。浓缩所述混合物并在乙酸乙酯和水之分离。浓缩所述有机层，并进行制备型色谱法得到[(4-硝基苯基)乙基]苄基胺。MS：MH+＝256。
步骤2.合成[(4-氨基苯基)乙基]苄基胺
用催化量的10％Pd/C氢化所述在甲醇中包含[(4-硝基苯基)乙基]苄基胺的混合物，直到黄色消失，得到[(4-氨基苯基)乙基]苄基胺。MS：MH+＝226.
步骤3.合成4-{[苄基氨基]乙基}苯异硫氰酸盐
在0℃下，向[(4-硝基苯基)乙基]苄基胺的丙酮溶液中加入碳酸氢钠(2当量)和硫光气(2当量)。将所述混合物加热至室温，浓缩并在乙酸乙酯和水中分离。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥所述有机层，浓缩得到4-{[苄基氨基]乙基}苯异硫氰酸盐。MS：MH+＝268。
步骤4.合成N-甲基(4-{1-甲基-2-2[(4-{[苄基氨基]乙基}苯基)氨基)苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基))氨甲酰
向[4-(3，4-二氨基苯氧基)(2-吡啶基))]-N-甲基氨甲酰(1当量)的甲醇溶液中加入4-{[苄基氨基]乙基}苯异硫氰酸盐(1当量)，并加热至60℃，保持3小时。进行制备型色谱法得到N-甲基(4-{1-甲基-2-2-[(4-{[苄基氨基]乙基}苯基)氨基)苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基))氨甲酰。MS：MH+＝506。
实施例634
步骤1.合成(5-氟-2-硝基苯基)甲基胺
用三氟乙酸酐(1当量)处理5-氟-2-硝基苯基胺(1当量)的二氯甲烷溶液，并在0℃下搅拌10分钟。用饱和的碳酸氢钠溶液骤冷所述混合物。分离所述有机层，并用水，盐水洗涤，干燥并蒸发。向三氟乙酰胺(1当量)在甲苯、乙腈和氢氧化钠溶液(50％)的混合物的溶液中加入氯化苄基三甲基铵(1当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)。在室温下搅拌所述双相混合物过夜并蒸发。在乙酸乙酯中提取所述混合物，用水，盐水洗涤洗涤，干燥并蒸发。通过用1∶1己烷和乙酸乙酯洗提的柱色谱纯化所述粗产物，得到(5-氟-2-硝基苯基)甲基胺。MS：MH+＝170.
步骤2.合成{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰
在室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌所述包含5-氟-2-硝基苯基胺(1当量)，二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)的混合物2小时。向此混合物中加入(3-羟基苯基)-N-甲基氨甲酰(1当量)和碳酸钾(1.2当量)，并在90℃搅拌16小时。然后，浓缩所述反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。分离所述有机层并用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩得到褐色固体。在硅胶上纯化得到N-甲基{4-[3-(甲基氨基)-4-硝基苯氧基](2-吡啶基))氨甲酰。在甲醇中提取，并用催化量的10％Pd/C氢化得到{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝272.
步骤3.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-6-基氧杂)-(2-吡啶基)-N-甲基氨甲酰
用4-溴代苯基异硫氰酸盐(1当量)处理{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)的甲醇溶液，并在60℃下搅拌2小时。将所述反应混合物冷却至室温，并加入碘化甲烷(1当量)，在60℃下搅拌过夜。将反应物浓缩，并进行制备型色谱法得到(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-6-基氧杂)-(2-吡啶基)-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝452。
实施例635
步骤1.合成((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯基胺)
用异硫氰酸4-溴苯酯(1当量)处理4-硝基苯-1，2-二胺的甲醇溶液，并在60℃下搅拌2小时。将所述反应混合物冷却至室温，并加入碘化甲烷(1当量)，并在60℃下搅拌过夜。浓缩所述反应物，并在硅胶上纯化，得到(4-溴代苯基)(5-硝基苯并咪唑-2-基)胺。在甲醇中提取所述粗产物，并用催化量的10％Pd/C氢化，得到((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯基胺)。MS：MH+＝302。
步骤2.合成[4-({2-[(4-溴代苯基)氨基}苯并咪唑-5-基}氨基)(2-吡啶基-N-甲基氨甲酰
向((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯基胺(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(2当量)，并在220℃下微波加热所述混合物8分钟。在乙酸乙酯和水之间分离所述反应混合物，用硫酸钠干燥所述有机层，并浓缩。进行制备型色谱法得到[4-({2-[(4-溴代苯基)氨基}苯并咪唑-5-基}氨基)(2-吡啶基-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝437.
实施例636
步骤1.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰
在0℃下，向4-溴代苯基乙酸(1当量)的二氯甲烷溶液(其中包含一滴N，N-二甲基甲酰胺)中加入草酰氯(1.2当量)。然后，将所得混合物加热至室温并搅拌2小时。浓缩所述混合物，并向其中将加入四氢呋喃、[4-(3，4-二氨基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰(1当量)和三乙胺(1当量)，并搅拌2小时。在形成N-酰基化产物之后进行LC/MS。浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间进行分离。用硫酸钠干燥所述有机层，浓缩并在乙酸中提取，加热至60℃，保持2小时。进行制备型色谱法得到(4-{2-[(4-溴代苯基)甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝451。
实施例637
步骤1.合成4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸
向{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)的甲醇溶液中加入4-异硫氰酸根合苯甲酸(1当量)并在60℃下搅拌3小时。然后，向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持3小时，浓缩所述溶剂，并在硅胶上纯化，得到4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸。MS：MH+＝417.
步骤2.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]氨甲酰CHIR-164277
向4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸(1当量)的四氢呋喃溶液中加入吗啉(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)和HBTU(2当量)，并在室温下搅拌16小时。浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。用盐水洗涤所述有机层，并用硫酸钠干燥。进行制备型色谱法得到N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧杂)(2-吡啶基)]氨甲酰。MS：MH+＝529.
实施例638
步骤1.合成3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸
向4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)的甲醇溶液中加入3-异硫氰酸根合苯甲酸(1当量)，并在60℃下搅拌3小时。然后，向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持3小时，浓缩所述溶剂并在硅胶上纯化，得到3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸。MS：MH+＝417.
步骤2.合成N-甲基[3-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]氨甲酰
向3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸(1当量)的四氢呋喃溶液中加入吗啉(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，EDCI(2当量)，HOAT(1.2当量)，并在室温下搅拌16小时。浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。用盐水洗涤所述有机层，并用硫酸钠干燥。进行制备型色谱法得到N-甲基[3-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]氨甲酰。MS：MH+＝529。
如右手一栏所示，按照上述627-638所述的方法或者如其它所示合成表7中所列的化合物639-698。
表7
Figure A0381219301451
Figure A0381219301481
Figure A0381219301491
Figure A0381219301521
Figure A0381219301551
实施例699
步骤1.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰
在0.5小时内，在0-10℃下向搅拌的浓硝酸(22当量)溶液中加入2h-苯并[d]1，3-二氧戊环(1当量)，并再搅拌0.5小时。然后，在0.5小时内，在0-10℃下向所述反应混合物中滴加浓硫酸(0.06当量)，并20℃下搅拌0.5小时。然后将其倒入碎冰上，并将分离的固体过滤，用水洗涤并干燥得到5，6-二硝基-2h-苯并1[d]1，3-二氧戊环。MS：MH+212。
步骤2.合成甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环-5-基)胺
向搅拌的甲基胺的醚和乙醇(1.5∶1)溶液中加入5，6-二硝基-2h-苯并1[d]1，3-二氧戊环，并在室温下搅拌24小时。在真空下蒸发所述溶剂，并用水洗涤所述固体，干燥得到甲基(6-硝基(2h-苯并[3.4-d]1，3-二氧戊环-5-基))胺。MS：MH+196。
步骤3.合成2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚
在室温下，向搅拌的甲醇溶液中缓慢加入金属钠(4.8当量)，接着加入甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环-5-基))胺(1当量)，并搅拌2小时。然后回流所述混合物0.5小时，并用水稀释。冷却至室温之后，过滤所述分离的固体，并干燥得到红色固体2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚。MS：MH+198
步骤4.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰
向搅拌的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚(1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入叔丁醇钾(1.2当量)，并在室温下继续搅拌，直到固化。然后向其中加入(3-氯代苯基)-N-甲基氨甲酰(1当量)和无水碳酸钾(1当量)，并将所得混合物加热至50℃，由此将固体液化。然后将其加热至110℃，保持12小时。冷却至室温之后，蒸馏除去溶剂，在soxhlet装置中用乙酸乙酯提取所述固体48小时。将所述有机层冷却至0℃，从乙酸乙酯中结晶所述产物，得到{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰。MS：MH+332。
步骤5.合成4-{2-[(4-氯苯基)氨基]-6-甲氧基--1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向叔丁基4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)的甲醇溶液中加入异硫氰酸4-氯代苯酯(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应的硫脲之后进行LC/MS。然后，向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。在形成叔丁基4-(2-{[4-氯代苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化所得的4-(2-{[4-氯代苯基氨基)-6-甲氧基--1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝424.
步骤6.合成[4-(2-{[4-氯代苯基)氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
向4-(2-{[4-氯代苯基氨基)-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中加入2-吡咯烷基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，进行制备型色谱法得到[4-(2-{[4-氯代苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝522.
实施例700
步骤1.合成4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
向叔丁基4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)的甲醇溶液中加入异硫氰酸4-溴-3-甲基苯酯(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应的硫脲之后进行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。在形成丁基4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化所得的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-6-甲氧基--1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝482。
步骤2.合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰
向4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中加入2-吡咯烷基乙基胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。浓缩所述有机层，并进行制备型色谱法得到[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)氨甲酰。MS：MH+＝579。
实施例701
步骤1.合成4-{3-[3-(3-异丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸
向叔丁基4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸酯(1当量)的甲醇溶液中加入异硫氰酸3-异丙基苯酯(1当量)，并在室温下搅拌16小时。在形成相应的硫脲之后进行LC/MS。然后向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持2小时。在形成4-{3-[3-(3-异丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸酯之后进行LC/MS。向其(在二氯甲烷中)中加入三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。通过制备型色谱法纯化所得4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝437
步骤2.合成4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧本)2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
向4-{3-[3-(3-异丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中加入2-吡咯烷基乙基胺(2当量)、EDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(4当量)，并在室温下搅拌16小时。然后，浓缩所述混合物，并在乙酸乙酯和水之间进行分离。浓缩所述有机层，并进行制备型色谱法得到4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸)2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。MS：MH+＝499。
实施例702
步骤1.合成3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶
将氮气鼓泡通过2-溴-1-甲基-4-硝基苯(1当量)在二甲氧基乙烷和水(3∶1)的溶液0.5小时。加入氯化二(联苯基膦)二茂铁钯(II)(0.05当量)，接着加入3-氯-4-吡啶硼酸水合物(1当量)和碳酸钠(3当量)，并在氮气下将所述混合物加热至60℃，保持16小时。浓缩所述反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分离。用盐水洗涤所述有机层，并用硫酸钠干燥和浓缩。在硅胶上纯化，得到3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶。MS：MH+＝248。
注意：在卤代吡啶和硝基苯基硼酸之间可以使用相同的步骤来进行Suzuki反应。
若不能从市场上购得的话，可以使用以下步骤合成硼酸：
步骤1a.合成2-氟吡啶硼酸
向火焰干燥的烧瓶中加入甲苯和四氢呋喃(4∶1)，然后加入4-溴-2-氟吡啶(1当量)和硼酸三异丙酯(1.2当量)，将烧瓶冷却至-70℃。然后在0.5小时内滴加正丁基锂(1.2当量)，并在-70℃下搅拌所述混合物0.5小时。然后将所述反应混合物冷却至-20℃，并加入2N盐酸。在将所述混合物加热至室温的过程中通过LC/MS可以观察到形成了2-氟吡啶硼酸。在乙酸乙酯和水之间分离所述混合物。并用硫酸钠干燥所述有机层，浓缩得到2-氟吡啶硼酸。MS：MH+＝141.
步骤2.合成3-(3-氯(4-吡啶基)-4-甲基苯基胺
向所述在乙酸中包含3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶的混合物中加入铁粉(5当量)，并在室温下搅拌所得混合物6小时。然后，向其中加入饱和的碳酸钠，使之变中性，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤所述有机层，并用硫酸钠干燥，浓缩并流经硅胶得到3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基胺。MS：MH+＝218.
步骤3.合成3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯异硫氰酸盐
在0℃下向丙酮中的3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基胺中加入碳酸氢钠(2当量)和硫光气(2当量)。将所述混合物加热至室温，浓缩并在乙酸乙酯和水之间分离。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥所述有机层，并浓缩得到3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯异硫氰酸盐。MS：MH+＝260。
步骤4.合成{4-(2-{[3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰
向甲醇中的3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯异硫氰酸盐(1当量)中加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)，并在室温下搅拌所得混合物16小时。LC/MS显示形成了相应的硫脲。然后，向其(在甲醇中)中加入无水氯化铁(1.5当量)，并搅拌3小时。然后浓缩所述反应混合物至其体积的一半，并用1N氢氧化钠使pH为中性。然后用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤所述有机层，并用碳酸钠干燥。然后，用热的甲醇滴定所述粗产物，得到{4-(2-{[3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝498.
实施例703
1.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰
在0-10℃下，在0.5小时内向搅拌的浓硝酸(22当量)溶液中加入2h-苯并[d]1，3-二氧戊环(1当量)，并再搅拌0.5小时。在0-10℃下，在0.5小时内向这种反应混合物中滴加浓硫酸(0.06当量)，并在20℃下搅拌0.5小时。然后将其倒在碎冰上，将分离的固体过滤，并用水洗涤，干燥得到5，6-二硝基-2h-苯并1[d]1，3-二氧戊环。MS：MH+212。
步骤2.合成甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环-5-基)胺
向甲胺的醚和乙醇(1.5∶1)的搅拌溶液中加入5，6-二硝基-2h-苯并1[d]1，3-二氧戊环，并在室温下搅拌24小时。在真空下蒸发所述溶剂，并用水洗涤所述固体，干燥得到甲基(6-硝基(2h-苯并[3.4-d]1，3-二氧戊环-5-基))胺。MS：MH+196。
步骤3.合成2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚
在室温下，向搅拌的甲醇溶液中缓慢加入金属钠(4.8当量)，接着加入甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环-5-基))胺(1当量)，并搅拌2小时。然后回流所述混合物0.5小时，并用水稀释。在将其冷却至室温之后，将所述分离的固体过滤，并干燥得到红色固体2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚。MS：MH+＝198。
步骤4.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰
向2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯酚(1当量)在N，N-二甲基乙酰胺中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(1.2当量)，并在室温下继续搅拌，直到固化。然后，向其中加入(3-氯代苯基)-N-甲基氨甲酰(1当量)和无水碳酸钾(1当量)，并将所得混合物加热至50℃，由此所述固体液化。然后将其加热至110℃，保持12小时。在将其冷却至室温之后，将所述溶剂蒸馏除去，并在soxhlet装置中使用乙酸乙酯提取所得固体48小时。将所述有机层冷却至0℃，从乙酸乙酯中结晶所述产物，得到{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰。MS：MH+332。
步骤5.合成{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰
用10％Pd/C氢化在甲醇中的{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰溶液。将所述催化剂滤出，并将所述溶剂浓缩，得到{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰。MS：MH+：302。
步骤6.合成(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基)]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰
向{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1当量)的甲醇溶液中加入异硫氰酸4-溴-3-甲基苯酯(1当量)，并在60℃下搅拌2小时。在形成硫脲之后进行LC/MS。向其中加入碘化甲烷(1当量)，并加热至60℃，保持3小时。将所述混合物浓缩，并经过制备型色谱法纯化得到(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基)]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基氨甲酰。MS：MH+496.
实施例704
合成(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基))-N-甲基氨甲酰
Figure A0381219301621
步骤1.合成甲基5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸酯
在室温下，在N，N-二甲基甲酰胺中搅拌所述包含甲基-5-羟基吡啶-3-羧酸酯(1当量)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1.2当量)的混合物2小时。向所述混合物中加入1-氟-4-硝基苯(1.1当量)、碳酸钾(1.2当量)，并在80℃下搅拌16小时。然后，将所述反应混合物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分离。分离所述有机层，并用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩得到褐色固体。在硅胶上纯化甲基5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸酯。MS：MH+＝274。
步骤2.合成甲基5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯
用催化量的10％Pd/C氢化所述在甲醇中包含甲基5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸酯的混合物，得到5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯。MS：MH+＝244。
步骤3.合成甲基5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯
用三氟乙酸酐(1当量)处理甲基-5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯(1当量)的二氯甲烷溶液，并在0℃下搅拌10分钟。用饱和的碳酸氢钠溶液骤冷所述混合物。分离所述有机层，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发得到甲基5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯。MS：MH+＝340。
步骤4.合成甲基5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯
在0℃下，向甲基5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯的乙酸和乙酸酐(1∶1)溶液中加入硝酸，接着加入硫酸。在通过LC确定反应完成之后，在乙酸乙酯之间分离。用盐水洗涤所述有机层，并用硫酸钠干燥，浓缩得到甲基5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝385
步骤5.合成甲基4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯
向甲基5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯(1当量)在甲苯、乙腈和氢氧化钠溶液(50％)的混合物中的溶液中加入氯化苄基三甲基铵(1当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)。在室温下将所述双相混合物搅拌过夜，并蒸发。在乙酸乙酯中提取所述混合物，并用水，盐水洗涤，干燥并蒸发。通过柱色谱纯化所述粗产物，得到甲基4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝303。
步骤6.合成甲基5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯
用10％Pd/C氢化所述包含甲基4-[4-(a甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸酯的混合物，得到甲基5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯。MS：MH+＝273。
步骤7.合成甲基5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸酯
用异硫氰酸4-溴苯酯(1当量)处理甲基5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸酯(1当量)的甲醇(8ml)溶液，并60℃-65℃下搅拌2小时。将所述反应混合物冷却至室温，加入甲基碘(1当量)，并在60℃下搅拌过夜。将所述反应物冷却至室温，蒸发，在乙酸乙酯中提取，并用水和盐水洗涤，干燥，在减压下蒸发。进行柱色谱得到甲基5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸酯。MS：MH+＝452。
步骤8.合成(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基))-N-甲基氨甲酰
向甲基5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸酯中加入甲胺，并在室温下搅拌所得混合物16小时。然后将其浓缩并通过制备型色谱法纯化，得到(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基))-N-甲基氨甲酰。MS：MH+＝452。
如右手一栏所示，按照实施例699或700所示的方法合成表8中所列的各化合物。
表8
Figure A0381219301651
Figure A0381219301661
Figure A0381219301671
Figure A0381219301681
Figure A0381219301701
Figure A0381219301711
Figure A0381219301721
Figure A0381219301731
除非另有说明，如右手一栏所示，按照实施例702或703之一所述的方法合成下表所列的各化合物747-782。
表9
Figure A0381219301732
Figure A0381219301741
Figure A0381219301751
Figure A0381219301771
Figure A0381219301781
Figure A0381219301791
实施例783
合成[4-(2-{[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰
Figure A0381219301792
步骤1.合成2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶：
在100℃下，加热NMP中的2-氯-5-硝基吡啶(1.0当量)和二甲胺(在EtOH中2M，4.6当量)2小时。将所述溶液缓慢倒入H2O中。将由此形成的滤液过滤，并干燥得到2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶。
步骤2.合成2-(二甲基氨基-5-氨基吡啶：
在室温下，搅拌2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶(1当量)和5％碳上的钯(0.3当量)在乙醇中的混合物，并用氮气冲洗。将所述反应容器排空，并用氢气清洗三次。将所述反应混合物置于氢气气氛下过夜。用氮气冲洗所述反应物，然后通过硅藻土衬垫过滤所述反应物。在减压下蒸发除去所述溶剂之前，用过量的乙醇洗涤所述硅藻土衬垫，得到2-(二甲基氨基)-5-氨基吡啶。
Figure A0381219301801
步骤3.合成2-(二甲基氨基)-5-异硫氰酸盐吡啶：
在丙酮中提取2-(二甲基氨基)-5-氨基吡啶(1.0当量)，并冷却至0℃。在减压下蒸发除去过量的硫光气和丙酮之前，滴加硫光气(1.6当量)，并在0℃下搅拌所述反应物30分钟。
步骤4.合成[4-(2-{[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基氨甲酰
用2-(二甲基氨基)-5-异硫氰酸盐吡啶(1.0当量)处理{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基氨甲酰(1.1当量)的甲醇溶液，并在60℃下搅拌2小时。加入甲基碘(1当量)，并在60℃下搅拌过夜。将所述反应物冷却至室温，蒸发并通过反相HPLC纯化。MS：MH+＝418.3
实施例784
步骤1
Figure A0381219301802
在室温下，搅拌1(1当量)和10％碳上的钯(0.1当量)在乙酸乙酯中的溶液，并用氮气冲洗。用氢气冲洗所述反应物2-3小时，或直到通过HPLC确定反应完成。在通过硅藻土衬垫过滤所述反应物之前，用氮气冲洗所述反应物15分钟。在减压下蒸发除去所述混合的有机溶液之前，所述硅藻土衬垫用过量的乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，得到固体2。MS：MH+＝207。
步骤2
Figure A0381219301811
在氮气下，在冰浴中搅拌2(1当量)和碳酸钠(1.5当量)的丙酮溶液。在30分钟内滴加硫光气(1.5当量)。在除去并加热至室温之前再搅拌在冰浴中的所述反应物30分钟。在真空下浓缩所述反应溶液之前，在室温下搅拌所述反应物1.5小时。向所述粗产物中加入甲苯，并在真空下除去，以共沸去任何残留的硫光气，得到产物3。MS：MH+＝249。
步骤3
Figure A0381219301812
在室温下，将3(1.0当量)和4(1.0当量)的MeOH溶液搅拌过夜。加入氯化铁(1.2当量)并在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。在真空下浓缩所述反应混合物。在EtOAc和水之间分离所述粗产物，并过滤。分离各层，并用饱和的Na2CO3溶液将所述水相中和(pH＝7)。用EtOAc提取所得水相。用盐水洗涤所述混合的有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到所需产物5。MS：MH+＝487
步骤4
Figure A0381219301813
通过将氩气鼓泡通过5(1当量)、6(1当量)和碳酸钠(1.2当量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分钟，将所述溶液脱气。向所述反应溶液中加入Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1当量)，并将所述反应物密封。在100℃下，加热所述反应物过夜。将所述反应物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。将所述有机层和水层分离。使用乙酸乙酯将所述水层洗涤一次以上。将所述有机层混合，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到所需产物7。MS：MH+＝469。
步骤5
将所述反应烧瓶火焰烘干，并在氮气下冷却。向所述反应物中加入8(1.0当量)的THF溶液，接着加入硼酸三异丙酯(1.2当量)。将所述反应溶液加入干冰/丙酮浴中，并在约-72℃下搅拌。在40分钟内滴加N-丁基锂(1.5当量，2.5M溶液，在己烷中)。在干冰/丙酮浴中再搅拌所述反应溶液30分钟。然后，将所述反应溶液转移到饱和的NaCl/干冰浴中，并在约-25℃下搅拌，在加入2N HCl(2.0当量)之前搅拌20分钟。然后，将所述反应溶液从浴中取出，并加热至室温。分离所述有机和水层。用乙酸乙酯洗涤所述水层一次。将所述有机层混合，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到所需产物9。MS：MH+＝141。
如右手一栏所示，按照实施例783或784所述的方法合成下表所列的各化合物785-802。
表10
Figure A0381219301822
Figure A0381219301831
Figure A0381219301841
Figure A0381219301851
实施例803
步骤1. 4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-苯基甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺
通过注射器向所述包含4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(1当量)(使用前述实施例3所述方法制备)、K2CO3(5当量)的混合物中(0.2M，在乙腈和水的5∶1混合物中)加入α-甲苯磺酰氯(1当量)。在室温下搅拌所得不均匀混合物1小时。然后用水稀释所述混合物，并用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤所述有机物，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩成粘稠的油。通过色谱法纯化，得到4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-苯基甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺。MS：MH+599
按照以下实施例803所述的步骤制备下表所示的化合物(实施例804-812)。
表11
Figure A0381219301871
实施例813
Figure A0381219301872
步骤1. 4-{2-(3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲酰胺
向4-[2-(3-乙炔基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺(1当量)(用前述实施例2所述，制备)、苄基叠氮(1当量)在叔丁醇(0.1M)的混合物中加入抗坏血酸钠(0.05当量)和硫酸铜(II)五水合物(0.01当量)。在室温下搅拌所得混合物1小时。然后用水稀释所述混合物，并通过抽滤收集所述固体。MS：MH+531
实施例814
步骤1.合成6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向6-硝基吲哚(1当量)在二氯甲烷(0.3M)和DMF(3.1M)中的搅拌溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(2当量)，接着加入4-(二甲基氨基)吡啶(1当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。然后，在施转蒸发器中除去二氯甲烷，用水稀释剩余的溶液，并用乙酸乙酯提取。用10％柠檬酸溶液、饱和的氯化钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液、饱和的氯化钠溶液洗涤所述有机物，并用硫酸钠干燥。然后，在真空中除去乙酸乙酯。然后，加入乙醚，并通过抽滤收集褐色固体，得到6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯。MS：MH+263
步骤2.合成6-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将6-硝基-吲哚-1-羧酸酯(1当量)溶解在甲醇(0.1M)中，在氮气下，向该溶液中加入在甲醇中的碳上的钯(0.1当量)。然后，通入氢气，并在室温下搅拌所得混合物3小时。然后，通过硅藻土过滤所述反应混合物，并在真空中除去所述溶剂，得到白色固体6-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯。MS：MH+235。
步骤3.合成6-异硫氰酸酯-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，将硫光气(1.1当量)加入6-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1当量)、碳酸钠(10当量)和二氯甲烷∶水(3∶1，以体积计)的搅拌悬浮液中。在0℃下，将所得混合物搅拌2小时。用水稀释所述混合物，将有机物分离并用水、饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂，得到橙色的油6-异硫氰酸酯-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
步骤4.合成4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺。
在氮气下，向4-(4-甲基氨基3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺(1当量)的甲醇(0.1M)溶液中加入碳上的钯(0.1当量)。将所述气氛改为氢气(1atm)，并在室温下将所得悬浮液搅拌2小时。通过硅藻土过滤所述混合物，并加入6-异硫氰酸酯-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸酯(1当量)中。将所得溶液搅拌过夜。加入含甲醇的氯化铁(III)(2当量)，所述溶液变成深红色。在室温下搅拌所述溶液3小时。然后，在真空中将甲醇除去，用水稀释所得油，并用二氯甲烷提取。用饱和的碳酸氢钠溶液、水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机物，并用硫酸钠干燥。在真空中除去所述溶剂。向所得油中加入甲苯，并加热至回流，将溶液冷却至室温，在抽滤3天后收集固体，得到4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺。MS：MH+415
实施例815
步骤1.合成4-{1-甲基-2-[1-(4-吗啉-4-基-丁酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲酰胺
向所述包含4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺(1当量)(用实施例1所述，制备)、EDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)、DIEA(4当量)的混合物中加入THF。在氮气、室温下搅拌所述混合物过夜。然后，用水稀释所述混合物，用乙酸乙酯提取。用水洗涤所述有机物，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中除去溶剂。通过色谱法纯化，得到4-{1-甲基-2-[1-(4-吗啉-4-基-丁酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲酰胺。MS：MH+570
如实施例815所述的步骤制备下表所示的化合物(实施例816-819)。
表12
实施例820
步骤1.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸：
在室温下，将两滴水处理4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯在三氟乙酸中的搅拌溶液3-4小时，或通过HPLC确定所述反应完成。在减压下蒸发所述反应，得到红-橙色油产物。加入乙醚，超声处理，并过滤，得到淡粉红色的固体。LCMS m/z 290.1(MH+)，tR＝1.71min。
步骤2.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺：
向4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(1当量)在无水THF中的悬浮液中加入EDC-HCl(1.2当量)、HOAT(1.2当量)和二异丙基乙基胺(3当量)。将所述悬浮液搅拌10分钟，此时加入2，2-二甲基-噁唑烷(1.1当量)，将所述溶液搅拌过夜。然后，用乙酸乙酯稀释所述混合物，并用水洗涤。用乙酸乙酯洗涤所述水层，将所述有机层混合，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。LCMS m/z 333.2(MH+)，tR＝2.1min。
步骤3. 4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺：
在室温下，搅拌4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(1当量)和10％在碳上的钯(0.1当量)的甲醇溶液，并用氮气冲洗。用氢气冲洗所述反应物1-2小时，或直到通过HPLC确定所述反应完成。在将所述反应物通过硅藻土过滤之前，用氮气冲洗所述反应物15分钟。在减压条件下蒸发除去之前，用过量的甲醇洗涤所述硅藻土衬垫，得到淡黄色固体产物。LCMS m/z 303.2(MH+)，tR＝1.5min。
步骤4. 4-[1-甲基-2-(3-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺：
向烧瓶中加入异硫氰酸3-(三氟甲基硫代)苯酯(1当量)、4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(1当量)和MeOH。将所述反应物保持在室温下过夜。加入氯化铁(1.5当量)，并将所得红色反应物搅拌过夜。用EtOAc和水分离所述反应物，并通过硅藻土过滤。分离各层，并用饱和的Na2CO3溶液中和所述水相。用EtOAc提取所得水相，并通过硅藻土过滤所述混合物。分离各层，再次提取所述水相并过滤。用盐水洗涤所述混合的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩得到褐色固体。通过反相HPLC纯化所述粗残留物。LCMS m/z 504.1(MH+)，tR＝3.7min。
实施例821
步骤1.合成4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸叔丁酯：
向圆底烧瓶中加入异硫氰酸4-氟苯酯(1当量)、4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸酯(1当量)和MeOH。将所述反应物保持在室温下过夜。加入氯化铁(1.5当量)，并将所得混合物搅拌过夜。用EtOAc和水分离所述反应物，并通过硅藻土过滤。分离各层，并用饱和的Na2CO3溶液中和所述水相。用EtOAc提取所得水相，并通过硅藻土过滤所述混合物。分离各相，并再次提取所述水相，并过滤。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩得到褐色固体。在热的甲苯中研磨来纯化所述粗残留物，得到所需产物。LCMS m/z 435.6(MH+)，tR＝2.12分钟。
步骤2.合成4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸：
在室温下，用两滴水处理4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸叔丁酯在三氟乙酸中的搅拌溶液3-4小时或通过HPLC确定所述反应完成。在减压下蒸发所述反应物，然后向所述残留物中加入乙醚，然后超声波处理30分钟。过滤，并用醚洗涤，定量得到所需的酸。LCMS m/z 379.4(MH+)，tR＝1.74min。
步骤3 合成{5-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-氟-苯基)-胺：
向4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(1当量)的无水THF溶液中加入EDC-HCl(1.2当量)，、HOAT(1.2当量)和二异丙基乙基胺(3当量)。将所述悬浮液搅拌10分钟，此时加入苯二胺(1.1当量)，将所述溶液搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释所述混合物，并水洗涤。用乙酸乙酯洗涤所述水层，将所述有机层混合，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将乙酸加入残留物中，接着加入乙酸钠(1.1当量)。在70℃下，加热所述混合物3小时，浓缩所述溶液，并通过HPLC纯化所述残留物，得到所需产物。LCMS m/z 451.5(MH+)，tR＝1.92分钟。
合成侧链
醚取代的苯二胺：
Figure A0381219301931
4-(3-溴丙氧基)-2-硝基苯基胺：
向烧瓶中加入4-氨基-3-硝基苯酚1(1当量)、K2CO3(2当量)和2-丁酮。加入1，3-二溴丙烷2(1.5当量)，并在80℃下，加热所述混合物18小时。冷却之后，过滤所述混合物，并加入水。然后，用CH2Cl2(x3)提取所述溶液，浓缩所述有机层，并用戊烷洗涤回收的固体，得到所需产物3.LCMS m/z 275.1(MH+)，Rt2.74分钟。
Figure A0381219301941
2-硝基-4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯基胺：
在具有Cs2CO3(2当量)和Bu4NI(0.1当量)的MeCN中，将4-(3-溴丙氧基)-2-硝基苯基胺1(1当量)和吡咯烷2(5当量)加热至70℃，保持48小时。将所述反应混合物冷却，过滤并浓缩。将所述残留物溶解在CH2Cl2，并用水洗涤。浓缩所述有机层，得到所需产物3。LCMS m/z 266.2(MH+)，Rt1.51分钟。
4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯-1，2-二胺：
向2-硝基-4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯基胺1的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1当量)。用氮气重复清洗(x3)所述反应容器，然后在氢气气氛下搅拌18小时。通过硅藻土过滤所述产物，并用25mL EtOH洗涤，得到2。LCMS 236.2 Rt0.94分钟。
3-氟-4-氨基取代的苯二胺：
Figure A0381219301943
1.合成2-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-苯基胺.
在90℃下，加热N-甲基哌嗪(1.0当量)、NMP、三乙胺(3.0当量)和5，6-二氟-2-硝基苯胺(1.0当量)加热1小时。将所述反应物冷却至室温，然后倒入水中，静置1小时。收集所得固体，干燥，无需进一步纯化即可使用。MH+＝255.3
2.合成3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺。
向合成的2-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-苯基胺的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1当量)。用氮气重复清洗(x3)所述反应容器，然后在氢气气氛下搅拌18小时。通过硅藻土过滤所述产物，并用25mL EtOH洗涤，得到所需的二胺。CMS 225.3Rt 0.45分钟。
4-氨基取代的苯二胺(a)：
Figure A0381219301951
合成5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺
在90℃下，加热N-甲基哌嗪(1.0当量)、NMP、三乙胺(3.0当量)和5-氟-2-硝基苯基胺(1.0当量)加热1小时。将所述反应物冷却至室温，然后倒入水中，静置12小时。收集所得固体，干燥，无需进一步纯化即可使用。MH+＝237.3.
合成4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺：
向5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1当量)。用氮气重复清洗(x3)所述反应容器，然后在氢气气氛下搅拌18小时。通过硅藻土过滤所述产物，并用25mL EtOH洗涤，得到所需的二胺。LCMS 207.3 Rt 0.25分钟。
4-氨基取代的苯二胺(b)：
Figure A0381219301952
合成5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺
1.在90℃下，加热N-环戊基哌嗪(1.0当量)，NMP，三乙胺(3.0当量)和5-氟-2-硝基苯基胺(1.0当量)加热1小时。将所述反应物冷却至室温，然后倒入水中，静置12小时。收集所得固体，干燥，无需进一步纯化即可使用。MH+＝291.4.
2.合成4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺：
向5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1当量)。用氮气重复清洗(x3)所述反应容器，然后在氢气气氛下搅拌18小时。通过硅藻土过滤所述产物，并用25mL EtOH洗涤，得到所需的二胺。MH+＝261.3.
实施例822
步骤1.合成4-氯-吡啶-2-羧酸二甲酰胺：
将4-氯-吡啶-2-羰基氯(1当量)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，此时，加入三乙胺(2当量)，接着加入二甲胺(2当量，2M溶液，在THF中)。将所述溶液加热至室温，搅拌过夜。然后，用1M NaOH洗涤。将分离的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到所需产物。HPLC，1.82min；MS：MH+＝185.6
步骤2.合成4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺：
在室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌所述包含4-氨基-3-硝基苯酚(1当量)和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)的混合物2小时。向所述混合物中加入4-氯-吡啶-2-羧酸二甲酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)，然后在90℃下搅拌3天。然后，在乙酸乙酯和水之间分离之前，浓缩所述反应混合物。分离所述有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩得到褐色固体。用乙酸乙酯和己烷(1∶1)通过急骤色谱法纯化，得到所需产物为黄色浆液。HPLC，1.69min；MS：MH+＝303.1.
步骤3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺：
用三氟乙酸酐(1当量)处理4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺(1当量)的二氯甲烷溶液，并在0℃下搅拌10分钟。用饱和NaHCO3溶液骤冷所述混合物。分离所述有机层，并用水、盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。MS：MH+＝399.0
向三氟乙酰胺(1当量)在甲苯、乙腈和氢氧化钠溶液(50％)的混合物中的溶液中加入氯化苄基三甲基铵(1当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)。在室温下将所述双相混合物搅拌过夜。在乙酸乙酯中提取所述混合物，用水，盐水洗涤，干燥并蒸发。用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，通过急骤色谱法纯化所述粗产物，得到所需产物。HPLC，2.14min；MS：MH+＝317.3
步骤4.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺：
用10％负载在碳上的钯处理4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺的甲醇溶液，并在室温下，在氢气气氛下搅拌3小时。用氮气冲洗所述混合物，然后通过硅藻土过滤，浓缩所述过滤液，得到所需的二胺。HPLC，1.17min；MS：MH+＝287.1
步骤5.合成4-[2-(2，6-二氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸二甲酰胺：
用异硫氰酸2，6-二氟苯酯(1当量)处理4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲酰胺(1当量)的甲醇溶液，并搅拌过夜。向所述反应混合物中加入甲基碘(1当量)，并在60℃下搅拌过夜。将所述反应物冷却至室温，蒸发并通过反相HPLC纯化所述残留物。HPLC，1.66min；MS：MH+＝424.1。
如右手一栏所述，按照本文所述的方法合成下表所列的各化合物823-984。
表13
Figure A0381219301981
Figure A0381219301991
Figure A0381219302001
Figure A0381219302011
Figure A0381219302061
Figure A0381219302071
Figure A0381219302091
Figure A0381219302101
Figure A0381219302161
Figure A0381219302171
Figure A0381219302191
Figure A0381219302211
Figure A0381219302221
Figure A0381219302251
Figure A0381219302261
实施例985：合成肟系列：4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-卡巴醛肟
步骤1.合成[4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
用氮气清洗火焰烘干的500ml三颈圆底烧瓶，并加入LAH(2.32g，58.0mmol)和无水THF(60mL)。将所得悬浮液冷却至0℃，并缓慢加入叔丁酯1(10.0g，29.0mmol)的无水THF(60mL)溶液，同时使内部反应温度低于5℃。在0℃下搅拌所述反应物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。在判断反应完成之后，连续滴加水(2.3mL)、10％NaOH(2.3mL)和水(7.2mL)来处理所述混合物。通过硅藻土过滤所得悬浮液，用乙酸乙酯和甲醇洗涤，并浓缩收集的有机物。将所述粗产物吸附到硅胶上，通过急骤色谱法(97∶3 CH2Cl2/MeOH)纯化得到橙色固体2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H).
步骤2.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-卡巴醛
Figure A0381219302263
向250mL反应管中加入苄醇1(1.0g，3.6mmol)、MnO2(4.7g，54mmol)和EtOAc(20mL)。将反应管密封，并在搅拌下加热至120℃，保持2小时。将所述反应物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，并连续用EtOAc、MeOH和EtOH洗涤，将所述混合有机物浓缩，得到936mg(3.4mmol，94％)橙色固体2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H).
步骤3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-卡巴醛肟
向50mL圆底烧瓶中加入1(680mg，2.5mmol)、盐酸羟基胺(191mg，2.75mmol)、吡啶(0.25mL，3.0mmol)和乙醇(10mL)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。将所述粗产物浓缩，吸附在硅胶上，并通过急骤色谱法(97∶3 CH2Cl2/MeOH)纯化得到橙色固体2。LCMS m/z 289.2(MH+)，tR＝2.06分钟。
步骤4.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-卡收醛肟
将1(330mg，1.15mmol)和Lindlar催化剂(245mg，10mol％)的甲醇(5mL)悬浮液加入反应管中，密封，并置于Parr振荡器中。反应物用H2(60psi)加压，并维持1小时。使用硅藻土过滤所述反应物，用MeOH洗涤剩余的固体，将所述混合的有机物浓缩，得到褐色半固体2，它无需进一步纯化就可使用。
步骤5.合成4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-卡巴醛肟
Figure A0381219302273
将异硫氰酸4-溴苯酯(54mg，0.25mmol)、二胺1(65mg，0.25mmol)和MeOH(1mL)加入5mL圆底烧瓶中。将所得反应物保持在室温下过夜。向所述反应物中加入甲基碘(20μL，0.33mmol)，并搅拌过夜。浓缩所述反应物，并通过反相HPLC纯化所得的残留物。LCMS m/z 438.1(MH+)，tR＝1.87分钟。
实施例986：合成O-甲基-肟系列：4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-甲醛O-甲基-肟
步骤1.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-卡巴醛O-甲基-肟
Figure A0381219302281
将1(600mg，2.2mmol)、盐酸甲氧基胺(202mg，2.42mmol)和吡啶(0.22mL，2.6mmol)的乙醇(9mL)悬浮液加入25mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。浓缩所述粗产物，吸附到硅胶上，并通过急骤色谱法(97∶3 CH2Cl2/MeOH)纯化制得橙色固体。LCMS m/z 303.2(MH+)，tR＝2.40分钟。
步骤2.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲醛O-卡巴基-肟
将1(270mg，0.9mmol)和Lindlar催化剂(192mg，10mol％)的甲醇(5mL)悬浮液加入反应管中，然后置于Parr振荡器上。反应物用H2(60psi)加压，并维持1小时。通过硅藻土过滤所述反应物，并用甲醇洗涤剩余的固体。浓缩所述混合的有机物，得到褐色半固体2，它无需进一步纯化。LCMS m/z 273.3(MH+)，tR＝1.56分钟。
步骤3.合成4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-甲醛O-甲基-肟
Figure A0381219302283
将异硫氰酸4-三氟甲基硫代苯酯(24mg，0.1mmol)，二胺1(27mg，0.1mmol)，和MeOH(0.5mL)加入5mL圆底烧瓶中。将所述反应物保持在室温下过夜，接着加入甲基碘(8μL，0.13mmol)。16小时之后，将所述反应物浓缩，通过反相HPLC纯化所述残留物。LCMS m/z 474.3(MH+)，tR＝2.42分钟。
实施例987
如实施例986步骤3所述，使用异硫氰酸4-溴苯酯进行合成。LCMS m/z 402.4(MH+)，tR＝2.15分钟。
实施例988
Figure A0381219302292
如实施例986步骤3所述，使用异硫氰酸4-乙基苯基酯进行合成。LCMS m/z402.4(MH+)，tR＝2.15分钟。
实施例989
如实施例986步骤3所述，使用异硫氰酸4-溴-2-三氟甲氧基苯酯进行合成。
LCMS m/z 536.2(MH+)，tR＝2.38分钟。
实施例990
如实施例986步骤3所述，使用异硫氰酸2，4-二甲基苯酯进行合成。LCMS m/z402，(MH+)，tR＝2.07分钟。
实施例991：合成苄醇系列：{4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇
步骤1.合成[4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
用N2喷射硝基苯胺1(550mg，2.0mmol)的甲醇悬浮液20分钟，接着加入10％Pd/C(106mg，0.1mmol)。向所述反应物中加入H2，并在室温氢气气氛下保持过夜。用N2喷射所述反应物，并通过硅藻土过滤。用EtOAc(3×50mL)洗涤收集的固体，并干燥所述混合的有机层(MgSO4)，浓缩得到2，它无需进一步纯化即可使用。
步骤2.合成{4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇。
将异硫氰酸4-氯代苯酯(34g，0.2mmol)、二胺1(49mg，0.2mmol)和MeOH(1mL)加入5mL圆底烧瓶中，将所述反应物保持在室温下过夜。加入氯化铁(16mg，0.1mmol)，并将所述红色混合物搅拌过夜。所述反应物在EtOAc和水之间分离，分离各层，并用饱和的Na2CO3水溶液中和所述水相(pH＝7)。用EtOAc提取所述水相。用盐水洗涤所述混合的有机层，干燥并浓缩得到褐色固体。浓缩所述反应物，并通过反相HPLC纯化所得残留物。LCMS m/z 381.3(MH+)，tR＝2.27分钟。
实施例992.
如实施例1058步骤2所述，使用异硫氰酸4-氟苯酯进行合成。LCMS m/z 365.4(MH+)，tR＝2.04分钟。
实施例993
如实施例1058步骤2所述，使用异硫氰酸4-溴-3-甲基苯酯进行合成。LCMS m/z439.3(MH+)，tR＝2.79分钟。
实施例994
Figure A0381219302312
如实施例991步骤2所述，使用异硫氰酸4-溴-2-三氟甲氧基苯酯进行合成。
LCMS m/z 511.3(MH+)，tR＝3.08分钟。
实施例995
Figure A0381219302313
如实施例991步骤2所述，使用异硫氰酸4-甲基硫代苯酯进行合成。LCMS m/z393.4(MH+)，tR＝2.46分钟。
实施例995
Figure A0381219302314
如实施例991步骤2所述，使用异硫氰酸3-乙基苯酯进行合成。LCMS m/z 375.4(MH+)，tR＝2.57分钟。
实施例996
如实施例991步骤2所述，使用异硫氰酸4-三氟甲基硫代苯酯进行合成。LCMSm/z 447.3(MH+)，tR＝3.21分钟。
实施例997
如实施例991步骤2所述，使用异硫氰酸3-碘苯酯进行合成。LCMS m/z 473.2(MH+)，tR＝2.57分钟。
实施例998
如实施例991步骤2所述，使用异硫氰酸3-三氟甲基硫代苯酯进行合成。LCMSm/z 447.3(MH+)，tR＝3.08分钟。
实施例999：4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸苯基酰胺
合成酰苯胺系列的步骤(4-Br和3-iPr西末端)
合成4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸苯基酰胺。
Figure A0381219302324
在室温下振荡1(44mg，0.1mmol)、HBTU(46mg，0.12mmol)和DIEA(43uL，0.25mmol)的NMP(0.5mL)悬浮液30分钟。加入苯胺，并将所述反应物振荡过夜。
通过反相HPLC纯化所述粗产物。LCMS m/z 515.2(MH+)，tR＝2.75分钟。
实施例1000
Figure A0381219302331
如实施例999所述，使用盐酸N，O-二甲基羟基胺进行合成。LCMS m/z 483.3(MH+)，tR＝2.07分钟。
实施例1001
Figure A0381219302332
如实施例999所述，使用4-溴苯胺进行合成。LCMS m/z 594.0(MH+)，tR＝5.39分钟。
实施例1002
Figure A0381219302333
如实施例999所述，使用3，4-二甲基苯胺进行合成。LCMS m/z 543.2(MH+)，tR＝5.39分钟。
实施例1003
如实施例999所述，使用3-三氟甲基苯胺进行合成。LCMS m/z 583.1(MH+)，tR＝3.12分钟。
实施例1004
Figure A0381219302341
如实施例999所述，使用3-氯代苯胺进行合成。LCMS m/z 550.1(MH+)，tR＝5.28分钟。
实施例1005
如实施例999所述，使用3-乙基苯胺进行合成。LCMS m/z 543.2(MH+)，tR＝3.16分钟。
实施例1006
如实施例1067所述，使用4-甲基苯胺进行合成。LCMS m/z 529.2(MH+)，tR＝5.15分钟。
实施例1007
Figure A0381219302344
如实施例999所述，使用3-异丙基苯胺进行合成。LCMS m/z 520.3(MH+)，tR＝5.98分钟。
实施例1008
Figure A0381219302351
如实施例999所述，使用3-叔丁基苯胺进行合成。LCMS m/z 534.3(MH+)，tR＝3.32分钟。
实施例1009
如实施例999所述，使用3-三氟甲氧基苯胺进行合成。LCMS m/z 562.2(MH+)，tR＝3.15分钟。
实施例1010
Figure A0381219302353
如实施例999所述，使用3-二苯基胺进行合成。LCMS m/z 554.3(MH+)，tR＝3.28分钟。
实施例1011
Figure A0381219302354
如实施例999所述，使用4-溴苯胺进行合成。LCMS m/z 557.2(MH+)，tR＝5.65分钟。
实施例1012
Figure A0381219302361
如实施例999所述，使用3-三氟甲基苯胺进行合成。LCMS m/z 546.3(MH+)，tR＝5.74分钟。
实施例1013
Figure A0381219302362
如实施例999所述，使用3-碘苯胺进行合成。LCMS m/z 604.2(MH+)，tR＝5.81分钟。
实施例1014：4-[1-甲基-2-(3-苯氧基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺
步骤1.合成3-苯氧基苯基异硫氰酸盐
Figure A0381219302363
在0℃下，向3-苯氧基苯胺(185mg，1.0mmol)在丙酮(4.0mL)中的搅拌溶液中加入硫光气(0.23mL，3.0mmol)，将所得反应物保持30分钟。通过TLC(4∶1己烷/EtOAc)确定反应完成。将所述反应物浓缩，和甲苯一起共沸，并且无需进一步纯化即可使用。
步骤2.合成4-[1-甲基-2-(3-苯氧基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺
Figure A0381219302371
将异硫氰酸3-苯氧基苯酯(23mg，0.1mmol)、二胺1(27mg，0.1mmol)和MeOH(0.5mL)的溶液加入1打兰的小瓶中，并在室温下振荡所述反应物过夜。加入甲基碘(8uL，0.13mmol)，并将所述混合物振荡过夜。浓缩所述反应物，并通过反相HPLC纯化所得残留物。LCMS m/z 466.3(MH+)，tR＝2.40分钟。
实施例1015
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸4-三氟甲基硫代苯酯进行合成。LCMSm/z 474.5(MH+)，tR＝3.76分钟。
实施例1016
Figure A0381219302373
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸3-三氟甲基硫代苯酯进行合成。LCMSm/z 474.5(MH+)，tR＝3.65分钟。
实施例1017
Figure A0381219302374
如实施例1014步骤2所述，使用步骤1中制备的4-1-异硫氰酸根合-4-甲磺酰基-苯进行合成。LCMS m/z 452.5(MH+)，tR＝2.86分钟。
实施例1018
Figure A0381219302381
如实施例1014步骤2所述，使用步骤1中制备的4-(2-异硫氰酸根合-4-三氟甲基-苯氧基)-苯并腈进行合成。LCMS m/z 559.6(MH+)，tR＝4.22分钟。
实施例1019
Figure A0381219302382
如实施例1014步骤2所述，使用步骤1中制备的异硫氰酸2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯酯进行合成。LCMS m/z 564.6(MH+)，tR＝4.42分钟。
实施例1020.
如实施例1014步骤2所述，使用步骤1中制备的异硫氰酸2-苯基磺酰基-苯酯进行合成。LCMS m/z 482.5(MH+)，tR＝3.85分钟。
实施例1021.
Figure A0381219302384
如实施例1014步骤2所述，使用步骤1中制备的4-异硫氰酸根合-3-三氟甲氧基-苯并腈进行合成。LCMS m/z 483.4(MH+)，tR＝2.35分钟。
实施例1022.
Figure A0381219302391
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸2，4-二溴-6-氟苯酯进行合成。LCMSm/z 550.3(MH+)，tR＝3.50分钟。
实施例1023.
Figure A0381219302392
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸4-溴-2-三氟甲氧基-苯酯进行合成。LCMS m/z 537.3(MH+)，tR＝3.89分钟。
实施例1024.
Figure A0381219302393
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸苯酯进行合成。LCMS m/z 374.5(MH+)，tR＝2.84分钟。
实施例1025.
如实施例1014步骤2所述，使用步骤1制备的异硫氰酸2-苯氧基-苯酯进行合成。LCMS m/z 466.5(MH+)，tR＝2.37分钟。
实施例1026.
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸2-甲基-苯酯进行合成。LCMS m/z388.5(MH+)，tR＝2.99分钟。
实施例1027.
Figure A0381219302401
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸2-二氟甲氧基-苯酯进行合成。LCMSm/z 440.5(MH+)，tR＝3.13分钟。
实施例1028.
Figure A0381219302402
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸2-碘-苯酯进行合成。LCMS m/z 500.4(MH+)，tR＝2.07分钟。
实施例1029.
如实施例1014步骤2所述，使用异硫氰酸2，6-二异丙基-苯酯进行合成。LCMSm/z 430.5(MH+)，tR＝2.27分钟。
实施例1030
4-[2-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺。
Figure A0381219302404
将二胺1(137mg，0.36mmol)和4-溴苯甲醛(66mg，0.50mmol)在无水二噁烷(2mL)中的混合物加热至100℃，保持16小时。将所述反应混合物冷却至室温，然后浓缩。通过反相HPLC纯化所得残留物，得到作为TFA盐的2：LCMS m/z 437.1，tR＝2.16分钟。
实施例1031
4-[1-甲基-2-(4-甲基苄基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺。
Figure A0381219302411
如实施例120b所述，使用硫代异氰酸4-甲基苄酯制备：LCMS m/z 402.2(MH+)，tR＝1.91分钟。
实施例1032
4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺。
如实施例371所述，使用酰氨基-1-(3-氨基丙基)吡咯烷制备：LCMS m/z 549.5(MH+)，tR＝2.97分钟。
实施例1033.
(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(吡啶-4-基氧杂)-1H-苯并1咪唑-2-基]-胺
Figure A0381219302413
在200℃下将酸1(44mg，0.1mmol)在无水NMP(1mL)中的溶液加热20分钟。将所述反应物冷却至室温，并通过反相HPLC直接纯化所述粗反应混合物，得到作为TFA盐的2：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.67(d，J＝7.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)；LCMSm/z 395.0(MH+)，tR＝1.48分钟。
实施例1034
Figure A0381219302421
LCMS m/z 359.3(MH+)，tR＝1.91分钟。
实施例1035
{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并1咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇
Figure A0381219302422
在-78℃下，将叔丁酯1(496mg，1.0mmol)在无水THF(3mL)中的悬浮液加入LAH(61mg，1.6mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌悬浮液中。在3小时内，将所述反应物加热至室温。通过LCMS判断所述反应完成之后，加入水(30ul，1.7mmol)和NaF(270mg，6.4mmol)，并在室温下剧烈搅拌所得混合物。通过硅藻土过滤所述粗混合物，用EtOAc清洗剩余的固体。浓缩所述混合的有机部分，并通过反相HPLC纯化一部分所得的残留物，得到作为TFA盐的醇2：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.28(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，4.86(app s，2H)，3.87(s，3H)；LCMS m/z 425.1，tR＝1.49分钟。
实施例1036：(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1H苯并咪唑-2-基]-胺
苄胺的一般制法
步骤1. 4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧醛
Figure A0381219302431
在-78℃下，将无水DMSO(0.1mL，1.4mmol)加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)的无水THF(2mL)溶液中，在-78℃下保持所得溶液30分钟。然后，加入醇1的无水THF(2mL)溶液，并将所得反应物保持在-78℃下30分钟，然后在-50℃下保持45分钟。加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)，在1小时内将所述反应物加热至室温。用水骤冷所述反应物，并用EtOAc分离。分离各层，并用EtOAc(3X)提取所述水相。用盐水洗涤所得有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。所得残留物无需进一步纯化。
步骤2.(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1H苯并咪唑-2-基]-胺。
Figure A0381219302432
将甲胺(0.3mL，0.6mmol，2.0M，在MeOH中)加入醛1在MeOH(1mL)的溶液中，并将所述反应物保持在室温下2天。通过加入乙酸(pH＝3-4)来酸化所述反应物，并加入过量的NaBH3CN。将所述反应物保持2天，然后浓缩。将所述粗反应混合物溶解在EtOAc中，并用饱和的NaHCO3水溶液分yb。分离各层，并用EtOAc(3X)提取所述水相。用盐水洗涤所述混合的有机部分，干燥(MgSO4)并浓缩。通过反相HPLC纯化所得残留物，得到作为TFA盐的N-甲胺2：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝5.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2h)，7.20(dd，J＝2.2，9.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.2，1H)，6.90(dd，J＝2.2，5.8Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.86(s，3H)，2.76(s，3H)；LCMS m/z 438.5(MH+)，tR＝1.85分钟。
按照实施例1036所述的方法使用合适的胺制备以下所列的苄胺。
表14
Figure A0381219302451
实施例1053
[5-(2-氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-溴代苯基)-胺。
在0℃下，将LAH(98mg，2.5mmol)分批加入肟1(225mg，0.5mmol)的无水THF(3mL)搅拌溶液中。在加入之后，移去所述冷却浴，并将所述反应物加热至室温过夜。加入水(0.1mL)、10％w/w NaOH水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)骤冷所述反应物。在室温下搅拌所得浆液1小时，并通过硅藻土过滤。用EtOAc清洗剩余的固体，将所述有机部分混合并浓缩。通过反相HPLC纯化所述粗残留物，得到作为TFA盐的：：LCMS m/z 424.1(MH+)，tR＝1.87分钟。
实施例1054
{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酸甲酯。
在0℃下，将氯甲酸酯(6μL，0.08mmol)加入苄胺1(21mg，0.05mmol)和三乙胺(69μL，0.5mmol)的无水THF(1mL)溶液中。将所述反应物保持在0℃下20分钟，然后在室温下2小时。将所述反应混合物浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到作为TFA盐的氨基甲酸甲酯2：LCMS m/z 482.2(MH+)，tR＝1.96分钟。
实施例1055
N-{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基甲基}乙酰胺
Figure A0381219302463
将苄胺1(17mg，0.04mmol)的无水NMP(2mL)溶液加入三乙胺(0.06mL，0.4mmol)和乙酸酐(0.04mL，0.4mmol)中。将所得反应物保持在室温下过夜，并通过反相HPLC纯化，得到作为TFA盐的乙酰胺2：LCMS m/z 466.3(MH+)，tR＝1.78分钟。
实施例1056：4-[2-(3-乙基苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧杂]-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷基)-丙基]-酰胺
N-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮酰胺的一般制法
步骤1：4-氯-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺
Figure A0381219302471
用无水THF(40mL)中的N-甲基吗啉(4.5mL，41mmol)和N-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮2(1.6mL，11mmol)处理酰基氯1(2.12g，10mmol)。保持所述反应物过夜并浓缩。将所述残留物溶解在EtOAc中，并用水分离。用EtOAc(3X)提取所述水部分，并用盐水洗涤所述混合的有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。通过Kugelrohr蒸馏法(0.5mmHg，170-200℃)纯化所述粗残留物，得到3.。
步骤2：4-(4-甲基氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷基)-丙基]-酰胺
Figure A0381219302472
如实施例120b所述用适当取代来制备。通过急骤色谱法(95：5 CH2Cl2-MeOH)纯化酰胺3。也可以通过从MeCN重结晶来进一步纯化。
步骤3：4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷基)-丙基]-酰胺
Figure A0381219302481
如实施例120b所述，制备。
步骤4：4-[2-(3-乙基苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷基)-丙基]-酰胺.
如实施例120b所述，制备作为TFA盐的苯并咪唑2：LCMS m/z 513.3(MH+)，tR＝2.22分钟。
实施例1057
如实施例1056所述，制备：LCMS m/z 563.2(MH+)，tR＝2.15分钟。
实施例1058
Figure A0381219302484
如实施例1056所述，制备：LCMS tR＝585.3(MH+)，tR＝2.55分钟。
实施例1059
如实施例1056所述，制备：LCMS m/z 563.2(MH+)，tR＝2.50分钟。
按照所述实施例的步骤制备以下其它化合物。
表15
Figure A0381219302492
Figure A0381219302511
Figure A0381219302531
Figure A0381219302541
含酚苯并咪唑的一般制法
3-氨基-4-甲基氨基苯酚
Figure A0381219302552
如实施例120b所示，由硝基苯胺1制备二胺2。
实施例1095
2-(3-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-醇
Figure A0381219302553
如实施例120b所述，制备苯并咪唑2：LCMS m/z 318.1(MH+)，tR＝2.07分钟。
实施例1096
Figure A0381219302561
LCMS m/z 332.1(MH+)，tR＝2.22min
实施例1097
LCMS m/z 366.1(MH+)，tR＝2.13min
实施例1098
LCMS m/z 340.2(MH+)，tR＝2.39min
实施例1099
制备对称的二-苯并咪唑
步骤1：4，4′-二甲基氨基-3，3′-二硝基二苯醚
Figure A0381219302564
使用实施例120b中所述的方法制备二苯醚2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(br s，2H)，7.75(d，J＝3.0Hz，2H)，7.29(app d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝9.5Hz，2H)，3.05(d，J＝5.2Hz，6H).
步骤2：4，4′-二甲基氨基-3，3′-二氨基二苯醚
Figure A0381219302571
使用实施例120b中所述的方法制备四胺2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.8，8.5Hz，2H)，6.41(d，J＝2.8Hz，2H)，3.40(br s，4H)，3.06(br s，2H)，2.84(d，J＝5.5Hz，6H).
实施例1100
二-5-[2-(3-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑]-醚。
如实施例120b所述，制备：LCMS m/z 617.1(MH+)，tR＝2.27min
实施例1101
如实施例120b所述，制备：LCMS m/z 573.4(MH+)，tR＝2.78min
实施例1102
Figure A0381219302574
如实施例120b所述，制备：LCMS m/z 661.2(MH+)，tR＝2.83min
实施例1103
如实施例120b所述，制备：LCMS m/z 545.4(MH+)，tR＝2.73min
实施例1104
Figure A0381219302582
Potassium phthalimide
如实施例120b所述，制备：LCMS m/z 461.3(MH+)，tR＝1.98min
实施例1105
苯并衍生物的制备
2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-氟硝基苯
在无水NMP(50mL)中搅拌2，4二氟硝基苯(15.9g，100mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾(16.5g，100mmol)的悬浮液3天。将所述反应溶液倒入MTBE中，并通过过滤收集所得的沉积物。用MTBE(3X)洗涤所述固体，并用MTBE(3X)提取所述母液。用水(3X)洗涤所述混合的有机部分，浓缩得到黄色固体，它和开始得到的沉淀物混合。通过重结晶由热的甲苯纯化所述混合的粗固体，并用冷的MTBE洗涤所述结晶：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.31(dd，J＝5.2，9.1Hz，1H)，7.98(m，4H)，7.69(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1.7，2.8，7.7Hz，1H).
实施例1106
2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基硝基苯
Figure A0381219302591
使用实施例120b所述的类似步骤制备2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基硝基苯2。
实施例1107
2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基苯胺
如实施例120b所述通过还原2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基硝基苯1得到2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基苯胺2。
实施例1108
N-[2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基-苯基]-甲酰胺
将甲酸(0.12mL，5.3mmol)和乙酸酐(0.24mL，2.5mmol)的混合物加热至60℃，并保持2小时。冷却至室温之后，加入苯胺1(387mg，1.0mmol)的无水THF(1mL)溶液，并将所述反应物保持过夜。浓缩所述反应物，并且所得粗残留物直接在下一步中使用。
实施例1109
N-甲基-[2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基]-苯胺
Figure A0381219302601
使用BH3-DMS溶液(2.0M在CH2Cl2中，0.5mL，1.0mL)处理甲酰胺1的溶液，将所述反应物加热至室温，保持过夜。将所述反应物浓缩，并将残留物溶解在EtOAc中。用饱和的NaHCO3水溶液分离所述溶液，并分离各层。用EtOAc(3X)提取所述水相，并用盐水洗涤所述混合的有机相，干燥(MgSO4)，并吸附到SiO2上，通过急骤色谱法(4∶1己烷-EtOAc)纯化，得到无色残留物2。
实施例1110
N1-甲基-4-苯氧基苯-1，2-二胺
Figure A0381219302602
将单水合肼(0.13mL，2.7mmol)加入苯邻二甲酰亚胺1(134mg，0.39mmol)的乙醇(4mL)溶液中。在室温下将所述反应物保持过夜，然后通过硅藻土过滤。用EtOAc(3X)清洗所述滤饼，并将所述有机部分混合，浓缩得到二胺2，无需进一步纯化。LCMS m/z 215.1(MH+)，tR＝1.77分钟。
实施例1111
合成(4-溴代苯基)-(1-甲基-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。
如实施例120b所述，制备苯并咪唑2：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68(appddd，J＝2.9，4.9，8.8Hz，2H)，7.53(app d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(app ddd，J＝2.9，4.9，8.8Hz，2H)，7.40(app ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，2h)，7.24(app ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，1H)，7.07(app dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.00(app d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(appddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，2H)，3.82(s，3H)；LCMS m/z 394.0(MH+)，tR＝2.36分钟。
实施例1112
实施例371                         1                      2
用1N HC水溶液处理1在MeCN中的溶液，并冻干。通过反相HPLC纯化所得的残留物，得到为TFA盐的氯乙烯2：LCMS m/z 434.2(MH+)，tR＝2.48分钟。
实施例1113
4-[2-(3-呋喃-3-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-4-氮茚-2-羧酸甲酰胺
在室温下，搅拌Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)和三苯基膦(13.1mg 0.05mmol)在无水NMP(1mL)中的溶液20分钟。加入芳基碘1(100mg，0.2mmol)、3-呋喃基硼酸(45mg，0.4mmol)和三乙胺(0.11mL，0.8mmol)，并将所得溶液脱气，并用Ar冲洗。将所述反应物加热至100℃，保持2小时；LCMS表明无转化。在Ar下，将所述反应物冷却至室温，并加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2和二异丙基乙基胺(0.14mL)。将所述反应物加热至100℃，并保持过夜。将所述反应物冷却至室温，LCMS表明完全转化。所述反应物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分离，并通过硅藻土过滤所得混合物。用水和EtOAc洗涤剩余的固体。分隔所述混合的清洗液，并分离。用EtOAc(3X)提取所述水相，并用饱和的Na2CO3水溶液、盐水洗涤所述混合的有机部分，干燥(MgSO4)并浓缩。通过反相HPLC纯化所述粗残留物，得到作为TFA盐的2：LCMS m/z 440.3(MH+)，tR＝2.35分钟。
实施例1114
Figure A0381219302621
如实施例120b所述，制备。
实施例1115
Figure A0381219302622
如实施例120b所述，制备
实施例1116
Raf/Mek过滤测定
缓冲液
测定缓冲液：50mM Tris，pH7.5，15mM MgCl2，0.1mM EDTA，1mM DTT
洗涤缓冲液：25mM Hepes，pH7.4，50mM焦磷酸钠，500mM NaCl
停止试剂：30mM EDTA
材料
Raf，活性的：Upstate Biotech #14-352
Mek，失活的：Upstate Biotech #14-205
33p-ATP：NEN Perkin Elmer #NEG 602 h
96孔测定板：Falcon U-bottom polypropylene plates #35-1190
过滤装置：Millipore #MAVM 096或
96孔过滤板：Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
闪烁流体：Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439
测定条件
Raf约120pM
Mek约60nM
33p-ATP 100nM
反应时间：在室温下45-60分钟
测定方案
在测定缓冲液(50mM Tris，pH7.5，15mM MgCl2，0.1mM EDTA和1mM DTT)中，以2倍最终浓缩混合Raf和Mek，并在聚丙烯测定板(Falcon U-bottom propylene96 well assay plates #35-1190)的每孔中分散15μl。在含Mek和DMSO但不含Raf的孔中确定背景含量。
向含Raf/Mek的孔中加入3μl 10X的Raf激酶抑制剂试验化合物(用100％DMSO稀释)。通过加入每孔12μl的2.5X 33P-ATP(在测定缓冲液中稀释)来起始所述Raf激酶活性反应。45-60分钟之后，加入70μl停止试剂(30mM EDTA)来停止所述反应。用70％乙醇预先润湿所述过滤板5分钟，然后通过用洗涤缓冲液过滤来清洗。然后，将来自反应孔的样品(90μl)转移到过滤板上。使用Millipore过滤装置用洗涤缓冲液洗涤所述过滤板6次。干燥所述板，并且每孔加入100μl闪烁流体(Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439)。然后使用Wallac Microbeta1450读数计确定所述CPM。
实施例1117
测定2：生物素化的Raf筛选
体外Raf筛选
通过提供ATP、MEK底物，并测定磷酸部分向MEK残基的转移可测定Raf丝氨酸/苏氨酸激酶的各种同种型的活性。通过从人Raf重组杆状病毒表达载体感染的sf9昆虫细胞进行纯化，得到Raf重组同种型体。重组的激酶失活MEK在大肠杆菌中表达，纯化后用生物素标记。对于各测定，将试验化合物连续在DMSO中稀释，然后在反应缓冲液及ATP(1uM)中与Raf(0.50nM)和激酶失活生物素-MEK(50nM)混合。在室温下，反应物继续培育2小时，并通过加入0.5M EDTA停止。将停止的反应混合物转移到涂布neutradavin板(pierce)，并培育1小时。使用兔抗-p-MEK(Cell Signaling)作为第一抗体以及铕标记的抗-兔作为第二抗体，通过DELFIA时间-分辨荧光系统(Wallac)测量磷酸化产物。时间分辨荧光在Wallac1232 DELFIA荧光计上读出。使用XL拟合数据分析软件通过非线性回归计算各化合物50％抑制(IC50)的浓缩。
使用实施例1116或1117的步骤，实施例1-1094的化合物显示具有Raf激酶抑制活性(IC50小于5μM)。
虽然已经说明了本发明较佳的实施方式，但是可以理解，在不背离本发明精神和范围的条件下可以作出各种改变。

Claims (86)

1.通式(I)所示的化合物：
式中，X1和X2独立地选自＝N-，-NR4-，-O-或-S-，其前提是若X1是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-；或者若X2是-NR4-，-O-或-S-，那么X2是＝N-，且X1和X2都不＝N-；
Y是O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基、杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O或H，R2是NR5R6或羟基；或R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线表示单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基，烷基氨基、二烷基氨基或烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基；或R5和R6合起来形成取代或未取代的杂环或杂芳基；
以及药学上可接受的盐、酯和其药物前体。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
3.权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
4.权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
5.权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是O。
6.权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基，杂环苯基，杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、二苯基、环己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、吗啉基，N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二亚甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
7.权利要求1所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
8.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线表示单键或双键。
9.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基。
10.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
11.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
12.权利要求11所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
13.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
14.权利要求13所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
15.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氢，R6是甲基。
16.通式(II)所示的化合物：
Figure A038121930004C1
式中，Y是O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基、杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O和R2是NR5R6；或R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线表示单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基；或R5和R6合起来形成取代或未取代的杂环或杂芳基；
以及药学上可接受的盐、酯和其药物前体。
17.权利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
18.权利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
19.权利要求16所述的化合物，其特征在于，Y是O。
20.权利要求16所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基，杂环苯基，杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、二苯基、环己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、吗啉基，N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二亚甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
21.权利要求16所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
22.权利要求16所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线表示单键或双键。
23.权利要求16所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基。
24.权利要求16所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
25.权利要求16所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氢，R6是甲基。
26.权利要求16所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
27.权利要求26所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
28.权利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
29.权利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
30.通式(III)所示的化合物：
Figure A038121930005C1
式中，X是NR4、O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基、杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O和R2是NR5R6；或R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线表示单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基；或R5和R6合起来形成取代或未取代的杂环或杂芳基；
以及药学上可接受的盐、酯和其药物前体。
31.权利要求30所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
32.权利要求31所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
33.权利要求30所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
34.权利要求30所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基，杂环苯基，杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、二苯基、环己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、吗啉基，N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二亚甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
35.权利要求30所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
36.权利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线表示单键或双键。
37.权利要求30所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基。
38.权利要求30所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
39.权利要求30所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
40.权利要求39所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
41.权利要求30所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
42.权利要求41所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
43.权利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氢，R6是甲基。
44.通式(IV)所示的化合物：
式中，X是NR4、O或S；
Y是O或S；
A1是取代或未取代的环杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基、杂芳基芳基烷基；
R1是O和R2是NR5R6；或R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线表示单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基；或R5和R6合起来形成取代或未取代的杂环或杂芳基；
以及药学上可接受的盐、酯和其药物前体。
45.权利要求44所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
46.权利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
47.权利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
48.权利要求44所述的化合物，其特征在于，Y是O。
49.权利要求44所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基，杂环苯基，杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、二苯基、环己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、吗啉基，N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二亚甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
50.权利要求44所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线表示单键或双键。
51.权利要求44所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基。
52.权利要求44所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
53.权利要求44所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
54.权利要求53所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
55.权利要求44所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
56.权利要求55所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
57.权利要求44所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氢，R6是甲基。
58.通式(V)所示的化合物：
Figure A038121930009C1
式中，X是NR4、O或S；
A1是取代或未取代的环杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基、杂芳基芳基烷基；
R1是O和R2是NR5R6；或R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线表示单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基；或R5和R6合起来形成取代或未取代的杂环或杂芳基；
以及药学上可接受的盐、酯和其药物前体。
59.权利要求58所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
60.权利要求59所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
61.权利要求59所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
62.权利要求58所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基，杂环苯基，杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、烷基苯甲酸盐、烷氧基苯基，二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷基苯硫基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、二苯基、环己基苯基、苯基氧苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、烷氧基二苯基、吗啉基，N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二亚甲基、萘基、二苯酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉并基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-苯甲二氮-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4′-二哌啶-1′-基和(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基。
63.权利要求58所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线表示单键或双键。
64.权利要求58所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢、取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧烷基杂环和杂芳基烷基。
65.权利要求58所述的化合物，其特征在于，R1和R2合起来形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
66.权利要求58所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
67.权利要求66所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
68.权利要求58所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
69.权利要求68所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
70.权利要求58所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是氢，R6是甲基。
71.包含权利要求1、16、30、44或58所述化合物的组合物，当与药学上可接受载体一起施用时，所述化合物有效地抑制人或动物受试者中的Raf活性。
72.权利要求71所述的组合物，所述组合物还包含至少一种用于治疗癌症的其它药剂。
73.权利要求72所述的组合物，其中，所述至少一种用于治疗癌症的其它药剂选自伊里诺坎、拓普替康、耶西塔宾、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷、tezacitabine、环磷酰胺、长春花植物碱、伊马替尼、蒽环类药、利妥昔单抗、曲司佐单抗。
74.一种抑制人或动物受试者中Raf激酶活性的方法，所述方法包括给人或动物受试者施用包含权利要求1、16、30、44或58所述有效抑制人或动物受试者中的Raf活性的化合物量的组合物。
75.一种治疗人或动物受试者中癌症的方法，所述方法包括给人或动物受试者施用包含权利要求1、16、30、44或58所述有效抑制人或动物受试者中的Raf活性的化合物量的组合物。
76.权利要求75所述的方法，所述方法还包括给人或动物受试者施用至少一种用于治疗癌症的其它药剂。
77.权利要求76所述的方法，其中，所述至少一种用于治疗癌症的其它药剂选自药薯、拓普替康、耶西塔宾、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷、tezacitabine、环磷酰胺、长春花植物碱、伊马替尼、蒽环类药、利妥昔单抗、曲司佐单抗。
78.一种治疗人或动物受试者中激素依赖性癌症的方法，所述方法包括给人或动物受试者施用包含权利要求1、16、30、44或58所述有效抑制人或动物受试者中的Raf活性的化合物量的组合物。
79.权利要求78所述的方法，其特征在于，所述激素依赖性癌症是乳房癌或前列腺癌。
80.权利要求78所述的方法，所述方法还包括给人或动物受试者施用至少一种用于治疗癌症的其它药剂。
81.权利要求80所述的方法，其中，所述至少一种用于治疗癌症的其它药剂选自药薯、拓普替康、耶西塔宾、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷、tezacitabine、环磷酰胺、长春花植物碱、伊马替尼、蒽环类药、利妥昔单抗、曲司佐单抗。
82.一种治疗人或动物受试者中血癌的方法，所述方法包括给人或动物受试者施用包含权利要求1、16、30、44或58所述有效抑制人或动物受试者中的Raf活性的化合物量的组合物。
83.权利要求82所述的方法，所述方法还包括给人或动物受试者施用至少一种用于治疗癌症的其它药剂。
84.权利要求83所述的方法，其中，所述至少一种用于治疗癌症的其它药剂选自药薯、拓普替康、耶西塔宾、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷、tezacitabine、环磷酰胺、长春花植物碱、伊马替尼、蒽环类药、利妥昔单抗、曲司佐单抗。
85.权利要求1、16、30、44或58所述用于治疗癌症的化合物。
86.权利要求1、16、30、44或58所述化合物在制造癌症治疗药物中的用途。
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