CN106660997A - 单环吡啶衍生物的盐及其晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可以用作药品的活性药物成分的盐，该盐包括由选自琥珀酸和马来酸组成的组的有机羧酸和由化学式(I)表示的化合物；或该盐的晶体。

Description

单环吡啶衍生物的盐及其晶体
技术领域
本发明涉及具有FGFR抑制作用的单环吡啶衍生物的盐及其晶体。
背景技术
FGF(成纤维细胞生长因子)被称为生长因子，用于控制各种多种生理机能诸如细胞生长、细胞迁移、细胞浸润、细胞存活、分化诱导、伤口愈合以及血管生成。
FGF通过FGF受体(FGFRs：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)(即受体酪氨酸激酶)控制不同的生理机能。每个FGFR包含一个胞外域、一个跨膜域以及一个胞内酪氨酸激酶域的三个类型的域。当一个FGF结合到一个FGFR的胞外域时，该受体的一个二聚物形成。此后，该胞内酪氨酸激酶被激活，并且然后主要通过一个MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)/ERK(胞外信号调节激酶)通道或一个PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)/Akt通道传送胞内信号。
同时，已经报道了不同的癌症诸如乳腺癌、膀胱癌、EMS(8p11骨髓增生综合征)、胃癌、子宫内膜癌以及前列腺癌是由FGF/FGFR信号异常伴随FGF产生增强、FGFR基因扩增、FGFR过量表达、FGFR融合蛋白产生、FGFR突变以及类似情况的诱导引起的结果(非专利文献1)。此外，以下各项已被报道为伴随着FGF/FGFR信号异常的癌症：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、结肠癌、黑色素瘤、成神经胶质细胞瘤、星形胶质细胞瘤、以及头颈癌(非专利文献2和3)、甲状腺癌(非专利文献4)、胰腺癌(非专利文献5和6)、肝癌(非专利文献7)、皮肤癌(非专利文献8)、肾癌(非专利文献9)、以及肺鳞状细胞癌等(非专利文献10、11、和12)。
另外，该FGF/FGFR信号是内皮细胞中主要的血管原性信号之一，连同VEGF(血管内皮生长因子)/KDR(含激酶插入区受体)信号，并且被报道参与肿瘤基质细胞(成纤维细胞)和癌细胞之间的相互作用中(非专利文献1)。
因此，靶向FGF/FGFR信号的FGFR抑制剂预期充当一种抗肿瘤药，基于它的对抗信号异常的抑制作用和它的对抗血管原性信号的抑制作用，对抗伴随FGF/FGFR信号异常的癌症。最近，已报道了一种被认为是不易被另一种信号的对抗效应所影响的选择性的FGFR抑制剂，诸如对抗FGFR1、FGFR2或FGFR3的选择性的FGFR抑制剂，其在结构上明显不同于本发明的化合物。然而，在作为用于人类的抗肿瘤药物的开发中，该选择性的FGFR抑制剂落后于一种同时靶向FGF/FGFR信号和VEGF/KDR信号两者的抗肿瘤药，并且还未在市场上推行(非专利文献13和14，专利文献1和2)。专利文献3披露了嘧啶衍生物但未披露对抗FGF/FGFR信号的信号异常的抑制作用。专利文献4披露了抑制由VEGF和FGF诱导的血管生成的吡啶衍生物或嘧啶衍生物。然而，这些文献都没有披露本发明的这些化合物。
引用清单
专利文献
专利文献1：国际公开号WO 2008/075068
专利文献2：国际公开号WO 2006/000420
专利文献3：国际公开号WO 2002/032872
专利文献4：国际公开号WO 2004/020434
非专利文献
非专利文献1：尼古拉斯(Nicholas)等人，“成纤维细胞生长因子信号转导：从发育到癌症(Fibroblast growth factor signalling：from development to cancer)”，《自然癌症综述》(Nature Reviews Cancer)，2010；10：116-129
非专利文献2：乔真 维斯彻(Jorgen WESCHE)等人，癌症中的成纤维细胞生长因子及其受体(Fibroblast growth factors and their receptors in cancer)，《生物化学杂志》(Biochem J.)，2011：437；199-213
非专利文献3：真纳 罗丹尼尔(Gennaro Daniele)等人，FGF受体抑制剂：在癌症疗法中的作用(FGF Receptor Inhibitors：Role in Cancer Therapy)，《最新肿瘤学报告》(Curr Oncol Rep.)，2012；14：111-119
非专利文献4：罗赞 圣 伯纳德(Rosanne St.Bernard)等人，成纤维细胞生长因子受体在甲状腺肿瘤中作为分子靶点(Fibroblast Growth Factor Receptors asMolecular Targets in Thyroid Carcinoma)，《内分泌学》(Endocrinology)，2005；146：1145-1153
非专利文献5：森川智之 石渡(Toshiyuki Ishiwata)等人，成纤维细胞生长因子受体2 IIIc的加强表达促进人类胰腺癌细胞增殖(Enhanced Expression of FibroblastGrowth Factor Receptor 2 IIIc Promotes Human Pancreatic Cancer CellProliferation)，《美国病理学杂志》(Am J Pathol.)，2012；180：1928-1941
非专利文献6：G陈(G Chen)等人，抑制内源性SPARC提高胰腺癌细胞生长：由FGFR1-III同种型表达调节(Inhibition of endogenous SPARC enhances pancreaticcancer cell growth：modulation by FGFR1-III isoform expression)，《英国癌症杂志》(Br J Cancer)，2010；102：188-195
非专利文献7：多萝西M.弗然彻(Dorothy M.French)等人，在临床前小鼠模型中靶向FGFR4抑制肝细胞癌(Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma inPreclinical Mouse Models)，《公共科学图书馆·综合》(PLoS One.)，2012；7：e36713
非专利文献8：阿梅勒 洛吉(Armelle Logie)等人，在小鼠和人类中酪氨酸激酶受体FGFR3的激活突变与良性皮肤肿瘤有关(Activating mutations of the tyrosinekinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice andhumans)，《人类分子遗传学》(Hum Mol Genet)，2005；14：1153-1160
非专利文献9：提斯马菲亚I(Tsimafeyeu I)等人，在肾细胞癌中成纤维细胞生长因子受体FGFR1和FGFR2的超表达(Overexpression of fibroblast growth factorreceptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma)，《斯堪的纳维亚泌尿外科和肾脏学杂志》(Scand J Urol Nephrol)，2011；45：190-195
非专利文献10：乔纳森 韦斯(Jonathan Weiss)等人，在鳞状细胞肺癌中频繁的和病灶的FGFR1扩增与在治疗上驯良的FGFR1依赖有关(Frequent and Focal FGFR1Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency inSquamous Cell Lung Cancer)，《科学转化医学》(Sci Transl Med.)，2010；2：62期62-93
非专利文献11：秀文 佐佐木(Hidefumi Sasaki)等人，在肺鳞状细胞癌中增加的FGFR1拷贝数(Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas)，《分子医学报告》(Mol Med Report.)，2012；5：725-728
非专利文献12：癌症基因组图谱的研究网，鳞状细胞肺癌的全基因组表征(TheCancer Genome Atlas Research Network，Comprehensive genomic characterizationof squamous cell lung cancers)，《自然》(Nature)，2012；489：519-525
非专利文献13：保罗 R 葛文(Paul R Gavine)等人，AZD4547：成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶家族的一个口服上生物可利用的、有效的和选择性的抑制剂(AZD4547：An Orally Bioavailable，Potent，and Selective Inhibitor of the FibroblastGrowth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family)，《癌症研究》(Cancer Res.)，2012；72：2045-2056
非专利文献14：维托 瓜尼亚诺(Vito Guagnano)等人，受体酪氨酸激酶的成纤维细胞生长因子受体家族的一种有效的和选择性的抑制剂3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(NVP-BGJ398)的发现(Discovery of 3-(2，6-Dichloro-3，5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea(NVP-BGJ398)，APotent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor ReceptorFamily of Receptor Tyrosine Kinase)，《药物化学杂志》(J Med Chem.)，2011；54：7066-7083
发明概述
技术问题
由以下化学式(I)表示的化合物5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(后文称作化合物(I))具有FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制作用。通常，用作药物产品的化合物、其盐以及它们的晶体的物理性质极大地影响药品的生物利用度、活性药物成分的纯度、制剂的处方等。因此，本发明的目的是提供化合物(I)的盐或其晶体，它们可以用作药物制剂的本体材料。
诸位发明人鉴于上述的情况已对化合物(I)进行了认真的研究，并且结果是，发现了化合物(I)的盐或其晶体，从而完成了本发明。
问题的解决方案
确切地讲，本发明提供以下[1]至[17]。
[1]一种盐，由通过化学式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：
和琥珀酸或马来酸组成。
[2]根据以上[1]所述的盐，该盐是琥珀酸盐。
[3]根据以上[1]所述的盐，该盐是马来酸盐。
[4]根据以上[2]所述的盐，该盐是5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐。
[5]根据以上[2]所述的盐，该盐是5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸盐。
[6]根据以上[1]所述的盐，该盐是5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺马来酸盐。
[7]一种盐的晶体，由通过化学式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：
和琥珀酸或马来酸组成。
[8]一种盐的晶体，由通过化学式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：
和琥珀酸组成。
[9]一种盐的晶体，由通过化学式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：
和马来酸组成。
[10]5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°处具有衍射峰。
[11]根据以上[10]所述的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°、25.3°和23.3°处具有衍射峰。
[12]5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸盐的一种晶体(α)，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°处具有衍射峰。
[13]5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺马来酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°处具有衍射峰。
[14]5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺琥珀酸盐的晶体，该晶体在13C固态NMR谱中在化学位移(±0.5ppm)108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm处具有峰。
[15]根据以上[14]所述的晶体，该晶体在13C固态NMR谱中在化学位移(±0.5ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm以及179.9ppm处具有峰。
[16]5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐的一种晶体，该晶体具有如图1中所示的粉末X射线衍射图。
[17]一种药物组合物，包含根据[1]-[16]所述的盐或晶体作为活性成分。
发明的有益效果
本发明提供的化合物(I)的盐及其晶体具有如实例中所示的性质、如后文所述的测试实例中所示的吸湿性以及在药物制剂中用作药品的潜能。
附图简要说明
图1是在实例1中获得的化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图2是在实例2中获得的化合物(I)0.5琥珀酸盐(α)的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图3是在实例3中获得的化合物(I)马来酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图4是在实例1中获得的化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体的13C固态NMR谱。
图5是在实例1中获得的化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体的吸湿性图。横坐标示出了相对湿度，而纵坐标示出了重量变化。
图6是在制备实例1-15中获得的化合物(I)的游离形式(游离形式A)的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图7是在参考实例1中获得的化合物(I)的游离形式(游离形式B)的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图8是在参考实例2中获得的化合物(I)的游离形式(游离形式水合物)的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图9是在参考实例3中获得的化合物(I)甲磺酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图10是在参考实例4中获得的化合物(I)甲苯磺酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图11是在参考实例5中获得的化合物(I)苯甲酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图12是在参考实例6中获得的化合物(I)富马酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图13是在实例4中获得的化合物(I)0.5琥珀酸盐(α)的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图14是在实例5中获得的化合物(I)0.5琥珀酸盐(β)的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
图15是在实例6中获得的化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。
实施例的说明
下面将详细描述本发明的化合物(I)的盐、其晶体、及其生产方法。
在本说明书中，“盐”是指由化合物(I)作为碱性组分和化合物(I)的酸的特定数目的等价物组成的化学实体。
此处使用的一种“盐”的实例包括无机酸的盐、有机酸的盐、以及酸性氨基酸的盐，并且特别地，药学上可接受的盐是优选的。
无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物的盐，并且与有机酸的盐的优选实例包括与有机羧酸如乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、和苯甲酸的盐，以及与有机磺酸如甲磺酸(甲磺酰酸)、乙磺酸、苯磺酸、和对甲苯磺酸(甲苯磺酰酸)的盐；特别地，优选与琥珀酸和马来酸的盐，并且尤其优选与琥珀酸的盐。
酸性氨基酸的盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐以及类似物。
根据本发明的盐可以是无水物、水合物或溶剂化物。如在此使用，水合物或溶剂化物是指化合物(I)或其盐和水分子或溶剂分子一起形成的固体，并且该固体可以是结晶的。溶剂化物中溶剂的实例包括酮溶剂，例如丙酮、2-丁酮以及环己酮；酯溶剂，例如乙酸甲酯以及乙酸乙酯；醚溶剂，例如1，2-二甲氧基乙烷以及甲基叔丁基醚；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、1-丙醇以及异丙醇；以及极性溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺以及二甲亚砜。相对于化合物(I)或其盐的水分子或溶剂分子的数量没有特别限制，并且其实例包括一个分子或两个分子。
如在此使用，“晶体”是指化合物(I)或其盐的晶体。因此，化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体例如是指化合物(I)和琥珀酸之间形成的盐的晶体，该晶体对于1分子的化合物(I)具有1.5分子的琥珀酸。
在此优选的晶体实例包括
化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°处具有衍射峰；
化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°和25.3°处具有衍射峰；
化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°、25.3°和23.3°处具有衍射峰；
化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°，25.3°、23.3°、13.2°和22.0°处具有衍射峰；
化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°、25.3°、23.3°、13.2°、22.0°、19.3°、15.7°、22.7°、20.6°和16.0°处具有衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(α)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°处具有一个衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(α)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°和15.7°处具有衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(α)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°、15.7°和13.9°处具有衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(α)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°、15.7°、13.9°、21.4°和25.0°处具有衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(α)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°、15.7°、13.9°、21.4°、25.0°、20.6°、18.2°、26.8°、18.8°和22.4°处具有衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(β)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°处具有一个衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(β)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°和19.7°处具有衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(β)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°、19.7°和15.7°处具有衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(β)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°、19.7°、15.7°、9.3°和14.3°处具有衍射峰；
化合物(I)0.5琥珀酸盐(β)的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°、19.7°、15.7°、9.3°、14.3°、21.8°、20.6°、18.7°、18.1°和26.5°处具有衍射峰；
化合物(I)马来酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°处具有衍射峰；
化合物(I)马来酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°和17.0°处具有衍射峰；
化合物(I)马来酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°、17.0°和16.2°处具有衍射峰；
化合物(I)马来酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°、17.0°、16.2°、22.8°和21.9°处具有衍射峰；
化合物(I)马来酸盐的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°、17.0°、16.2°、22.8°、21.9°、25.8°、9.0°、15.2°、24.3°和19.6°处具有衍射峰；
化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体，其特征在于在13C固态NMR谱中在化学位移(±0.5ppm)108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm处具有峰；或者
化合物(I)1.5琥珀酸盐的晶体，其特征在于在13C固态NMR谱中在化学位移(±0.5ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm处具有峰。
上述粉末X射线衍射中的峰是化合物(I)1.5琥珀酸盐、化合物(I)0.5琥珀酸盐(α)和(β)、化合物(I)马来酸盐的各自晶体的特征和特征衍射峰。
通常，衍射角(2θ)在±0.2°的范围内的误差在粉末X射线衍射中可能上升，因此需要考虑上述衍射角的值包括在约±0.2°的范围内的值。因此，本发明中不仅包括具有在粉末X射线衍射中完全相同的衍射角处的峰的某些盐的晶体，还包括在衍射角的约±0.2°的误差范围内具有峰的晶体。
因此，例如，如在此使用“在衍射角(2θ±0.2°)22.4°处具有衍射峰”意指“在衍射角(2θ)22.2°至22.6°处具有衍射峰”。同样也适用于其他衍射角。
通常，在粉末X射线衍射中对于每次测量的衍射角(2θ)的峰强度和半值宽度由于测量条件的差异和粉末晶体的每个颗粒的尺寸和形状的分散而不同，并且不总是稳定的，即使晶体形式相同。因此，在比较粉末X射线衍射图的情况下，当衍射角度(2θ)相同但峰值强度和半值宽度不同时，这些差异并不意味着它们源自晶体形式的差异。因此，具有粉末X射线衍射图的盐的晶体(其具有上述相对于根据本发明的盐的某个晶体的特征衍射峰的差异)意味着该晶体具有与根据本发明的盐的晶体相同的晶体形式。如在此使用，“具有根据图1的粉末X射线衍射图”意味着它不仅包括具有与如图1所示的完全相同的图的情况，而且包括具有相同特征衍射角、但是峰值强度和半值宽度不同的情况。因此，具有这种粉末X射线衍射图的每个晶体意味着该晶体等同于根据本发明的晶体。
如在此使用，“在化学位移(±0.5ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm处具有峰”意指“当在常规测量条件下或与本说明书基本相同的条件下进行13C固态NMR谱时，具有各自基本等同于化学位移(±0.05ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm处的峰的峰”。
在确定是否“具有基本等同于......的峰”时，由于化学位移(ppm)通常在±0.5ppm的范围内的误差在13C固态NMR谱中可能上升，需要考虑上述化学位移的值包括在约±0.5ppm范围内的值。因此，本发明中不仅包括具有在13C固态NMR谱中完全相同的化学位移的晶体，还包括具有在约±0.5ppm的误差范围内的化学位移的晶体。因此，例如，如在此使用“在化学位移(±0.5ppm)27.1处具有峰”意指“在化学位移26.6ppm至27.6ppm处具有峰”。同样也适用于13C固态NMR谱中其他化学位移。
将在以下阐述用于生产化合物(I)的盐或其晶体或类似物的方法，该方法为根据本发明的一个实施例。
化合物(I)的制备
可以如以下生产实例1中具体描述的合成化合物(I)。
用于生产化合物(I)的盐的方法
根据本发明的化合物(I)的盐可以通过用于生产盐的常规方法获得。确切地，例如可以通过将化合物(I)悬浮于或溶于溶剂中，需要的话加热，然后通过向所获得的悬浮液或溶液中添加酸，并且通过搅拌或将所得悬浮液或溶液在室温下或用冰浴冷却下留置若干分钟至若干天来生产它们。根据这些生产方法，化合物(I)的盐可以作为晶体或非晶体物质获得。如果需要，可以通过将生产方法添加到冷冻干燥等操作中来制备非晶体物质。有待于在这些方法中使用的溶剂的实例包括，醇溶剂，例如乙醇、1-丙醇以及异丙醇；乙腈；酮溶剂，例如丙酮以及2-丁酮；酯溶剂，例如乙酸乙酯；饱和烃溶剂，例如己烷以及庚烷；醚溶剂，例如甲基叔丁基醚或水。这些溶剂可以单独使用或两种或多种混合使用。
用于生产化合物(I)或其盐的晶体的方法
化合物(I)或其盐的晶体可以通过上述用于生产化合物(I)或其盐的方法，通过在溶剂中热溶解化合物(I)或其盐并且通过冷却和搅拌使其结晶来生产。
有待于用于结晶的化合物(I)或其盐可以呈任何形式：其可以是溶剂化物、水合物、酸酐、非晶体物质、晶体物质(包括由多个结晶多晶型物组成的那些)或其组合。
有待于在结晶中使用的溶剂的实例包括，醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇以及1-丙醇；乙腈；酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺；酯溶剂，例如乙酸乙酯；饱和烃溶剂，例如己烷以及庚烷；酮溶剂，例如丙酮以及2-丁酮；醚溶剂，例如甲基叔丁基醚或水。此外，这些溶剂可以单独使用或两种或多种混合使用。
可以适当选择有待使用的溶剂的量，其条件是下限为使用其通过加热将化合物(I)或其盐溶解或可使用其搅拌该悬浮液的量，并且上限为使用其使晶体的收率未显著减少的量。
在结晶期间，可以添加或者也可以不添加晶种(例如，所希望的化合物(I)或其盐的晶体)。添加晶种的温度不受具体限制，但优选是0至80℃。
对于通过加热将化合物(I)或其盐溶解时所用的温度(在该温度处化合物(I)或其盐溶解)，可以根据溶剂进行适当选择，但是优选地在50℃与重结晶溶剂开始回流的温度之间的范围内，并且更优选地55℃至80℃。
在快速冷却的情况下，在结晶期间进行冷却可以产生包含不同晶体形态(多态性)的物质。因此，基于其对晶体的品质、粒度等的影响的考虑，令人希望的是在进行冷却的同时酌情控制冷却率。优选地按例如5℃至40℃/小时的冷却率进行冷却。更优选地按例如5℃至25℃/小时的冷却率进行冷却。
此外，为了晶体的收率、品质等，可以适当选择最终的结晶温度，但优选是-25℃至30℃。
可以通过以下方式获得目标晶体，经由常规过滤程序分离出所形成的晶体，如果需要的话用溶剂洗涤滤出的晶体，并进一步将其干燥。对于用于洗涤晶体的溶剂，可以使用与在结晶中相同的溶剂。优选地，其是例如乙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、己烷等。这些溶剂可以单独使用或两种或多种混合使用。
可以酌情通过将其留在空气中或在氮气流中或通过将其加热而干燥经由过滤程序而分离出的晶体。
对于干燥时间，取决于产物的量、干燥装置、干燥温度等，可以酌情选择直到残余溶剂的量已经小于预定量的时间。此外，可以在气流下或在减压下进行干燥。取决于产物的量、干燥装置、干燥温度等，可以酌情选择减压的程度。在干燥之后，如果需要，可以将获得的晶体留在空气中。
可以通过常规方法配制化合物(I)的盐及其晶体，并且剂型的实例包括口服配制品(如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂以及糖浆)、注射液(用于静脉内给予、肌肉内给予、皮下给予以及腹膜内给予)以及外用配制品(如经皮吸收配制品(如软膏和贴剂)、眼用制剂、鼻用制剂以及栓剂)。
为了产生口服固体配制品，如果需要，可以向化合物(I)的盐及其晶体中加入媒介物、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等，并且可以根据常规方法产生片剂、颗粒剂、粉剂或胶囊剂。此外，如果需要，这样的一种片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂或类似物可以经受包衣。
媒介物的实例包括乳糖、结晶纤维素等，粘合剂的实例包括羟丙基纤维素等，崩解剂的实例包括交联羧甲纤维素钙钠等，滑润剂的实例包括硬脂酸镁等，着色剂的实例包括氧化钛等，并且包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素等，但是这些组分不限于上述实例。
固体配制品例如片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂通常可以包含任何量的化合物(I)的盐及其晶体，只要其发挥可用作药剂的程度的功效。
为了生产注射液(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹膜内给药以及用于其他给药途径)，如果需要，向化合物(I)的盐及其晶体中添加pH调节剂、缓冲剂、助悬剂、增溶剂、抗氧剂、防腐剂(防霉剂)、等张剂等，并可通过常规方法生产注射液。可将制剂冻干以制成临时溶解型冻干制剂。
作为pH调节剂和缓冲剂，例如，可以使用有机酸或无机酸和/或其盐等。作为助悬剂，例如，可以使用羟丙基纤维素或类似物。作为增溶剂，例如，可以使用聚山梨醇酯80或类似物。作为抗氧剂，例如，可以使用α-生育酚或类似物。作为防腐剂，例如，可以使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或类似物。作为等张剂，例如，可以使用葡萄糖或类似物。
该注射液配制品通常可以包含任何量的化合物(I)的盐及其晶体，只要其发挥可用作药剂的程度的功效。
为了生产外用配制品，向化合物(I)的盐及其晶体中添加基体原料，并且如果需要，添加例如防腐剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧剂、着色剂及以上所述的类似物，并可以通过常规的方法生产例如经皮制剂(药膏、贴片以及类似物)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂以及类似物。
作为将被使用的基体原料，可以使用通常用于，例如，药剂、准药品和化妆品的不同原料。其具体实例包括以下原料，如动物油和植物油、矿物油、酯油、蜡、乳化剂、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土矿物以及净化水。
该外用制剂通常可以包含任何量的化合物(I)的盐及其晶体，只要其发挥可用作药剂的程度的功效。
化合物(I)的盐及其晶体的剂量取决于症状严重级别，患者年龄、性别和体重，给药形式和盐的类型，疾病的具体类型等，并无特别限制，除非超过了在不引起不可接受的不良反应下可以给出的该药剂的最大剂量，并且在成年患者中，它是以通常大约30μg至10g、确切地100μg至5g并且更确切地100μg至1g的用于口服给药的剂量或以通常大约30μg至1g、确切地100μg至500mg、并且更确切地100μg至300mg的用于注射给药的剂量一天一次或分成一天几次给予的。
实例
根据本发明的化合物可通过描述于例如生产实例和下述实例中的方法生产。然而，这些方法仅仅是实例，并且因此根据本发明的化合物在任何情况下都不限于通过下述的具体实例生产的那些。
在以下实例和参考实例中产生的晶体的粉末X射线衍射中，将所得的晶体放置在粉末X射线衍射仪的样品台上，并且在以下条件下进行分析。图1-3和6-15显示了结果。
测量条件
样品架：铝
目标：铜
检测器：闪烁计数器
管电压：50kV
管电流：300mA
狭缝：DS 0.5mm(高度限制性狭缝2mm)，SS开放，RS开放
扫描速率：10°/min
取样间隔：0.02°
扫描范围：5°至35°
在以下条件下测量这些晶体的13C固态NMR谱。图4显示了结果。
测量条件
使用的装置：AVANCE400(来自布鲁克(Bruker)公司)
测量温度：室温(22℃)
参比物质：甘氨酸(外部参比：176.03ppm)
测量核：13C(100.6248425MHz)
脉冲重复时间：3秒
脉冲模式：TOSS测量
在生产实例中，除非另行说明，使用硅胶60(关东化学品公司(Kanto Chemicals))或Presep硅胶(日本和光公司(WAKO))作为用于硅胶柱色谱法的纯化硅胶。此外，使用NH硅胶(富士硅化工有限公司(Fuji Silysia Chemical LTD.))或Hi-Flash Column Amino(YAMAZENE公司)作为用于NH硅胶柱色谱法的纯化硅胶。
将Varian Mercury 400、Varian Mercury Plus 400、Varian INOVA 500或Avance600MHz(布鲁克公司)用于质子核磁共振谱的测量，并且除非另行说明，该质子核磁共振谱是在400MHz下测量的。质子核磁共振谱的化学位移是以相对于四甲基硅烷的σ(ppm)为单位进行记录的并且偶联常数是以赫兹(Hz)为单位进行记录的。关于裂分形式的缩写如下：s：单峰；d：双峰；t：三重峰；m：多重峰；并且brs：宽单峰。
在生产实例、实例和参考实例中，将可商购的产品适当地用作可商购化合物。
[生产实例1-1]N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺
将可商购的2-氨基-4-氯吡啶(50g，389mmol)溶解于乙酸酐(500mL)中，在20℃下添加三乙胺(271mL，1.94mol)，并且将该混合物在60℃下搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，并且然后将该溶剂蒸发。将该残余物用硅胶柱色谱法(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)进行纯化，并且然后在真空下浓缩目标馏分以获得该标题化合物(66g，99％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：2.21(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝5.4，1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝5.4Hz)，8.30(2H，brs)。
[生产实例1-2]苯基氨基甲酸甲酯
将可商购的盐酸甲胺(50g，0.74mol)、吡啶(124mL，1.53mol)、以及N，N-二甲基甲酰胺(500mL)的混合物在5℃下进行搅拌，并经2小时逐滴添加可商购的氯甲酸苯酯(94mL，0.75mol)。在滴加完成之后，将该混合物在室温下于氮气氛下搅拌16小时。将该反应混合物添加至冰水(2L)中，并用乙酸乙酯(1.5L)萃取两次。将有机层用水(1L)和一种饱和盐溶液(300mL)进行洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且然后将溶剂蒸发。向浓缩的残余物中添加正庚烷和乙酸乙酯，并通过过滤收集沉淀物，并用正庚烷和甲基叔丁基醚进行洗涤以获得该标题化合物(74.2g，66％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：2.90(3H，d，J＝4.9Hz)，4.95(1H，brs)，7.08-7.16(2H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.31-7.41(2H，m)
[生产实例1-3]1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮
将可商购的4-苯基哌啶(10g，62mmol)、吡啶(5.7mL，70.5mmol)、以及四氢呋喃(80mL)的混合物在0℃下进行搅拌，并经10分钟滴加乙酰氯(5mL，70.3mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物。将该混合物在25℃在氮气氛下搅拌14小时。将乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)添加到反应液体中用于分离。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，然后合并有机层，并且将所得物一种饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，并且然后用一种饱和盐溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且然后蒸发溶剂以获得该标题化合物(12.3g，98％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.78(2H，m)，1.81-1.99(2H，m)，2.14(3H，s)，2.63(1H，td，J＝12.9，2.7Hz)，2.74(1H，tt，J＝12.1，3.7Hz)，3.17(1H，td，J＝13.2，2.6Hz)，3.84-4.02(1H，m)，4.69-4.89(1H，m)，7.08-7.43(5H，m)。
[生产实例1-4]4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯甲酸
将氯化铝(III)(26g，195mmol)和二氯甲烷(200mL)的混合物在0℃下进行搅拌，并经10分钟滴加草酰氯(20mL，228mmol)。然后经30分钟滴加在生产实例1-3中所述的1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮(12.3g，60.5mmol)和二氯甲烷(50mL)的一种混合物。将该混合物在25℃在氮气氛下搅拌14小时。将该反应液体倾倒至冰上，并添加乙酸乙酯(1L)和水(1L)用于分离。将水层用乙酸乙酯(1L)萃取两次，然后将有机层用水(1L)洗涤两次，并且然后用一种饱和盐溶液(500mL)洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且然后将溶剂蒸发。向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯，并且通过过滤收集产物，并用乙酸乙酯进行洗涤以获得该标题化合物(9.09g，61％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：1.49-1.82(2H，m)，1.92(2H，t，J＝13.2Hz)，2.15(3H，s)，2.65(1H，t，J＝11.7Hz)，2.75-2.94(1H，m)，3.08-3.30(1H，m)，3.97(1H，d，J＝13.2Hz)，4.82(1H，d，J＝12.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)。
[生产实例1-5]4-(哌啶-4-基)苯甲酸盐酸盐
在140℃在氮气氛下将在生产实例1-4中所述的4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯甲酸(4.50g，18.2mmol)和5M盐酸(50mL，250mmol)的混合物搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，并且然后通过过滤收集产物，并用水进行洗涤以获得该标题化合物(3.77g，86％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-2.15(4H，m)，2.76-3.16(3H，m)，3.27-3.45(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，8.65-9.04(2H，m)，12.89(1H，brs)。
[生产实例1-6]4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸
在25℃将在生产实例1-5中所述的4-(哌啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(2.00g，8.27mmol)和1M氢氧化钠溶液(25mL，25mmol)、和丙酮(50mL)的混合物进行搅拌，并经10分钟逐滴添加二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.71mmol)在丙酮(25mL)中的溶液。将该混合物在25℃在氮气氛下搅拌18小时。在冷却在0℃时添加1M盐酸(17mL)。将该混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将有机层用饱和盐溶液(50mL)进行洗涤。将有机层经无水硫酸镁进行干燥、并且然后在真空下进行浓缩。向浓缩的残余物中添加正庚烷和甲基叔丁基醚，并通过过滤收集产物，并用正庚烷进行洗涤以获得该标题化合物(2.30g，91％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.57-1.76(2H，m)，1.84(2H，d，J＝13.5Hz)，2.62-2.97(3H，m)，4.27(2H，brs)，7.28-7.36(2H，m)，7.98-8.10(2H，m)。
[生产实例1-7]3-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
将可商购的3，4-二羟基苯甲醛(39.3g，285mmol)和碳酸钠(45.2g，427mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中，然后在室温下在氮气氛下添加可商购的2-溴乙基甲基醚(26.7mL，285mmol)，并且将该混合物搅拌5天。将该混合物冷却至0℃，并且然后添加2M盐酸、乙酸乙酯和水用于分段。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用一种饱和盐溶液洗涤，并经无水硫酸镁进行干燥，并且然后过滤。将溶剂蒸发，添加二氯甲烷，通过过滤分离沉淀物，并且然后将所得滤液用硅胶柱色谱法(正庚烷∶乙酸乙酯＝17∶3至1∶1)进行纯化。在真空下浓缩目标馏分以获得该标题化合物(12.9g，23％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：3.47(3H，s)，3.76-3.80(2H，m)，4.25-4.29(2H，m)，6.40(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，9.85(1H，s)。
[生产实例1-8]3-(苄氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
在室温下在氮气氛下，将碳酸钾(11.8g，85.7mmol)和苄基氯(10mL，86.9mmol)添加至生产实例1-7中所述的3-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(12.9g，65.9mmol)在乙醇(130mL)中的液体混合物中，并将该混合物在回流下在90℃下加热2小时。将该混合物冷却至0℃，并且然后添加2M盐酸、乙酸乙酯和水用于分段。将有机层用饱和盐溶液进行洗涤，经无水硫酸镁进行干燥并且然后过滤。将溶剂蒸发，并且将所得残余物用硅胶柱色谱法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1)进行纯化。在真空下浓缩目标馏分以获得该标题化合物(17.6g，93％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H，s)，3.79-3.85(2H，m)，4.24-4.30(2H，m)，5.18(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.35(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.43-7.50(4H，m)，9.82(1H，s)。
[生产实例1-9](E)-2-(苄氧基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯
将生产实例1-8中所述的3-(苄氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(17.6g，61.5mmol)溶解于乙酸(49.3mL)中，然后在室温下在氮气氛下添加乙酸铵(5.69g，73.8mmol)和硝基甲烷(8.32mL，154mmol)，并且将该混合物在回流下在130℃下加热2小时。将该混合物冷却至室温，并且然后通过过滤收集沉淀物，并用乙醇进行洗涤以定量地获得该标题化合物。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H，s)，3.78-3.84(2H，m)，4.21-4.27(2H，m)，5.16(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝1.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.30-7.48(6H，m)，7.91(1H，d，J＝13.5Hz)。
[生产实例1-10]6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-醇
在25℃下，将69％硝酸(15mL，233mmol)添加至生产实例1-9中所述的(E)-2-(苄氧基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯(20.2g，61.5mmol)和乙酸(120mL)的混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌6小时。将该反应混合物倾倒至冰上，并通过过滤收集沉淀物，并且然后用水进行洗涤以获得一种粗产物(23.0g)。
将该粗产物(23.0g)悬浮于甲醇(500mL)中，然后在室温下添加10％钯-碳(含水量，50％)(8g)，并且将该混合物在氢气氛下搅拌6小时。用硅藻土将该催化剂过滤掉，将该滤液在真空下进行浓缩，并且将所得物用硅胶柱色谱法(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化。在真空下浓缩目标馏分以获得该标题化合物(3.94g，31％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：3.48(3H，s)，3.69-3.78(2H，m)，4.16-4.23(2H，m)，6.24(1H，s)，6.41(1H，ddd，J＝3.1，2.1，0.8Hz)，6.97(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝3.2，2.5Hz)，7.15(1H，s)，7.94(1H，brs)。
[生产实例1-11]N-(4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
将生产实例1-10中所述的6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-醇(3.94g，19.0mmol)和生产实例1-1中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺(3.25g，19.0mmol)溶解于二甲亚砜(25mL)中，然后在室温下添加97％叔丁醇钾(2.20g，19.0mmol)，并将该混合物加热并在150℃下搅拌13小时。在室温下向该反应液体中添加水和乙酸乙酯用于分段。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机层用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤掉，并将该滤液在真空下进行浓缩，并且然后将所得物用NH硅胶柱色谱法(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3至0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1至9∶1)进行纯化。在真空下浓缩目标馏分以获得该标题化合物(3.45g，53％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13(3H，s)，3.27(3H，s)，3.54-3.58(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，6.46-6.50(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝5.8，1.9Hz)，7.05(1H，s)，7.14-7.17(1H，m)，7.36(1H，s)，7.75(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝5.8Hz)，8.10(1H，brs)，8.19(1H，brs)。
[生产实例1-12]4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺
将生产实例1-11中所述的N-(4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(3.45g，10.1mmol)溶解于甲醇(50mL)中，在室温下添加2M氢氧化钠溶液(50mL)，并且将该混合物加热并在70℃下搅拌3小时。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤掉，并将该滤液在真空下进行浓缩，并且将所得物用NH硅胶柱色谱法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶7至0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1至24∶1)进行纯化。在真空下将目标馏分和混合馏分各自分别进行浓缩，将混合馏分用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至9∶1)再次进行纯化，并且然后将所得物与上述目标馏分进行合并以获得该标题化合物(2.60g，86％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.31(3H，s)，3.58-3.63(2H，m)，4.08-4.11(2H，m)，4.28(2H，brs)，5.90(1H，d，J＝2.4Hz)，6.29(1H，dd，J＝6.1，2.2Hz)，6.44-6.52(1H，m)，7.06(1H，s)，7.15-7.20(1H，m)，7.34(1H，s)，7.88(1H，d，J＝5.8Hz)，8.22(1H，brs)。
[生产实例1-13]5-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺
将生产实例1-12中所述的4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺(2.60g，8.67mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后在室温下在氮气氛下添加50％-72％油状氢化钠(499mg)。添加在生产实例1-2中所述的苯基氨基甲酸甲酯(1.97g，13.0mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃，并添加乙酸乙酯和水用于分段。将水层用乙酸乙酯萃取两次，向水层添加氯化钠水，并且将所得物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤掉，并将该滤液在真空下进行浓缩，并且然后将所得物用NH硅胶柱色谱法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶4至0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1至24∶1)进行纯化。在真空下将目标馏分进行浓缩并且添加乙酸乙酯，并通过过滤收集沉淀物，并进行洗涤以获得该标题化合物(2.23g，72％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.06(3H，d，J＝4.9Hz)，3.29(3H，s)，3.59-3.63(2H，m)，4.14-4.17(2H，m)，4.30(2H，brs)，5.52-5.59(1H，m)，5.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.27(1H，dd，J＝5.8，1.9Hz)，6.55(1H，d，J＝3.9Hz)，7.27-7.29(2H，m)，7.89(1H，d，J＝5.9Hz)，7.99(1H，s)。
[生产实例1-14]6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺
将苯并三唑(609mg，5.11mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，在室温下在氮气氛下添加亚硫酰氯(373μL，5.11mmol)，并且将该混合物搅拌5分钟。在室温下向该反应混合物中添加在生产实例1-6中所述的4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(1.3g，4.26mmol)，并且将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物通过整个地被无水硫酸钠覆盖的玻璃滤器过滤并且将所得物用二氯甲烷洗涤，在0℃下经5分钟将该滤液添加至在生产实例1-13中所述的5-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(0.95g，2.67mmol)、三乙胺(1.86mL，13.3mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.133mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和二氯甲烷(20mL)中的混合物中，并且将该混合物用二氯甲烷(10mL)进行漂洗，并且然后在相同温度下搅拌5分钟。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后添加40％甲胺水溶液(2.3mL，26.7mmol)，并且然后将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液用于分段，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤掉，然后将该滤液在真空下进行浓缩，并且将所得物用硅胶柱色谱法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1至23∶2)进行纯化以获得粗产物(1.11g)。
将该粗产物(1.11g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并且在室温下添加三氟乙酸(5.0mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后将所得物在真空下浓缩，并且然后将该残余物溶解于二氯甲烷和三乙胺中，并将所得物在真空下进行浓缩。将该残余物用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至22∶3)进行纯化以获得该标题化合物(829mg，57％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.69(2H，m)，1.83(2H，d，J＝14.1Hz)，2.68(1H，tt，J＝12.0，3.6Hz)，2.75(2H，td，J＝12.2，2.4Hz)，3.04(3H，d，J＝4.9Hz)，3.17-3.23(2H，m)，3.26(3H，s)，3.55-3.61(2H，m)，4.15-4.21(2H，m)，5.57-5.65(1H，m)，6.53(1H，d，J＝3.4Hz)，6.62(1H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝3.9Hz)，7.30-7.34(3H，m)，7.77-7.82(2H，m)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.50(1H，brs)。
[生产实例1-15]5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺
在室温下将三乙酰氧基硼氢化钠(114mg，0.54mmol)和可商购的2-羟乙醛(34.4mg，0.57mmol)添加至生产实例1-14中所述的6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(100mg，0.18mmol)和四氢呋喃(4mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯用于分段。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用一种饱和盐溶液洗涤，然后经无水硫酸钠进行干燥，并且然后过滤。将溶剂蒸发，并且将所得残余物用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-97∶3-9∶1)进行纯化。在真空下将目标馏分进行浓缩，并且然后通过过滤收集沉淀物，并用二乙醚和正己烷的液体混合物进行洗涤以获得该标题化合物(90mg，83％)。以下示出了所获得的化合物(化合物(I)的游离形式(游离形式A))的典型的粉末X射线衍射角。(2θ±0.2°)：10.4°、10.9°、11.4°、13.5°、16.1°、19.7°、20.4°、21.5°、23.3°以及24.3°。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.92(4H，m)，2.15-2.24(2H，m)，2.53-2.65(3H，m)，3.01-3.09(5H，m)，3.26(3H，s)，3.56-3.60(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.2Hz)，4.15-4.20(2H，m)，5.49-5.54(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.7Hz)，6.61(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.30-7.35(3H，m)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.50(1H，brs)。
[实例1]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐(别名：5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺＝丁二酸酯(2∶3))的晶体的制备
在回收烧瓶中称取2.93g的生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，添加60mL的乙醇，并且将该混合物在70℃下在油浴中加热并搅拌至溶解。添加琥珀酸(1.23g)，然后关闭油浴并逐渐冷却。将该混合物在室温下搅拌2小时，并在5℃下再搅拌1小时。通过过滤收集固体，以得到该标题化合物(3.70g)。
1H-NMR谱(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.96-2.10(4H，m)，2.52(6H，s)，2.93(1H，m)，2.96(3H，s)，3.01(2H，m)，3.16(2H，t，J＝5.4Hz)，3.22(3H，s)，3.56(2H，t，J＝4.7Hz)，3.61(2H，m)，3.87(2H，t，J＝5.4Hz)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，7.37(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.15(1H，d，J＝5.8Hz)。
13C-NMR(100MHz，固态)δ(ppm)：27.1，28.3，29.7，34.8，38.0，41.3，54.0，57.3，59.7，60.9，72.1，72.5，103.3，104.2，108.5，116.9，126.9，128.6，134.5，136.7，140.7，149.4，151.3，155.1，169.5，170.1，175.6，179.9，183.7。
[实例2]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸盐(α)的晶体的制备
将117mg的生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺和琥珀酸(11.8mg)添加至30mL回收烧瓶中，添加2mL的异丙醇/水(8/2，v/v)溶液，进行超声辐射，并且将该混合物在室温下搅拌2-3小时。通过过滤收集固体，以得到该标题化合物(77.5mg)。
1H-NMR谱(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.86-2.00(4H，m)，2.51(2H，s)，2.62(2H，m)，2.79(1H，m)，2.87(2H，t，J＝5.5Hz)，2.96(3H，s)，3.22(3H，s)，3.36(2H，d，J＝11.8Hz)，3.56(2H，t，J＝4.6Hz)，3.79(2H，t，J＝5.7Hz)，4.15(2H，t，J＝4.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝5.7，2.1Hz)，7.37(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.8Hz)。
[实例3]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺马来酸盐的晶体的制备
将马来酸(24.1mg)和2mL的丙酮添加至101mg的生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体，以得到该标题化合物(113mg)。
[实例4]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸盐(α)的晶体的制备
将550mg的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺、琥珀酸(55.3mg)和水(5.5ml)添加至试管中，并进行超声辐射，并且然后将该混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤过夜。将该固体在玛瑙研钵中研磨，并且在40℃/75％RH的条件下保存约1.5小时，并且然后得到该标题化合物(620mg)。
1H-NMR谱(CD3OD)δ(ppm)：1.86-2.00(4H，m)，2.51(2H，s)，2.62(2H，m)，2.79(1H，m)，2.87(2H，brt，J＝5.5Hz)，2.96(3H，s)，3.22(3H，s)，3.36(2H，brd，J＝11.8Hz)，3.56(2H，brt，J＝4.6Hz)，3.79(2H，t，J＝5.7Hz)，4.15(2H，brt，J＝4.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝5.7，2.1Hz)，7.37(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.8Hz)
[实例5]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸盐(β)的晶体的制备
将实例4中获得的样品在减压下干燥3天，以得到该标题化合物。
1H-NMR谱(CD3OD)δ(ppm)：1.87-2.00(4H，m)，2.51(2H，s)，2.65(2H，m)，2.79(1H，m)，2.89(2H，brt，J＝5.6Hz)，2.95(3H，s)，3.22(3H，s)，3.38(2H，brd，J＝12.1Hz)，3.56(2H，m)，3.80(2H，t，J＝5.6Hz)，4.14(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.7Hz)，6.67(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，7.37(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝3.7Hz)，7.73(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.8Hz)
[实例6]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐的非晶形的制备
将251mg的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐溶解于25mL的50％叔丁基乙醇水性溶液中。将3mL的样品溶液添加至试管中，并且将该样品溶液在用干冰冷却的乙醇中冷冻。在冷冻干燥仪上除去溶剂，以得到该标题化合物(30.8mg)。
1H-NMR谱(CD3OD)δ(ppm)：1.96-2.11(4H，m)，2.53(6H，s)，2.93(1H，m)，2.96(3H，s)，3.00(2H，m)，3.15(2H，t，J＝5.4Hz)，3.22(3H，s)，3.56(2H，m)，3.60(2H，brd，J＝12.4Hz)，3.87(2H，t，J＝5.5Hz)，4.15(2H，brt，J＝4.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.7Hz)，6.68(1H，brd，J＝3.8Hz)，7.37(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝3.8Hz)，7.73(1H，brs)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.15(1H，brd，J＝5.0Hz)
[参考实例1]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(游离形式B)的晶体的制备
在试管中称取93.2mg的生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，然后添加2.99mL的异丙醇和264μL的水。将该混合物在70℃-100℃下在油浴中加热至溶解。将所得溶液在-5℃下在恒温器控制浴中搅拌16小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥过夜，以得到该标题化合物。以下示出了所得化合物的典型粉末X射线衍射角。(2θ±0.2°)：7.8°、10.8°、13.1°、14.2°、17.8°、21.5°、21.7°、23.4°、24.5°以及29.0°。
[参考实例2]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(游离形式水合物)的晶体的制备
将2ml的异丙醇和2ml的水添加至208mg的、生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中。在冰水中进行超声辐射后，将该混合物在5℃下搅拌3天。通过过滤收集悬浮的固体，以得到该标题化合物(106mg)。以下示出了所得化合物的典型粉末X射线衍射角。(2θ±0.2°)：8.8°、9.6°、15.2°、16.3°、20.0°、20.8°、21.4°、22.0°、23.8°以及27.1°。
[参考实例3]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸盐的晶体的制备
将2ml的丙酮添加至30.1mg的、生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，然后添加甲磺酸(4.0μl)，并在室温下搅拌4天。通过过滤收集固体，以得到该标题化合物(20.4mg)。以下示出了所得化合物的典型粉末X射线衍射角。(2θ±0.2°)：11.7°、13.7°、15.2°、16.9°、18.0°、18.7°、19.9°、21.1°、22.0°以及24.1°。
[参考实例4]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺甲苯磺酸盐的晶体的制备
将2ml的丙酮添加至30.7mg的、生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，然后添加对甲苯磺酸一水合物(12.3mg)，并在室温下搅拌4天。通过过滤收集固体，以得到该标题化合物(15.1mg)。以下示出了所得化合物的典型粉末X射线衍射角。(2θ±0.2°)：11.9°、12.6°、13.5°、13.8°、17.6°、18.0°、18.6°、20.4°、21.4°以及23.3°。
[参考实例5]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺苯甲酸盐的晶体的制备
将0.2ml的乙酸乙酯添加至20.3mg的、生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺和苯甲酸(8.91mg)的混合物中，并在室温下搅拌。2小时后，添加0.1ml的乙酸乙酯，并且将该反应混合物进一步搅拌过夜。通过过滤收集固体，以得到该标题化合物。以下示出了所得化合物的典型粉末X射线衍射角。(2θ±0.2°)：9.3°、13.9°、14.5°、15.8°、18.1°、19.4°、20.5°、21.3°、22.6°以及26.2°。
[参考实例6]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺富马酸盐的晶体的制备
将2ml的丙酮添加至30.6mg的、生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺和富马酸(7.24mg)的混合物中，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体，以得到该标题化合物。以下示出了所得化合物的典型粉末X射线衍射角。(2θ±0.2°)：9.6°、13.8°、15.7°、16.7°、19.8°、21.0°、22.0°、22.4°、24.7°以及25.7°。
[参考实例7]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺盐酸盐的晶体的制备
将2ml的丙酮和6N盐酸(10.0μl)添加至29.5ml的、生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，并且将该反应混合物在室温下搅拌。将标题化合物从溶剂中以油形式分离。
[参考实例8]
5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺氢溴酸盐的晶体的制备
将2ml的丙酮和氢溴酸(7.8μl)添加至32.7mg的、生产实例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，并且将该反应混合物在室温下搅拌。将标题化合物从溶剂中以油形式分离。
[测试实例]
进行以下测试实例，并且评估生产实例1-15中所述的化合物(I)或化合物(I)的盐及其晶体的物理性质或药理作用。
[测试实例1]吸湿性
使用动态蒸气吸附装置评估实例1的化合物(I)1.5琥珀酸盐的吸湿性。将该装置的样品安装部分的温度保持在25℃，并且在5％至95％的范围内逐步设定相对湿度(RH)。通过调节干燥0％RH和潮湿100％RH氮气的相对流速来调节相对湿度。每2分钟用微量天平测量该样品的重量。当持续5分钟重量变化的宽度小于0.01％时，连续改变湿度。结果示于图5中。
[测试实例2]无细胞激酶抑制活性
向平底96孔白色板(住友培科有限公司(Sumitomo Bakelite Co.，Ltd.)，MS-8496W)中添加用测定缓冲液(20mM HEPES-NaOH、0.01％Triton X-100、2mM DTT、以及5mMMgCl2)稀释至1μg/mL的10μl的FGFR1蛋白质(卡尔纳生物科学公司(Carna Biosciences，Inc.)，08-133)溶液、包含1000nM终浓度的CSK-tide底物(阿纳思博公司(Ana Spec Inc.)，63843)和58.3μM终浓度的ATP(美国普洛麦格公司(Promega Corporation)，V9102)的10L的测定缓冲溶液、以及用该测定缓冲液稀释的5μl的测试物质，并且在室温下将该反应进行1小时。为了测量激酶活性，使用ADP-Glo(TM)激酶测定(美国普洛麦格公司(PromegaCorporation)，V9102)。在反应之后，向该板的每个孔中添加25μL的ADP-Glo试剂，并且在室温下将该反应进行40分钟以停止该激酶反应和用尽剩下的ATP。另外添加激酶检测试剂，并将该反应在室温下进行40分钟，以引起从ADP到ATP的转换、荧光素酶/荧光素偶联反应和通过ATP的发光反应。为了评估该酶活性，通过Envision(TM)(珀金埃尔默有限公司(PerkinElmer Co.，Ltd.))测量每个孔中的发光量。将未添加测试物质的、包含该激酶蛋白质的这些孔的发光值定义为100％，并将既未添加该测试物质也未添加该激酶蛋白的这些孔的发光值定义为0％。然后，计算在该测试物质存在下的发光值比率。在这个发光值比率的基础上，计算为了将该激酶活性抑制50％所需的该测试物质的浓度(即IC50值)。
使用FGFR2蛋白(卡尔纳生物科学公司，08-134)、FGFR3蛋白(卡尔纳生物科学公司，08-135)、或FGFR4蛋白(卡尔纳生物科学公司，08-136)以与前述FGFR1无细胞激酶抑制活性的情况相同的方式，分别测量FGFR2无细胞激酶抑制活性、FGFR3无细胞激酶抑制活性、和FGFR4无细胞激酶抑制活性。然而，相对于ATP浓度，针对终浓度为35μM的FGFR2，终浓度为16.7μM的FGFR3，终浓度为75μM的FGFR4评价无细胞激酶抑制活性。对于FGFR3和FGFR4，与测试物质的反应在室温下进行2小时。其结果示于表1中。
<无细胞激酶抑制活性的数据>
[表1]
[测试实例3]SNU-16生长抑制测定
已有报道人类的胃癌细胞系SNU-16(ATCC编号CRL-5974)包含FGFR2基因扩增(《癌症研究》(Cancer Res.)2008.68：2340-2348)。在5％CO2培养箱(37℃)中，将SNU-16细胞维持在包含10％FBS以及青霉素/链霉素(日本和光纯药工业株式会社(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)，168-23191)的RPMI-1640(日本和光纯药工业株式会社，187-02021)培养基中。向96孔板(美国BD公司(Becton，Dickinson and Company)，35-3075)的每个孔中添加150μL的用包含10％FBS的RPMI-1640培养基调节至浓度为1×104个细胞/mL的SNU-16细胞悬液，并且将细胞在5％CO2培养箱(37℃)中培养过夜。次日，添加50μL的用包含10％FBS的RPMI-1640培养基稀释的测试物质，并且将所得物在5％CO2培养箱(37℃)中培养3天。然后，向每个孔中添加10μL的细胞计数试剂盒-8(同仁化学研究所(Dojindo Laboratories)，CK04)，并且将所得物在5％CO2培养箱(37℃)中培养1至2小时以引起显色反应。用ENVISION(TM)(珀金埃尔默有限公司)在450nm测量吸光度值。将未添加该测试物质的这些孔的吸光度值定义为100％，并将不合细胞的这些孔的吸光度值定义为0％。然后，计算在该测试物质存在下的吸光度比率。计算为了将该细胞生长抑制50％所需的测试物质的浓度(即IC50值)，并在表2中展示。
<SNU-16生长抑制活性的评估数据>
[表2]
[测试实例4]小鼠的SNU-16皮下异种移植模型中的抗肿瘤效应
将培养在包含10％FBS以及青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中的人类胃癌细胞系SNU-16用汉克斯平衡盐溶液(Hanks′Balanced Salt Solution)(GIBCO#24020)调节至1×108个细胞/mL的浓度以制备细胞悬浮液，并将该悬浮液与MATRIGEL(BD生物科学公司(BDBiosciences)，Cat#354234)以1∶1的比率混合以制备5×107个细胞/ml浓度的细胞悬浮液。将体积100μL的该细胞悬浮液接种到6至7周大的裸鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，CleaJapan Inc.)的右侧面的皮下部分中。细胞接种七天之后，通过使用电子数显卡尺(Digimatic TM卡尺，日本三丰公司(Mitutoyo Corporation))测量每只小鼠的肿瘤的最短直径和最长直径，以根据以下计算公式计算该肿瘤的体积：
肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2
在给药第一天获得的肿瘤的体积的基础上，对这些裸鼠进行分组以使得这些组中的平均肿瘤体积大致相等。将每种测试物质溶解于DMSO中，向其中添加吐温80以制备一种10倍浓度的溶液，并将因此制备的溶液在使用前储存在冷冻机中。在给药前立即将该储备溶液用5％葡萄糖溶液稀释以获得最终给予溶液(其中DMSO、吐温80和该5％葡萄糖溶液的以％计的比率是3.5∶6.5∶90)。将每种评估样品以20mL/Kg的体积每天一次持续11天口服地给予测试物质给药组，并且在对照组中，给予溶剂是在相同条件下口服地给予的。附带地，该实验是在各由5只小鼠组成的组中进行的。
相对于每个对照组和测试物质给予组，计算了最后一天测量的体重与第一天测量的体重的比率(相对体重：RBW)。如果该测试物质给予组的RBW/该对照组的RBW的比是0.9或更高，将相应的测试物质给予组定义为耐受良好的。在因此被定义为耐受良好的测试物质给予组中，计算在最后一天获得的该测试物质服用组的肿瘤体积与该对照组的肿瘤体积的比(T/C)(％)，并展示于表3中。
<小鼠的SNU-16皮下异种移植模型中的抗肿瘤效应的评估数据>
[表3]

Claims (15)

1.一种盐，由通过化学式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：
和琥珀酸或马来酸组成。
2.根据权利要求1所述的盐，该盐是琥珀酸盐。
3.根据权利要求2所述的盐，该盐是5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐。
4.根据权利要求2所述的盐，该盐是5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸盐。
5.根据权利要求1所述的盐，该盐是5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺马来酸盐。
6.一种盐的晶体，由通过化学式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：
和琥珀酸组成。
7.一种盐的晶体，由通过化学式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：
和马来酸组成。
8.5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐的一种晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°处具有衍射峰。
9.根据权利要求8所述的晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°、25.3°和23.3°处具有衍射峰。
10.5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸盐的一种晶体(α)，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°处具有衍射峰。
11.5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺马来酸盐的一种晶体，该晶体在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°处具有衍射峰。
12.5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐的一种晶体，该晶体在13C固态NMR谱中在化学位移(±0.5ppm)108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm处具有峰。
13.根据权利要求12所述的晶体，该晶体在13C固态NMR谱中在化学位移(±0.5ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm以及179.9ppm处具有峰。
14.5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐的一种晶体，该晶体具有如图1中所示的粉末X射线衍射图。
15.一种药物组合物，包含根据权利要求1至14中任一项所述的盐或晶体作为活性成分。
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