CN107987092A - 苯并咪唑并噻唑乙酰胺类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及苯并咪唑并噻唑乙酰胺类化合物及其应用。苯并咪唑并噻唑乙酰胺类化合物包括苯并咪唑并噻唑乙酰胺类化合物的衍生物和药学上适用的盐，其结构通式如下所示：其中R1、R2如权利要求和说明书所述。苯并咪唑并噻唑乙酰胺类化合物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为表皮上生长因子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体信号转导失调的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及苯并咪唑并噻唑乙酰胺类化合物及其作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用，及其制备方法。
背景技术
长期以来，肿瘤治疗一直属于世界性难题，成为医药研究领域面临的一项重要挑战。近年来，随着肿瘤发病机制的进一步阐明和抗肿瘤作用靶点的不断发现，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)已经成为效果显著且前景广阔的抗肿瘤药物靶点之一。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)，是一种同时具有膜外配体受体结合域及细胞内酪氨酸激酶活性域的跨膜蛋白。EGFR家族主要包括四类成员：EGFR/ErbB-1、HER-2/ErbB-2、HER-3/ErbB-3和HER-4/ErbB-4。EGFR广泛分布在哺乳类动物的上皮细胞膜，其基因定位于7号染色体P12-P14区段，是一种由1186个氨基酸所组成的相对分子量约为170kD的跨膜糖蛋白。它包括：由621个氨基酸残基组成的N端胞外区(ECD)，具有配体结合位点，细分为I、II、III、IV四个亚区；由23个氨基酸残基组成的具有α螺旋结构的跨膜区(TM)，其通过一个脯氨酸与胞外区相连；由542个氨基酸残基构成的C端胞内区，具有一个酪氨酸激酶结构域，包含近膜区(JM)、酪氨酸激酶区(TK)、C-末端等三个亚区。
EGFR信号通路包括配体诱导胞外区构象变化、跨膜信号转导、胞内区形成激酶活性与下游信号激活、信号灭活四部分。配体与EGFR结合后形成二聚体，同时结合1个ATP分子，促使胞内域相互作用形成激酶活性，并完成胞内域酪氨酸残基的磷酸化。EGFR二聚体化和磷酸化后，激活下游的信号转导系统并成为亲和位点，与多种参与有丝分裂的信号转导分子发生高亲和作用。这些系统将有丝分裂信号从细胞外传递到细胞内，进而有效调节细胞对外界刺激的反应及细胞增殖、存活、黏附、迁移和分化等。
目前大量的研究表明，人类许多实体肿瘤与EGFR和/或其一级配体中的任一个过度表达或行为失调密切相关。Sebastian等报道了EGFR信号转导与肿瘤的关系，研究结果表明，至少有33％-50％的人类表皮肿瘤与EGFR相关，它是表皮肿瘤治疗的重要靶点。EGFR在多种肿瘤细胞中均存在高表达现象，头颈癌中为90％-95％，子宫颈癌中为90％，乳腺癌中为82％-90％，肾癌中为76％-89％，食道癌中为43％-89％。而在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤等肿瘤细胞中，EGFR同样呈现高水平表达现象。由于EGFR及其配体在多种肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，针对EGFR的抗肿瘤治疗成为近年来肿瘤治疗研究的热点。
目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)主要分为两大类：(1)EGFR单克隆抗体，代表药物有西妥昔单抗、帕尼单抗等；(2)小分子EGFR-TKI，代表药物有吉非替尼、厄洛替尼等。
EGFR-TKI类药物，尤其是以吉非替尼和厄洛替尼等为代表的小分子EGFR-TKI靶向治疗药物，在人类肿瘤治疗领域应用已经取得了显著成果。然而，该类药物的研制与开发也面临着诸多挑战：由于肿瘤细胞基因突变而造成的耐药问题日益严重；多靶点抑制作用和高选择性抑制作用之间应该寻求平衡；在临床前实验中准确预测化合物毒性、药动学特征等。这些问题亟待科学家去解决，从而提高新药研发效率和避免浪费资源。因此，研制高效低毒、结构新颖的小分子EGFR-TKI具有重大理论意义和实际意义。
本发明所述化合物作为全新结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，可用于治疗或预防与表皮生长因子受体信号转导失调引起的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌，具有良好的应用价值和开发应用前景。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗EGFR信号转导失调相关的疾病的药物中的应用。
其中
R1、R2可以独立地地选自H，C1-C8烷基，羟基取代的C2-C8烷基，卤素取代的C2-C8烷基，C3-C6环烷基，2-(2-甲氧基苯氧基)乙基，苄基，C1-C6烷基取代的苄基，C1-C6烷氧基取代的苄基，卤素取代的苄基，苯基，C1-C6烷基取代的苯基，C1-C6烷氧基取代的苯基，羟基取代的苯基，苄氧基苯基，卤素取代的苯基，硝基取代的苯基，4-联苯基，1-萘基，2-萘基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，2-吡啶甲基，2-吡啶基，C1-C6烷基取代的2-吡啶基，2-噻唑基，C1-C6烷基取代的的苯基-2-噻唑基，或2-乙氧基羰甲基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，苯基哌嗪-1-基，C1-C6烷基取代的苯基哌嗪-1-基，C1-C6烷氧基取代的苯基哌嗪-1-基，卤素取代的苯基哌嗪-1-基，苄基哌嗪-1-基，C1-C6烷基取代的苄基哌嗪-1-基，C1-C6烷氧基取代的苄基哌嗪-1-基，卤素取代的苄基哌嗪-1-基。
进一步地，R1、R2可以独立地选自H，异丙基，正丁基，正辛基，2-羟基乙基，2-羟基-1,1-二甲基乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-羟基乙基，环戊基，环己基，2-(2-甲氧基苯氧基)乙基，苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，4-氯苄基，3,5-二氟苄基，2,4-二氯苄基，3-氯-4-甲氧基苄基，苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，2,4-二甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-烯丙氧基苯基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-苄氧基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，3,5-二氟苯基，2,4-二氯苯基，3-溴-4-氟苯基，4-溴-3-氟苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-联苯基，1-萘基，2-萘基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，2-吡啶甲基，2-吡啶基，3-甲基-2-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基，2-噻唑基，4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基，4-(2,4-二甲基苯基)-2-噻唑基，或2-乙氧基羰甲基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-苯基哌嗪-1-基，4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基，4-(3-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基，4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基，4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基，4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基，4-苄基哌嗪-1-基，4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基，4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基，4-二苯甲基哌嗪-1-基，4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基。
“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋性剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。
本发明也涉及抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或衍生物或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
本发明中应用的术语“卤素”包括氟、氯或溴。
本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。
如下流程概括了制备本发明化合物的合成步骤。
流程
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-异丙基乙酰胺(化合物D-01)的制备
步骤A：2-巯基苯并咪唑的制备
将邻苯二胺(21.61g,0.20mol)，二硫化碳(18.24g,0.24mol)，碳酸钠(14.84g,0.14mol)与水300mL置于500mL茄形瓶中，加热回流反应7h后，反应液凉至室温，抽滤，干燥，得白色固体29.4g，收率98.0％，m.p.290-292℃(lit.:303-305℃),ESI-MS(m/z):151.1([M+H]+)；IR(KBr):υ3441,3153,3114,2979,2877,1618,1513,1467,1215；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.10～7.15(m,4H),12.51(s,2H)。
步骤B：4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基)-3-酮丁酸乙酯的制备
将2-巯基苯并咪唑(18.00g,0.12mol)，碳酸钾(16.56g,0.12mol)，4-氯乙酰乙酸乙酯(22.96g,0.14mol)和DMF 100mL置于1000mL茄形瓶中，常温搅拌10h后，反应液倒入500mL水中，有棕色固体析出，搅拌15min，抽滤，常温真空干燥，得棕色固体30.23g，收率90.6％，m.p.50-52℃,IR:(KBr,cm-1)3437.4(s),2981.1(m),1730.2(s),1633.1(s),1478.4(s),1446.9(s),1325.1(s),1245.5(s),1135.1(s),741.6(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.18(t,3H,CH3,J＝7.1Hz),3.83(s,2H,CH2),4.09(q,2H,CH2,J＝7.1Hz),4.42(s,2H,CH2),7.12-7.15(m,2H,Ar-H),7.44-7.46(m,1H,Ar-H),7.55-7.57(m,1H,Ar-H),12.60(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):279.1([M+H]+)。未经纯化，直接用于下一步反应。
步骤C：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)乙酸乙酯的制备
将上步制得的4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基)-3-酮丁酸乙酯粗品(27.81g,0.10mol)，置于250mL茄形瓶中，搅拌下缓慢滴加98％浓硫酸30.00g。滴毕，50℃保温反应4h后，反应液用10％氢氧化钠溶液调成弱碱性，有大量固体析出，抽滤，常温干燥，得7.20g，收率27.0％,m.p 90-92℃,IR:(KBr,cm-1)3096.8(s),2919.8(m),2858.7(m),1612.1(m),1592.0(m),1477.2(s),1459.2(s),1379.3(s),1269.6(s),1209.4(s),733.6(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.74(d,3H,CH3),3.32(s,4H,CH2,CH2),6.85-6.86(m,1H,＝C-H),7.23-7.27(m,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.32-7.36(m,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.67-7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.96-7.98(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):261.3([M+H]+)。
步骤D：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)乙酸的制备
将上步制得的2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)乙酸乙酯(1.56g,0.006mol)，氢氧化钠(1.20g,0.030mol)和50mL的水，置于100mL的茄形瓶中，搅拌回流10h后，5％的稀盐酸将反应液调为近中性，抽滤，干燥，得棕色固体0.25g，收率18％，m.p.:200-202℃；IR:(KBr,cm-1)3428.0(s),2927.2(m),2853.5(m),1701.6(s),1461.2(s),1329.4(s),1234.3(s),1171.1(m),739.9(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.26(s,2H,CH2),7.07(s,1H,＝C-H),7.07-7.26(m,1H,Ar-H,J＝7.7Hz),7.31-7.35(m,1H,Ar-H,J＝7.7Hz),7.67-7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz),7.73-7.75(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz),12.52(s,1H,-COOH)；ESI-MS(m/z):233.2([M+H]+)。
步骤E：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-异丙基乙酰胺(化合物D-01)的制备
将2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)乙酸(0.23g,0.001mol)，异丙基胺(0.06g,0.001mol)，HOBt(0.16g,0.0012mol)，EDCI(0.23g,0.0012mol)和DMF 20mL置于50mL茄形瓶中，常温搅拌12h后，反应液倒入50mL饱和碳酸钠溶液中，有大量固体析出，抽滤，干燥得粗品0.19g，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色固体0.12g，收率43％,m.p.：190-192℃；IR:(KBr,cm-1)3436.1(s),3057.0(m),2925.1(s),2854.0(s),1641.8(s),1556.8(s),1470.1(m),1453.9(m),1384.1(s),1258.8(m),737.7(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.10(d,6H,CH3,J＝8.0Hz),3.82-3.90(d,1H,CH),4.02(s,2H,CH2),6.99(s,1H,＝C-H),7.22(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.32(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.80(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.28(d,1H,N-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):273.9([M+H]+)。
实施例2：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-正丁基乙酰胺(化合物D-02)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.14g，收率49.0％,m.p.：158-160℃；IR:(KBr,cm-1)3434.3(s),2925.0(s),2855.0(m),1649.3(s),1559.3(m),1470.1(s),1383.7(s),1117.1(m),737.3(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ0.86(t,3H,CH3,J＝7.2Hz),1.28-1.32(m,2H,CH2),1.39-1.43(m,2H,CH2),3.10(dd,2H,CH2,J＝12.6,6.5Hz),4.05(s,2H,CH2),7.00(s,1H,＝C-H),7.20(t,1H,Ar-H,J＝7.7Hz),7.32(t,1H,Ar-H,J＝7.7Hz),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.80(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),8.31(t,1H,NH,J＝4.9Hz)；ESI-MS(m/z):288.0([M+H]+)。
实施例3：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-正辛基乙酰胺(化合物D-03)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.07g，收率20.0％,m.p.：51-53℃；IR:(KBr,cm-1)3422.8(s),2925.2(s),2853.8(s),1654.3(s),1466.2(s),1384.1(s),1271.2(m),741.8(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ0.85(t,3H,CH3,J＝6.9Hz),1.22-1.26(m,12H,CH2),3.08(dd,2H,CH2,J＝12.6,6.7Hz),4.05(s,2H,CH2),7.00(s,1H,＝C-H),7.17-7.21(m,1H,Ar-H)，7.30-7.34(m,1H,Ar-H),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.80(d,1H,Ar-H,J＝8.1),8.30(t,1H,NH,J＝5.4Hz)；ESI-MS(m/z):344.1([M+H]+)。
实施例4：2-(苯并[4,5]咪唑[2,1-b]并噻唑-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(化合物D-04)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.06g，收率23.0％,m.p.：189-191℃；IR:(KBr,cm-1)3425.8(s),3305.5(s),2929.3(m),1635.6(s),1559.7(m),1482.0(m),1383.9(m),1270.8(m),1071.2(s),744.9(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.16-3.21(dd,2H,CH2,J＝6.0Hz),3.42-3.46(dd,2H,CH2,J＝6.0Hz),4.07(s,2H,CH2),4.75(t,1H,-OH,J＝6.0Hz),7.00(s,1H,＝C-H),7.22(m,1H,Ar-H),7.32(m,1H,Ar-H),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.82(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.39(t,1H,N-H,J＝5.2Hz)；ESI-MS(m/z):275.9([M+H]+)。
实施例5：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-氯乙基)乙酰胺(化合物D-05)的制备的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.09g，收率31.0％，m.p.：61-63℃；IR:(KBr,cm-1)3425.9(s),2925.5(m),2853.7(m),1635.9(s),1509.5(m),1479.0(s),1454.3(s),1384.0(s),1225.9(m),742.3(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.18(dd,2H,CH2,J＝6.0Hz),3.44(dd,2H,CH2,J＝6.0Hz),4.07(s,2H,CH2),7.00(s,1H,＝C-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.30-7.34(m,1H,Ar-H),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.82(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.38(t,1H,N-H,J＝5.2Hz)；ESI-MS(m/z):293.9([M+H]+)。
实施例6：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]乙酰胺(化合物D-06)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.17g，收率45.1％，m.p.：82-84℃；IR:(KBr,cm-1)3427.1(s),2925.0(s),1658.5(s),1504.5(s),1469.4(s),1384.6(s),1253.8(s),1220.6(s),1123.5(s),1052.8(m),1024.3(m),741.7(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.48(dd,2H,CH2,J＝10.9,5.4Hz),3.77(s,3H,CH3),3.99(t,2H,CH2,J＝5.5Hz),4.11(s,2H,CH2),6.86-6.93(m,2H,Ar-H),6.94-6.98(m,2H,Ar-H),7.02(s,1H,＝C-H)，7.06(t,1H,Ar-H,J＝7.7Hz),7.27(t,1H,Ar-H,J＝7.7Hz),7.66(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.78(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),8.66(t,1H,NH,J＝5.3Hz)；ESI-MS(m/z):382.1([M+H]+)。
实施例7：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基-2-丙基)乙酰胺(化合物D-07)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.09g，收率31.0％,m.p.：70-72℃；IR:(KBr,cm-1)3418.1(s),2922.3(s),2851.8(s),1660.8(s),1548.4(m),1468.7(s),1383.9(s),1256.6(s),1063.0(m),739.7(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.74(s,2H,CH2),4.05(s,2H,CH2),4.86(s,1H,NH),6.86(s,1H,-OH),6.98(s,1H,＝C-H),7.12-7.36(m,6H,CH3),7.68(m,2H,Ar-H),7.85(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.97(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):304.5([M+H]+)
实施例8：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)乙酰基甘氨酸乙酯(化合物D-08)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.13g，收率42.1％,m.p.：134-136℃；IR:(KBr,cm-1)3450.3(m),3309.9(s),2917.0(m),1736.6(s),1666.0(s),1552.8(s),1470.0(s),1383.0(s),1219.2(m),1190.9(s),731.9(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.15(t,3H,CH3,J＝8.0Hz),3.90(d,2H,CH2,J＝8.0Hz),4.08(q,2H,CH2,J＝7.0Hz),4.15(s,2H,CH2),7.04(s,1H,＝C-H),7.21(m,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.32(m,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.85(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.79(t,1H,N-H,J＝6.0Hz)；ESI-MS(m/z):317.9([M+H]+)。
实施例9：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-环己基乙酰胺(化合物D-09)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.14g，收率46.0％，m.p.：212-214℃；IR:(KBr,cm-1)3441.7(s),2929.0(s),2853.1(m),1640.8(s),1556.0(m),1469.1(s),1453.9(m),1384.1(s),1261.2(m),736.8(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.14-1.31(m,6H,CH2),1.53-1.1.56(m,1H,CH),1.68-1.77(m,4H,CH2),4.04(s,2H,CH2),6.98(s,1H,＝C-H),7.21(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.32(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.81(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.28-8.29(d,1H,N-H,J＝4.0Hz)；ESI-MS(m/z):314.0([M+H]+)。
实施例10：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-环戊基乙酰胺(化合物D-10)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.15g，收率51.0％,m.p.：113-115℃；IR:(KBr,cm-1)3275.1(s),3062.6(m),2924.2(s),2867.5(m),1641.2(s),1554.3(m),1469.0(s),1453.6(s),1384.1(s),1260.0(s),736.5(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.43-1.53(m,4H,CH2),1.67-1.81(m,4H,CH2),4.03(s,3H,CH2,CH),6.98(s,1H,＝C-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.30-7.34(m,1H,Ar-H),7.67(d,1H,Ar-H,J＝7.8Hz),7.81(d,1H,Ar-H,J＝7.8Hz),8.36(d,1H,NH,J＝5.6Hz)；ESI-MS(m/z):300.2([M+H]+)。
实施例11：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-乙酮(化合物D-11)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.22g，收率58.2％，m.p.：208-210℃；IR:(KBr,cm-1)2923.8(s),2854.1(m),1644.3(s),1596.9(s),1469.4(s),1384.5(s),1227.9(s),1028.0(s),772.2(m),741.0(s),698.4(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.81(d,2H,CH2),3.18(s,2H,CH2),3.65(s,2H,CH2),3.81(s,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2),6.82-6.85(m,1H,＝C-H),6.98-7.02(m,3H,Ar-H),7.18-7.32(m,4H,Ar-H),7.63-7.68(m,2H,Ar-H),；ESI-MS(m/z):377.0([M+H]+)。
实施例12：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮(化合物D-12)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.23g，收率57.2％，m.p.：216-218℃；IR:(KBr,cm-1)3431.8(s),3094.8(m),2923.0(m),2853.8(m),1640.0(s),1510.9(s),1462.0(s),1384.2(s),1233.3(s),1026.1(s),816.5(s),739.0(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.10-3.12(m,2H,CH2),3.23-3.26(m,2H,CH2),3.64-3.66(m,2H,CH2),3.80-3.82(m,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2),6.98(s,1H,＝C-H),7.01-7.05(m,2H,Ar-H),7.08-7.12(m,2H,Ar-H),7.18-7.22(m,1H,Ar-H),7.28-7.32(m,1H,Ar-H),7.63(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz)；ESI-MS(m/z):395.0([M+H]+)。
实施例13：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-乙酮(化合物D-13)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.25g，收率61.2％，m.p.：230-232℃；IR:(KBr,cm-1)3440.2(s),3069.0(s),2922.3(s),2856.7(m),1656.9(s),1594.2(m),1493.4(s),1465.9(s),1387.4(s),1228.5(s),1028.9(s),827.7(s),738.7(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.73-2.94(m,2H,CH2),3.18(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),3.64(t,2H,CH2,J＝4.0),3.81(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),4.44(s,2H,CH2),6.98(s,1H,＝C-H),7.02(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.18-7.22(m,1H,Ar-H),7.28(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.30-7.32(d,1H,Ar-H),7.63(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):411.1([M+H]+)。
实施例14：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮(化合物D-14)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.25g，收率54.2％，m.p.：222-224℃；IR:(KBr,cm-1)3426.0(s),3069.4(m),2922.5(s),2854.1(m),1657.3(s),1590.6(s),1467.1(s),1454.2(s),1384.5(s),1228.9(s),1155.4(m),1029.1(s),823.6(m),737.5(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.73(s,1H,CH),2.89(s,1H,CH),3.18(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),3.64(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),3.80(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),4.43(s,2H,CH2),6.96(s,1H,＝C-H),6.98(d,2H,Ar-H),7.18-7.26(m,1H,Ar-H),7.28-7.35(m,1H,Ar-H),7.38-7.40(d,2H,Ar-H,),7.65(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):455.0([M+H]+)
实施例15：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮(化合物D-15)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.24g，收率56.3％，m.p.：167-169℃；IR:(KBr,cm-1)2924.4(s),2854.1(m),1651.7(s),1454.3(s),1384.0(s),1122.7(m),1083.3(s),783.5(m),739.8(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.01-3.03(m,1H,CH2,J＝4.6Hz),3.12-3.15(m,2H,CH2,J＝4.4Hz),3.66-3.68(m,1H,CH2,J＝4.4Hz),3.82-3.85(m,1H,CH2,J＝4.6Hz),4.43(s,2H,CH2),6.99(s,1H,＝C-H),7.19-7.22(m,1H,Ar-H),7.24-7.26(m,1H,Ar-H),7.30-7.34(m,1H,Ar-H),7.35-7.36(m,1H,Ar-H),7.37-7.39(m,1H,Ar-H),7.65-7.69(m,2H,Ar-H)；ESI-MS(m/z):445.1([M+H]+)。
实施例16：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮(化合物D-16)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.25g，收率56.3％，m.p.：203-205℃；IR:(KBr,cm-1)3425.3(s)，3100.8(m)，2922.9(s)，2853.5(m)，1646.5(s)，1589.6(s)，1469.1(s),1451.2(s)，1309.8(s)，1230.5(s)，1161.0(s),793.6(s),741.5(s),697.5(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.30(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),3.43(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),3.66(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),3.83(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),4.45(s,2H,CH2),6.98(s,1H,＝C-H),7.12(d,1H,Ar-H,J＝4.0Hz),7.20(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.25-7.32(m,3H,Ar-H),7.45(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.65(t,2H,Ar-H,J＝10.0Hz)；ESI-MS(m/z):445.4([M+H]+)。
实施例17：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮(化合物D-17)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.22g，收率57.5％，m.p.：171-173℃；IR:(KBr,cm-1)3443.5(s),2924.6(s),2854.5(m),1643.7(s),1465.9(s),1383.7(s),1226.4(m),741.0(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.31(d,3H,CH3,J＝9.7Hz),2.85(s,2H,CH2),2.97(s,2H,CH2),3.65(s,2H,CH2),3.80(s,2H,CH2),4.43(d,2H,CH2,J＝9.0Hz),6.98-7.08(m,3H,＝C-H,Ar-H),7.15-7.24(m,3H,Ar-H),7.28-7.34(m,1H,Ar-H),7.64-7.69(m,2H,Ar-H)；ESI-MS(m/z):391.1([M+H]+)。
实施例18：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮(化合物D-18)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.25g，收率61.4％，m.p.：101-103℃；IR:(KBr,cm-1)3437.8(s),2924.4(s),2853.5(m),1633.0(s),1501.0(s),1466.6(s),1384.1(s),1241.4(s),1028.7(m),744.4(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.76-3.80(m,8H,CH2),3.82(s,3H,OCH3),4.42(s,2H,CH2),6.89(s,1H,＝C-H),7.20-7.24(m,2H,Ar-H)，7.29-7.33(m,1H,Ar-H),7.64-7.72(m,4H,Ar-H),12.51(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):407.1([M+H]+)。
实施例19：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮(化合物D-19)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.26g，收率63.7％，m.p.：184-186℃；IR:(KBr,cm-1)3440.8(s),2924.6(m),1643.0(s),1512.1(s),1464.9(s),1383.9(s),1245.8(s),1120.9(m),1029.4(s),824.5(m),743.8(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.03-3.05(m,2H,CH2),3.17-3.19(m,2H,CH2)，3.64-3.66(m,2H,CH2)，3.70(s,3H,OCH3),3.80-3.82(m,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2),6.86-6.88(m,2H,Ar-H),6.97-6.99(m,2H,Ar-H),7.00(s,1H,＝C-H)，7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.29-7.33(m,1H,Ar-H),7.64(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz)；ESI-MS(m/z):407.1([M+H]+)。
实施例20：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-乙酮(化合物D-20)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.25g，收率63.7％，m.p.：69-71℃；IR:(KBr,cm-1)3435.5(s),2923.0(s),2852.3(m),1636.5(s),1453.8(s),1384.2(s),1114.6(s),740.8(s),699.4(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.12(s,2H,CH2),3.57-3.73(m,8H,CH2),4.36(s,2H,CH2),6.96(s,1H,＝C-H),7.47-7.73(m,7H,Ar-H)，8.09(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.16(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):391.1([M+H]+)。
实施例21：1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-乙酮(化合物D-21)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.25g，收率54.6％，m.p.：228-230℃；IR:(KBr,cm-1)2916.4(s),2815.7(s),1639.7(s),1467.1(s),1450.4(s),1260.5(s),1230.9(s),1142.5(m),738.2(s),706.2(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.34(t,2H,CH2,J＝4.6Hz),2.44(t,2H,CH2,J＝4.6Hz),3.53(t,2H,CH2,J＝4.6Hz),3.69(t,2H,CH2,J＝4.6Hz),4.33(s,2H,CH2),4.43(s,1H,CH),6.95(s,1H,＝C-H),7.16-7.24(m,3H,Ar-H),7.28-7.35(m,5H,Ar-H),7.46-7.49(m,4H,Ar-H),7.58(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):467.3([M+H]+)。
实施例22：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-{4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-乙酮(化合物D-22)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.07g，收率57.6％，m.p.：93-95℃；IR:(KBr,cm-1)3438.5(s),2924.1(s),2853.6(m),1645.2(s),1468.3(s),1454.0(s),1384.1(s),1118.9(m),1090.3(m),804.1(m),740.2(m),702.6(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.33(s,2H,CH2),2.44(s,2H,CH2),3.52(s,2H,CH2),3.69(s,2H,CH2),4.33(s,2H,CH2),4.48(s,1H,CH),6.95(s,1H,＝C-H),7.17(t,1H,Ar-H,J＝7.7Hz),7.22-7.25(m,1H,Ar-H),7.29(d,1H,Ar-H,J＝7.7Hz),7.32-7.36(m,2H,Ar-H),7.39(d,2H,Ar-H,J＝8.4Hz),7.45(d,2H,Ar-H,J＝7.5Hz),7.49(d,2H,Ar-H,J＝8.4Hz),7.57(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):501.1([M+H]+)。
实施例23：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-苯基乙酰胺(化合物D-23)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.10g，收率32.6％，m.p.：123-125℃；IR:(KBr,cm-1)3422.6(s),3057.4(m),2923.5(s),2853.3(m),1663.6(s),1544.2(s),1471.4(s),1453.2(s),1384.2(s),1254.8(s),1175.3(m),753.4(s),737.3(s),692.9(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.34(s,2H,CH2),7.05-7.09(m,2H,Ar-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.30-7.34(m,3H,Ar-H),7.59(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.68(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.85(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)，10.49(s,1H,NH),；ESI-MS(m/z):308.1([M+H]+)。
实施例24：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(化合物D-24)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.13g，收率37.2％，m.p.：151-153℃；IR:(KBr,cm-1)3436.8(s)，3059.1(m)，2924.5(m)，2853.7(m)，1659.3(s)，1509.5(s)，1477.4(s)，1384.2(s)，1255.0(s)，1155.8(m)，1090.8(m)，825.3(s)，739.1(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.03(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),3.17(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),3.64(t,2H,CH2,J＝4.0Hz),4.35(s,2H,CH2),7.09(s,1H,＝C-H),7.21(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.31(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.38(d,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.61(d,1H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.68(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.82(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),10.61(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):342.1([M+H]+)。
实施例25：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺(化合物D-25)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.11g，收率29.8％，m.p.：107-109℃；IR:(KBr,cm-1)3449.2(s),2924.6(m),2854.0(m),1659.4(s),1546.1(s),1471.6(s),1384.2(s),1256.3(m),1119.4(m),1072.5(m),821.8(m),739.4(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.35(s,2H,CH2),7.09(s,1H,＝C-H),7.18-7.28(m,1H,Ar-H),7.29-7.33(m,1H,Ar-H),7.50(d,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.57(d,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.68(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)，7.82(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),10.63(s,1H,NH),；ESI-MS(m/z):385.9([M+H]+)。
实施例26：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(化合物D-26)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.09g，收率24.3％，m.p.：218-220℃；IR:(KBr,cm-1)3439.6(s)，3069.8(m)，2924.2(m)，2852.9(m)，1665.0(s)，1562.8(s)，1451.2(s)，1384.1(s)，1335.3(s)，1258.2(m)，1167.4(s)，882.9(m)，790.1(m)，737.1(s),695.3(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.39(s,2H,CH2),7.12(s,1H,＝C-H),7.21(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.31(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.43(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.58(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.78(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.83(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.07(s,1H,Ar-H),10.82(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):376.0([M+H]+)。
实施例27：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙酰胺(化合物D-27)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.14g，收率34.6％，m.p.：153-155℃；IR:(KBr,cm-1)3437.1(s),2925.3(m),2854.1(m),1628.8(s),1547.5(m),1479.5(s),1384.1(s),1262.4(m),1131.5(s),1033.7(m),896.4(m),830.8(m),740.5(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.40(s,2H,CH2),7.13(s,1H,＝C-H)，7.21(t,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.32(t,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.67-7.71(m,2H,Ar-H),7.81-7.86(m,2H,Ar-H),8.18(d,2H,Ar-H,J＝2.0Hz),11.01(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):410.0([M+H]+)。
实施例28：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺(化合物D-28)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.11g，收率29.7％，m.p.：65-67℃；IR:(KBr,cm-1)3433.0(s),2926.1(m),2854.7(m),1606.4(s),1524.9(s),1471.3(s),1410.4(s),1384.1(s),1322.5(s),1114.3(s),1065.9(s),843.4(m),740.3(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.33-4.40(m,2H,CH2),7.11(s,1H,＝C-H)，7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.29-7.33(m,1H,Ar-H),7.43(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.55(d,1H,Ar-H,J＝8.5Hz),7.68-7.71(m,2H,Ar-H),7.79-7.83(m,2H,Ar-H),10.85(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):373.8([M-H]-)。
实施例29：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-苄氧基苯基)乙酰胺(化合物D-29)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.17g，收率41.8％，m.p.：135-137℃；IR:(KBr,cm-1)3415.6(s)，3061.8(m)，2923.9(s)，2854.1(m)，1655.9(s)，1510.1(s)，1471.3(s)，1454.2(s)，1384.0(s)，1239.5(s)，1169.1(s)，1023.4(m)，829.3(s)，738.2(s)，698.0(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.30(s,2H,CH2),5.06(s,2H,CH2)，6.97(d,2H,Ar-H,J＝9.2Hz)，7.08(s,1H,＝C-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.29-7.33(m,2H,Ar-H),7.36-7.44(m,4H,Ar-H),7.48(d,2H,Ar-H,J＝9.2Hz),7.68(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz)，7.85(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz),10.36(s,1H,NH),；ESI-MS(m/z):308.1([M+H]+)。
实施例30：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-联苯基)乙酰胺(化合物D-30)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.14g，收率36.1％，m.p.：95-97℃；IR:(KBr,cm-1)3426.3(s)，3058.9(m)，2923.0(s)，2852.9(m)，1660.6(s)，1500.8(s)，1467.3(s)，1384.2(s)，1260.1(s)，1178.2(m)，817.0(s)，738.2(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.34(s,2H,CH2),6.56-6.62(m,3H,Ar-H),7.10(s,1H,＝C-H),7.18-7.24(m,3H,Ar-H),7.30-7.33(m,3H,Ar-H),7.47-7.53(m,2H,Ar-H),7.58-7.62(t,2H,Ar-H),7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.85(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),10.47(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):455.0([M+H]+)。
实施例31：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-烯丙氧基苯基)乙酰胺(化合物D-31)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.15g，收率40.3％，m.p.：196-198℃；IR:(KBr,cm-1)3426.5(s),2924.7(s),1664.0(s),1611.4(s),1510.7(s),1472.6(s),1383.8(s),1241.1(s),1170.9(m),927.4(m),738.9(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.30(s,2H,CH2),4.51-4.52(m,2H,Ar-H),5.24(dd,1H,Ar-H,J＝4.0Hz),5.37(dd,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),5.97-6.07(m,1H,Ar-H),6.91(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.09(s,1H,＝C-H),7.20-7.24(m,1H,Ar-H),7.30-7.34(m,1H,Ar-H),7.47(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.70(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.85(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),10.30(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):364.0([M+H]+)。
实施例32：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-羟基苯基)乙酰胺(化合物D-32)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.08g，收率23.6％，m.p.：101-103℃；IR:(KBr,cm-1)3436.5(s),3299.3(s),2922.5(m),2853.3(m),1658.6(s),1549.9(s),1451.3(s),1384.0(s),1259.3(m),1165.1(m),825.8(s),738.3(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.27(s,2H,CH2),6.68-6.71(d,2H,Ar-H,J＝12.0Hz),7.07(s,1H,＝C-H),7.21(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.31(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.33-7.36(d,2H,Ar-H,J＝12.0Hz),7.68(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.85(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),9.24(s,1H,-OH),10.02(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):324.1([M+H]+)。
实施例33：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-羟基苯基)乙酰胺(化合物D-33)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.08g，收率23.4％，m.p.：111-113℃；IR:(KBr,cm-1)3450.5(s)，2923.1(s)，2852.3(m)，1607.1(s)，1554.7(s)，1468.4(s)，1382.8(s)，1235.8(s)，1152.3(s)，861.9(m)，785.6(m)，739.4(s),689.3(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.32(s,2H,CH2),6.47(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),6.98(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.08(t,2H,Ar-H,＝C-H,J＝8.0Hz),7.16(m,1H,Ar-H),7.21(t,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.32(t,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.70(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.84(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.95(s,1H,-OH),10.39(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):324.2([M+H]+)。
实施例34：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(化合物D-34)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.06g，收率19.6％，m.p.：121-123℃；IR:(KBr,cm-1)3442.8(s),3380.0(s),3094.9(m),2924.4(m),2851.3(m),1689.4(s),1528.1(s),1474.8(s),1449.9(s),1384.5(s),1279.0(s),1148.6(m),739.4(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.43(s,2H,CH2),6.73(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),6.89(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),6.94(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.09(s,1H,＝C-H),7.21(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.32(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.68(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.75(dd,1H,Ar-H,J＝4.0Hz),7.93(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),9.70(s,1H,-OH),9.90(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):324.2([M+H]+)。
实施例35：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-甲基苯基)乙酰胺(化合物D-35)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.08g，收率24.6％，m.p.：83-85℃；IR:(KBr,cm-1)3425.5(s),2923.6(s),2852.6(s),1656.1(s),1528.8(m),1467.1(s),1384.1(s),1263.1(m),742.2(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.25(s,3H,CH3),4.38(s,2H,CH2)，7.21-7.27(m,3H,Ar-H)，7.31-7.38(m,3H,Ar-H)，7.53(s,1H,＝C-H),7.70(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.94(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz)，9.85(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):322.0([M+H]+)。
实施例36：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(化合物D-36)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.09g，收率26.3％，m.p.：99-101℃；IR:(KBr,cm-1)3427.2(s),2922.8(s),2852.5(m),1620.0(s),1563.5(s),1502.5(s),1466.8(s),1383.9(s),1334.8(s),1270.6(s),1152.5(m),854.0(m),731.1(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.44(s,2H,CH2),7.13(s,1H,＝C-H),7.21(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.31(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.81(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.85(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.24(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),11.14(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):353.1([M+H]+)。
实施例37：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-硝基苯基)乙酰胺(化合物D-37)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.07g，收率19.7％，m.p.：132-134℃；IR:(KBr,cm-1)3438.3(s),2925.7(m),1617.1(s),1529.0(s),1475.9(s),1383.9(s),1348.7(s),737.9(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.41(s,2H,CH2),7.13(s,1H,＝C-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.30-7.33(m,1H,Ar-H),7.64(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.82(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.92-7.96(m,2H,Ar-H),9.60(m,1H,Ar-H,J＝4.0Hz),10.95(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):353.0([M+H]+)。
实施例38：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(1-萘基)乙酰胺(化合物D-38)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.25g，收率69.0％，m.p.：136-138℃；IR:(KBr,cm-1)3437.7(s),2924.0(s),2852.8(s),1649.9(s),1543.4(s),1477.5(s),1384.2(s),1262.3(s),767.3(m),738.5(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.54(s,2H,CH2),7.16(s,1H,＝C-H),7.25(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.34(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.49(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.54-7.61(m,2H,Ar-H),7.66-7.72(dd,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.78(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.94-7.97(m,1H,Ar-H),8.03(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.20(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),10.49(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):358.0([M+H]+)。
实施例39：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-溴-3-氟苯基)乙酰胺(化合物D-39)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.17g，收率42.0％，m.p.：151-153℃；IR:(KBr,cm-1)3438.5(s),3065.4(m),2924.3(m),2853.2(m),1606.1(s),1544.3(s),1475.0(s),1418.9(s),1384.1(s),1117.1(s),1044.5(m),863.6(m),813.8(m),741.1(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.39(s,2H,CH2),7.11(s,1H,＝C-H),7.20(t,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.29-7.36(m,2H,Ar-H),7.63-7.69(m,2H,Ar-H)，7.74(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.83(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),11.04(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):404.7([M+H]+)。
实施例40：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)乙酰胺(化合物D-40)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.12g，收率29.0％，m.p.：218-220℃；IR:(KBr,cm-1)3439.6(s),2924.4(s),2854.2(m),1692.0(s),1548.9(s),1494.7(s),1469.4(s),1385.9(s),1258.2(s),1042.5(m),875.8(m),821.3(m),737.3(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.41(s,2H,CH2),7.25(s,1H,＝C-H),7.28-7.33(m,1H,Ar-H),7.34-7.7.38(m,1H,Ar-H)，7.40-7.42(m,1H,Ar-H),7.52-7.56(m,1H,Ar-H),7.76(d,1H,Ar-H,J＝8.2Hz),7.89(d,1H,Ar-H,J＝8.2Hz),8.02(dd,1H,Ar-H,J＝6.4,2.6Hz),10.82(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):401.6([M-H]-)。
实施例41：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺(化合物D-41)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.07g，收率21％，m.p.：101-103℃；IR:(KBr,cm-1)3430.4(s),2924.9(s),2854.0(s),1624.3(s),1466.7(s),1383.9(s),1268.1(m),1116.3(m),743.5(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.38(s,2H,CH2),7.11-7.13(m,3H,＝C-H,Ar-H)，7.20-7.24(m,2H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz),7.80(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz),10.92(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):341.7([M-H]-)。
实施例42：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺(化合物D-42)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.08g，收率21％，m.p.：206-208℃；IR:(KBr,cm-1)3439.4(s),2923.8(m),2853.8(m),1674.4(s),1527.9(s),1467.4(s),1384.1(s),1262.8(m),1101.1(m),863.2(m),820.9(m),738.3(m)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.44(s,2H,CH2),7.12(s,1H,＝C-H)，7.23(t,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.33(t,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.41(dd,1H,Ar-H,J＝8.7,2.0Hz),7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.7Hz),7.91(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),10.20(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):375.9([M+H]+)。
实施例43：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-甲基-2-吡啶基)乙酰胺(化合物D-43)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.06g，收率19.6％，m.p.：199-201℃；IR:(KBr,cm-1)3438.5(s),3063.1(m),2924.6(s),2854.2(m),1613.8(s),1568.6(s),1473.0(s),1453.8(s),1384.8(s),1263.7(m),820.5(m),740.6(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.26(s,3H,CH3),4.41(s,2H,CH2),6.96-6.98(m,1H,Ar-H),7.11(s,1H,＝C-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.29-7.33(m,1H,Ar-H),7.68(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.86(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.21(d,1H,Ar-H,J＝4.0Hz),10.93(s,1H,N-H)；ESI-MS(m/z):323.0([M+H]+)。
实施例44：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)乙酰胺(化合物D-44)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.06g，收率18.3％，m.p.：107-109℃；IR:(KBr,cm-1)3422.5(s),2924.4(s),2853.5(m),1624.5(s),1463.6(s),1383.9(s),1020.4(s),746.6(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ0.83-0.87(m,3H,CH3),3.17-3.19(m,2H,CH2)，6.64(s,1H,＝C-H)，7.10-7.13(m,2H,Ar-H),7.53-7.57(m,2H,Ar-H),7.71-7.75(m,1H,Ar-H),8.09(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz),8.16(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz),12.51(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):323.0([M+H]+)。
实施例45：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-苄基乙酰胺(化合物D-45)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.13g，收率41.3％，m.p.：161-163℃；IR:(KBr,cm-1)3438.0(s)，3025.9(m)，2923.9(s)，2854.2(m)，1679.2(s)，1565.0(s)，1469.2(s)，1384.1(s)，1260.2(m)，737.0(s)，701.6(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.15(s,2H,CH2),4.32(d,2H,CH2,J＝8.0Hz),7.03(s,1H,＝C-H),7.15(t,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.23-7.33(m,6H,Ar-H),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.77(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.83(t,1H,N-H,J＝6.0Hz)；ESI-MS(m/z):322.0([M+H]+)。
实施例46：(R)-2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(1-苯基乙基)乙酰胺(化合物D-46)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.08g，收率23.4％，m.p.：201-203℃；IR:(KBr,cm-1)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.41(d,3H,CH3,J＝7.2Hz)，4.07(d,2H,CH2，J＝4.0Hz),4.90-4.98(m,1H,CH),6.99(s,1H,＝C-H),7.08-7.13(m,1H,Ar-H),7.27-7.35(m,5H,Ar-H),7.65(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.72(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.86(d,1H,N-H,J＝8.0Hz)；ESI-MS(m/z):336.0([M+H]+)。
实施例47：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-氟苄基)乙酰胺(化合物D-47)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.11g，收率32.3％，m.p.：97-99℃；IR:(KBr,cm-1)3431.1(s)，2926.4(m)，1631.9(s)，1508.1(s)，1468.2(s)，1384.1(s)，1218.1(m)，738.9(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.14(s,2H,CH2),4.29-4.30(d,2H,CH2,J＝4.0Hz),7.03(s,1H,＝C-H),7.11-7.16(m,3H,Ar-H),7.29-7.33(m,3H,Ar-H),7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),8.81-8.84(t,1H,N-H,J＝6.0Hz)；ESI-MS(m/z):340.0([M+H]+)。
实施例48：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-氯苄基)乙酰胺(化合物D-48)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.12g，收率34.7％，m.p.：191-193℃；IR:(KBr,cm-1)3426.0(s),2924.5(s),2854.1(m),1642.0(s),1556.3(s),1476.8(s),1450.8(s),1384.0(s),1254.6(s),1063.8(m),734.1(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.19(s,2H,CH2),4.39(d,2H,CH2，J＝5.7Hz)，7.04(s,1H,＝C-H),7.14-7.18(m,1H,Ar-H),7.21-7.31(m,3H,Ar-H),7.37-7.39(m,1H,Ar-H)，7.44-7.46(m,1H,Ar-H)，7.67(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.79(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),8.84(t,1H,NH,J＝5.6Hz)；ESI-MS(m/z):356.0([M+H]+)。
实施例49：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)乙酰胺(化合物D-49)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.14g，收率35.1％，m.p.：99-101℃；IR:(KBr,cm-1)3425.4(s),2923.6(s),2852.9(m),1639.3(s),1502.6(s),1465.7(s),1384.1(s),1259.8(s),1115.8(s),1064.1(s),811.4(m),741.7(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.83(s,3H,-OCH3),4.14(s,2H,CH2),4.25(d,2H,CH2,J＝5.9Hz)，7.03(s,1H,＝C-H),7.14(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz)，7.20(dd,2H,Ar-H,J＝8.4,2.1Hz)，7.30(d,2H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,Ar-H,J＝8.0),7.73(d,1H,Ar-H,J＝8.0)，8.82(t,1H,NH,J＝5.9Hz)；ESI-MS(m/z):386.0([M+H]+)。
实施例50：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-吡啶甲基)乙酰胺(化合物D-50)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.06g，收率19.3％，m.p.：79-81℃；IR:(KBr,cm-1)3438.3(s),2923.5(s),2852.9(s),1647.4(s),1465.9(s),1383.9(s),1267.9(m),1116.2(m),743.7(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.12-4.43(m,2H,CH2),7.12-7.82(m,10H,CH2,＝C-H,Ar-H),8.46-8.54(m,1H,Ar-H)，12.52(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):323.0([M+H]+)。
实施例51：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙酰胺(化合物D-51)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.09g，收率23.3％，m.p.：122-124℃；IR:(KBr,cm-1)3428.8(s),2924.2(s),2854.0(m),1635.0(s),1560.3(s),1470.2(s),1383.8(s),1261.8(m),1115.1(m),822.9(m),739.0(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.33(s,3H,CH3),4.50(s,2H,CH2),7.15(s,1H,＝C-H),7.20-7.26(m,3H,Ar-H),7.30-7.34(m,1H,Ar-H),7.57(s,1H,＝C-H),7.69(d,1H,Ar-H,J＝8.0Hz),7.81(dd,3H,Ar-H,J＝8.3,2.1Hz),12.78(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):405.0([M+H]+)。
实施例52：2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-[4-(2,4-二甲基苯基)-2-噻唑基]乙酰胺(化合物D-52)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.10g，收率24.6％，m.p.：78-80℃；IR:(KBr,cm-1)3437.7(s),2923.9(s),2854.9(m),1629.1(s),1535.3(s),1470.6(s),1383.6(s),1271.2(s),1118.2(s),818.7(s),740.2(s)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.73-2.89(m,6H,CH3),4.50(s,2H,CH2),7.23(s,3H,Ar-H,＝C-H),7.31-7.34(m,2H,Ar-H),7.50(d,2H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.70(d,1H,Ar-H,J＝6.9Hz),7.82(d,1H,Ar-H,J＝7.6Hz),12.73(s,1H,NH)；ESI-MS(m/z):416.8([M-H]-)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
药理实施例
实施例53：受试化合物对人宫颈癌细胞HeLa、人结肠癌细胞SW480、人肝癌细胞HepG2、人正常癌细胞HL7702及人脐静脉内皮细胞HUVEC细胞增殖的抑制活性
(1)实验材料
细胞系：HeLa、SW480、HepG2、HL7702及HUVEC细胞，以8000/孔的密度铺于96孔板，每孔100ul，24h后使用。
编号D-01至D-52目标化合物：以DMSO溶解，用培养液稀释配制为50μM、20μM、10μM、5μM、2μM五个不同浓度保存于-20℃待用，DMSO在培养液中的终浓度低于0.1％。
阳性对照药：5-氟尿嘧啶(5-Fu)。
MTT：以PBS溶解为5mg/mL，保存于-20℃。
(2)实验方法
利用MTT方法，选取HeLa、SW480、HepG2、HL7702及HUVEC细胞来评价供试样品的抗肿瘤增值活性。细胞株在Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)上进行培养，该培养基包含10％小牛血清(FBS)。当细胞增殖至80-90％时使其合并随后进行不超过20代的传代培养，然后在下一步处置前使它们适应环境达到24h。将这些细胞置于96孔板上(8×104/mL)，然后在含有5％CO2的湿润环境中培养过夜并控温在37℃。24h过后加入不同浓度的发明代表性化合物。再经过24h的培养，向其中加入MTT(5mg/mL)并继续培养4h。移除培养基质，将晶体溶解于DMSO中，利用酶标仪(TECAN SPECTRA,WetDar,德国)在490nm波长下测量吸光度。根据公式：细胞生长抑制率＝(1-药物组OD值/对照组OD值)×100％，计算相应浓度下的细胞生长抑制率，以受试化合物的不同浓度及对细胞的抑制率作对数曲线，计算受试化合物相对应的IC50值。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表1：
表1
实施例54：受试化合物对EGFR激酶活性的体外抑制效果实验方法。
(1)实验材料
野生型及各种突变型(T790M,L858/T70M)EGFR，待测化合物均为细胞增殖抑制活性较好的化合物。
(2)实验方法
将一系列梯度浓度的受试化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5min，之后加入适量的酶反应底物、ATP，启动酶反应过程，30min后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1h后，在Molecular Device公司的Flexstation III多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表2：
表2
制剂实施例
下列制剂实施例仅举例说明本发明的保护范围，但不以任何方式构成限定。
实施例55：明胶胶囊
硬明胶胶囊的制备采用：
可以根据所提供的合理变化来改进上述制剂。
实施例56：片剂
片剂的制备采用
将上述组分混合并压制成片剂。
实施例57：片剂
每片中含有2.5-1000mg活性组分的片剂制备如下：
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
实施例58：混悬液
每5ml含有0.1-1000mg药物的混悬液制备如下：
令药物经美国45号目筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的糊剂。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下加入上述糊剂。随后加入足量的水以达到所需的体积。
实施例59：组合片剂
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
对于上述说明，本领域技术人员可容易地理解本发明的必要特征，不背离本发明的精神和范围，本发明可进行各种改变和改进以适应不同的应用和条件。
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及药学上可接受的盐：
其中
R1、R2可以独立地地选自H，C1-C8烷基，羟基取代的C2-C8烷基，卤素取代的C2-C8烷基，C3-C6环烷基，2-(2-甲氧基苯氧基)乙基，苄基，C1-C6烷基取代的苄基，C1-C6烷氧基取代的苄基，卤素取代的苄基，苯基，C1-C6烷基取代的苯基，C1-C6烷氧基取代的苯基，羟基取代的苯基，苄氧基苯基，卤素取代的苯基，硝基取代的苯基，4-联苯基，1-萘基，2-萘基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，2-吡啶甲基，2-吡啶基，C1-C6烷基取代的2-吡啶基，2-噻唑基，C1-C6烷基取代的的苯基-2-噻唑基，或2-乙氧基羰甲基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，苯基哌嗪-1-基，C1-C6烷基取代的苯基哌嗪-1-基，C1-C6烷氧基取代的苯基哌嗪-1-基，卤素取代的苯基哌嗪-1-基，苄基哌嗪-1-基，C1-C6烷基取代的苄基哌嗪-1-基，C1-C6烷氧基取代的苄基哌嗪-1-基，卤素取代的苄基哌嗪-1-基。
2.权利要求1的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及药学上可接受的盐：
其中，R1、R2可以独立地选自H，异丙基，正丁基，正辛基，2-羟基乙基，2-羟基-1,1-二甲基乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-羟基乙基，环戊基，环己基，2-(2-甲氧基苯氧基)乙基，苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，4-氯苄基，3,5-二氟苄基，2,4-二氯苄基，3-氯-4-甲氧基苄基，苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，2,4-二甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-烯丙氧基苯基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-苄氧基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，3,5-二氟苯基，2,4-二氯苯基，3-溴-4-氟苯基，4-溴-3-氟苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-联苯基，1-萘基，2-萘基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，2-吡啶甲基，2-吡啶基，3-甲基-2-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基，2-噻唑基，4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基，4-(2,4-二甲基苯基)-2-噻唑基，或2-乙氧基羰甲基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-苯基哌嗪-1-基，4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基，4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基，4-(3-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基，4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基，4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基，4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基，4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基，4-苄基哌嗪-1-基，4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基，4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基，4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基，4-二苯甲基哌嗪-1-基，4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基。
3.权利要求1任何一项所述的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及药学上可接受的盐，选自：
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-正丁基乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-正辛基乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑[2,1-b]并噻唑-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-氯乙基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)乙酰基甘氨酸乙酯；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-环己基乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-环戊基乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-乙酮；
1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1-{4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-乙酮；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-苯基乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-苄氧基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-联苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-烯丙氧基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-羟基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-羟基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-羟基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-硝基苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(1-萘基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-溴-3-氟苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-甲基-2-吡啶基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-苄基乙酰胺；
(R)-2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(1-苯基乙基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(4-氟苄基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-氯苄基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-(2-吡啶甲基)乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙酰胺；
2-(苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-N-[4-(2,4-二甲基苯基)-2-噻唑基]乙酰胺。
4.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1-3任何一项所述的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物在药学上可接受的盐中任何一个的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求1-3任何一项所述的化合物、其前体药物和药物活性代谢物，及药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求4所述的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求1-3任何一项所述的化合物、其前体药物和药物活性代谢物，及药学上可接受的盐在制备治疗表皮生长因子受体信号转导失调的相关疾病药物中的应用。
8.权利要求4所述的药物组合物在在制备治疗表皮生长因子受体信号转导失调的相关疾病药物中的应用。
9.根据权利要求7-8所述的应用，其特征在于：其中表皮生长因子受体为HER-1、HER-2、HER-3或HER-4。
10.根据权利要求7-8所述的应用，其特征在于：其中所述的肿瘤或表皮生长因子受体信号转导失调的相关疾病为小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。
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|---|---|---|---|---|
| CN113773261A (zh) * | 2021-10-21 | 2021-12-10 | 鹤壁元昊化工有限公司 | 一种2-巯基苯并咪唑类化合物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010219A1 (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives and their use in the prevention and/or the treatment of bone diseases |
| JP2001048786A (ja) * | 1999-08-05 | 2001-02-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 三環式ヘテロアリール誘導体 |
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2017
- 2017-12-04 CN CN201711258607.XA patent/CN107987092A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| WO1997010219A1 (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives and their use in the prevention and/or the treatment of bone diseases |
| JP2001048786A (ja) * | 1999-08-05 | 2001-02-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 三環式ヘテロアリール誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VELTRI, LUCIA等: "Palladium-Catalyzed Carbonylative Multicomponent Synthesis of Functionalized Benzimidazothiazoles", 《ASIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113773261A (zh) * | 2021-10-21 | 2021-12-10 | 鹤壁元昊化工有限公司 | 一种2-巯基苯并咪唑类化合物的制备方法 |
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