CN101679372A

CN101679372A - Raf激酶抑制剂的固体形式

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Publication number: CN101679372A
Application number: CN200880014274A
Authority: CN
Inventors: A·哈沙什; K·L·林; A·O·奥克哈马弗
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2010-03-24
Also published as: CO6230987A2; ECSP099673A; MY148438A; EP2132198A1; IL200441A0; US8324389B2; RU2483064C2; MX2009009344A; RU2009136308A; TN2009000356A1; SG179423A1; TW200846341A; AU2008251764B2; PE20081801A1; MA31259B1; WO2008140850A1; GT200900237A; NZ579084A; ZA200905618B; AR065565A1

Abstract

本发明涉及RAF激酶抑制剂1－甲基－5－(2－(5－(三氟甲基)－1H－咪唑－2－基)吡啶－4－基氧基)－N－(4－(三氟甲基)苯基)－1H－苯并[d]咪唑－2－胺的固体形式和其组合物以及它们的用途。

Description

RAF激酶抑制剂的固体形式

发明领域

本发明涉及RAF激酶抑制剂1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式和其组合物以及它们的用途。

发明背景

与肿瘤生成相关的已知激酶包括Raf丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)。

Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是控制响应外部细胞刺激物的复杂转录程序的Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的基本成分。Raf基因编码高度保守的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白激酶，其已知结合于ras致癌基因。它们是信号转导通路的一部分，所述通路被认为由受体酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、Mek1(ERK激活剂或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶组成，它们最终磷酸化转录因子。在该通路中，Raf激酶被Ras激活，并使促分裂原活化蛋白激酶的两种同工型(称为Mek1和Mek2)磷酸化并活化，这两种同工型是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同工型均活化促分裂原活化激酶1和2(MAPK，也称为细胞外配体调节激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化许多底物，包括转录因子，并由此建立它们的转录程序。Raf激酶参与Ras/MAPK通路影响和调节很多细胞功能，如增殖、分化、存活、致癌性转化和细胞凋亡。

根据使用哺乳动物细胞中的失调和显性抑制Raf突变体的研究以及使用模型生物体的生化和基因技术的研究，已经证实了Raf在很多信号通路中的必要作用和地位。在很多情况下，刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体对Raf的活化取决于Ras的活性，表明Ras在Raf的上游起作用。在活化后，Raf-1使Mek1磷酸化和活化，导致信号传递到下游效应物，如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶；Crews等人，1993，Cell 74：215)。Raf丝氨酸/苏氨酸激酶被认为是涉及动物细胞增殖的主要Ras效应物(Avruch等人，1994，TrendsBiochem.Sci.19：279)。

Raf激酶具有三种不同的同工型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，区别在于它们与Ras相互作用、激活MAPK激酶通路、组织分配和亚细胞定位的能力(Marias等人，Biochem.J.351：289-305，2000；Weber等人，Oncogene 19：169-176，2000；Pritchard等人，Mol.Cell.Biol.15：6430-6442，1995)。可在约20％的所有肿瘤中观察到一种Ras基因的激活突变，Ras/Raf/MEK/ERK通路在约30％的所有肿瘤中被激活(Bos等人，CancerRes.49：4682-4689，1989；Hoshino等人，Oncogene 18：813-822，1999)。最近的研究已经表明，在皮肤痣中的Raf突变是引发黑素细胞瘤形成中的关键步骤(Pollock等人，Nature Genetics 25：1-2，2002)。此外，大多数最近的研究已公开了B-Raf激酶结构域中的激活突变发生于约66％的黑素瘤、12％的结肠癌和14％的肝癌中(Davies等人，Nature 417：949-954，2002；Yuen等人，Cancer Research 62：6451-6455，2002；Brose等人，CancerResearch 62：6997-7000，2002)。

一直代表着重要的未满足医学需求的黑素瘤，是一种复杂多基因疾病，其预后不良、尤其是在晚期转移状态中。B-Raf原癌基因的体细胞激活突变最近已在多种恶性肿瘤中、最常见在黑素瘤中发现。约70％的黑素瘤表达B-Raf的突变和活化型(V600E)，使它成为优秀的药物开发靶标。此外，另外10-15％的黑素瘤表达突变体N-Ras，进一步证实了MAPK通路在黑素瘤细胞的生长和存活中的重要性。

在Raf激酶水平的Ras/Raf/MEK/ERK通路的抑制剂可能有效地作为以下肿瘤的治疗剂：具有过度表达或突变的受体酪氨酸激酶、活化的细胞内酪氨酸激酶的肿瘤，具有异常表达的Grb2(使Ras被Sos交换因子刺激的衔接蛋白)的肿瘤，以及荷有Raf自身的激活突变的肿瘤。在早期临床试验中，也抑制B-Raf的Raf-1激酶抑制剂已显示有希望作为癌症疗法的治疗剂(Crump，Current Pharmaceutical Design 8：2243-2248，2002；Sebastien等人，Current Pharmaceutical Design 8：2249-2253，2002)。

已表明，通过应用RNA反义技术破坏细胞系中Raf的表达可抑制Ras和Raf两者介导的致肿瘤性(Kolch等人，Nature 349：416-428，1991；Monia等人，Nature Medicine 2(6)：668-675，1996)。还已经表明，施用抗Raf激酶的失活抗体或者共表达显性负相Raf激酶或显性负相MEK-Raf激酶底物，导致转化细胞转化成正常生长表型(参见Daum等人，TrendsBiochem.Sci 1994，19：474-80；Fridman等人J.Biol.Chem.1994，269：30105-8)。

已描述了几种RAF激酶抑制剂在体外和/或体内测定中显示抑制肿瘤细胞增殖的功效(参见例如美国专利号6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其他专利和专利申请提示RAF激酶抑制剂用于治疗白血病(参见例如美国专利号6,268,391和6,204,467；以及公布的美国专利申请号20020137774、20020082192、20010016194和20010006975)、或用于治疗乳腺癌(参见例如美国专利号6,358,932、5,717,100、6,458,813、6,268,391和6,204,467；以及公布的美国专利申请号20010014679)的用途。

血管生成还在癌细胞的生长中起重要作用。已知一旦一组癌细胞达到某个尺寸，大致为1-2mm的直径，癌细胞就必须发展血液供给以便肿瘤长得更大，因为扩散将不足以向癌细胞供应足够的氧和营养素。因此，抑制血管生成有望可抑制癌细胞的生长。

受体酪氨酸激酶(RTK)是调节发育细胞生长和分化、成人组织的重塑和再生的跨膜多肽(Mustonen，T.等人，J.Cell Biology 129：895-898，1995；van der Geer，P.等人，Ann Rev.Cell Biol.10：251-337，1994)。已知被称为生长因子或细胞因子的多肽配体激活RTK。信号RTK包括配体结合和导致其二聚化的受体外部结构域的构象转移(Lymboussaki，A.“血管内皮生长因子及其在胚胎、成人和肿瘤中的受体”，学位论文，赫尔辛基大学，分子/癌症生物学实验室和病理学系，Haartman Institute，1999；Ullrich，A.等人，Cell 61：203-212，1990)。配体与RTK的结合导致受体在特定酪氨酸残基上的转磷酸化，随后活化用于细胞质底物磷酸化(Id)的催化结构域。

RTK的两个亚科对血管内皮具有特异性。这些包括血管内皮生长因子(VEGF)亚科和Tie受体亚科。V RTK类包括VEGFR1(FLT-1)、VEGFR2(KDR(人)、Flk-1(小鼠))和VEGFR3(FLT-4)(Shibuya，M.等人，Oncogene 5：519-525，1990；Terman，B.等人，Oncogene 6：1677-1683，1991；Aprelikova，O.等人，Cancer Res.52：746-748，1992)。VEGF亚科的成员已被描述为能够诱导血管渗透性和内皮细胞增殖，且被进一步鉴定为血管生成和血管发生的主要诱导物(Ferrara，N.等人，Endocrinol.Rev.18：4-25，1997)。

已知VEGF特异性结合于RTK，包括FLT-1和Flk-1(DeVries，C.等人，Science 255：989-991，1992；Quinn，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.90：7533-7537，1993)。VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖，并诱导体外和体内的血管生成(Connolly，D.等人，J.Biol.Chem.264：20017-20024，1989；Connolly，D.等人，J.Clin.Invest.84：1470-1478，1989；Ferrara，N.等人，Endocrinol.Rev.18：4-25，1997；Leung，D.等人，Science 246：1306-1309，1989；Plouet，J.等人，EMBO J 8：3801-3806，1989)。

在各种培养的内皮细胞系统中的研究已经确定，VEGFR2介导VEGF在血管生成中的大多数下游效应(Wey S.等人，Clinical Advances inHematology and Oncology，2：37-45，2004)。VEGFR2介导的内皮细胞增殖被认为牵涉Ras/Raf/Mek/Erk通路的活化(Veikkola T.等人，Cancer Res60：203-212，2000)。已在黑素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌和卵巢癌中观察到VEGFR2表达(参见Wey等人，同上)。VEGFR2的中和单克隆抗体(KDR)已表明在阻断肿瘤血管生成中是有效的(参见Kim等人，Nature 362：841，1993；Rockwell等人，Mol.Cell Differ.3：315，1995)。因为已知血管生成对癌症生长是关键的且由VEGF和VEGF-RTK控制，所以已经对开发抑制或延缓血管生成并抑制VEGF-RTK的化合物作出了重大努力。

血小板衍生生长因子受体激酶(PDGFR)是另一类型的RTK。PDGF表达已在许多不同的实体瘤、从成胶质细胞瘤和骨肉瘤到前列腺癌中显示。在这些不同的肿瘤类型中，PDGF信号的生物学作用可在癌细胞生长的自分泌刺激至更微妙的旁分泌相互作用、包括相邻基质和血管生成之间变化。PDGF与酪氨酸激酶受体PDGFRα和PDGFRβ相互作用。因此，期望用小分子抑制PDGFR激酶活性来干扰肿瘤生长和血管生成。

成纤维细胞生长因子受体激酶(FGFR)表示另一种类型的RTK。成纤维细胞生长因子是涉及多种活动的多肽生长因子的家族，所述活动包括有丝分裂发生、血管生成和创伤愈合。它们包括一族相关但各异的酪氨酸激酶受体，含有具有2或3个免疫球蛋白(Ig)样结构域的胞外域、跨膜结构域和细胞质酪氨酸激酶结构域。已经被鉴定的成纤维细胞生长因子受体包括FGFR1(Ruta，M等人，Oncogene 3：9-15，1988)；FGFR2(Dionne，C等人，Cytogenet.Cell Genet.60：34-36，1992)；FGFR3(Keegan，K等人，Proc.Nat.Acad.Sci.88：1095-1099，1991)；和FGFR4(Partanen，J等人，EMBO J.10：1347-1354，1991)。

已经阐释了成纤维细胞生长因子受体、特别是FGFR3在癌症中的作用。通过易位到14q32上的免疫球蛋白重链(IgH)位置而使癌基因调节异常，在B细胞肿瘤的发病机理中奠定了基础。在多发性骨髓瘤中，易位到IgH位置在20至60％的情况下发生。对于大多数易位，配偶染色体是未知的；对于其他易位，已经鉴定了各种大量的染色体配偶，其中11q13是通常包括的唯一染色体。Bergsagel等人鉴定不正常转换重组片段(其定义为包含来自唯一的1个转换区的序列)为21种骨髓瘤细胞系中15种中进入IgH转换区的易位事件的潜在标记物，包括具有不可检测14q32易位的8种经核型分析细胞系中的7种。这些易位断点涉及6个染色体位点：4p16.3；6；8q24.13；11q13.3；16q23.1；和21q22.1(Bergsagel等人，Proc.Nat.Acad.Sci.93：13931-13936，1996)。Chesi等人(Nature Genet.16：260-264 1997)经核型分析发现，在5种骨髓瘤细胞系中以及在与多发性骨髓瘤相关的10种原发性肿瘤的至少3种中，沉默易位t(4；14)(p16.3；q32.3)显示FGFR3突变的表达和激活增加。染色体-4断点聚集在FGFR3的70-kb区域着丝粒中，其被认为是失调癌基因。具有这种易位的两种系和1种原发性肿瘤选择性地表达FGFR3等位基因，其包含先前在致死性侏儒症中所鉴定的激活突变：tyr37至cys、lys650至glu以及lys650至met。对于K650E，FGFR3在缺少配体下的组成型激活已经被转染实验所证明。Chesi等人(1997)提出，t(4；14)易位后，在肿瘤进展过程中的体细胞突变经常生成FGFR3蛋白，它在缺少配体下具有活性。

Rasmussen，T等人述及t(4；14)易位在多发性骨髓瘤中的频率为3至24％(Rasmussen，T等人，Br.J.Haematol.117：626-628，2002)。在患有未确定显著性的单克隆γ球蛋白病(MGUS)的患者中观察到易位的频率明显更低，这表明在从MGUS转变至多发性骨髓瘤中的作用。t(4；14)易位影响2种潜在的癌基因：FGFR3和多发性骨髓瘤set结构域(MMSET)。Rasmussen等人(2002)研究了FGFR3失调的频率及其在多发性骨髓瘤中的预后价值。在110例多发性骨髓瘤骨髓样品的16例(14.5％)中，他们发现失调的FGFR3表达。

此外，已经提出进一步证据，表明FGFR3在癌中的致癌作用(Cappellen，D.等人(Letter)Nature Genet.23：18-20，1999)。Cappellen等人在2种常见上皮癌即膀胱和子宫颈的大部分中发现组成型激活的FGFR3的表达。FGFR3似乎是膀胱癌中最常见的突变癌基因，在超过30％的情况下突变。FGFR3似乎介导相反信号，充当骨生长的负调节剂和几种肿瘤类型的癌基因。在这些癌症中鉴定的所有FGFR3误义体细胞突变与引起致死性发育不良的生殖细胞激活突变相同(作者提出，在2种突变中，这种相当性的出现是因为在上皮细胞中表达的FGFR3b同工型比在骨中表达的FGFR3c同工型多包含2个氨基酸)。在上皮肿瘤的FGFR3改变中，S249C突变是最常见的，影响9例膀胱癌的5例和3例子宫颈癌的3例。

还已经提出证据表明，激活的FGFR3被靶向用于c-Cbl介导的遍在蛋白化所致溶酶体降解，并且在患有软骨发育不良和相关软骨发育不全的患者中发现的激活突变扰乱该过程，导致激活受体的再循环和FGFR3信号的扩增(Cho等人，Proc.Nat.Acad.Sci.101：609-614，2004)。Cho等人提出，这种机理促成软骨发育不良的分子发病机理，并代表了治疗介入的潜在靶点。溶酶体靶向缺陷对为解释软骨发育不良发病机理所提出的其他机理是累加性的。

其他结果表明，FGFR2和FGFR3是肿瘤生成的重要因素(Jang，JH等人，“与人胃癌和结肠直肠癌相关的成纤维细胞生长因子受体2和成纤维细胞生长因子受体3基因的突变”Cancer Res.61(9)：3541-3，2001)。由于它们在多发性骨髓瘤、膀胱癌和肿瘤生成中的作用，开发成纤维细胞生长因子受体激酶的抑制剂、特别是FGFR2和FGFR3的抑制剂，将在治疗癌症中起重要的作用。

c-Kit是属于PDGF受体家族的另一种受体酪氨酸激酶，并在造血祖细胞、肥大细胞和生殖细胞中正常地表达。C-kit表达已经牵涉于多种癌症，包括：肥大细胞白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病(AML)、红白血病(erythroleukemia)、成神经细胞瘤、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌(Heinrich，M.C.等人；J.Clin.Onc.20，61692-1703，2002(综述论文)；Smolich，B.D.等人，Blood，97，5；1413-1421)。

CSF-1R即集落刺激因子-1(CSF-1)受体的过表达已经牵涉于多种人类癌，包括：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、肾癌、胰腺癌和前列腺癌(Sapi E.，Exp.Biol.Med 229：1-11，2004)。CSF-1R是酪氨酸激酶受体，当被其配体CSF-1激活时，触发控制细胞增殖和分化的信号转导通路。在妊娠期和哺乳期，CSF-1R在乳腺中表达。异常CSF-1R表达已经与58％的所有乳腺癌、以及与85％的侵入性乳癌相互关联(参见Sapi，同上)。

由于不断地寻找显示例如良好生物利用度和/或良好稳定性的改良型药物制剂，所以持续抑制毛细管增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调控细胞周期停滞等的现有药物分子的新的或更纯的固体形式。本文所述的1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式即针对该目标。

发明概述

本发明提供如本文提供的例如XRPD、DSC和TGA数据表征的、1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式A-P。

本发明进一步提供了制备本文所述固体形式的方法以及由所述方法产生的产品。

本发明进一步提供了包括本文所述固体形式和至少一种可药用载体的组合物，如药物组合物。

本发明进一步提供了用于治疗人或动物对象的癌症的方法，其包括对所述人或动物对象施用本发明固体形式或包括它们的药物组合物。

本发明进一步提供了抑制对象的MAPK信号通路中至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶或治疗对象的由MAPK信号通路中丝氨酸/苏氨酸激酶介导的生物学病症的方法，其包括：对所述对象施用本发明固体形式或其药物组合物。

本发明进一步提供了抑制对象的受体酪氨酸激酶或治疗对象的由受体酪氨酸激酶介导的生物学病症的方法，其包括对所述对象施用本发明固体形式或其药物组合物。

本发明进一步提供用于治疗的本文所述固体形式，如根据本文所述任何一种或多种治疗方法的治疗。

本发明进一步提供了本文所述固体形式，用于制备用于如根据本文所述任何一种或多种治疗方法的治疗的药物。

附图简述

图1描述了与形式A一致的XRPD光谱。

图2描述了与形式B一致的XRPD光谱。

图3描述了与形式C一致的XRPD光谱。

图4描述了与形式D一致的XRPD光谱。

图5描述了与形式E一致的XRPD光谱。

图6描述了与形式F一致的XRPD光谱。

图7描述了与形式G一致的XRPD光谱。

图8描述了与形式H一致的XRPD光谱。

图9描述了与形式I一致的XRPD光谱。

图10描述了与形式J一致的XRPD光谱。

图11描述了与形式K一致的XRPD光谱。

图12描述了与形式L一致的XRPD光谱。

图13描述了与形式M一致的XRPD光谱。

图14描述了与形式N一致的XRPD光谱。

图15描述了与形式O一致的XRPD光谱。

图16描述了与形式P一致的XRPD光谱。

图17描述了与形式A一致的DSC热分析图。

图18描述了与形式B一致的DSC热分析图。

图19描述了与形式C一致的DSC热分析图。

图20描述了与形式D一致的DSC热分析图。

图21描述了与形式E一致的DSC热分析图。

图22描述了与形式F一致的DSC热分析图。

图23描述了与形式G一致的DSC热分析图。

图24描述了与形式H一致的DSC热分析图。

图25描述了与形式I一致的DSC热分析图。

图26描述了与形式J一致的DSC热分析图。

图27描述了与形式K一致的DSC热分析图。

图28描述了与形式L一致的DSC热分析图。

图29描述了与形式M一致的DSC热分析图。

图30描述了与形式N一致的DSC热分析图。

图31描述了与形式O一致的DSC热分析图。

图32描述了与形式P一致的DSC热分析图。

图33描述了与形式A一致的TGA热分析图。

图34描述了与形式B一致的TGA热分析图。

图35描述了与形式C一致的TGA热分析图。

图36描述了与形式D一致的TGA热分析图。

图37描述了与形式E一致的TGA热分析图。

图38描述了与形式F一致的TGA热分析图。

图39描述了与形式G一致的TGA热分析图。

图40描述了与形式H一致的TGA热分析图。

图41描述了与形式I一致的TGA热分析图。

图42描述了与形式J一致的TGA热分析图。

图43描述了与形式K一致的TGA热分析图。

图44描述了与形式L一致的TGA热分析图。

图45描述了与形式M一致的TGA热分析图。

图46描述了与形式N一致的TGA热分析图。

图47描述了与形式O一致的TGA热分析图。

图48描述了与形式P一致的TGA热分析图。

详述

本发明尤其提供了RAF激酶抑制剂1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式A-P)(该化合物的一般制备法参见实施例17)。每种固体形式可通过一种或多种固态分析方法如X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定，任选地与差示扫描量热法(DSC)和/或热重分析(TGA)的热分析法组合。

如本文所用的术语“固体形式”旨在包括化合物1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的任何固相实施方式，包括无定形和结晶固体形式。术语“固体形式”进一步旨在包括无水固体和非溶剂化固体以及各种水合形式和溶剂化形式。

本文所述的每种固体形式通过XRPD图谱表征。实施例18中提供了XRPD采集参数。一般而言，XRPD峰的相对强度可根据尤其是样品制备技术、晶体大小分布、所用各种滤器、样品安装程序和所用具体仪器而变化。此外，仪器变化和其他因素可影响2-θ值。相应地，就XRPD而言的术语“基本上”旨在包括峰归属可变化±约0.2°。此外，根据所用机器或装置的类型，新峰可被观察到或现有峰可消失。

附图中提供了形式A-P中每种的代表性XRPD图谱，而表A-P中提供了具有强度的2-θ峰的相应列表。在一些实施方案中，固体形式表征为在指定的2-θ区域内“基本上无峰”。在这种情况下，术语“基本上无峰”表示在指定区域中没有强度超过整个图谱中最强峰强度的约2％的可检测峰。

本文所述的固体形式进一步由DSC和TGA表征。实施例19中提供了热数据采集的参数。DSC或TGA事件的热值可根据尤其是颗粒大小分布、杂质存在、加热速率和所用仪器类型而变化。相应地，DSC和TGA热分析图的温度读数可变化约±4℃，因此应理解，具有“基本上”如所示附图所示的DSC或TGA热分析图的固体形式适应这种变化。

固体形式可依照标准方法制备，包括例如从含有1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀。可通过任何很多常规方法、包括降低温度(冷却)、溶剂蒸发、加入反溶剂(例如直接通过层扩散或蒸气扩散)或这些技术的组合诱导沉淀。或者，该固体形式可通过将固体1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺浆化在有机或含水溶剂中而制得。

通常，相同物质的不同固体形式具有不同的体积性质，涉及例如吸湿性、溶解性、稳定性等。具有高熔点的形式通常具有良好的热力学稳定性，这对延长含有固体形式的药物制剂的贮存期限是有利的。具有较低熔点的形式的热力学稳定性通常较差，但是由于它们的水溶性增加、转化成药物生物利用度增加，所以是有利的。弱吸湿性的形式对它们的热和湿度稳定性是有利的，并抵抗长期贮存过程中的降解。无水形式通常因为它们可被连贯地制备而不需考虑因溶剂或水含量不同引起的重量或组成的变化，因而是合乎需要的。另一方面，水合形式或溶剂化形式可以是有利的，因为它们吸湿的可能性较小，且可显示在贮存条件下对湿度的稳定性得以改善。

以下详细地描述本发明的16种固体形式。

1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式A是由X射线粉末衍射图谱表征的结晶形式，其包括2θ为约9.0°、约17.0°、约18.4°和约25.3°处的特征峰，其中所述图谱在低于约9.0°峰的2θ值处没有显著峰(no substantialpeak)。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在约14.5°至约16.0°的2θ值处没有显著峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约12.1°、约14.1°或约18.7°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约19.5°、约21.8°、约21.0°、约22.7°、约27.0°或约28.0°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述固体形式具有基本上如图1所示(峰在表A中列出)的XRPD图谱。

在进一步的实施方案中，形式A由包括在约130℃和约170℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式A由基本上如图17所示的DSC热分析图表征。

与形式A有关的TGA数据表明了水合物或溶剂合物。通常地，TGA显示与一水合物一致的3-3.5％质量损失。相应地，本发明包括1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的水合物，包括一水合物形式。

形式A可通过从包含有机溶剂和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀该形式来制备。适合的有机溶剂包括与水混溶且1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺在其中至少微溶的任何有机溶剂。示例性有机溶剂包括腈类(乙腈、丙腈等)、醇类(甲醇、乙醇等)、乙酸、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、酯类(乙酸乙酯等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯苯等)及其混合物。在一些实施方案中，沉淀在水存在下进行。例如，所述有机溶剂可包含水或者沉淀可在暴露于湿空气下进行。

形式A具有对熟练技术人员是显而易见的许多优点。例如，形式A可通过从多种溶剂条件中沉淀而获得，表明它是相对稳定的形式，有可能会享受到相对长的贮存期限。此外，由于形式A是水合物，所以制备中不需要利用可能增加生产成本的严格干燥的溶剂，并且在贮存过程中暴露于湿度可能不如对无水形式或其他形式的担忧那么多。

1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的形式B的特征为结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约8.7°、约12.2°、约13.6°、约17.9°和约24.5°处的特征峰，其中所述图谱在低于约8.7°峰的2θ值处没有显著峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ值约16.3°、约19.2°或约20.6°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约21.8°、约26.0°、约28.2°或约30.2°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述固体形式具有基本上如图2所示(峰在表B中列出)的XRPD图谱。

在进一步的实施方案中，形式B由包括在约210℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式B由基本上如图18所示的DSC热分析图表征。

由TGA和DSC的热分析表明，形式B大部分是无水的且非溶剂化的。表征形式B的TGA数据参见图34。

形式B可通过多种方法中的任何一种来制备，包括从包含有机溶剂和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀固体形式。有机溶剂可包括例如酮类(丙酮、2-丁酮、甲基乙基酮等)、酯类(乙酸乙酯等)、醚类(乙醚、四氢呋喃等)及其混合物。在一些实施方案中，所述有机溶剂基本上不含水。

形式B的许多优点对熟练技术人员是显而易见的。例如，无水和非溶剂化固体是有利的，因为它们可再生生成，而不需担心因不同溶剂/水含量引起的重量或组成的变化。

形式C的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约6.7°、约7.6°、约9.2°、约9.6°和约15.3°处的特征峰，其中所述图谱包括在约9.8°至约11.0°的2θ值处没有显著峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约14.6°、约17.6°、约18.8°、约19.4°或约20.2°处的至少一个特征峰。在进一步的实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约20.8°、约21.7°、约23.5°、约24.0°、约26.1°、约27.5°、约29.1°或约30.5°处的至少一个特征峰。在又进一步的实施方案中，所述XRPD图谱基本上如图3所示(峰在表C中列出)。

在进一步的实施方案中，形式C由包括在约183℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式C由基本上如图19所示的DSC热分析图表征。

由DSC和TGA的热分析表明，形式C是水合的或溶剂化的。根据TGA数据(参见图35)，该样品在似乎三个不同步骤中损失其原始质量的约3.8％。

形式C可通过多种方法制备，包括将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺混悬于脂肪族烃溶剂(烷烃、烯烃、炔烃等)中或从包含脂肪族烃溶剂(己烷等)和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀固体形式。

形式D的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约6.5°和约11.6°处的特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约7.5°、约9.3°、约14.8°、约15.5°、约17.4°或约18.0°处的至少一个特征峰。在进一步的实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约18.8°、约19.6°、约20.3°、约22.3°、约23.5°、约24.4°、约25.4°、约26.0°或约27.7°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述XRPD图谱基本上如图4所示(峰在表D中列出)。

在进一步的实施方案中，形式D由包括在约184℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式D由基本上如图20所示的DSC热分析图表征。

由TGA和DSC的热分析表明，形式D是水合的或溶剂化的。根据TGA数据(参见图36)，该样品在环境温度与225℃之间损失总计约其6.79％的原始质量。

形式D可通过多种方法中的任何一种来制备，包括将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺混悬于芳香族烃溶剂(甲苯等)中或从包含芳香族烃溶剂(甲苯等)和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀固体形式。

形式E的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约7.5°和约10.6°处的特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约6.8°、约9.8°、约10.6°或约16.0°处的至少一个特征峰。在进一步的实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约17.4°、约18.6°、约19.3°、约22.5°、约23.5°、约24.8°或约25.8°处的至少一个特征峰。在又进一步的实施方案中，形式E具有基本上如图5所示的XRPD图谱(峰在表E中列出)。

在进一步的实施方案中，形式E由包括在约179℃和约186℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式E由基本上如图21所示的DSC热分析图表征。

由TGA和DSC的热分析表明，形式E是无水的或非溶剂化的。参见表征形式E的TGA数据的图37。

形式E可通过多种方法来制备。例如，可将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺溶于醇如乙醇中，任选在回流下，以获得均质溶液。然后可通过例如蒸馏除去醇，得到浆料，可用水处理并冷却。固体产物可分离、洗涤、在真空下干燥直至恒重。

1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的形式F的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约5.8°和约19.6°处的特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约15.8°、约16.8°、约17.5°、约18.2°或约18.8°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约20.3°、约21.7°、约22.7°、约23.0°、约24.3°、约25.7°、约27.9°或约29.5°处的至少一个特征峰。在进一步的实施方案中，XRPD图谱基本上如图6所示(峰在表F中列出)。

在进一步的实施方案中，形式F由基本上如图22所示的DSC热分析图表征。

由TGA和DSC的热分析表明，形式F是无水物或非溶剂化的。参见表征形式F的TGA数据的图38。

形式F可通过多种方法来制备，包括将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺加热至约200℃至230℃的温度，随后将上述方法的产物冷却或混悬于有机溶剂中，然后冷却并沉淀。所述有机溶剂可包括乙酸乙酯或其他有机酯。

1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的形式G的特征是无定形或纳米晶(nanocrystalline)形式，其X射线粉末衍射图谱基本上如图7所示(峰在表G中列出)。在进一步的实施方案中，形式G由包括在约228℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式G由基本上如图23所示的DSC热分析图表征。

在进一步的实施方案中，形式G由基本上如图39所示的TGA热分析图表征。

形式G可通过包括从包含有机溶剂如醚(例如四氢呋喃)和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀固体形式的方法而制备。

形式H的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约9.6°、约13.8°和约12.2°处的特征峰，其中所述图谱包括在小于约9.0°的2θ值处没有显著峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约11.5°、约11.8°、约15.8°、约16.7°或约19.2°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约20.7°、约21.8°、约22.2°、约22.6°、约24.3°、约24.9°、约25.6°、约28.0°、约29.9°、约32.9°或约35.1°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，该固体形式(形式H)具有基本上如图8所示的粉末X射线衍射图谱(峰在表H中列出)。

在进一步的实施方案中，该固体形式由包括在约159℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，该形式由基本上如图24所示的DSC热分析图表征。

形式H的TGA数据表明，其是水合物或溶剂合物。通常地，TGA(图40)显示6-8％质量损失，它与由每一摩尔1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺约一摩尔乙醇组成的乙醇溶剂合物一致。

形式H可通过冷却或蒸发包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和醇如乙醇的溶液而制备。

形式I的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约11.1°和约32.4°处的特征峰，其中所述图谱包括在约12.5°至约14.5°的2θ值处没有显著峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约12.1°、约15.3°、约17.1°、约18.9°或约19.5°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约20.5°、约21.9°、约22.1°、约24.3°、约26.3°或约27.9°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，形式I由基本上如图9所示的XRPD图谱表征(峰在表I中列出)。

在进一步的实施方案中，形式I由包括在约232℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式I显示基本上如图25所示的DSC热分析图。

由TGA和DSC的热分析表明，形式I是水合物或溶剂合物。参见表征形式I的TGA数据的图41。

形式I可通过从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和二噁烷的溶液中沉淀固体形式而制备。沉淀可包括冷却以及从二噁烷溶液中蒸发结晶固体形式。

形式J的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约7.1°、约14.2°和约29.5°处的特征峰，其中所述图谱包括在约11.0°至约12.5°的2θ值处没有显著峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约10.5°、约12.9°、约17.8°、约18.7°或约20.0°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约20.9°、约23.4°、约23.9°、约25.2°、约26.3°、约31.7°、约33.3°或约36.0°处的至少一个特征峰。在又进一步的实施方案中，形式J由基本上如图10所示的粉末X射线衍射图谱表征(峰在表J中列出)。

在进一步的实施方案中，形式J进一步由包括在约195至约205℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，该固体形式具有基本上如图26所示的DSC热分析图。

TGA(图42)和DSC分析都表明，形式J是水合物或溶剂合物。在一些实施方案中，形式J是N-甲基吡咯烷酮溶剂合物。

形式J可通过从1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺在N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中的溶液中沉淀固体形式而制备。

形式K的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约6.4°、约10.6°和约19.7°处的特征峰，其中所述图谱进一步包括在2θ约12.7°、约14.5°、约15.2°或约17.4°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约21.3°、约24.7°、约28.6°或约29.6°处的至少一个特征峰。在进一步的实施方案中，该固体形式显示基本上如图11所示的粉末X射线衍射图谱(峰在表K中列出)。

在进一步的实施方案中，形式K由包括在约192℃处的吸热峰的DSC热分析图进一步表征。在又进一步的实施方案中，形式K由基本上如图27所示的DSC热分析图表征。

TGA和DSC数据表明，形式K是无水物或是非溶剂化的。参见表征形式K的TGA数据的图43。

形式K可通过从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和甲醇的溶液中沉淀固体形式而制备。

形式L的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约9.1°、约10.1°、约11.1°和约12.0°处的特征峰，其中所述图谱包括在低于约8.5°的2θ值处没有显著峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约14.9°、约16.1°、约17.2°、约18.3°或约19.0°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约20.3°、约21.2°、约22.2°、约23.3°、约24.0°、约25.8°、约27.5°、约28.1°或约30.2°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，该固体形式由基本上如图12所示的XRPD图谱表征(峰在表L中列出)。

形式L进一步由包括在约212℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在进一步的实施方案中，该固体形式由基本上如图28所示的DSC热分析图表征。

TGA(图44)和DSC分析都表明，形式L是水合的或溶剂化的。

形式L可通过从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、三烷基胺和四氢呋喃的溶液中沉淀固体形式而制备。

形式M的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约10.4°、约14.7°和约16.4°处的特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约12.2°、约17.2°、约19.1°或约19.4°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约19.9°、约21.3°、约22.8°、约24.2°、约24.7°、约25.6°或约26.9°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，该固体形式具有基本上如图13所示的粉末X射线衍射图谱(峰在表M中列出)。

在进一步的实施方案中，形式M由包括在约214℃处的吸热峰的DSC热分析图进一步表征。在进一步的实施方案中，该固体形式具有基本上如图29所示的DSC热分析图。

由TGA(图45)和DSC的热分析表明，该固体形式是水合的或溶剂化的。

形式M可通过从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、三烷基胺和乙酸乙酯或其他有机酯的溶液中沉淀固体形式而制备。

1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的形式N具有包括在2θ约10.0°、约15.3°、约16.1°和约20.1°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在低于约7.0°的2θ值处没有显著峰，其中所述图谱进一步包括在2θ约14.5°、约16.7°、约18.0°、约18.9°、约19.1°或约20.7°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ约21.1°、约23.4°、约24.5°、约25.4°、约27.0°、约28.3°或约29.8°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，形式N具有基本上如图14所示(峰在表N中列出)的粉末X射线衍射图谱。

在进一步的实施方案中，形式N由包括在约220℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式N具有基本上如图30所示的DSC热分析图。

形式N通过TGA和DSC分析表明为水合物或溶剂合物。参见表征该固体形式的TGA数据的图46。

形式N可通过将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺混悬于二醇如丙二醇中而制备。

形式O的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约12.6°、约17.2°、约25.3°和约33.1°处的特征峰，其中所述图谱包括在约23.0°至约24.5°的2θ值处没有显著峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ值约18.5°、约20.9°、约22.8°、约28.0°或约30.3°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，形式O具有基本上如图15所示(峰在表O中列出)的XRPD图谱。

在进一步的实施方案中，该固体形式由包括在约190℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式O由基本上如图31所示的DSC热分析图表征。

TGA和DSC分析表明，形式O是水合物或溶剂合物。参见表征该固体形式的TGA数据的图47。

形式O可通过从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和甲醇的溶液中沉淀固体形式而制备。

形式P的特征是结晶形式，其X射线粉末衍射图谱包括在2θ约7.2°和约10.2°处的特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ值约8.4°、约13.7°、约17.0°或约19.6°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，所述图谱进一步包括在2θ值约21.4°、约22.7°、约23.3°、约23.7°、约25.4°、约28.1°或约31.2°处的至少一个特征峰。在一些实施方案中，形式P具有基本上如图16所示(峰在表P中列出)的XRPD图谱。

在进一步的实施方案中，形式P由包括在约212℃处的吸热峰的DSC热分析图表征。在又进一步的实施方案中，形式P显示基本上如图32所示的DSC热分析图。

通过TGA和DSC热分析表明，形式P是水合物或溶剂合物。参见表征形式P的TGA数据的图48。

形式P可通过从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、三烷基胺和醚如四氢呋喃的溶液中沉淀固体形式而制备。

本发明的16种固体形式的各自XRPD图谱的主要峰在以下表A-P中列出。

表A(形式A)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	9.0	130
2	10.8	55	1	9.0	130
2	10.8	55	3	12.1	98

4	12.6	56
4	12.6	56	5	13.3	53
6	13.8	28	5	13.3	53
6	13.8	28	7	14.1	86
8	16.7	46	7	14.1	86
8	16.7	46	9	17.1	883
10	17.4	32	9	17.1	883
10	17.4	32	11	18.4	326
12	18.7	264	11	18.4	326
12	18.7	264	13	19.5	135
14	20.4	36	13	19.5	135
14	20.4	36	15	20.8	318
16	21.0	334	15	20.8	318
16	21.0	334	17	21.7	69
18	22.7	280	17	21.7	69
18	22.7	280	19	23.6	69
20	24.4	97	19	23.6	69
20	24.4	97	21	25.0	269
22	25.3	351	21	25.0	269
22	25.3	351	23	25.9	74
24	26.5	108	23	25.9	74
24	26.5	108	25	27.0	198
26	28.0	254	25	27.0	198
26	28.0	254	27	28.5	44
28	28.8	102	27	28.5	44
28	28.8	102	29	30.4	130
30	30.5	75	29	30.4	130
30	30.5	75	31	31.2	26
32	32.8	39	31	31.2	26
32	32.8	39	33	33.0	78
34	34.1	39	33	33.0	78
34	34.1	39	35	36.4	51
36	39.1	34	35	36.4	51
36	39.1	34	37	39.6	26

表B(形式B)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	8.7	24
2	9.5	13	1	8.7	24
2	9.5	13	3	12.2	130
4	13.6	32	3	12.2	130
4	13.6	32	5	15.1	19
6	16.3	43	5	15.1	19
6	16.3	43	7	18.0	261
8	19.2	77	7	18.0	261

9	20.6	119
9	20.6	119	10	21.8	135
11	23.3	85	10	21.8	135
11	23.3	85	12	24.5	185
13	26.0	86	12	24.5	185
13	26.0	86	14	27.0	20
15	28.2	89	14	27.0	20
15	28.2	89	16	29.1	12
17	30.2	42	16	29.1	12
17	30.2	42	18	32.8	14
19	35.0	24	18	32.8	14
19	35.0	24	20	36.3	8
21	37.0	8	20	36.3	8

表C(形式C)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	6.2	11
2	6.7	59	1	6.2	11
2	6.7	59	3	7.6	63
4	9.2	107	3	7.6	63
4	9.2	107	5	9.6	188
6	11.9	49	5	9.6	188
6	11.9	49	7	12.8	22
8	14.6	48	7	12.8	22
8	14.6	48	9	15.3	181
10	15.8	14	9	15.3	181
10	15.8	14	11	17.6	235
12	18.0	112	11	17.6	235
12	18.0	112	13	18.8	231
14	19.4	109	13	18.8	231
14	19.4	109	15	20.2	111
16	20.8	113	15	20.2	111
16	20.8	113	17	21.7	55
18	22.8	28	17	21.7	55
18	22.8	28	19	23.5	210
20	24.0	169	19	23.5	210
20	24.0	169	21	24.9	104
22	26.1	86	21	24.9	104
22	26.1	86	23	27.5	67
24	27.9	29	23	27.5	67
24	27.9	29	25	28.4	15
26	29.1	37	25	28.4	15
26	29.1	37	27	29.5	13
28	30.5	45	27	29.5	13
28	30.5	45	29	31.1	15

30	32.5	38
30	32.5	38	31	33.3	17
32	34.5	7	31	33.3	17
32	34.5	7	33	35.9	12
34	36.7	10	33	35.9	12
34	36.7	10	35	37.1	7
36	38.2	8	35	37.1	7
36	38.2	8	37	38.6	7
38	39.2	10	37	38.6	7

表D(形式D)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	6.1	99
2	6.5	559	1	6.1	99
2	6.5	559	3	7.2	28
4	7.5	369	3	7.2	28
4	7.5	369	6	7.8	179
7	8.1	217	6	7.8	179
7	8.1	217	8	8.5	58
9	8.7	148	8	8.5	58
9	8.7	148	10	9.0	953
11	9.3	2900	10	9.0	953
11	9.3	2900	12	9.6	209
13	11.3	306	12	9.6	209
13	11.3	306	14	11.6	1891
15	12.8	301	14	11.6	1891
15	12.8	301	16	13.1	276
17	13.7	111	16	13.1	276
17	13.7	111	18	14.1	128
19	14.4	916	18	14.1	128
19	14.4	916	20	14.8	4159
22	15.5	908	20	14.8	4159
22	15.5	908	23	15.9	93
24	16.3	76	23	15.9	93
24	16.3	76	25	16.9	123
26	17.2	2127	25	16.9	123
26	17.2	2127	27	17.4	2976
28	18.0	1195	27	17.4	2976
28	18.0	1195	29	18.4	1102
30	18.8	4582	29	18.4	1102
30	18.8	4582	32	19.6	5691
34	20.3	3108	32	19.6	5691
34	20.3	3108	35	20.6	2268
36	21.1	322	35	20.6	2268
36	21.1	322	37	21.5	396
38	21.7	198	37	21.5	396

39	22.3	635
39	22.3	635	40	22.9	436
41	23.3	859	40	22.9	436
41	23.3	859	42	23.5	4456
46	24.4	2028	42	23.5	4456
46	24.4	2028	47	24.8	621
48	25.0	1910	47	24.8	621
48	25.0	1910	49	25.4	3628
50	26.0	3049	49	25.4	3628
50	26.0	3049	51	26.3	1302
52	26.6	527	51	26.3	1302
52	26.6	527	53	27.4	1172
54	27.7	1657	53	27.4	1172
54	27.7	1657	56	28.1	1028
57	28.3	145	56	28.1	1028
57	28.3	145	58	28.8	512
59	29.3	188	58	28.8	512
59	29.3	188	60	29.7	397
61	30.1	405	60	29.7	397
61	30.1	405	62	30.6	449
63	31.0	93	62	30.6	449
63	31.0	93	64	31.3	628
65	31.6	46	64	31.3	628
65	31.6	46	66	32.4	127
67	32.6	43	66	32.4	127
67	32.6	43	68	32.9	319
69	33.1	170	68	32.9	319
69	33.1	170	70	33.3	56
71	33.5	143	70	33.3	56
71	33.5	143	72	34.3	163
73	34.6	135	72	34.3	163
73	34.6	135	74	34.7	73
75	35.5	108	74	34.7	73
75	35.5	108	76	35.7	182
77	35.8	59	76	35.7	182
77	35.8	59	78	36.7	225
79	36.9	201	78	36.7	225
79	36.9	201	80	37.0	206
81	37.2	110	80	37.0	206
81	37.2	110	82	37.4	153
83	37.7	69	82	37.4	153
83	37.7	69	84	37.8	69
85	38.0	74	84	37.8	69
85	38.0	74	86	38.3	81
87	38.5	55	86	38.3	81
87	38.5	55	88	38.7	86
89	38.9	73	88	38.7	86
89	38.9	73	90	39.9	248

表E(形式E)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	3	6.8	40
4	7.5	71	3	6.8	40
4	7.5	71	5	8.0	13
6	9.0	23	5	8.0	13
6	9.0	23	7	9.4	27
8	9.8	74	7	9.4	27
8	9.8	74	9	10.6	63
10	11.1	25	9	10.6	63
10	11.1	25	11	11.6	17
12	12.3	12	11	11.6	17
12	12.3	12	13	12.8	21
14	13.8	26	13	12.8	21
14	13.8	26	15	14.7	34
16	15.1	40	15	14.7	34
16	15.1	40	17	15.6	71
18	16.0	188	17	15.6	71
18	16.0	188	19	17.4	114
20	17.9	62	19	17.4	114
20	17.9	62	21	18.6	157
22	19.3	82	21	18.6	157
22	19.3	82	23	19.8	53
24	20.3	63	23	19.8	53
24	20.3	63	25	20.7	40
26	21.3	39	25	20.7	40
26	21.3	39	27	21.7	30
28	22.5	92	27	21.7	30
28	22.5	92	29	23.5	148
30	24.3	74	29	23.5	148
30	24.3	74	31	24.8	80
32	25.8	69	31	24.8	80
32	25.8	69	33	26.2	36
34	27.0	29	33	26.2	36
34	27.0	29	35	27.3	37
36	28.0	14	35	27.3	37
36	28.0	14	37	28.5	17
38	29.1	20	37	28.5	17
38	29.1	20	39	29.6	9
40	30.3	21	39	29.6	9
40	30.3	21	41	31.1	17
42	31.7	14	41	31.1	17
42	31.7	14	43	32.0	25
44	32.4	14	43	32.0	25
44	32.4	14	45	33.0	9

46	33.4	15
46	33.4	15	47	34.8	7
48	35.6	6	47	34.8	7
48	35.6	6	49	36.2	6
50	36.6	9	49	36.2	6
50	36.6	9	51	37.0	7
52	37.7	9	51	37.0	7
52	37.7	9	53	38.7	7
54	39.0	8	53	38.7	7
54	39.0	8	55	39.6	9

表F(形式F)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	5.8	44
2	7.9	12	1	5.8	44
2	7.9	12	3	8.1	21
4	8.5	23	3	8.1	21
4	8.5	23	5	9.1	15
6	9.6	22	5	9.1	15
6	9.6	22	7	10.1	14
8	10.8	26	7	10.1	14
8	10.8	26	9	11.9	30
10	12.9	34	9	11.9	30
10	12.9	34	11	13.9	26
12	14.5	20	11	13.9	26
12	14.5	20	13	14.7	24
14	15.5	37	13	14.7	24
14	15.5	37	15	15.8	86
16	16.2	37	15	15.8	86
16	16.2	37	17	16.8	116
18	17.1	79	17	16.8	116
18	17.1	79	19	17.5	89
20	17.9	56	19	17.5	89
20	17.9	56	21	18.2	106
22	18.8	240	21	18.2	106
22	18.8	240	23	19.3	46
24	19.6	364	23	19.3	46
24	19.6	364	25	19.9	52
26	20.3	72	25	19.9	52
26	20.3	72	27	20.9	12
28	21.4	68	27	20.9	12
28	21.4	68	29	21.7	105
30	22.2	38	29	21.7	105
30	22.2	38	31	22.7	89
32	23.0	107	31	22.7	89
32	23.0	107	33	23.9	78

34	24.3	91
34	24.3	91	35	24.7	20
36	25.0	60	35	24.7	20
36	25.0	60	37	25.7	219
38	26.3	31	37	25.7	219
38	26.3	31	39	27.0	26
40	27.1	42	39	27.0	26
40	27.1	42	41	27.3	54
42	27.9	77	41	27.3	54
42	27.9	77	43	29.0	25
44	29.5	122	43	29.0	25
44	29.5	122	45	30.3	25
46	30.5	45	45	30.3	25
46	30.5	45	47	31.0	13
48	32.5	13	47	31.0	13
48	32.5	13	49	33.3	13
50	33.6	11	49	33.3	13
50	33.6	11	51	34.9	21
52	36.7	11	51	34.9	21
52	36.7	11	53	37.5	11
54	39.4	11	53	37.5	11

表G(形式G)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	6.3	8
2	9.0	7	1	6.3	8
2	9.0	7	3	10.3	3
4	11.1	3	3	10.3	3
4	11.1	3	5	12.2	14
6	13.0	5	5	12.2	14
6	13.0	5	7	14.8	17
8	16.1	15	7	14.8	17
8	16.1	15	9	17.4	79
10	18.5	80	9	17.4	79
10	18.5	80	11	20.5	50
12	21.4	53	11	20.5	50
12	21.4	53	13	23.0	52
14	24.5	35	13	23.0	52
14	24.5	35	15	25.8	27
16	26.4	17	15	25.8	27
16	26.4	17	17	29.2	2
18	30.4	6	17	29.2	2
18	30.4	6	19	32.1	3
20	32.8	3	19	32.1	3
20	32.8	3	21	34.9	3
22	35.7	6	21	34.9	3

23	36.5	2
23	36.5	2	24	38.1	5
25	39.1	4	24	38.1	5

表H(形式H)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	9.4	42
2	9.6	167	1	9.4	42
2	9.6	167	3	11.5	60
4	11.8	113	3	11.5	60
4	11.8	113	5	12.2	162
6	13.5	46	5	12.2	162
6	13.5	46	7	13.8	252
8	14.1	26	7	13.8	252
8	14.1	26	9	15.3	52
10	15.8	188	9	15.3	52
10	15.8	188	11	16.7	168
12	17.7	45	11	16.7	168
12	17.7	45	13	19.2	868
14	19.6	81	13	19.2	868
14	19.6	81	15	20.7	138
16	21.3	41	15	20.7	138
16	21.3	41	17	21.8	280
18	22.2	734	17	21.8	280
18	22.2	734	19	22.6	187
20	22.9	49	19	22.6	187
20	22.9	49	21	23.5	138
22	23.8	107	21	23.5	138
22	23.8	107	23	24.3	196
24	24.9	486	23	24.3	196
24	24.9	486	25	25.6	196
26	26.0	30	25	25.6	196
26	26.0	30	27	26.3	75
28	27.4	66	27	26.3	75
28	27.4	66	29	28.0	155
30	28.9	48	29	28.0	155
30	28.9	48	31	29.4	46
32	29.9	171	31	29.4	46
32	29.9	171	33	30.72	70
34	30.9	40	33	30.72	70
34	30.9	40	35	32.9	94
36	33.5	31	35	32.9	94
36	33.5	31	37	34.2	36
38	35.1	112	37	34.2	36
38	35.1	112	39	36.0	35
40	38.0	42	39	36.0	35

41

39.1

34

表I(形式I)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	8.3	26
2	8.8	36	1	8.3	26
2	8.8	36	3	9.8	34
4	10.7	72	3	9.8	34
4	10.7	72	5	11.1	629
6	12.1	101	5	11.1	629
6	12.1	101	7	15.3	138
8	16.1	34	7	15.3	138
8	16.1	34	9	16.6	95
10	17.0	121	9	16.6	95
10	17.0	121	11	17.1	175
12	18.9	122	11	17.1	175
12	18.9	122	13	19.5	106
14	20.5	466	13	19.5	106
14	20.5	466	15	21.0	102
16	21.2	173	15	21.0	102
16	21.2	173	17	21.6	149
18	21.9	284	17	21.6	149
18	21.9	284	19	22.1	173
20	24.3	166	19	22.1	173
20	24.3	166	21	26.0	86
22	26.3	204	21	26.0	86
22	26.3	204	23	26.8	23
24	26.9	31	23	26.8	23
24	26.9	31	25	27.7	20
26	27.9	75	25	27.7	20
26	27.9	75	27	28.1	36
28	28.6	27	27	28.1	36
28	28.6	27	29	29.5	47
30	29.9	64	29	29.5	47
30	29.9	64	31	31.3	43
32	31.5	50	31	31.3	43
32	31.5	50	33	32.1	44
34	32.4	298	33	32.1	44
34	32.4	298	35	32.5	76
36	32.7	20	35	32.5	76
36	32.7	20	37	34.0	51
38	34.4	19	37	34.0	51
38	34.4	19	39	34.6	26
40	34.9	25	39	34.6	26
40	34.9	25	41	36.9	22
42	37.1	22	41	36.9	22

表J(形式J)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	7.1	111
2	10.5	56	1	7.1	111
2	10.5	56	3	12.9	91
4	14.2	646	3	12.9	91
4	14.2	646	5	16.6	61
6	16.9	67	5	16.6	61
6	16.9	67	7	17.8	364
8	18.7	393	7	17.8	364
8	18.7	393	9	20.0	200
10	20.9	459	9	20.0	200
10	20.9	459	11	21.4	53
12	23.4	263	11	21.4	53
12	23.4	263	13	23.9	836
14	25.2	1559	13	23.9	836
14	25.2	1559	15	26.0	296
16	26.3	595	15	26.0	296
16	26.3	595	17	26.7	60
18	27.1	90	17	26.7	60
18	27.1	90	19	29.3	49
20	29.5	185	19	29.3	49
20	29.5	185	21	29.8	73
22	30.2	58	21	29.8	73
22	30.2	58	23	31.7	82
24	33.3	65	23	31.7	82
24	33.3	65	25	36.0	87

表K(形式K)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	6.4	39
2	9.5	17	1	6.4	39
2	9.5	17	3	10.6	122
4	12.7	53	3	10.6	122
4	12.7	53	5	14.5	94
6	15.2	80	5	14.5	94
6	15.2	80	7	17.4	429
8	19.0	68	7	17.4	429
8	19.0	68	9	19.7	285
10	20.5	61	9	19.7	285
10	20.5	61	11	21.3	208
12	22.3	86	11	21.3	208
12	22.3	86	13	23.3	62
14	24.0	55	13	23.3	62

15	24.7	279
15	24.7	279	16	25.9	38
17	26.5	26	16	25.9	38
17	26.5	26	18	28.1	36
19	28.6	74	18	28.1	36
19	28.6	74	20	29.6	139
21	30.8	39	20	29.6	139
21	30.8	39	22	32.3	19
23	33.8	21	22	32.3	19
23	33.8	21	24	34.6	30
25	35.5	24	24	34.6	30
25	35.5	24	26	39.6	30

表L(形式L)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	8.7	21
2	9.1	175	1	8.7	21
2	9.1	175	3	9.7	14
4	10.1	152	3	9.7	14
4	10.1	152	5	10.7	10
6	11.1	67	5	10.7	10
6	11.1	67	7	11.5	44
8	12.0	152	7	11.5	44
8	12.0	152	9	12.6	11
10	12.9	114	9	12.6	11
10	12.9	114	11	13.9	52
12	14.4	94	11	13.9	52
12	14.4	94	13	14.9	279
14	16.1	148	13	14.9	279
14	16.1	148	15	16.9	52
16	17.2	214	15	16.9	52
16	17.2	214	17	17.6	20
18	18.3	102	17	17.6	20
18	18.3	102	19	19.0	327
20	19.5	43	19	19.0	327
20	19.5	43	21	20.0	50
22	20.3	134	21	20.0	50
22	20.3	134	23	21.2	348
24	21.7	12	23	21.2	348
24	21.7	12	25	22.2	78
26	22.7	41	25	22.2	78
26	22.7	41	27	23.3	170
28	24.0	289	27	23.3	170
28	24.0	289	29	25.4	43
30	25.8	107	29	25.4	43
30	25.8	107	31	26.3	17

32	27.2	44
32	27.2	44	33	27.5	119
34	28.1	121	33	27.5	119
34	28.1	121	35	28.8	30
36	29.7	12	35	28.8	30
36	29.7	12	37	30.2	95
38	30.7	34	37	30.2	95
38	30.7	34	39	30.9	26
40	32.0	14	39	30.9	26
40	32.0	14	41	32.3	32
42	32.8	20	41	32.3	32
42	32.8	20	43	34.2	30
44	34.9	42	43	34.2	30
44	34.9	42	45	35.9	14
46	37.1	10	45	35.9	14
46	37.1	10	47	37.9	12
48	38.1	12	47	37.9	12
48	38.1	12	49	38.5	14
50	38.9	15	49	38.5	14

表M(形式M)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	8.6	26
2	10.2	101	1	8.6	26
2	10.2	101	3	10.4	127
4	11.9	19	3	10.4	127
4	11.9	19	5	12.2	72
6	14.3	27	5	12.2	72
6	14.3	27	7	14.7	509
8	15.0	53	7	14.7	509
8	15.0	53	9	16.0	27
10	16.4	269	9	16.0	27
10	16.4	269	11	16.8	89
12	17.2	135	11	16.8	89
12	17.2	135	13	17.5	56
14	18.1	75	13	17.5	56
14	18.1	75	15	18.5	22
16	18.8	78	15	18.5	22
16	18.8	78	17	19.1	228
18	19.4	291	17	19.1	228
18	19.4	291	19	19.9	190
20	20.8	70	19	19.9	190
20	20.8	70	21	21.3	600
22	21.6	43	21	21.3	600
22	21.6	43	23	21.9	42
24	22.3	29	23	21.9	42

25	22.8	108
25	22.8	108	26	23.7	30
27	23.8	74	26	23.7	30
27	23.8	74	28	24.2	381
29	24.7	131	28	24.2	381
29	24.7	131	30	25.2	32
31	25.4	154	30	25.2	32
31	25.4	154	32	25.6	547
33	26.0	97	32	25.6	547
33	26.0	97	34	26.9	124
35	27.3	52	34	26.9	124
35	27.3	52	36	27.5	33
37	27.8	45	36	27.5	33
37	27.8	45	38	28.0	81
39	28.6	47	38	28.0	81
39	28.6	47	40	28.9	43
41	29.6	19	40	28.9	43
41	29.6	19	42	30.6	29
43	30.8	40	42	30.6	29
43	30.8	40	44	30.9	31
45	31.5	60	44	30.9	31
45	31.5	60	46	32.4	31
47	32.6	29	46	32.4	31
47	32.6	29	48	33.2	28
49	33.8	21	48	33.2	28
49	33.8	21	50	33.9	41
51	34.7	20	50	33.9	41
51	34.7	20	52	35.9	18
53	36.2	22	52	35.9	18
53	36.2	22	54	36.4	27
55	37.2	36	54	36.4	27
55	37.2	36	56	37.4	28
57	38.5	44	56	37.4	28
57	38.5	44	58	38.7	22

表N(形式N)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	7.7	23
2	9.1	27	1	7.7	23
2	9.1	27	3	9.6	12
4	10.0	82	3	9.6	12
4	10.0	82	5	11.5	26
6	12.2	40	5	11.5	26
6	12.2	40	7	12.6	34
8	14.5	50	7	12.6	34
8	14.5	50	9	15.0	11

10	15.3	61
10	15.3	61	11	16.1	106
12	16.7	84	11	16.1	106
12	16.7	84	13	17.7	46
14	18.0	175	13	17.7	46
14	18.0	175	15	18.6	126
16	18.9	236	15	18.6	126
16	18.9	236	17	19.1	369
18	20.1	252	17	19.1	369
18	20.1	252	19	20.7	167
20	21.1	160	19	20.7	167
20	21.1	160	21	21.6	46
22	22.3	36	21	21.6	46
22	22.3	36	23	22.9	55
24	23.4	278	23	22.9	55
24	23.4	278	25	24.5	282
26	25.4	77	25	24.5	282
26	25.4	77	27	25.8	25
28	26.6	56	27	25.8	25
28	26.6	56	29	27.0	165
30	27.3	46	29	27.0	165
30	27.3	46	31	28.3	62
32	28.7	47	31	28.3	62
32	28.7	47	33	29.4	12
34	29.8	64	33	29.4	12
34	29.8	64	35	30.5	18
36	31.5	15	35	30.5	18
36	31.5	15	37	32.1	16
38	32.4	28	37	32.1	16
38	32.4	28	39	32.9	12
40	33.7	31	39	32.9	12
40	33.7	31	41	34.0	22
42	34.9	23	41	34.0	22
42	34.9	23	43	35.4	13
44	35.8	29	43	35.4	13
44	35.8	29	45	36.9	27
46	38.3	11	45	36.9	27
46	38.3	11	47	39.4	15
48	39.9	12	47	39.4	15

表O(形式O)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	12.6	175
2	17.0	583	1	12.6	175
2	17.0	583	3	17.2	2631
4	17.4	159	3	17.2	2631

5	17.8	162
5	17.8	162	6	18.5	425
7	19.5	81	6	18.5	425
7	19.5	81	8	19.7	103
9	20.7	85	8	19.7	103
9	20.7	85	10	20.9	275
11	22.7	187	10	20.9	275
11	22.7	187	12	22.8	103
13	24.7	115	12	22.8	103
13	24.7	115	14	25.0	311
15	25.3	1698	14	25.0	311
15	25.3	1698	16	25.4	355
17	25.5	101	16	25.4	355
17	25.5	101	18	28.0	148
19	30.3	148	18	28.0	148
19	30.3	148	20	33.1	207
21	34.7	102	20	33.1	207

表P(形式P)

峰序号	2θ(度)	强度(计数)
峰序号	2θ(度)	强度(计数)	1	7.2	46
2	8.5	80	1	7.2	46
2	8.5	80	3	9.0	31
4	9.8	26	3	9.0	31
4	9.8	26	5	10.2	211
6	10.8	34	5	10.2	211
6	10.8	34	7	12.1	42
8	12.6	43	7	12.1	42
8	12.6	43	9	13.3	22
10	13.7	108	9	13.3	22
10	13.7	108	11	14.1	29
12	15.4	34	11	14.1	29
12	15.4	34	13	16.4	39
14	17.0	587	13	16.4	39
14	17.0	587	15	17.9	87
16	18.4	73	15	17.9	87
16	18.4	73	17	18.7	89
18	19.6	183	17	18.7	89
18	19.6	183	19	20.1	27
20	20.9	125	19	20.1	27
20	20.9	125	21	21.4	227
22	21.7	67	21	21.4	227
22	21.7	67	23	22.7	273
24	23.3	127	23	22.7	273
24	23.3	127	25	23.7	140
26	24.2	48	25	23.7	140

27	24.7	55
27	24.7	55	28	25.4	265
29	26.1	69	28	25.4	265
29	26.1	69	30	27.0	65
31	28.1	175	30	27.0	65
31	28.1	175	32	28.9	38
33	30.2	32	32	28.9	38
33	30.2	32	34	30.7	21
35	31.2	60	34	30.7	21
35	31.2	60	36	32.5	22
37	33.5	25	36	32.5	22
37	33.5	25	38	34.0	30
39	34.6	34	38	34.0	30
39	34.6	34	40	36.4	27
41	37.9	21	40	36.4	27
41	37.9	21	42	39.6	31

本发明提供了抑制酶Raf激酶的方法。由于所述酶是p21^ras的下游效应物，所以本固体形式可单独或以药物组合物用以供人用或兽用，其中抑制Raf激酶通路适用于例如治疗由Raf激酶介导的肿瘤和/或癌细胞生长。具体而言，所述固体形式可用于治疗人或动物(例如鼠类)癌症，因为这些癌症的进展通常可依赖于Ras蛋白信号转导级联，因此对通过抑制Raf激酶活性来阻断级联的治疗敏感。相应地，本发明固体形式可用于治疗多种癌症，包括实体瘤如例如：癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、髓样病症(例如髓样白血病、多发性骨髓瘤和红白血病(erythroleukemia))、腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤)、肉瘤(例如骨肉瘤)等。

如全文所用的术语“癌症”是指可通过抑制激酶、特别是Raf激酶而被有益地治疗的癌症疾病，包括例如实体瘤，如上述的那些，包括癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌或结肠癌)、黑素瘤、髓样病症(例如髓样白血病、多发性骨髓瘤和红白血病)、腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤)和肉瘤(骨肉瘤)。在一些实施方案中，所述癌症是黑素瘤。在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。

本文所用的“Raf抑制剂”是指如用在下文实施例中一般描述的Raf/Mek过滤测定来测量，显示对于Raf激酶活性的IC₅₀不超过约100μM、更通常不超过约50μM的化合物。其中本发明固体形式可抑制的Raf激酶的优选同工型包括A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)。“IC₅₀”是将酶(例如Raf激酶)的活性降低至半数最大水平的抑制剂浓度。

治疗本文所列疾病的方法应理解为包括对有这种治疗需要的人或动物施用有效量的本发明固体形式或包含它们的组合物。如本文所用的关于疾病的术语“治疗”意指预防、抑制和/或改善所述疾病。如本文所用的短语“有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生所寻找的诱发组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的活性化合物或药学活性剂的量。在一些实施方案中，本发明固体形式的有效量通常包括足以通过本文所述的任何测定法、通过本领域普通技术人员已知或容易确定的其他Raf激酶活性测定发或者通过检测癌症症状的抑制或缓解可检测地抑制Raf活性的任何量。

另一方面，本发明涉及抑制对象的MAPK信号通路中至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶或治疗由对象的由MAPK信号通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶介导的生物学病症的方法，包括施用有效抑制所述对象的MAPK信号通路中至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶活性的量的本发明固体形式。

如本文所用的术语“MAPK信号转导通路”是代表由Ras-Raf-MEK1-ERK信号分子构成的模量的促分裂原活化蛋白激酶信号转导通路的缩写。

依照本发明这个方面的治疗组合物可用于治疗需要这类抑制剂的患者(例如患有由异常MAPK信号介导的癌症的那些)。由异常MAPK信号介导的癌症类型包括例如黑素瘤、乳头状甲状腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、白血病(急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓样白血病)等。异常MAPK信号可通过施用抑制野生型或突变型Ras、Raf、MEK或ERK的化合物来抑制。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制Ras(野生型或突变型Ras)的方法。所述方法包括对有相应需要的对象施用有效量的任何本文所述固体形式。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制Raf(野生型或突变型B-Raf)的方法。所述方法包括对有相应需要的对象施用有效量的任何本文所述固体形式。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制MEK的方法。所述方法包括对有相应需要的对象施用有效量的任何本文所述固体形式。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制ERK的方法。所述方法包括对有相应需要的对象施用有效量的任何本文所述固体形式。

在另一个方面，本发明涉及抑制对象的至少一种选自VEGFR-2、PDGFR-β、pERK、bFGF、FGFR1、FGFR2、FGFR3、c-Kit和CSF-1R的酪氨酸激酶受体或治疗由VEGFR-2、PDGFR-β、pERK、bFGF、FGFR1、FGFR2、FGFR3、c-Kit和CSF-1R中的至少一种介导的生物学病症的方法，包括施用有效抑制所述对象的酪氨酸激酶受体的量的含有本发明至少一种固体形式的治疗组合物。

依照本发明这个方面的治疗固体形式可用于治疗需要这类抑制剂的患者(例如患有由异常酪氨酸激酶受体信号介导的癌症的那些)。由异常酪氨酸激酶受体信号介导的癌症包括例如黑素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肥大细胞白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病(AML)、成神经细胞瘤和胰腺癌。由异常酪氨酸激酶受体介导的更多癌症包括白血病、红白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌和乳腺癌。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制VEGFR-2的方法。所述方法包括对有相应需要的对象施用有效量的本发明固体形式。所述方法可用于通过抑制血管生成来治疗实体瘤。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制PDGFR-β的方法。所述方法包括对有相应需要的对象施用有效量的本发明固体形式。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制c-Kit的方法。所述方法包括对有相应需要的对象施用有效量的本发明固体形式。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制CSF-1R的方法。所述方法包括对有相应需要的对象施用有效量的本发明固体形式。

如本文所述，本发明固体形式在体外或体内可用于抑制癌细胞生长。该化合物可单独使用，或以与一种或多种可药用载体或赋形剂一起的组合物使用。适宜的可药用载体或赋形剂包括例如加工剂(processing agent)以及药物递送修饰剂和增强剂，如例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及它们的任意两种或更多种的组合。在并入本文作为参考的“《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中记载了其他适宜的可药用赋形剂。

可与所述载体材料组合产生单一剂量形式的活性成分的量将根据治疗的宿主和具体施用方式而变化。然而，应理解的是，对任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合以及经历治疗的具体疾病的严重性。给定情况的治疗有效量可通过常规试验容易地确定，并在普通临床医生的技术和判断力的范围内。

出于本发明的目的，治疗有效剂量通常是以单一或分份剂量对宿主施用的日总剂量，该剂量可以是例如：每日0.001至1000mg/kg体重，更优选每日1.0至30mg/kg体重。剂量单位组合物可含有这种量的约数来构成日剂量。

本发明固体形式可视需要以含有常规非毒性可药用载体、佐剂和运载体的剂量单位制剂形式经口、胃肠外、舌下、通过雾化或吸入喷雾、直肠或局部施用。局部施用也可包括采用透皮施用，如透皮贴剂或离子电泳装置。如本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。

用于直肠施用药物的栓剂可通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇混合来制备，该栓剂在常温下为固态，但在直肠温度下为液态，因此在直肠内熔化并释放药物。

用于口服施用的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，该活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同常规操作一样，这些剂型也可含有除惰性稀释剂之外的附加物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。就胶囊、片剂和丸剂而言，这些剂型还可包括缓冲剂。片剂和丸剂还可用肠溶包衣来制备。

用于口服施用的液体剂型可包括含有本领域常用惰性稀释剂如水的可药用乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。这些组合物也可含有佐剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、环糊精和甜味剂、调味剂以及芳香剂。

本发明固体形式还可以以脂质体的形式施用。如本领域所知，脂质体通常衍生自磷脂类或其他脂质物质。脂质体由分散于水性介质中的单室或多室水合液态晶体形成。可采用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学上可接受和可代谢的脂质。除本发明的化合物之外，脂质体形式的本组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂类和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编辑，《细胞生物学方法》(Methods in Cell Biology)，第XIV卷，Academic Press，纽约，N.W.，第33页以及下文(1976)。

尽管本发明固体形式可作为单一活性药剂施用，但是它们还可与用于治疗癌症的一种或多种其他活性剂组合使用。本发明化合物还可用于与已知治疗剂和抗癌剂组合，并且目前公开的化合物与其他抗癌剂或化学治疗剂的组合在本发明的范围内。这些活性剂的实例可见于《癌症原理和肿瘤学实践》(Cancer Principles and Practice of Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&WilkinsPublishers。本领域普通技术人员根据药物的具体特征和有关癌症可辨别活性剂的哪种组合是有用的。这些抗癌剂包括但不限于下列：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的活性剂。当与放射疗法共施用时，本发明的固体形式也是有效的。

因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物还与已知的抗癌剂组合使用，所述抗癌剂包括例如雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其他血管生成抑制剂。

雌激素受体调节剂是无论机理如何干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬(idoxofene)、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维斯群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。

雄激素受体调节剂是干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的代表性实例包括非那雄胺和其他5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑(liarozole)和醋酸阿比特龙。类视黄醇受体调节剂是干扰或抑制类视黄醇与类视黄醇受体结合的化合物。类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酸(tretinoin)、13-顺式维甲酸、9-顺式视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、LX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N4-羧基苯基维甲酰胺。

细胞毒性剂和/或细胞抑制剂是基本上通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞有丝分裂而引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂(intercalator)、低氧可活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂、抗代谢药；生物学应答修饰剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。细胞毒性剂的实例包括但不限于sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀(prednimustine)、二溴卫矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡(improsulfan tosilate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派(pumitepa)、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、伊罗夫文(irofulven)、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基胍、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二氮丙啶精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星(pirarubicin)、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。低氧可活化化合物的代表性实例是替拉扎明(tirapazamine)。蛋白酶体抑制剂包括但不限于乳胞素(lactacystin)和硼替佐米(bortezomib)。微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春花碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀(dolastatin)、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃坡霉素类(参见例如美国专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。拓扑异构酶抑制剂的代表性实例包括托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2′-二甲基氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1′-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫杂蒽-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠(dimesna)。有丝分裂驱动蛋白如人有丝分裂驱动蛋白抑制剂的实例记载在PCT公布WO 01/30768和WO 01/98278、WO 03/050,064(2003年6月19日)、WO 03/050,122(2003年6月19日)、WO 03/049,527(2003年6月19日)、WO 03/049,679(2003年6月19日)、WO 03/049,678(2003年6月19日)和WO 03/39460(2003年5月15日)和未决PCT申请US03/06403(2003年5月4日申请)、US03/15861(2003年5月19日申请)、US03/15810(2003年5月19日申请)、US03/18482(2003年6月12日申请)和US03/18694(2003年6月12日申请)。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂包括但不限于极光(aurora)激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂(PLK)(例如PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。抗增殖剂包括反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代谢药，例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋啉(tiazofurin)、地西他滨(decitabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、奈拉滨(nelzarabine)、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基(thienoyl)-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，1-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索(lometrexol)、右雷佐生(dexrazoxane)、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙。单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体结合的细胞毒性剂或放射性同位素的那些治疗剂。实例包括例如Bexxar。HMG-CoA还原酶抑制剂是3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶抑制剂。可使用本领域众所周知的测定法如在美国专利4,231,938和WO 84/02131中描述或引用的那些，容易地鉴定具有HMG-CoA还原酶抑制剂活性的化合物。可用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(

参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(

参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(

参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(

参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可在本方法中使用的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述在M.Yalpani，《降胆固醇药物》(Cholesterol Lowering Drugs)，Chemistry&Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和美国专利4,782,084和4,885,314中。在一个实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。

异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂是抑制任意一种或任意组合的异戊二烯基-蛋白转移酶的化合物，包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)、忙牛儿基忙牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和忙牛儿基忙牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，也称为Rab GGPTase)。抑制异戊二烯基-蛋白转移酶的化合物的实例包括(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2，2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基]哌啶、4-{-[4-羟基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯甲腈、4-{-5-[4-羟基甲基-4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、18，19-二氢-19-氧代-5H，17H-6，10：12，16-二亚甲基(metheno)-1H-咪唑并[4，3-c][1，11，4]二氧杂氮杂环-十九烯(nonadecine)-9-腈、(±)-19，20-二氢-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-亚乙烯基(etheno)-6，10-亚甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧杂三氮杂-环十八烯(cyclooctadecine)-9-腈、19，20-二氢-19-氧代-5H，17H-18，21-桥亚乙基-6，10：12，16-二亚甲基-22H-咪唑并[3，4-h][1，8，11，14]氧杂三氮杂环二十烯(cycloeicosine)-9-腈和(+-)-19，20-二氢-3-甲基-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-亚乙烯基-6，10-亚甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧杂-三氮杂环十八烯-9-腈。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的其他实例可鉴于下列公布和专利：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利5,420,245、美国专利5,523,430、美国专利5,532,359、美国专利5,510,510、美国专利5,589,485、美国专利5,602,098、欧洲专利公布0618221、欧洲专利公布0675112、欧洲专利公布0604181、欧洲专利公布0696593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利5,571,792、WO 96/17861、WO96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利5,532,359。至于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例，参见European J.ofCancer 35(9)：1394-1401(1999)。

血管生成抑制剂是指无论机理如何抑制新血管生成的化合物。血管生成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂、表皮衍生、成纤维细胞衍生或血小板衍生生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白细胞介素-12、多硫酸戊聚糖酯、环氧合酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬，以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS 89：7384(1992)；JNCI69：475(1982)；Arch.Ophthalmol.108：573(1990)；Anat.Rec.(238)：68(1994)；FEBS Letters 372：83(1995)；Clin，Orthop.313：76(1995)；J.Mol.Endocrinol.16：107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.75：105(1997)；CancerRes.57：1625(1997)；Cell 93：705(1998)；Intl.J.Mol.Med.2：715(1998)；J.Biol.Chem.274：9116(1999))、甾体抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧酰氨基三唑(carboxyamidotriazole)、考布他汀(combretastatin)A4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇(fumagillol)、沙利度胺、制管张素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和VEGF的抗体(参见Nature Biotechnology，17：963-968(1999年10月)；Kim等人，Nature，362：841-844(1993)；WO00/44777；和WO 00/61186)。其他调节或抑制血管生成并可用于与本发明化合物组合使用的治疗剂包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解体系的活性剂(参见综述Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。这些调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的活性剂的实例包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-2(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经描述于PCT公布WO 03/013,526和美国序列号60/349,925(2002年1月18日申请)。本发明还包括本发明化合物与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID(通常被定义为具有抑制COX-2相对于抑制COX-1的特异性为至少100倍的那些化合物，这是通过细胞或微粒体试验所评估的对COX-2的IC50与对COX-1的IC50的比率测定的)的组合。这样的化合物包括但不限于在下列文献中公开的那些：1995年12月12日颁布的美国专利5,474,995、1999年1月19日颁布的美国专利5,861,419、1999年12月14日颁布的美国专利6,001,843、2000年2月1日颁布的美国专利6,020,343、1995年4月25日颁布的美国专利5,409,944、1995年7月25日颁布的美国专利5,436,265、1996年7月16日颁布的美国专利5,536,752、1996年8月27日颁布的美国专利5,550,142、1997年2月18日颁布的美国专利5,604,260、1997年12月16日颁布的美国专利5,698,584、1998年1月20日颁布的美国专利5,710,140、1994年7月21日公布的WO 94/15932、1994年7月6日颁布的美国专利5,344,991、1992年7月28日颁布的美国专利5,134,142、1995年1月10日颁布的美国专利5,380,738、1995年2月20日颁布的美国专利5,393,790、1995年11月14日颁布的美国专利5,466,823、1997年5月27日颁布的美国专利5,633,272和1990年8月3日颁布的美国专利5,932,598，所有这些专利并入本文作为参考。可用于本发明方法的COX-2的代表性抑制剂包括3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。被描述成COX-2特异性抑制剂并由此可用于本发明中的化合物以及其合成方法可见于并入本文作为参考的下列专利、未决申请和公布：1994年7月21日公布的WO 94/15932、1994年6月6日颁布的美国专利5,344,991、1994年7月28日颁布的美国专利5,134,142、1995年1月10日颁布的美国专利5,380,738、1995年2月20日颁布的美国专利5,393,790、1995年11月14日颁布的美国专利5,466,823、1997年5月27日颁布的美国专利5,633,272、1999年8月3日颁布的美国专利5,932,598、1995年12月12日颁布的美国专利5,474,995、1999年1月19日颁布的美国专利5,861,419、1999年12月14日颁布的美国专利6,001,843、2000年2月1日颁布的美国专利6,020,343、1995年4月25日颁布的美国专利5,409,944、1995年7月25日颁布的美国专利5,436,265、1996年7月16日颁布的美国专利5,536,752、1996年8月27日颁布的美国专利5,550,142、1997年2月18日颁布的美国专利5,604,260、1997年12月16日颁布的美国专利5,698,584和1998年1月20日颁布的美国专利5,710,140。血管生成抑制剂的其他实例包括但不限于内皮抑制素、ukrain、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、5-甲氧基4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀(combretastatin)、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮(SU5416)。

干扰细胞周期关卡的活性剂是指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶、从而使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。这些活性剂包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂和cdk和cdc激酶抑制剂，特别地例如7-羟基星形胞菌素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。

细胞增殖和存活信号通路的抑制剂是指抑制细胞表面受体以及这些表面受体的信号转导级联下游的药学活性剂。这些活性剂包括EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼(erlotinib))、ERB-2抑制剂(例如曲妥珠单抗(trastuzumab))、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、P13K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于如在WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138描述的Akt抑制剂)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。这些活性剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。

细胞凋亡诱导剂包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。

在本发明的某些实施方案中，可用于与本发明固体形式组合来治疗癌症的代表性活性剂包括例如伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉醇类、替扎他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼(Gleevec)、蒽环类抗生素(anthracyclines)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗和其他癌症化学治疗剂。

用于与本发明固体形式组合使用的上述化合物将以如并入本文作为参考的《医生案头参考》(Physicians′Desk Reference)(PDR)第47版(1993)所示的治疗量或者如本领域普通技术人员所知的这样的治疗有用量使用。

本发明固体形式和其他抗癌剂可以以推荐的最大临床剂量或较低的剂量施用。本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以不同，以便获得根据施用途径、疾病严重性和患者反应所需的治疗效果。该组合可作为单独组合物或作为包含两种活性剂的单一剂量形式施用。当作为组合施用时，所述治疗剂可配制成同时或不同时间给予的单独组合物，或者治疗剂可以作为单一组合物给予。

抗雌激素物质如他莫昔芬通过诱导细胞周期停滞来抑制乳腺癌生长，这需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用。最近，已经显示Ras-Raf-MAP激酶通路的激活改变了p27Kip的磷酸化状态，以至于削弱了其停滞细胞周期的抑制活性，由此有助于抗雌激素抗性(Donovan等人，J.Biol.Chem.276：40888，2001)。如Donovan等人报道，通过用MEK抑制剂治疗来抑制MAPK信号，改变了激素难治性乳腺癌细胞系中p27的磷酸化状态，这样做恢复了激素敏感性。因此，一方面，本文所述的任何固体形式可用于治疗激素依赖性癌症，如乳腺癌和前列腺癌，以逆转在这些癌症中用常规抗癌剂常见的激素抗性。

在血液学癌症如慢性骨髓性白血病(CML)中，染色体易位是组成型激活BCR-AB1酪氨酸激酶的原因。这些罹病患者对Gleevec-一种小分子酪氨酸激酶抑制剂-有反应，这是由于抑制了Ab1激酶活性。然而，很多晚期疾病的患者最初响应于Gleevec，但是之后由于Ab1激酶结构域中的赋予抗性的突变而复发。体内研究已证明，BCR-Av1使用Raf激酶通路来发挥其效果。此外，在相同通路中抑制一种以上的激酶提供了对赋予抗性突变的额外保护。因此，在本发明的另一方面，本文所述的任何固体形式可与至少一种额外活性剂如Gleevec组合使用以治疗血液学癌如慢性骨髓性白血病(CML)，以逆转或防止对至少一种额外活性剂的抗性。

为了可以更有效地理解本文公开的本发明，以下提供了实施例。应理解，这些实施例仅用于说明性的目的，而不应解释为以任何方法限制本发明。

实施例

实施例1：形式A的制备

方法1

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(753mg)混悬于46％乙酸和54％水的17mL混合物中。历经24小时将所得混合物从85℃冷却至24℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，用水洗涤，空气干燥至少2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图1、17和33)。

方法2

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(649mg)溶解于10mL乙腈中。历经24小时将所得混合物从85℃冷却至24℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，空气干燥2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式A一致。

方法3

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(200mg)混悬于2mL乙酸乙酯中，在25℃搅拌7天。过滤固体，用二氯甲烷洗涤，空气干燥24小时。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式A一致。

方法4

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(200mg)混悬于75％乙酸乙酯和25％二氯甲烷的2mL混合物中，在25℃搅拌7天。过滤固体，用水洗涤，空气干燥24小时。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式A一致。

实施例2：形式B的制备

方法1

通过加热将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1g)溶解于10mL乙酸乙酯中。历经24小时将所得混合物从65℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，用水洗涤，空气干燥至少2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图2、18和34)。

方法2

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(652mg)溶解于4.5mL丙酮中。将所得混合物从65℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，用水洗涤，空气干燥至少2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式B一致。

方法3

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(652mg)溶解于4.5mL丙酮中。将所得混合物从24℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，用水洗涤，空气干燥24小时。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式B一致。

方法4

通过加热将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(499mg)溶解于5mL乙酸乙酯。历经24小时将所得混合物从24℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，用水洗涤，空气干燥24小时。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式B一致。

方法5

通过加热将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(904mg)溶解于6mL 2-丁酮。历经24小时将所得混合物从30℃冷却至0℃，然后在0℃保持60小时。过滤固体，空气干燥2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式B一致。

实施例3：形式C的制备

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(177mg)溶解于18mL己烷。将所得混合物从65℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，用水洗涤，空气干燥至少2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图3、19和35)。

实施例4：形式D的制备

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(182mg)混悬于15mL甲苯中。将所得混合物从85℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，用水洗涤，空气干燥至少2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图4、20和36)。

实施例5：形式E的制备

参见实施例17。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图5、21和37)。

实施例6：形式F的制备

方法1

在圆底烧瓶中以烘箱的最大加热速率将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(300mg)加热至215℃，保持15分钟。然后以烘箱的最大冷却速率逐渐冷却样品(Lindberg/Blue M+26℃ Mechanical Convection Oven)。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图6、22和38)。

方法2

在30℃将方法1的产物加至1mL乙酸乙酯以形成悬液。将混合物放置在冰箱(4℃)中过夜。然后吸出上清液，将结晶产物在50℃的真空烘箱中干燥40分钟。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式F一致。

实施例7：形式G的制备

通过加热将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(930mg)溶解于4mL四氢呋喃(THF)中。历经24小时将所得混合物从30℃冷却至0℃，然后在0℃保持60小时。过滤固体，空气干燥2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图7、23和39)。

实施例8：形式H的制备

通过加热将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(853.28mg)溶解于12mL乙醇中。历经24小时将所得混合物从85℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，空气干燥2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图8、24和40)。

实施例9：形式I的制备

通过加热将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(506mg)溶解于15mL二噁烷。历经24小时将所得混合物从30℃冷却至0℃，然后在0℃保持60小时。过滤固体，空气干燥2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现与形式I一致。

将上述滤液空气干燥4天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图9、25和41)，发现与形式I一致。

实施例10：形式J的制备

方法1

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(840mg)溶解于2.5mL二甲基乙酰胺中。历经24小时将所得混合物从85℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，在50℃的烘箱中干燥24小时。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图10、26和42)。

将滤液空气干燥4天。发现所得固体与形式J一致。

方法2

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(929mg)溶解于3mL N-甲基吡咯烷酮。历经24小时将所得混合物从30℃冷却至0℃，然后在0℃保持60小时。过滤固体，空气干燥2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析，发现所得固体与形式J一致。

实施例11：形式K的制备

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(758mg)溶解于6mL甲醇中。将所得混合物从65℃冷却至4℃，然后在4℃保持24小时。过滤固体，用水洗涤，空气干燥至少2天。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图11、27和3)。

实施例12：形式L的制备

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(830mg)溶解于2.95mL含20％三乙胺的THF。加入后不久物质便完全溶于溶液中。将样品在40℃平衡2小时，然后在400分钟内冷却至0℃，在0℃至20℃循环7天；在0℃120分钟，10分钟内升至20℃，在20℃120分钟，200分钟内冷却至0℃。过滤固体，空气干燥。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图12、28和44)。

实施例13：形式M的制备

将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(705mg)混悬于9mL含20％三乙胺的乙酸乙酯。将样品在40℃平衡2小时，然后在400分钟内冷却至0℃，在0℃至20℃循环7天；在0℃120分钟，10分钟内升至20℃，在20℃120分钟，200分钟内冷却至0℃。过滤固体，空气干燥。结晶产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图13、29和45)。

实施例14：形式N的制备

将过量1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺在丙二醇中平衡。将样品在室温搅拌三天，然后不经搅拌在室温再静置一天。然后离心样品，吸出上清液，用约50mL水洗涤沉淀。将所得固体空气干燥一天。产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图14、30和46)。

实施例15：形式O的制备

将实施例11的滤液空气干燥4天。产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图15、31和47)。

实施例16：形式P的制备

将实施例12的滤液空气干燥4天。产物通过XRPD、DSC和TGA分析(参见图16、32和48)。

实施例17：1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的制备

方法A

步骤1

将500mL三颈烧瓶装备机械搅拌器并装入K₂CO₃(4.15g，30mmol)。密封容器，抽成真空，火焰干燥。将装置冷却至室温，用氩气清洗。向反应烧瓶中加入4-氨基-3-硝基苯酚1a(3.08g，20mmol)、4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯1b(5.2g，24mmol)和干燥二甲亚砜(DMSO)(30mL)。剧烈搅拌所得混合物，加热至100℃达～14小时。将反应液倾入到冰冷的磷酸盐缓冲液(pH＝7)上，用甲基叔丁基醚(MTBE)和水充分漂洗反应烧瓶。将合并的两相混合物经硅藻土(＞2cm垫)过滤。分配并分离各层，用MTBE(3×100mL)萃取水相。合并的有机层用水(5×100mL)洗涤，(MgSO₄)干燥，蒸发。将粗残渣吸附到SiO₂上，通过快速色谱法(4∶1、2∶1、1∶1己烷/EtOAc)纯化，提供4.92g(14.9mmol，74％收率)1c，其为黄褐色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.8，5.8，Hz，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，6.15(br s，2H)，1.62(s，9H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ165.8，164.0，151.8，151.5，143.4，143.2，131.5，129.8，121.0，118.0，114.2，113.1，83.0，28.4；mp 163-166℃。

步骤2

在0℃向1c(5.62g，17mmol)在CH₂Cl₂(85mL)中的溶液加入TFAA(2.4mL，3.6g，17mmol)。然后除去冷却浴，将反应物在室温保持2小时。将反应物冷却至0℃，加入TBACl(2.5g，8.5mmol)，Me₂SO₄(3.2mL，4.3g，34mmol)和10％NaOH(34mL)。在室温剧烈搅拌所得混合物4小时。用水稀释反应物，分配并分离所形成的各层。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取水相，用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，(MgSO₄)干燥，蒸发。将粗残渣吸附到硅胶上，通过快速色谱法(4∶1、2∶1、1∶1、1∶2己烷/EtOAc)纯化，得到4.5g(13.0mmol，76％)1d，其为橙黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04(br d，J＝4.7Hz，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(app dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，6.91(m，2H)，3.04(d，J＝4.9Hz，3H)，1.59(s，9H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ165.9，164.1，151.5，144.7，142.1，130.4，118.8，115.5，114.1，112.9，82.9，30.4，28.5；mp 187-189℃。

步骤3

向经N₂清洗的火焰干燥的500mL三颈圆底烧瓶装入LAH(3.0g，75mmol)和干燥THF(240mL)。将所得悬液冷却至0℃，缓慢加入1d(20.7g，60mmol)，同时保持内部温度低于5℃。将反应混合物在0℃搅拌2小时，继而在室温搅拌过夜。加入NaBH₄(2.27g，60mmol)，将反应混合物在室温再搅拌1小时。推定反应结束后，连续滴加水(3mL)、15％NaOH(3mL)和水(9mL)处理反应混合物。将所得混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和MeOH洗涤剩余固体。蒸发合并的有机部分，将所得粗残渣吸附到SiO₂上，通过快速色谱法(97∶3CH₂Cl₂/MeOH)纯化，提供7.63g(27.7mmol，46％)橘红色固体，其为1e。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H)。

步骤4

向100mL圆底烧瓶加入1e(1.38g，5.0mmol)、MnO₂(6.52g，75mmol)和CHCl₃(20mL)。将所得悬液在室温搅拌2天。将反应混合物经硅藻土过滤，连续用CHCl₃和EtOH洗涤剩余固体。蒸发合并的有机部分，吸附在硅胶上，通过快速色谱法(98∶2CH₂Cl₂/MeOH)纯化，得到790mg(2.89mmol，58％)橘色固体，其为1f。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H)。

步骤5

将酮1g(Lancaster，25.75mL，136.5mmol)加至醋酸钠(NaOAc)(22.4g，273mmol)在H₂O(60mL)中的溶液，将所得溶液加热至100℃达10分钟。冷却至室温后，将1h的溶液加至1f(25g，91mmol)在NH₄OH(150mL)和MeOH(450mL)中的悬液。将所得混合物在室温搅拌过夜。TLC(95∶5CH₂Cl₂/MeOH)显示1f已完全消耗。将粗产物浓缩成含水浆料，用饱和的Na₂CO₃和CH₂Cl₂分配。用CH₂Cl₂萃取水相三次，用盐水洗涤合并的有机物，用MgSO₄干燥，浓缩，得到31.6g 1i(83mmol)(91％收率)，其为橘色固体。不需要进一步的纯化。

步骤6

将1i(45.76g，120mmol)在MeOH(220mL)和EtOAc(200mL)中的浆料用N₂喷射20分钟，然后装入10％Pd/C(12.77g，120mmol)在MeOH(60mL)中的悬液。用H₂清洗反应液，在H₂气氛下保持2天。将反应物经硅藻土垫过滤，连续用MeOH和EtOAc洗涤所收集的固体。蒸发合并的有机滤液，将所得固体与CH₂Cl₂共沸，真空下干燥过夜，得到40.17g(115mmol)1j(96％收率)，其为褐色粉末。LCMS m/z 336.1(MH⁺)，t_R＝1.81分钟。

步骤7

在室温将异硫氰酸4-(三氟甲基)苯酯(23.37g，115mmol)加至1j(40.17g，115mmol)在MeOH(460mL)中的搅拌溶液。将反应物在室温保持16小时。推定反应结束后，将FeCl₃(20.52g，126.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加至反应物中，在室温将所得混合物搅拌过夜。将粗反应混合物加至含有EtOAc(750mL)和水(750mL)的3L分液漏斗。分离各层，水相用EtOAc萃取(水相保留)。合并有机层，用饱和的Na₂CO₃水溶液、水和盐水洗涤，然后(MgSO₄)干燥，浓缩。通过加入饱和的Na₂CO₃水溶液使保留的水相成碱性(pH＝10)，将所得浆料加至含有EtOAc(500mL)的3L分液漏斗。搅拌混合物，将所得乳液经滤纸过滤，分离各层，然后用EtOAc(2×500mL)萃取水相。合并有机层，用盐水洗涤，然后(MgSO₄)干燥，加至之前萃取的物质中，浓缩。合并的产物用CH₂Cl₂(500mL)研磨，吸附在SiO₂上，通过快速色谱法纯化。最后用CH₂Cl₂研磨物质，生成式I化合物，其为纯的白色固体。LCMS m/z 519.1(MH+)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38(app d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝1.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，3.76(s，3H)；LCMS m/z＝519.0，t_R＝2.57分钟(MH⁺)；C₂₄H₁₆F₆N₆O的分析计算值：C 55.6，H 3.11，N 16.21；实测值：C 55.81，H 3.43，N 16.42；mp：217-220℃(分解)。

方法B

将1，1-二溴-3，3，3-三氟丙酮加至醋酸钠水溶液。加热混合物直到经GC判定反应结束。然后冷却反应混合物，加至4-(4-甲基氨基-3-硝基苯酚)吡啶-2-甲醛的乙醇/乙酸乙酯溶液。添加结束后，加入氢氧化铵，加热反应混合物直到经HPLC判定反应结束。冷却反应混合物，过滤产物，用水洗涤。然后在真空下干燥黄色固体(3)直到达到恒重。

将连二亚硫酸钠(Na₂S₂O₄)和碳酸钠(Na₂CO₃)的水溶液分批加至3在乙醇中的搅拌悬液。Na₂S₂O₄和Na₂CO₃的添加结束后，搅拌反应混合物直到经HPLC认为反应结束。然后将水加至反应混合物，冷却。过滤产物，用水洗涤。然后在真空下干燥黄色固体(4)直到达到恒重。

将异硫氰酸4-三氟甲基苯酯(5)加至4在乙腈中的搅拌悬液。搅拌反应混合物直到经HPLC认为反应结束，然后过滤。用N，N-二异丙基乙胺和2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)处理滤液，直到N，N-二异丙基乙胺和DMC的添加结束。加热反应混合物直到经HPLC认为反应结束，然后滤过0.2μm滤器。将水加至反应混合物，然后冷却。过滤标题化合物，用乙腈/水溶液洗涤，在真空下干燥直到达到恒重。将产物溶解于足够量的回流乙醇中以获得均质溶液。通过蒸馏除去乙醇，使标题化合物从溶液中结晶。蒸馏乙醇后，用水处理所得浆料，冷却溶液。过滤固体产物，用乙醇/水洗涤，在真空下干燥直到恒重，得到产物标题化合物，其为米色至黄色/棕色固体。

实施例18：X射线粉末衍射数据收集

利用应用Cu Kα照射的Shimadzu XRD-6000X射线粉末衍射仪进行XRPD分析。仪器装备有长的小焦点X射线管。将管电压和电流强度分别设定为40kV和40mA。将发射狭缝和散射狭缝设定为1°，接受狭缝设定为0.15mm。衍射放射通过NaI闪烁检测器检测。利用3°/分钟(0.4秒/0.02°步)、从2.5至40°2θ的θ-2θ连续扫描。分析硅标准来检验仪器校正。收集数据，利用XRD-6000v.4.1分析。

实施例19：热数据收集

差示扫描量热法(DSC)(TQ1000，TA仪器)和热重分析(TGA)(TQ500，TA仪器)的热分析均在40mL/分钟的氮气惰性流下、以10℃/分钟的加热速率进行。

实施例20：Raf/Mek过滤测定

缓冲液

测定缓冲液：50mM Tris、pH 7.5、15mM mgCl₂、0.1mM EDTA、1mMDTT

洗涤缓冲液：25mM Hepes、pH 7.4、50mM焦磷酸钠、500mM NaCl

终止试剂：30mM EDTA

材料

Raf，活性的：Upstate Biotech #14-352

Mek，失活的：Upstate Biotech #14-205

³³P-ATP：NEN Perkin Elmer #NEG 602h

96孔测定板：Falcon U底聚丙烯板#35-1190

过滤装置：Millipore #MAVM 096 OR

96孔过滤板：Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB

闪烁液：Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439

测定条件

Raf约120pM

Mek约60nM

³³P-ATP 100nM

反应时间：室温45-60分钟

测定方案

将Raf和Mek以2X终浓度混合在测定缓冲液(50mM Tris、pH 7.5、15mM mgCl₂、0.1mM EDTA和1mM DTT)中，并以15μL每孔分配于聚丙烯测定板(Falcon U底聚丙烯96孔测定板#35-1190)中。在含Mek和DMSO而不含Raf的孔中确定本底水平。

向含Raf/Mek的孔中加入3μL 10X的在100％DMSO中稀释的RAF激酶抑制剂测试化合物。通过加入每孔12μL在测定缓冲液中稀释的2.5X³³P-ATP开始Raf激酶活性反应。45-60分钟后，加入70μL终止试剂(30mMEDTA)终止反应。将滤板用70％乙醇预润湿5分钟，通过用洗涤缓冲液过滤来漂洗。然后将来自反应孔的样品(90μL)转移到滤板上。利用Millipore滤器将滤板用洗涤缓冲液洗涤6次。干燥各板，每孔加入100μL闪烁液(Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439)。然后利用Wallac Microbeta1450读数器确定CPM。

除了本文所述那些之外，本发明的各种改变根据前述对本领域技术人员将是显而易见的。这些改变还应落入所附权利要求的范围。在本申请中引用的每份参考文献、包括所有专利、专利申请和期刊文献整体并入本文作为参考。

Claims

1.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式A)，其具有包括在2θ约9.0°、约17.0°、约18.4°和约25.3°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在低于约9.0°的2θ值处没有显著峰。

2.权利要求1的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ值为约14.5°至约16.0°处没有显著峰。

3.权利要求1的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约12.1°、约14.1°或约18.7°处的至少一个特征峰。

4.权利要求1的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ为约19.5°、约21.8°、约21.0°、约22.7°、约27.0°或约28.0°处的至少一个特征峰。

5.权利要求1的固体形式，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

6.权利要求1的固体形式，其具有包括在约130℃和约170℃处的吸热峰的DSC热分析图。

7.权利要求1的固体形式，其具有基本上如图17所示的DSC热分析图。

8.权利要求1的固体形式，其为水合物。

9.权利要求8的固体形式，其为一水合物。

10.制备权利要求1的固体形式的方法，其包括在水存在下从包含有机溶剂和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀所述固体形式。

11.由权利要求10的方法制备的固体形式。

12.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式B)，其具有包括在2θ为约8.7°、约12.2°、约13.6°、约17.9°和约24.5°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在2θ值低于约8.7°的所述峰处没有显著峰。

13.权利要求12的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约16.3°、约19.2°或约20.6°处的至少一个特征峰。

14.权利要求12的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约21.8°、约26.0°、约28.2°或约30.2°处的至少一个特征峰。

15.权利要求12的固体形式，其具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图谱。

16.权利要求12的固体形式，其具有包括在约210℃处的吸热峰的DSC热分析图。

17.权利要求12的固体形式，其具有基本上如图18所示的DSC热分析图。

18.权利要求12的固体形式，其是无水物或非溶剂化的。

19.制备权利要求12的固体形式的方法，其包括从包含有机溶剂和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀所述固体形式。

20.由权利要求19的方法制备的固体形式。

21.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式C)，其具有包括在2θ约6.7°、约7.6°、约9.2°、约9.6°和约15.3°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在2θ值为约9.8°至约11.0°处没有显著峰。

22.权利要求21的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约14.6°、约17.6°、约18.8°、约19.4°或约20.2°处的至少一个特征峰。

23.权利要求21的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约20.8°、约21.7°、约23.5°、约24.0°、约26.1°、约27.5°、约29.1°或约30.5°处的至少一个特征峰。

24.权利要求21的固体形式，其具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱.

25.权利要求21的固体形式，其具有包括在约183℃处的吸热峰的DSC热分析图。

26.权利要求21的固体形式，其具有基本上如图19所示的DSC热分析图.

27.权利要求21的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

28.制备权利要求21的固体形式的方法，其包括将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺混悬于脂肪族烃溶剂中或从包含脂肪族烃溶剂和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀所述固体形式。

29.由权利要求28的方法制备的固体形式。

30.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式D)，其具有包括在2θ约6.5°和约11.6°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱。

31.权利要求30的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约7.5°、约9.3°、约14.8°、约15.5°、约17.4°或约18.0°处的至少一个特征峰。

32.权利要求30的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约18.8°、约19.6°、约20.3°、约22.3°、约23.5°、约24.4°、约25.4°、约26.0°或约27.7°处的至少一个特征峰。

33.权利要求30的固体形式，其具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱.

34.权利要求30的固体形式，其具有包括在约184℃处的吸热峰的DSC热分析图。

35.权利要求30的固体形式，其具有基本上如图20所示的DSC热分析图。

36.权利要求30的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

37.制备权利要求30的固体形式的方法，其包括将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺混悬于芳香族烃溶剂中或从包含芳香族烃溶剂和1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的溶液中沉淀所述固体形式。

38.由权利要求37的方法制备的固体形式。

39.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式E)，其具有包括在2θ约7.5°和约10.6°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱。

40.权利要求39的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约6.8°、约9.8°、约10.6°或约16.0°处的至少一个特征峰。

41.权利要求39的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约17.4°、约18.6°、约19.3°、约22.5°、约23.5°、约24.8°或约25.8°处的至少一个特征峰。

42.权利要求39的固体形式，其具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱。

43.权利要求39的固体形式，其具有包括在约179℃和约186℃处的吸热峰的DSC热分析图。

44.权利要求39的固体形式，其具有基本上如图21所示的DSC热分析图。

45.权利要求39的固体形式，其是无水物或非溶剂化的。

46.制备权利要求30的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和醇的溶液中沉淀固体，在真空下干燥固体，获得所述固体形式。

47.由权利要求46的方法制备的固体形式。

48.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式F)，其具有包括在2θ约5.8°和约19.6°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱。

49.权利要求48的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约15.8°、约16.8°、约17.5°、约18.2°或约18.8°处的至少一个特征峰。

50.权利要求48的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约20.3°、约21.7°、约22.7°、约23.0°、约24.3°、约25.7°、约27.9°或约29.5°处的至少一个特征峰。

51.权利要求48的固体形式，其具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图谱。

52.权利要求48的固体形式，其具有基本上如图22所示的DSC热分析图。

53.权利要求48的固体形式，其是无水物或非溶剂化的。

54.制备权利要求48的固体形式的方法，其包括将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺加热至约200至230℃的温度，然后冷却。

55.由权利要求54的方法制备的固体形式。

56.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式G)，其具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱。

57.权利要求56的固体形式，其具有包括在约228℃处的吸热峰的DSC热分析图，

58.权利要求57的固体形式，其具有基本上如图23所示的DSC热分析图。

59.权利要求48的固体形式，其是无定形或纳米晶。

60.制备权利要求48的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和四氢呋喃的溶液中沉淀所述固体形式。

61.由权利要求60的方法制备的固体形式。

62.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式H)，其具有包括在2θ约9.6°、约13.8°和约12.2°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在2θ值小于约9.0°处没有显著峰。

63.权利要求62的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约11.5°、约11.8°、约15.8°、约16.7°或约19.2°处的至少一个特征峰。

64.权利要求62的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约20.7°、约21.8°、约22.2°、约22.6°、约24.3°、约24.9°、约25.6°、约28.0°、约29.9°、约32.9°或约35.1°处的至少一个特征峰。

65.权利要求62的固体形式，其具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射图谱。

66.权利要求62的固体形式，其具有包括在约159℃处的吸热峰的DSC热分析图。

67.权利要求62的固体形式，其具有基本上如图24所示的DSC热分析图。

68.权利要求48的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

69.权利要求48的固体形式，其是乙醇溶剂化物。

70.制备权利要求62的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和乙醇的溶液中沉淀所述固体形式。

71.由权利要求70的方法制备的固体形式。

72.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式I)，其具有包括在2θ约11.1°和约32.4°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在2θ值约12.5°至约14.5°处没有显著峰。

73.权利要求72的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约12.1°、约15.3°、约17.1°、约18.9°或约19.5°处的至少一个特征峰。

74.权利要求72的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约20.5°、约21.9°、约22.1°、约24.3°、约26.3°或约27.9°处的至少一个特征峰。

75.权利要求72的固体形式，其具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图谱。

76.权利要求72的固体形式，其具有包括在约232℃处的吸热峰的DSC热分析图。

77.权利要求72的固体形式，其具有基本上如图25所示的DSC热分析图。

78.权利要求72的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

79.制备权利要求72的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和二噁烷的溶液中沉淀所述固体形式。

80.由权利要求79的方法制备的固体形式。

81.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式J)，其具有包括在2θ约7.1°、约14.2°和约29.5°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在2θ值约11.0°至约12.5°处没有显著峰。

82.权利要求81的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约10.5°、约12.9°、约17.8°、约18.7°或约20.0°处的至少一个特征峰。

83.权利要求81的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约20.9°、约23.4°、约23.9°、约25.2°、约26.3°、约31.7°、约33.3°或约36.0°处的至少一个特征峰。

84.权利要求81的固体形式，其具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图谱。

85.权利要求81的固体形式，其具有包括在约195至约205℃处的吸热峰的DSC热分析图。

86.权利要求81的固体形式，其具有基本上如图26所示的DSC热分析图。

87.权利要求81的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

88.权利要求81的固体形式，其是N-甲基吡咯烷酮溶剂合物。

89.制备权利要求81的固体形式的方法，其包括从1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺在N-甲基吡咯烷酮中的溶液中沉淀所述固体形式。

90.由权利要求89的方法制备的固体形式。

91.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式K)，其具有包括在2θ约6.4°、约10.6°和约19.7°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱。

92.权利要求91的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约12.7°、约14.5°、约15.2°或约17.4°处的至少一个特征峰。

93.权利要求91的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约21.3°、约24.7°、约28.6°或约29.6°处的至少一个特征峰。

94.权利要求91的固体形式，其具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图谱。

95.权利要求91的固体形式，其具有包括在约192℃处的吸热峰的DSC热分析图。

96.权利要求91的固体形式，其具有基本上如图27所示的DSC热分析图。

97.权利要求91的固体形式，其是无水物或非溶剂化的。

98.制备权利要求91的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和甲醇的溶液中沉淀所述固体形式。

99.由权利要求98的方法制备的固体形式。

100.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式L)，其具有包括在2θ约9.1°、约10.1°、约11.1°和约12.0°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在2θ值低于约8.5°处没有显著峰。

101.权利要求100的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约14.9°、约16.1°、约17.2°、约18.3°或约19.0°处的至少一个特征峰。

102.权利要求100的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约20.3°、约21.2°、约22.2°、约23.3°、约24.0°、约25.8°、约27.5°、约28.1°或约30.2°处的至少一个特征峰。

103.权利要求100的固体形式，其具有基本上如图12所示的X射线粉末衍射图谱。

104.权利要求100的固体形式，其具有包括在约212℃处的吸热峰的DSC热分析图。

105.权利要求100的固体形式，其具有基本上如图28所示的DSC热分析图。

106.权利要求100的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

107.制备权利要求100的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、三烷基胺和四氢呋喃的溶液中沉淀所述固体形式。

108.由权利要求107的方法制备的固体形式。

109.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式M)，其具有包括在2θ约10.4°、约14.7°和约16.4°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱。

110.权利要求109的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约12.2°、约17.2°、约19.1°或约19.4°处的至少一个特征峰。

111.权利要求109的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约19.9°、约21.3°、约22.8°、约24.2°、约24.7°、约25.6°或约26.9°处的至少一个特征峰。

112.权利要求109的固体形式，其具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图谱。

113.权利要求109的固体形式，其具有包括在约214℃处的吸热峰的DSC热分析图。

114.权利要求109的固体形式，其具有基本上如图29所示的DSC热分析图。

115.权利要求109的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

116.制备权利要求109的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、三烷基胺和乙酸乙酯的溶液中沉淀所述固体形式。

117.由权利要求116的方法制备的固体形式。

118.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式N)，其具有包括在2θ约10.0°、约15.3°、约16.1°和约20.1°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在2θ值低于约7.0°处没有显著峰。

119.权利要求118的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约14.5°、约16.7°、约18.0°、约18.9°、约19.1°或约20.7°处的至少一个特征峰。

120.权利要求118的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约21.1°、约23.4°、约24.5°、约25.4°、约27.0°、约28.3°或约29.8°处的至少一个特征峰。

121.权利要求118的固体形式，其具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图谱。

122.权利要求118的固体形式，其具有包括在约220℃处的吸热峰的DSC热分析图。

123.权利要求118的固体形式，其具有基本上如图30所示的DSC热分析图。

124.权利要求118的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

125.制备权利要求118的固体形式的方法，其包括将1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺混悬于丙二醇中。

126.由权利要求125的方法制备的固体形式。

127.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式O)，其具有包括在2θ约12.6°、约17.2°、约25.3°和约33.1°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其中所述图谱包括在2θ值约23.0°至约24.5°处没有显著峰。

128.权利要求127的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约18.5°、约20.9°、约22.8°、约28.0°或约30.3°处的至少一个特征峰。

129.权利要求127的固体形式，其具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图谱。

130.权利要求127的固体形式，其具有包括在约190℃处的吸热峰的DSC热分析图。

131.权利要求127的固体形式，其具有基本上如图31所示的DSC热分析图。

132.权利要求127的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

133.制备权利要求127的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和甲醇的溶液中沉淀所述固体形式。

134.由权利要求133的方法制备的固体形式。

135.1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的固体形式(形式P)，其具有包括在2θ约7.2°和约10.2°处的特征峰的X射线粉末衍射图谱。

136.权利要求135的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约8.4°、约13.7°、约17.0°或约19.6°处的至少一个特征峰。

137.权利要求135的固体形式，其中所述图谱进一步包括在2θ约21.4°、约22.7°、约23.3°、约23.7°、约25.4°、约28.1°或约31.2°处的至少一个特征峰。

138.权利要求135的固体形式，其具有基本上如图16所示的X射线粉末衍射图谱。

139.权利要求135的固体形式，其具有包括在约212℃处的吸热峰的DSC热分析图。

140.权利要求135的固体形式，其具有基本上如图32所示的DSC热分析图。

141.权利要求135的固体形式，其是水合的或溶剂化的。

142.制备权利要求135的固体形式的方法，其包括从包含1-甲基-5-(2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、三烷基胺和四氢呋喃的溶液中沉淀所述固体形式。

143.由权利要求142的方法制备的固体形式。

144.组合物，其包含根据权利要求1至143中任一项的固体形式和至少一种可药用的载体。

145.用于治疗人或动物对象的癌症的方法，包括对所述人或动物对象施用根据权利要求1至143中任一项的固体形式或其药物组合物。

146.权利要求145的方法，进一步包括对所述人或动物对象施用至少一种另外的用于治疗癌症的活性剂。

147.权利要求145的方法，其中所述至少一种另外的用于治疗癌症的活性剂选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉醇类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。

148.权利要求145的方法，其中所述癌症是黑素瘤。

149.权利要求145的方法，其中所述癌症为乳腺癌或前列腺癌。

150.根据权利要求1至143中任一项的固体形式用于治疗癌症的用途。

151.根据权利要求1至143中任一项的固体形式在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

152.抑制对象的MAPK信号通路中至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶或治疗对象的MAPK信号通路中丝氨酸/苏氨酸激酶介导的生物学病症的方法，其包括：对所述对象施用根据权利要求1至143中任一项的固体形式。

153.权利要求152所述的方法，其中所述生物学病症选自黑素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢瘤、结肠癌、胰腺癌、肺癌和白血病。

154.抑制对象的受体酪氨酸激酶或治疗对象的受体酪氨酸激酶介导的生物学病症的方法，其包括对所述对象施用根据权利要求1至143中任一项的的固体形式，其中所述受体酪氨酸激酶选自VEGFR-2、FGFR-3、c-Kit、PDGFR-β和CSF-1R。

155.权利要求154所述的方法，其中所述生物学病症选自肥大细胞白血病、红白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌和乳腺癌。